Farmacologia- resumo geral

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<p>Farmacologia</p><p>A tendência de um fármaco se ligar aos receptores é governada por sua afinidade, ao passo que a tendência de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor é indicada por sua eficácia.</p><p>→ Antagonista: O fármaco que se liga a um receptor sem causar sua ativação e, em consequência, impede que um agonista se ligue a esse mesmo receptor recebe a denominação antagonista do receptor. Em suma, a droga antagonista é uma substância que interage com o receptor, forma o complexo D-R e mantém-o no estado não ativo. Atua principalmente fechando um canal. Ex.: Omeprazol e lidocaína. Na maioria dos casos, o antagonismo resulta da competição com um antagonista pelo mesmo sítio de ligação (ou por um sítio sobreposto) do receptor (interação sintópica), mas também pode ocorrer por interação com outros sítios do receptor (antagonismo alostérico), por combinação com o agonista (antagonismo químico) ou por antagonismo funcional com inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonista.</p><p>Obs.: O antagonista de histamina compete com o agonista para que diminua o número de complexo droga - receptor ativado. Dessa forma, ele impede a piora do quadro. Diferentemente do agonista inverso, o antagonista se liga no receptor.</p><p>→ Agonista: É uma substância que interage com o receptor, forma o complexo D - R e leva esse para o estado ativo. Ele age abrindo um canal. Ex.: adrenalina. Ainda, as drogas agonistas podem ser classificadas em: totais, parciais e inversas.</p><p>1. Agonista parcial é aquela droga que interage com o receptor, só que mesmo aumentando a sua concentração, ela não gera resposta em todos os sítios porque se auto regula e não desencadeia uma resposta máxima.</p><p>2. Agonista inverso age interagindo com o complexo ativo, e o traz para o estado não ativo. Dessa forma, ele diminui a atividade do complexo. Pode-se afirmar que esse tipo de droga melhora e impede a piora do quadro. Também pode ser classificado em agonista parcial ou total.</p><p>→ Eficácia: Pode ser entendida como a capacidade do complexo formado droga - receptor sair do estado “não ativo” para o estado “ativo” ou ainda, como a capacidade de um fármaco de se ligar a um receptor e gerar uma resposta celular. Ela pode ser mensurada de 0 a 1, sendo: 0 (Antagonista. O complexo permanece no estado não ativo), 1 (Agonista. O complexo droga - receptor vai para o estado ativo).</p><p>→ Potência: Potência é a quantidade de droga (concentração) que está sendo necessária para gerar 50% do efeito farmacológico. Dessa forma, um agonista parcial pode ser mais potente do que um agonista total. As maiorias das drogas não chegam a 50% de eficácia, porque um pequeno aumento na dosagem pode gerar grandes mudanças. Nesse sentido, um agonista parcial na vista clínica pode ser mais seguro já que além dos efeitos desejados ainda há os efeitos colaterais no organismo. A potência de uma droga só pode ser mensurada quando se compara com outra que possui o mesmo efeito.</p><p>O fármaco X é mais potente que o fármaco y, pois foi necessária uma menor concentração para atingir 50% do efeito farmacológico.</p><p>→ Dose efetiva 50% ou dose eficaz mediana: é aquela dose que gera resposta farmacológica esperada em 50% da população.</p><p>→ Dose efetiva 99%: é aquela dose que gera resposta farmacológica esperada em 99% da população.</p><p>→ Efeito tóxico e letal (DT ou DL 50%): é aquela dose que gera um efeito tóxico e/ou letal em 50% da população.</p><p>→ Efeito tóxico e letal (DT ou DL 100%): é aquela dose que gera um efeito tóxico e/ou letal em 100% da população.</p><p>→ Faixa terapêutica ou janela terapêutica: é uma faixa onde se apresenta efeito farmacológico e não há toxicidade, ou seja, se trata de uma margem que pode ser prescrita para o paciente. Quanto maior a distância entre a dose efetiva e dose de toxicidade, maior a segurança apresentada.</p><p>→ Índice terapêutico: dose letal 50%, dose efetiva 50 %. Quanto maior o valor, maior a distância entre e a dose letal e a dose efetiva, ou seja, pode-se aumentar a dose com maior tranqüilidade. Esse índice é usado apenas para drogas que tem um potencial letal. Entretanto, alguns autores consideram que o índice terapêutico pode também ser usado para toxicidade dependo do quadro do paciente. Por exemplo: paciente apresenta um nefropatia e a toxicidade agride os rins. Esse índice tóxico pode vir a se tornar letal.</p><p>→ Margem de segurança: É a margem entre as doses terapêutica e letal de uma droga, ou seja, é a faixa onde se pode usar uma droga que apresenta letalidade, onde há uma dosagem para efeito farmacológico e não se chega a dose letal.</p><p>→ Nível plasmático efetivo (NPE) ou Concentração mínima efetiva (CME): é quantidade mínima de droga na corrente sanguínea capaz de provocar resposta farmacológica. O efeito da droga dura até o momento em que a dosagem fica abaixo do NPE e começa a surtir efeito quando a concentração está acima ou no nível do NPE.</p><p>→ Concentração máxima tolerada: é a quantidade máxima de droga tolerada pelo organismo. Se essa concentração for ultrapassada, provoca efeito tóxico.</p><p>→ Tempo de meia vida: tempo gasto para a concentração plasmática da droga cair a metade.</p><p>→ Posologia: é a dose da droga administrada por uma unidade de tempo determinada/horas/dias.</p><p>→ Dose: é a quantidade de droga administrada.</p><p>→ Biodisponibilidade: é a fração de um fármaco administrado que é levada a circulação sistêmica.</p><p>→ Bioequivalência: quando um fármaco pode ser substituído por outro sem consequências clínicas adversas.</p><p>→ Estado de equilíbrio estável: indica quando o fármaco atinge a concentração terapêutica.</p><p>→ A interação entre fármacos ocorre quando há dois ou mais fármacos sendo usados simultaneamente. A administração de dois ou mais fármacos resulta em:</p><p>1. Aumento da resposta farmacológica:</p><p>A. Sinergismo de soma ou adição: a resposta gerada é exatamente a soma das respostas individuais dos medicamentos.</p><p>B. Sinergismo de potenciação: a resposta gerada é maior que a soma dos efeitos das drogas individualmente.</p><p>2. Diminuição da resposta farmacológica: Antagonismo – ocorre quando há diminuição da resposta farmacológica das drogas unidas quando comparadas com as resposta das drogas individuais.</p><p>A. Antagonismo químico: Quando tenho duas ou mais substâncias (agonista e antagonista) que combinam entre si em solução e envolve uma interação química direta de modo que o efeito da droga agonista é perdido. Ex: quelantes e metais pesados.</p><p>B. Antagonismo farmacocinético: Ocorre quando o antagonista reduz efetivamente a concentração da droga ativa em seu sítio de ação. Ex: aumento do metabolismo hepático da varfarina pela ação do fenobarbital. No estudo dirigido, a ação do laxante e do diurético é um antagonismo farmacocinético.</p><p>C. Antagonismo funcional ou fisiológico: Refere-se à interação de dois agonistas que atuam independente uma da outro (receptores diferentes que estão no mesmo local), mas causam efeitos opostos. Ex: ação da acetilcolina e adrenalina sobre o coração.</p><p>D. Antagonismo competitivo: diferentemente do antagonismo fisiológico, haverá duas drogas que atuarão no mesmo receptor. Entretanto, uma das drogas é agonista e a outra é antagonista. Há dois tipos de antagonismo competitivo:</p><p>- Antagonismo competitivo reversível: a droga antagonista se liga ao receptor por meio de uma ligação fraca, capaz de ser reversível, mas impedindo a ligação de um agonista.</p><p>- Antagonismo competitivo irreversível: se a ligação é covalente (forte), a combinação do antagonista com o receptor não é desfeita com facilidade e o antagonista é denominado “irreversível”.</p><p>E. Antagonismo não competitivo: É quando o antagonista bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que leva a produção de resposta pelo agonista. Ex: verapamil e nifedipina. Nesse caso, deve haver uma droga antagonista e uma agonista que atua sobre receptores diferentes. Ele abrange os antagonismos químicos, farmacocinéticos e fisiológicos.</p><p>Farmacocinética</p><p>→ É o estudo do movimento da droga no organismo, desde a sua entrada, dependente da via de administração, até a saída do organismo.</p><p>→ Parâmetros</p><p>farmacocinéticos: Vias de administração; Absorção; Biodisponibilidade; Distribuição; Metabolismo; Excreção.</p><p>Vias de administração</p><p>Via oral Via sublingual Via transdérmica Via retal Via endovenosa ou intravenosa Via subcutânea Via intramuscular Via pulmonar (inalação oral ou nasal) Via tópica</p><p>→ A absorção pelo trato GI é determinada por fatores como área disponível à absorção, fluxo sanguíneo na superfície absortiva, estado físico (solução, suspensão ou preparação sólida) e hidrossolubilidade do fármaco e sua concentração no local de absorção. Com os fármacos administrados em preparação sólida, a taxa de dissolução limita sua absorção, principalmente dos que são pouco hidrossolúveis.</p><p>→ Como a maior parte da absorção do fármaco pelo trato GI ocorre por difusão passiva, a absorção é facilitada quando o fármaco estiver em sua forma não ionizada mais lipofílica. De acordo com o conceito de PH-partição poderíamos prever que os fármacos que são ácidos fracos seriam mais bem absorvidos pelo estômago (PH de 1 a 2), do que pelos segmentos proximais do intestino (PH de 3 a 6) e vice-versa para as bases fracas.</p><p>Fatores que interferem na absorção</p><p>→ Peso molecular: fármacos menores têm maior permeabilidade na membrana plasmática.</p><p>→ Coeficiente de partição octanol/água: quanto maior o coeficiente, maior a lipossolubilidade da droga. Isso depende da composição do fármaco.</p><p>→ Coeficiente de difusão do fármaco</p><p>→ A forma farmacêutica e o grau de compactação do princípio ativo: fármacos líquidos serão melhores absorvidos que sólidos.</p><p>→ Área de membrana: quanto maior a área de membrana do órgão, maior a absorção.</p><p>→ Diferença de concentração: quanto maior a diferença de concentração entre o sangue e o local administrado, maior a difusão do medicamento.</p><p>→ Lesão: com um número menor de camadas no tecido mediante a uma lesão, a absorção será mais rápida. Quando há presença de secreção na ferida, esse líquido pode interferir na composição do medicamento.</p><p>→ Ph local</p><p>Caráter ácido ou básico dos medicamentos</p><p>→ As drogas podem ser anfipáticas, ou seja, apresentam característica polar e apolar ao mesmo tempo. Isso é medido pelo coeficiente bipartição octanol (óleo)/água. Em que “1” significa que há as características polares a apolares se equiparam. Além disso, maiorias das drogas são ácidos fracos ou bases fracas.</p><p>Os ácidos fracos apresentam a seguinte fórmula:</p><p>HA (forma molecular) ↔ H+ + A – (forma ionizada)</p><p>→ Em seu estado não ionizado ou molecular, o ácido apresenta maior lipossolubilidade, tendo mais facilidade em atravessar a membrana plasmática. Já em sua forma ionizada, o ácido se torna mais hidrossolúvel e perde sua capacidade de permear a membrana.</p><p>No estômago e início do intestino (PH 1 a 3) haverá o predomínio da forma molecular, pois há maior concentração de H+ disponível no suco gástrico deslocará o equilíbrio da equação no sentido da forma não ionizada, como demonstrado na figura abaixo:</p><p>→ Dessa forma, em PH ácido, os fármacos ácidos apresentam elevada absorção, pois a sua forma predominante será a molecular, a qual possui permeabilidade na membrana plasmática. No plasma (PH 7,4), o equilíbrio será deslocado para a direita, na formação de formas ionizadas, tornando esses íons “aprisionados” no sangue, impedindo sua volta. Ainda, nas porções finais do intestino (PH 5 a 6), haverá predomínio da forma ionizada da droga, que tem maior dificuldade na absorção.</p><p>→ As drogas básicas apresentarão a seguinte fórmula:</p><p>BH+ (forma molecular) ↔ H+ + B (forma ionizada)</p><p>→ Para a base fraca, a forma não ionizada, B, consegue penetrar através das membranas celulares, mas a BH+ protonada não consegue. Dessa forma, o seu mecanismo de absorção será exatamente o contrário dos fármacos ácidos, onde a sua melhor absorção ocorrerá no intestino (predominância da forma molecular) e menor absorção no estômago (presença maior da forma ionizada).</p><p>Biodisponibilidade</p><p>→ É um termo usado para descrever a porcentagem na qual uma dose do fármaco chega ao seu local de ação, ou a um líquido biológico a partir do qual o fármaco chega ao seu local de ação.</p><p>Efeito de primeira passagem</p><p>→ Metabolismo de primeira passagem (também conhecido como metabolismo pré-sistêmico ou efeito de primeira passagem) é um fenômeno do metabolismo dos fármacos no qual a concentração do fármaco é significantemente reduzida (e inativada) pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica.</p><p>Essa primeira passagem pelo fígado diminui significativamente a biodisponibilidade do fármaco. Vias de administração alternativas podem ser usadas, como intravenosa, intramuscular, sublingual e transdérmica. Estas vias evitam o efeito de primeira passagem, pois permitem que o fármaco seja absorvido diretamente na circulação sistêmica.</p><p>Distribuição</p><p>→ Depois da absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais (extracelulares) e intracelulares. Esse processo depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas específicas de cada fármaco. Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial de fármaco distribuído aos tecidos.</p><p>Proteínas plasmáticas</p><p>→ Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas, porque não são solúveis no plasma. A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a alfa 1 glicoproteína ácida liga-se aos fármacos básicos.</p><p>→ Em suma, o fármaco exerce seu efeito quando está na forma livre. A droga livre se difunde para o tecido, já que a droga associada a proteína não tem essa capacidade e não consegue se associar ao receptor. Dessa forma, quanto maior a associação com proteínas plasmáticas, maior o tempo da droga no sangue e maior a duração do efeito farmacológico, porque em um determinado momento a droga se tornará livre ao se desligar da proteína.</p><p>Volume de distribuição</p><p>→ A distribuição pode ser avaliada pelo volume de distribuição, que se dá pela fórmula:</p><p>→ Quanto maior o volume de distribuição, maior a presença do fármaco no tecido, menor a concentração da droga no sangue, maior a interação com o receptor e portanto, maior o seu efeito farmacológico. Entretanto, maior a sua toxicidade também.</p><p>Compartimentos orgânicos os quais os fármacos são capazes de acumular</p><p>→ Tecidos: Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as detectadas nos líquidos extracelulares e no sangue.</p><p>→ Tecido adiposo: Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na gordura neutra. Por essa razão, o tecido adiposo pode funcionar como reservatório para fármacos lipossolúveis.</p><p>→ Ossos: tetraciclinas acumulam-se nos ossos e dentes pela alta afinidade pelo cálcio.</p><p>Transferência placentária dos fármacos</p><p>→ A transferência dos fármacos pela placenta tem importância fundamental, porque alguns compostos podem causar anomalias no desenvolvimento do feto. A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização dos ácidos e das bases fracas são determinantes gerais importantes na transferência dos fármacos pela placenta. O plasma fetal é ligeiramente mais ácido do que o materno (ph de 7,0- 7,2 versus 7,4) e, por esta razão, há seqüestro iônico dos fármacos básicos.</p><p>Redistribuição</p><p>→ A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um fármaco em geral ocorre por metabolismo e excreção, mas também pode ser causada pela redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros tecidos ou locais.</p><p>Biotransformação</p><p>→ O metabolismo dos fármacos são classificados em dois tipos: reações de funcionalização da fase 1 e reações de biossíntese da fase II (conjugação).</p><p>Reações de fase I</p><p>→ As reações de fase I introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original, como ocorre nas reações de hidrólise, oxidação ou redução. Em geral, as reações da fase I resultam na perda da atividade farmacológica. Em casos raros, o metabolismo está associado a alteração da atividade farmacológica.</p><p>Os pró-fármacos são compostos farmacologicamente inativos produzidos a fim de maximizar a quantidade de substância ativa que chega ao local de ação. Os pró-fármacos inativos são convertidos em metabólitos biologicamente ativos, em geral por hidrólise de uma ligação éster ou amida.</p><p>Os sistemas enzimáticos envolvidos nas reações de fase I estão localizados principalmente no retículo endoplasmático. Essas reações do metabolismo são realizados pelas CYPs (isoformas do citocromo P450 - é o principal catalisador das reações de biotransformação de fármacos. São conhecidas cerca de 57 famílias do citocromo P450).</p><p>Reações de fase II</p><p>→ Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para serem excretados. As reações de conjugação da fase II resultam na formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional do composto original ou do metabólito da fase I e o ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetato formados pelos processos endógenos e produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Em geral, esses conjugados altamente polares são inativos e excretados rapidamente na urina e nas fezes. Os sistemas enzimáticos envolvidos na fase II são predominantemente citosólicos</p><p>Tempo de meia – vida</p><p>→ Tempo necessário para reduzir a concentração plasmática de uma droga no organismo em 50%. A partir da 5º meia vida se entende que o fármaco foi praticamente eliminado do plasma.</p><p>Excreção</p><p>→ Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração, ou são convertidos em metabólitos. Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares do que as substâncias altamente lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que sejam metabolizados em compostos mais polares.</p><p>→ O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabólitos. As substâncias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos ingeridos por via oral que não foram absorvidos, ou metabólitos dos fármacos excretados na bile ou secretados diretamente no trato intestinal e que não foram reabsorvidos. A excreção pulmonar é importante principalmente para a eliminação dos gases anestésicos.</p><p>Farmacodinâmica</p><p>→ A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as influências das suas concentrações na magnitude das respostas. A maioria dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na superfície ou no interior da célula. O complexo fármaco-receptor inicia alterações na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo denominado transdução de sinal.</p><p>→ A maior parte das drogas atua com a interação sobre o receptor. Uma exceção é o antiácido que age sob o HCl estomacal.</p><p>Alvos para ação dos fármacos</p><p>→ A farmacologia define receptor como qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim, enzimas, ácidos nucléicos e proteínas estruturais podem atuar como receptores de fármacos ou de agonistas endógenos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente relevante de receptores farmacológicos são proteínas que transduzem sinais extracelulares em respostas intracelulares. Esses receptores podem ser divididos em seis famílias:</p><p>1. Moléculas transportadoras.</p><p>2. Sistemas enzimáticos.</p><p>3. Canais iônicos disparados por ligantes.</p><p>4. Receptores acoplados à proteína G.</p><p>5. Receptores ligados a enzimas.</p><p>6. Receptores intracelulares.</p><p>Canais iônicos disparados por ligantes</p><p>→ Os canais iônicos são os próprios receptores, que vão se abrir quando ligados à agonistas e fechados quando a interação é com antagonistas.</p><p>→ Receptores de glutamato: são canais iônicos.</p><p>NMDA: canal de cálcio.</p><p>AMPA: canal de sódio.</p><p>Receptores acoplados à proteína G</p><p>→ Os receptores acoplados a proteína G possuem 7 domínios transmembranas e se diferenciam pelos domínios NH3 e COOH (amino terminal e carboxi terminal, que vão variar a sequência de aminoácidos, quantidade e disposição), pela alça intracelular e tipo de proteína G.</p><p>Tipos de proteína G</p><p>→ GS: atua estimulando a enzima adenilato ciclase que quebra ATP formando AMP cíclico. Esse por sua vez, ativa diferentes proteinocinases no interior da célula, como a proteína quinase A (PKA), que irá fosforilar outras proteínas-alvo levando a uma miríade de efeitos fisiológicos.</p><p>Adenilato ciclase → Aumenta os níveis de AMP cíclico → Ativa PKA → Ativa outras proteínas intracelulares por meio de fosforilação.</p><p>→ GI: atua inibindo a enzima adenilato ciclase e consequentemente irá diminuir os níveis de AMP cíclico. Dessa forma, todas as ações fisiológicas serão reduzidas.</p><p>→ GQ: atua aumentando os níveis de IP3 e cálcio intracelular. A Gq ativa a fosfolipase C, gerando dois outros segundos mensageiros: o trifosfato 1,4,5-inositol (IP3) e o diacilglicerol (DAG). O DAG ativa diferente proteinocinases no interior da célula, levando a uma miríade de efeitos fisiológicos. O IP3 regula a concentração intracelular de cálcio livre, bem como algumas proteinocinases.</p><p>O sistema nervoso autônomo</p><p>→ No sistema motor somático, os corpos celulares dos neurônios motores se originam dentro do SNC. No SNA, os corpos celulares dos eferentes motores estão contidos no interior de gânglios que residem fora do SNC, em geral, próximos aos seus órgãos-alvo. Os gânglios compreendem grupamentos neuronais de corpos celulares e suas árvores dendríticas. Os comandos originados no SNC são levados aos gânglios por neurônios pré-ganglionares mielinizados. Neurônios pós-ganglionares não mielinizados repassam esses comandos aos tecidos-alvo.</p><p>→ Simpáticos: os gânglios simpáticos estão localizados próximos à medula espinal, portanto os neurônios pré-ganglionares simpáticos são relativamente curtos. Os neurônios pós-ganglionares são relativamente longos, refletindo a distância entre os gânglios e as células-alvo. Os corpos celulares dos neurônios pré-ganglionares simpáticos estão localizados em núcleos contidos dentro das regiões superiores da medula espinal (T1 a L3).</p><p>→ Parassimpáticos: os gânglios parassimpáticos estão localizados na periferia, próximos ou dentro do órgão-alvo. Assim, os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos são muito mais longos do que os neurônios pós-ganglionares. Os neurônios pré-ganglionares do SNPS se originam de núcleos do tronco encefálico ou da região sacral da medula espinal (S2 a S4).</p><p>Neurotransmissão</p><p>→ Transmissores pré-ganglionares: Todos os neurônios pré-ganglionares do SNA (SNS e SNPS) liberam acetilcolina (ACh) nas suas sinapses. A membrana pós-sináptica possui receptores nicotínicos de ACh (nAChRs), os quais medeiam o influxo de Na+ e a despolarização da membrana quando ativados, como no músculo esquelético. Entretanto, enquanto o músculo esquelético expressa um AChR do tipo N1, os corpos celulares pré-ganglionares do SNA e as células cromafínicas da medula da suprarrenal expressam AChR do tipo N2.</p><p>→ Transmissores pós ganglionares: Os neurônios motores somáticos agem por meio de um nAChR ionotrópico e são sempre excitatórios. Em contraste, os neurônios efetores do SNA comunicam-se com suas células-alvo mediante receptores acoplados à proteína G e, assim, podem ter consequências variadas.</p><p>1. Parassimpático: todos os neurônios pós-ganglionares do SNPS liberam ACh em suas terminações. As células-alvo expressam AChRs muscarínicos dos tipos M1 (glândulas salivares, estômago), M2 (células nodais cardíacas) ou M3 (músculo liso, muitas glândulas).</p><p>2. Simpático: a maioria dos neurônios pós-ganglionares do SNS libera noradrenalina em seus terminais. As células-alvo podem expressar receptores adrenérgicos alfa1 (músculo liso); beta1 (músculo cardíaco); beta2 (músculo liso); ou, menos comumente, alfa2 (terminais sinápticos). As exceções são os eferentes do SNS que regulam as glândulas sudoríparas écrinas, as</p><p>quais liberam ACh em seus terminais e atuam por meio de um AChR do tipo M3.</p><p>A medula da suprarrenal, como os gânglios simpáticos, recebe fibras pré-ganglionares do sistema simpático. A medula suprarrenal, em resposta à estimulação pelo neurotransmissor ganglionar acetilcolina, secreta epinefrina [adrenalina] e, em menor quantidade, norepinefrina, diretamente no sangue.</p><p>Transdução do sinal na célula efetora</p><p>→ A ligação dos sinalizadores químicos aos receptores ativa processos enzimáticos no interior da membrana celular. No final, esses processos resultam uma resposta celular, como fosforilação de proteínas intracelulares ou alterações na condutividade de canais iônicos.</p><p>1. Os receptores ionotrópicos: Alguns receptores, como os nicotínicos pós-sinápticos nas células musculares esqueléticas e nos gânglios dos neurônios pós-sinápticos do SNA, estão ligados diretamente a canais iônicos de membrana. Por isso, a ligação do neurotransmissor ocorre rapidamente (em fração de milissegundos) e afeta diretamente a permeabilidade iônica. Esses tipos de receptores são conhecidos como receptores ionotrópicos.</p><p>2. Os receptores metabotrópicos: Vários receptores não são acoplados diretamente a canais iônicos. Nesses casos, o receptor sinaliza o reconhecimento da ligação de um neurotransmissor, iniciando uma série de reações, que no final resultam em uma resposta intracelular específica. Moléculas segundas mensageiras – assim denominadas porque intervêm entre a mensagem inicial (neurotransmissor ou hormônio) e o efeito final na célula – é parte de uma cascata de eventos que traduz a ligação do neurotransmissor em uma resposta celular, em geral, com a intervenção de uma proteína G. Os dois segundos mensageiros mais amplamente reconhecidos são os sistemas adenililciclase e cálcio-fosfatidilinositol. Os receptores acoplados ao sistema de segundo mensageiro são denominados receptores metabotrópicos. Os receptores muscarínicos e adrenérgicos são exemplos de receptores metabotrópicos.</p><p>Farmacologia colinérgicos</p><p>→ Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos em dois grupos, de acordo com o tipo de neurônio envolvido nos seus mecanismos de ação. Os fármacos colinérgicos, parassimpático miméticos ou colinomiméticos atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina (ACh), desempenhando um função similar ao sistema nervoso parassimpático e os fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela noraepinefrina ou pela epinefrina, o que desencadeia em uma resposta análoga ao sistema nervoso simpático. Os fármacos colinérgicos e adrenérgicos atuam estimulando ou bloqueando receptores do SNA.</p><p>A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos</p><p>→ A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas seqüenciais: síntese, armazenamento, liberação, ligação da ACh ao receptor, degradação do neurotransmissor na fenda sináptica (ou seja, o espaço entre os terminais nervosos e os receptores adjacentes localizados nos nervos ou órgãos efetores), e reciclagem de colina e acetato.</p><p>Os receptores colinérgicos</p><p>→ Os receptores do sistema nervoso parassimpático são divididos em nicotínicos e muscarínicos.</p><p>Receptores nicotínicos</p><p>→ O receptor nicotínico é composto de cinco subunidades e funciona como um canal iônico disparado pelo ligante. A ligação de duas moléculas de ACh provoca uma alteração conformacional que permite a entrada de íons sódio, resultando na despolarização da célula efetora. A nicotina em concentração baixa estimula o receptor; em concentração alta, o bloqueia.</p><p>→ Os receptores nicotínicos são de dois tipos: N1 e N2. O receptor do tipo N1 é encontrado nos dendritos dos neurônios pós-ganglionares simpáticos e parassimpáticos, enquanto o receptor N2 se localiza na junção neuro muscular.</p><p>Receptores muscarínicos</p><p>→ Os receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G (receptores metabotrópicos). Esses receptores, além de se ligarem à ACh, reconhecem a muscarina, um alcalóide que está presente em certos cogumelos venenosos (Muscaria mamita). Porém, os receptores muscarínicos apresentam baixa afinidade pela nicotina. Há cinco subclasses de receptores muscarínicos. Contudo, as funções de M4 e M5 não foram bem elucidadas.</p><p>M1: Neurais: Presente principalmente nos neurônios do sistema nervoso central e sistema nervoso entérico, sendo responsável pela secreção gástrica no estômago estando acoplado a proteína Gq.</p><p>M2: Cardíaco: Atua nos átrios e no tecido condutor. É acoplado a proteína Gi, tendo uma resposta inibitória.</p><p>M3: Glandulares, musculares lisas, endotelial: Está presente nas glândulas exócrinas e vasos e está acoplado a proteína Gq, ou seja, gera resposta estimulatória. Na glândula salivar, por exemplo, haverá o aumento da produção de saliva.</p><p>M4 e M5: São receptores que tem uma presença predominante no SNC. Entretanto, não está bem descrita a função desempenhada por eles. Sabe- se que M4 tem resposta inibitória por estar acoplado a proteína Gi e o M5 tem resposta excitatória com proteína Gq.</p><p>Fármacos colinérgicos</p><p>→ Os fármacos colinérgicos podem ter ação direta ou ação indireta.</p><p>Ação direta</p><p>→ Os agonistas colinérgicos mimetizam os efeitos da ACh ligando-se diretamente aos colinoceptores (muscarínicos ou nicotínicos) e vão levá-los para o estado ativo. Todos os fármacos colinérgicos de ação direta têm efeitos mais prolongados do que a Ach.</p><p>M1 (SNC e SN entérico e acoplados a proteína Gq): No trato gastrointestinal, o estímulo sobre M1 aumenta a secreção gástrica e o estímulo sobre M3 aumenta o tônus da musculatura lisa, gerando aumento do peristaltismo.</p><p>M2 (cardíaco e acoplado a proteína Gi): Em baixas doses do agonista haverá vasodilatação, queda na resistência vascular periférica e nas pressões sistólica e diastólica que desencadeará em uma reposta reflexa do SNS através dos barorreceptores que propiciará taquicardia. Já em altas doses, não haverá condição da resposta reflexa simpática, tendo redução da contração, bradicardia, redução da força de contração atrial e ventricular.</p><p>M3: (músculo liso/vasos e glândulas acoplado a proteína Gq): Tem ação estimulatória. Na pupila gera contração do músculo pupilar (miose) e contração do músculo ciliar para aumentar o fluxo do humor aquoso com o intuito de reduzir a pressão intraocular, sendo muito usado para tratar glaucoma. No sistema respiratório, o receptor M3, quando estimulado, vai aumentar a secreção brônquica e promoverá a broncoconstrição com crises semelhantes a asma. Ainda, no sistema urinário, gera contração e redução da capacidade da bexiga propiciando micção e incontinência urinária. Por fim, aumenta a secreção de glândulas salivares e lacrimais.</p><p>Ação indireta</p><p>→ Os fármacos colinérgicos de ação indireta (anticolinesterásicos) não atuam sobre o receptor. Eles vão aumentar a ação da acetilcolina, por meio da inibição da enzima acetilcolinesterase, a qual é responsável pela degradação da acetilcolina em cetato e colina. Dessa forma, a quantidade da acetilcolina na fenda sináptica é aumentada. Essas drogas podem se subdividir em duas classes: Inibidores reversíveis e inibidores irreversíveis.</p><p>Manifestações clínicas de efeitos colinérgicos</p><p>→ Abaixo estão apresentadas manifestações clínicas decorrentes do excesso do sistema colinérgico sobre os receptores muscarínicos:</p><p>1. Diarréia: estímulo sobre M3 levando ao aumento do peristaltismo.</p><p>2. Incontinência urinária: estímulo sobre M3.</p><p>3. Miose: estímulo sobre M3.</p><p>4. Broncoconstrição: estímulo sobre M3.</p><p>5. Lacrimejamento.</p><p>6. Náusea e vomito.</p><p>7. Diaforese (transpiração intensa).</p><p>Obs.: Fraqueza, fasciculações e paralisias ocorrem por estímulos em receptores nicotínicos.</p><p>Tratamento de intoxicação por drogas agonistas colinérgicas</p><p>→ Drogas colinérgicas de ação direta: uso de antagonistas colinérgicos (Atropina. Ela tem grande afinidade pelos receptores muscarínicos).</p><p>→ Drogas ação indireta reversíveis: uso de antagonistas colinérgicos (Atropina).</p><p>→ Drogas ação indireta irreversíveis: oxima ou atropina.</p><p>Fármacos anticolinérgicos, antagonistas</p><p>colinérgicos, parassimpaticolíticos ou colinolíticos</p><p>→ Drogas antagonistas do neurotransmissor acetilcolina que agem impedindo a sua ligação nos receptores muscarínicos e nicotínicos, mantendo- os no estado não ativo. Elas podem ser classificadas em drogas de ação direta e drogas de ação indireta</p><p>→ Efeito dos antagonistas muscarínicos:</p><p>1. Redução da sudorese, salivação e lacrimejamento gerando pele de aspecto seco.</p><p>2. Resposta reflexa periférica (cutânea), como a vasodilatação para dissipar o calor (hipertermia).</p><p>3. Efeitos sobre o SNC de inibição muscarínico: agitação, delírio, alucinação.</p><p>4. Broncodilatação.</p><p>5. Taquicardia.</p><p>6. Midríase (dilatação da pupila).</p><p>7. Cicloplegia (perda de foco).</p><p>8. Atonia da bexiga.</p><p>Farmacologia do SNS</p><p>→ Os fármacos adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados pela norepinefrina (noradrenalina) ou pela epinefrina (adrenalina). Esses receptores são denominados receptores adrenérgicos ou adrenoceptores. Os fármacos adrenérgicos que ativam os receptores adrenérgicos são denominados simpaticomiméticos, e os que bloqueiam a ativação dos receptores adrenérgicos são os simpaticolíticos. Alguns simpaticomiméticos ativam diretamente os receptores adrenérgicos (agonistas de ação direta), enquanto outros atuam indiretamente, aumentando a liberação ou bloqueando a captação de norepinefrina (agonistas de ação indireta).</p><p>Neurotransmissão nos neurônios adrenérgicos</p><p>→ Os neurônios adrenérgicos liberam norepinefrina (noroadrenalina) como neurotransmissor primário. Esses neurônios são encontrados no sistema nervoso central (SNC) e também no sistema nervoso simpático, onde servem de ligação entre os gânglios e os órgãos efetores. A adrenalina (epinefrina) é originada da noroadrenalina, e diferente da sua precursora, tem ação predominante no sistema nervoso periférico. Os fármacos adrenérgicos atuam em receptores no órgão efetor pós-sináptico.</p><p>Receptores adrenérgicos (adrenoceptores)</p><p>→ No sistema nervoso simpático, várias classes de adrenoceptores podem ser diferenciadas farmacologicamente. Duas famílias de receptores, designadas α e β, são classificadas com base nas suas respostas aos agonistas adrenérgicos epinefrina, norepinefrina e isoproterenol. Cada um desses receptores principais tem um número específico de subtipos de receptores identificados. Alterações na estrutura primária dos receptores influenciam sua afinidade para vários fármacos.</p><p>Receptores adrenérgicos do tipo alfa</p><p>→ Os adrenoceptores α apresentam respostas fracas ao agonista sintético isoproterenol ou isoprenalina (catecolamina sintética), mas respondem às catecolaminas naturais epinefrina e norepinefrina. Para os α-receptores, a ordem de potência e afinidade é noroepinefrina ≥ epinefrina >> isoproterenol (isoprenalina). Por isso haverá diferenças nas manifestações clínicas quando usado as diferente catecolaminas.</p><p>→ Os adrenoceptores α são subdivididos em dois grupos, α1 e α2, com base nas suas afinidades por agonistas e α-bloqueadores.</p><p>1. Receptores α1: Estes receptores estão presentes na membrana pós-sináptica dos órgãos efetores e intermedeiam vários dos efeitos clássicos envolvendo contração de músculo liso. Entre suas principais ações estão a vasoconstrição, broncoconstrição, secreção sudorípara, contração dos esfíncteres gastrointestinais, contração do músculo radial da íris (midríase), contração do esfíncter da bexiga e relaxamento da musculatura lisa do trato gastrointestinal.</p><p>A ativação dos receptores α1 inicia uma série de reações por meio da fosfolipase C ativada pela proteína Gq, resultando na formação do segundo mensageiro inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e de diacilglicerol (DAG). O IP3 inicia a liberação de Ca2+ do retículo endoplasmático para o citosol, sendo esse responsável pelo processo de contração muscular, e o DAG ativa outras proteínas no interior da célula.</p><p>2. Receptores α2: Estes receptores estão localizados primariamente nas terminações de nervos simpáticos pré-sinápticos e controlam a liberação de norepinefrina. Quando um nervo simpático adrenérgico é estimulado, parte da norepinefrina liberada “retorna” e reage com os receptores α2 na membrana pré sináptica. A estimulação dos receptores α2 promove retroalimentação inibitória e inibe liberação adicional de norepinefrina do neurônio adrenérgico estimulado. Essa ação inibitória serve como mecanismo local para modular a saída de norepinefrina quando há atividade simpática elevada. (neste caso, ao inibir a saída adicional de norepinefrina do neurônio adrenérgico, esses receptores atuam como autorreceptores inibitórios).</p><p>Em contraste com os receptores α1, os efeitos da ligação com os receptores α2 são mediados pela proteína Gi, que atua inibindo a adenilato ciclase e pela redução nos níveis intracelulares de AMPc, mas aumenta a permeabilidade ao K+. Dessa forma, os efeitos fisiológicos serão diminuídos.</p><p>Receptores adrenérgicos do tipo beta</p><p>→ As respostas dos receptores β diferem dos receptores α e são caracterizadas por uma intensa resposta ao isoproterenol (isoprenalina). Para os receptores β, a ordem de potência é isoproterenol > epinefrina > norepinefrina. Entretanto, deve-se ressaltar que a seletividade da epinefrina pelo receptores β ocorre quando está em menores quantidades. Em dosagens maiores, a afinidade pelos receptores α é maior.</p><p>1. Receptor β1: No coração, a ativação de receptores β1-adrenérgicos causa um potente efeito estimulante tanto na frequência cardíaca (efeito cronotrópico) quanto na força de contração (efeito inotrópico). Isto aumenta o débito cardíaco e o consumo de O2 no coração. Além da atuação sobre o coração, os receptores β1 aumentam as secreções salivares, gástricas e pancreáticas, bem como da enzima renina.</p><p>2. Receptor β2: Os receptores β2 relaxam a musculatura lisa de diversas estrututuras do organismo, contrapondo-se a ação de α1. Eles atuam sobre brônquios (broncodilatação), vasos (vasodilatação), útero, bexiga (relaxa o músculo detrusor), vias seminais e músculo ciliar (adaptam a visão para longe).</p><p>Além disso, a diminuição de níveis sérico de glicose estimula o sistema nervoso simpático levando à glicogenólise muscular e hepática, bem como a gliconeogênese hepática.</p><p>3. Receptores β3: Nos adipócitos, a estimulação de receptores β3 adrenérgicos promove lipólise.</p><p>Dessensibilização de receptores</p><p>→ A exposição prolongada às catecolaminas reduz a sensibilidade desses receptores, um fenômeno denominado dessensibilização (down-regulation). Três mecanismos tentam explicar o fenômeno:</p><p>1. Sequestro dos receptores de forma que ficam indisponíveis para interação com o ligante.</p><p>2. Dessensibilização, isto é, o desaparecimento do receptor por destruição ou por diminuição de síntese.</p><p>3. Incapacidade de acoplar-se à proteína G, porque o receptor foi fosforilado no lado citoplasmático.</p><p>Ações sistema simpatico</p><p>→ De forma geral, o sistema nervoso autônomo simpático atua aumentando: Pressão arterial; Fluxo sanguíneo muscular; Metabolismo celular; Glicose no sangue; Glicólise; Força muscular; Atividade mental; Taxa coagulação sanguínea.</p><p>Fármacos simpaticomiméticos</p><p>→ Os fármacos simpaticomiméticos são drogas capazes de reproduzir os efeitos decorrentes da estimulação simpática. Eles são classificados em:</p><p>1. Drogas de ação direta: estimulante diretos dos receptores adrenérgicos podendo ser classificada em seletiva e não seletivas. Exemplos: epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e fenilefrina.</p><p>2. Drogas de ação indireta: reforço da ação da norepinefrina endógena podendo atuar: promovendo a liberação sináptica de norepinefrina; inibindo a recaptação intraneuronal de norepinefrina; inibindo o metabolismo da norepinefrina.</p><p>3. Drogas de ação mista: conseguem ser estimulantes diretos de receptores adrenérgicos e fazerem reforço da ação da noroepinefrina.</p><p>Fármacos antagonistas adrenérgicos</p><p>→ São fármacos que atuam bloqueando receptores alfa e beta. Podem também ser chamados de simpaticolíticos, antagonista simpáticos e antagonistas adrenérgicos e se classificam em drogas de ação direta seletiva e não</p><p>seletiva.</p><p>Drogas de ação direta não seletivas</p><p>→ Sao denominadas de não seletivas porque atuam tanto no receptores α, quanto nos receptores β, como a adrenalina e a noroadrenalina:</p><p>Adrenalina</p><p>→ A adrenalina ou epinefrina é uma das quatro catecolaminas – junto com norepinefrina, dopamina e dobutamina – comumente usadas em terapêutica. As três primeiras são neurotransmissores de ocorrência natural, e a última é um composto sintético. Na medula suprarrenal, a norepinefrina é metilada à epinefrina, que é armazenada nas células cromafins junto com norepinefrina. Sob estimulação, a medula suprarrenal libera cerca de 80% de epinefrina e 20% de norepinefrina diretamente na circulação. A epinefrina interage com os receptores α e β. Em doses baixas, predominam os efeitos β (vasodilatação) no leito vascular; em doses altas, os efeitos α (vasoconstrição) são os mais fortes. Suas ações e absorção serão descritas a seguir:</p><p>1. Sistema cardiovascular: As principais ações da epinefrina são no sistema cardiovascular. A epinefrina reforça a contratilidade do miocárdio (inotropismo positivo: ação β1) e aumenta a frequência de contração (cronotropismo positivo: ação β1). O débito cardíaco aumenta. Esses efeitos aumentam a demanda de oxigênio pelo miocárdio. A epinefrina ativa receptores β1 nos rins, promovendo a liberação de renina. A renina é uma enzima envolvida na produção de angiotensina II, um vasoconstritor potente. A epinefrina contrai as arteríolas da pele, das mucosas e das vísceras (efeito α1) e dilata os vasos que vão ao fígado e aos músculos esqueléticos (efeito β2). Portanto, o efeito cumulativo é um aumento na pressão arterial sistólica, associado à ligeira redução na pressão diastólica devido à vasodilatação mediada por receptores β2 no leito vascular dos músculos esqueléticos. Como o aumento da pressão sistólica é compensado pela diminuição da pressão diastólica, a pressão arterial média não se altera.</p><p>2. Efeitos metabólicos: A epinefrina tem um efeito hiperglicemiante significativo porque aumenta a glicogenólise no fígado (efeito β2), aumenta a liberação de glucagon(efeito β2) e diminui a liberação de insulina (efeito α2). Além disso, estimula a lipólise por ação nos receptores β3.</p><p>3. Efeitos respiratórios: A epinefrina causa poderosa broncodilatação por ação direta na musculatura lisa bronquial (ação β2). Ela também inibe a liberação de mediadores da alergia, como a histamina dos mastócitos.</p><p>4. Absorção: A adrenalina não é absorvida por via oral porque sofre metabolização da MAO da mucosa do TGI e da COMT. Nesse sentido, a melhor via de administração dessa catecolamina é por via parenteral, tendo absorção lenta pela via subcutânea e rápida por via intramuscular (sendo essa a mais comum). Nas situações de emergência, ela é administrada por via intravenosa para início ainda mais rápido de ação.</p><p>→ A epinefrina tem diversas aplicações terapêuticas:</p><p>1. Broncoespasmo: A epinefrina é o fármaco usado no tratamento de emergência de condições respiratórias quando a broncoconstrição compromete a função respiratória. Assim, no tratamento da asma aguda e do choque anafilático, a epinefrina é o fármaco de escolha e pode salvar vidas nessa situação. Dentro de poucos minutos após a administração subcutânea, a função respiratória melhora significativamente. Atualmente, contudo, β2-agonistas seletivos, como o salbutamol, são favorecidos no tratamento crônico da asma devido à duração de ação mais longa e aos efeitos cardíacos mínimos.</p><p>2. Parada cardíaca: A epinefrina pode ser empregada para restabelecer o ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca independente da causa.</p><p>3. Choque anafilático: A epinefrina é o fármaco de escolha para o tratamento das reações de hipersensibilidade tipo I (incluindo anafilaxia) em resposta a alérgenos. Nesse caso, usa-se a via endovenosa.</p><p>→ Os efeitos adversos do uso desse medicamento incluem ansiedade, medo, tensão, cefaleia e tremores. Ela pode desencadear palpitações, arritmias cardíacas graves e crises hipertensivas.</p><p>Noroadrenalina</p><p>→ A noroadrenalina tem potente ação sobre os receptores α e β1 adrenérgico com fraca ação β2. As suas ações e absorção serão descritas a seguir:</p><p>1. Efeitos cardiovasculares: A norepinefrina causa um aumento na resistência periférica devido à intensa vasoconstrição da maior parte dos leitos vasculares, incluindo os rins (efeito α1). A pressão arterial sistólica e a diastólica aumentam, ou seja, há elevação da pressão arterial média. (Nota: a norepinefrina causa maior vasoconstrição do que a epinefrina porque ela não induz vasodilatação compensadora via receptores β2 nos vasos sanguíneos que suprem os músculos esqueléticos. A fraca atividade β2 da norepinefrina também explica por que ela não é útil no tratamento de asma ou anafilaxia.)</p><p>2. Absorção: Sua absorção é idêntica a da adrenalina. Portanto, é indicado a administração por via parenteral.</p><p>→ A norepinefrina é usada no tratamento do choque, pois aumenta a resistência vascular e, assim, aumenta a pressão arterial. Ela não tem outros usos clínicos significativos. Ainda, seus efeitos colaterais são similares aos da epinefrina. Além disso, a norepinefrina é um potente vasoconstritor e pode causar palidez e descamação na pele ao longo da veia injetada. Se ocorrer extravasamento (fuga do vaso para o tecido vizinho ao local de injeção), pode ocorrer necrose.</p><p>Drogas de ação direta seletivas</p><p>Agonista seletivo α1 e α2 – Oximetazolina</p><p>→ A oximetazolina é um agonista adrenérgico sintético de ação direta que estimula os receptores α1 e α2-adrenérgicos. Ela está presente em vários descongestionantes nasais de ação curta e venda livre, bem como em colírios para alívio da vermelhidão dos olhos associada com natação, resfriados ou lentes de contato. A oximetazolina estimula diretamente os receptores α nos vasos sanguíneos que suprem a mucosa nasal e a conjuntiva; dessa forma, produz vasoconstrição e diminui a congestão. Ela é absorvida independentemente da via de administração e pode causar nervosismo, cefaleia e sono agitado</p><p>Agonista seletivo α1 – Fenilefrina</p><p>→ A fenilefrina é um fármaco adrenérgico sintético de ação direta que se liga primariamente aos receptores α1. A fenilefrina é um vasoconstritor que aumenta as pressões sistólica e diastólica. Ela não tem efeito direto no coração, mas induz bradicardia reflexa quando administrada por via parenteral. É usada no tratamento da hipotensão em pacientes hospitalizados ou cirúrgicos (especialmente aqueles com frequência cardíaca aumentada). Doses elevadas podem causar cefaleia hipertensiva e irregularidades cardíacas. A fenilefrina atua como descongestionante nasal quando aplicada topicamente ou ingerida por via oral.. A fenilefrina também é usada em soluções oftálmicas para midríase.</p><p>Agonista seletivo α2 - clonidina</p><p>→ A clonidina é um α2-agonista usado no tratamento da hipertensão. Ela pode ser usada também para minimizar os sintomas que acompanham a retirada dos opiáceos, do cigarro ou dos benzodiazepínicos. A clonidina atua centralmente em receptores α2 pré-sinápticos, produzindo inibição dos centros vasomotores simpáticos, diminuindo a estimulação simpática para a periferia. Os efeitos adversos mais comuns da clonidina são letargia, sedação, constipação e xerostomia. A interrupção abrupta da medicação deve ser evitada, para prevenir a hipertensão de rebote.</p><p>Agonista seletivo β1 e β2 - isoproterenol</p><p>→ O isoproterenol é uma catecolamina sintética de ação direta que estimula os receptores β1 e β2-adrenérgicos. Sua falta de seletividade é uma de suas desvantagens e o motivo pelo qual raras vezes é usado terapeuticamente. Sua ação em receptores α é insignificante. O isoproterenol produz intensa estimulação cardíaca, aumentando a frequência, a contratilidade e o débito (efeito β1). Ele é tão ativo quanto a epinefrina na sua ação. O isoproterenol também dilata as arteríolas dos músculos esqueléticos (efeito β2), diminuindo a resistência periférica. Devido à sua ação estimulante cardíaca, pode aumentar levemente a pressão arterial sistólica, mas</p><p>reduz muito a pressão arterial média e a diastólica. O isoproterenol é um broncodilatador potente (efeito β2). Seu uso foi amplamente substituído por outros fármacos, mas ele pode ser útil no bloqueio atrioventricular (AV). Os efeitos adversos do isoproterenol são similares aos da epinefrina.</p><p>Agonista seletivo β1 – Dobutamina</p><p>→ A dobutamina é uma catecolamina sintética de ação direta que é um agonista de receptores β1. Ela aumenta a frequência e o débito cardíaco com poucos efeitos vasculares. A dobutamina é usada para aumentar o débito cardíaco na insuficiência cardíaca aguda, bem como para dar apoio inotrópico após cirurgia cardíaca. O fármaco aumenta o débito cardíaco e não eleva significativamente a demanda de oxigênio pelo miocárdio, sua principal vantagem sobre os outros simpaticomiméticos. A dobutamina deve ser usada com cautela na fibrilação atrial, porque aumenta a condução AV. Os outros efeitos adversos são similares aos da epinefrina. Pode-se desenvolver tolerância com o uso prolongado.</p><p>Agonista seletivo β2- Salbutamol e terbutalina</p><p>→ Salbutamol e terbutalina são fármacos β2-agonistas de ação curta usados primariamente como broncodilatadores e administrados em um dispositivo inalador de dosagem controlada. O salbutamol é o β2-agonista de ação curta de escolha no manejo dos sintomas agudos de asma. A terbutalina para inalação não está mais disponível nos EUA, mas continua em uso em outros países. Ela é usada também, extrabula (off-label), como relaxante uterino, para evitar o parto prematuro. Um dos efeitos adversos mais comuns é o tremor, mas os pacientes tendem a desenvolver tolerância a ele. Outros efeitos adversos incluem intranquilidade, apreensão e ansiedade. Quando esses fármacos são administrados por via oral, podem causar taquicardia ou arritmias (devido à ativação dos receptores β1), especialmente em pacientes com doença cardíaca subjacente. Os inibidores da monoaminoxidase (iMAOs) também aumentam o risco de efeitos adversos cardiovasculares, e o uso simultâneo deve ser evitado.</p><p>Drogas de ação indireta</p><p>→ Agonistas adrenérgicos de ação indireta causam a liberação, inibem a recaptação ou inibem a degradação da epinefrina ou da norepinefrina. Eles potencializam os efeitos da epinefrina ou da norepinefrina endógenas, mas não atuam diretamente nos receptores pós-sinápticos.</p><p>Drogas que aumentam a liberação de adrenalina</p><p>→ A anfetamina é um fármaco adrenérgico de ação indireta Suas ações são mediadas primariamente pelo aumento da liberação não vesicular de catecolaminas como dopamina e norepinefrina dos terminais dos nervos. Assim, a atividade noroadrenérgica é aumentada.</p><p>Drogas inibidoras de recaptação</p><p>→ A cocaína é a única entre os anestésicos locais que tem a propriedade de bloquear o transportador de norepinefrina dependente de sódio-cloreto (NET) necessário para a captação celular de norepinefrina pelo neurônio adrenérgico. Em consequência, a norepinefrina se acumula na fenda sináptica, resultando em aumento da atividade simpática e potenciação das ações da epinefrina e da norepinefrina. Por isso, pequenas doses de catecolaminas produzem efeitos muito aumentados em indivíduos que usam cocaína. Além disso, a duração de ação da epinefrina e da norepinefrina fica prolongada. Semelhantemente às anfetaminas, a cocaína pode aumentar a pressão arterial por ação α1-agonista e efeitos estimulantes β.</p><p>Drogas inibidoras do metabolismo</p><p>→ As drogas atuam inibindo a MAO e a COMT aumentando os níveis de noroadrenalina na fenda sináptica. Ao se usar inibidores da MAO, deve- se atentar ao aumento da tiramina. Em situações normais, A MAO transforma a tiramina em metabólitos inativos, mas diante de sua inibição, a tiramina desloca-se no sentido da formação de noroadrenalina. Além disso, sabe- se que a tiramina é encontrada em alimentos fermentados como alguns queijos e vinhos. Dessa forma, para evitar uma ação simpática exacerbada como agitação intensa, aumento da pressão arterial e crise hipertensiva, o uso de inibidores da MAO deve ser aliado a uma dieta restritiva.</p><p>Drogas de ação mista</p><p>→ São drogas que conseguem ser estimulantes diretos de receptores adrenérgicos e fazerem reforço da ação da noroepinefrina. Como principal exemplo a ser analisado deve –se citar efedrina e a pseudoefedrina. A efedrina e a pseudoefedrina são adrenérgicos de ação mista. Elas não só liberam a norepinefrina armazenada nos terminais nervosos, como também estimulam diretamente os receptores α e β. Dessa forma, produzem vários efeitos adrenérgicos que são similares aos da epinefrina, embora menos potentes. A efedrina e a pseudoefedrina não são catecóis e são maus substratos para MAO e COMT. Portanto, esses fármacos têm ação longa. A efedrina e a pseudoefedrina têm excelente absorção por via oral e penetram no SNC. A efedrina aumenta a pressão arterial sistólica e diastólica por vasoconstrição e estimulação cardíaca e pode ser usada no tratamento da hipotensão. Ela produz broncodilatação, mas é menos potente e mais lenta do que a epinefrina ou o isoproterenol. A efedrina produz leve estimulação do SNC. Isso aumenta o estado de alerta, diminui a fadiga e previne o sono. Ela também melhora o desempenho atlético. A pseudoefedrina é usada primariamente no tratamento da congestão nasal e sinusa; também é usada para produzir metanfetamina ilegalmente. Por isso, os produtos que contêm pseudoefedrina têm restrições, e a comercialização é mantida sob controle rígido nos EUA.</p><p>Fármacos antagonistas adrenérgicos</p><p>→ São fármacos que atuam bloqueando receptores alfa e beta. Podem também ser chamados de simpaticolíticos, antagonista simpáticos e antagonistas adrenérgicos e se classificam em drogas de ação direta seletiva e não seletiva.</p><p>Bloqueadores α-adrenérgicos</p><p>→ Fármacos que bloqueiam os adrenoceptores α afetam profundamente a pressão arterial. Como o controle simpático normal dos vasos ocorre em grande parte por ações agonistas nos receptores α- adrenérgicos, o bloqueio desses receptores reduz o tônus simpático dos vasos sanguíneos, resultando em menor resistência vascular periférica. Isso induz a taquicardia reflexa resultante da redução da pressão arterial. A intensidade da resposta depende do tônus simpático do indivíduo quando o fármaco é administrado. (Nota: os receptores β, incluindo os adrenoceptores β1 cardíacos, não são afetados pelo bloqueio α.) Os bloqueadores α-adrenérgicos, como fenoxibenzamina e fentolamina, têm aplicações clínicas limitadas.</p><p>Antagonistas α adrenérgicos não seletivos – Fenoxibenzamina</p><p>→ A fenoxibenzamina não é seletiva e se liga covalentemente aos receptores α1 e α2. O bloqueio é irreversível e não competitivo, e o único mecanismo que o organismo pode usar para anular o bloqueio é sintetizar novos adrenoceptores, o que exige 1 dia ou mais. Por isso, as ações da fenoxibenzamina duram cerca de 24 horas. Depois que o fármaco é injetado, há um atraso de poucas horas até o bloqueio se estabelecer. Bloqueando os receptores α1, a fenoxibenzamina impede a vasoconstrição dos vasos sanguíneos periféricos pelas catecolaminas endógenas. A redução da resistência periférica provoca taquicardia reflexa. Além disso, a capacidade de bloquear receptores α2 inibitórios présinápticos no coração pode contribuir para o aumento do débito cardíaco. O bloqueio desses receptores resulta em maior liberação de norepinefrina, que estimula os β1-receptores no coração, aumentando o débito cardíaco. Assim, o fármaco não consegue manter a pressão arterial baixa na hipertensão, e não é mais usado para esse objetivo.</p><p>Antagonista adrenérgico seletivo para α1 – Prazosina, terazosina, doxazosina, tansulosina e alfuzosina</p><p>→ Prazosina, terazosina e doxazosina são bloqueadores competitivos seletivos de receptores α1. Em contraste com a fenoxibenzamina e a fentolamina, eles são úteis no tratamento da hipertensão. Tansulosina e alfuzosina são exemplos de outros antagonistas α1-seletivos indicados no tratamento da hiperplasia benigna da próstata (HBP). Entre esses fármacos, a doxazosina é o de ação mais longa. Todos esses</p><p>fármacos diminuem a resistência vascular periférica e a pressão arterial, causando relaxamento dos músculos lisos arteriais e venosos. Ao contrário da fenoxibenzamina e da fentolamina, esses fármacos causam alterações mínimas no débito cardíaco, no fluxo sanguíneo renal e na velocidade de filtração glomerular.</p><p>Antagonista adrenérgico seletivo para α2 – Iombina</p><p>→ A ioimbina é um α2-bloqueador competitivo e seletivo. Ela é componente do córtex da planta Yohimbe e tem sido usada como estimulante sexual e no tratamento da disfunção erétil. Como não há demonstração de eficácia, seu uso no tratamento desses distúrbios não é recomendado. A ioimbina atua no SNC aumentando a disponibilidade de noroadrenalina na fenda sináptica. Ela é contraindicada em doença cardiovascular, condições psiquiátricas e disfunções renais, pois pode agravar tais condições.</p><p>Bloqueadores β adrenérgicos</p><p>→ Todos os β-bloqueadores disponíveis para a clínica são antagonistas competitivos. Os β-bloqueadores não seletivos atuam em receptores β1 e β2, ao passo que os β-antagonistas cardiosseletivos bloqueiam principalmente receptores β1. Não há β2-antagonistas clinicamente úteis. Embora todos os β- bloqueadores reduzam a pressão arterial (devido a diminuição do débito cárdiaco), eles não causam hipotensão postural, pois os adrenoceptores α permanecem funcionais. Por isso, o controle simpatico normal dos vasos é mantido. Os β-bloqueadores são eficazes no tratamento de hipertensão, angina, arritmias cardíacas, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, hipertiroidismo e glaucoma. Também são usados na profilaxia das enxaquecas. (Nota: os nomes de todos os β-bloqueadores terminam em “olol”, exceto labetalol e carvedilol.)</p><p>Antagonista β adrenérgico não seletivo – Propanolol</p><p>O propranolol é o protótipo dos β-antagonistas adrenérgicos e bloqueia os receptores β1 e β2 com a mesma afinidade. O propranolol diminui o débito cardíaco, tendo efeitos cronotrópicos e ionotrópicos negativos. Ele deprime diretamente a atividade dos nodos sinoatrial e atrioventricular. O débito cardíaco, o trabalho e o consumo de oxigênio diminuem pelo bloqueio dos receptores β1, e esses efeitos são úteis no tratamento da angina. O bloqueio não seletivo dos receptores β impede a vasodilatação nos músculos esqueléticos mediada pelos receptores β2 e aumenta a resistência vascular periférica. A redução do débito cardíaco produzida por todos os β-bloqueadores leva à diminuição da pressão arterial, o que desencadeia vasoconstrição periférica reflexa e se reflete na redução do fluxo de sangue na periferia. Além disso, o bloqueio dos receptores β2 nos pulmões dos pacientes suscetíveis causa contração da musculatura lisa bronquiolar. Isso pode precipitar agravamento em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma. Por isso, os β- bloqueadores, em particular os não seletivos, são contraindicados em pacientes com DPOC ou asma.</p><p>Antagonista adrenérgico seletivo para β1 – Acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol e esmolol</p><p>Fármacos que bloqueiam preferencialmente os receptores β1 minimizam a indesejada broncoconstrição (efeito β2) observada com o uso do propranolol em pacientes asmáticos. Os β- bloqueadores cardiosseletivos, como acebutolol, atenolol e metoprolol, antagonizam os receptores β1 em doses de 50 a 100 vezes menores do que as necessárias para bloquear os receptores β2. Essa cardiosseletividade é mais pronunciada nas doses baixas e se perde nas doses elevadas. Como a seletividade β1 desses fármacos se perde com doses altas, eles podem antagonizar os receptores β2. Esses fármacos reduzem a pressão arterial na hipertensão pela redução do débito cardíaco e aumentam a tolerância ao exercício na angina. Em contraste com o propranolol, os β-bloqueadores cardioespecíficos têm menos efeitos na função pulmonar, na resistência periférica e no metabolismo de carboidratos. Apesar disso, os pacientes com asma tratados com esses fármacos devem ser monitorados cuidadosamente, para garantir que a atividade respiratória não seja comprometida.</p><p>O processo inflamatório</p><p>→ A inflamação é uma resposta normal de proteção às lesões teciduais causadas por trauma físico, agentes químicos ou microbiológicos nocivos. É a tentativa do organismo de inativar ou destruir os organismos invasores, remover os irritantes e preparar o cenário para o reparo tecidual. É caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício.</p><p>Mediadores inflamatórios</p><p>→ Histamina: a histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina. Ela causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular (edema) e contração da musculatura lisa (brônquica e gastrointestinal) através da ativação dos receptores H1.</p><p>→ Eicosanóides: O termo eicosanóide é usado para caracterizar um grupo de compostos oxigenados a partir de ácidos graxos de vinte carbonos (C20). Eicosanóides são hormônios parácrinos, caracterizados por serem substâncias que atuam apenas em células próximas ao local onde o hormônio é sintetizado, ao invés de serem transportados pelo sangue e atuar em células de outros tecidos e órgãos. Os eicosanóides não são armazenados nas células, são sintetizados e liberados rapidamente (5 – 60 segundos) em resposta a estímulo hormonal extracelular. São constituídos de três grupos: prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. Estes compostos derivados de C20 exercem inúmeros efeitos importantes nos tecidos de animais superiores. Sabe-se que estão envolvidos em funções reprodutivas; em processos inflamatórios, febre, dor associada a lesões ou doenças; na formação de coágulos sanguíneos e na pressão arterial; e em uma variedade de processos importantes em seres saudáveis ou doentes.</p><p>1. Prostaglandinas: As PGs e os compostos relacionados são produzidos em quantidades mínimas por praticamente todos os tecidos. Em geral, elas atuam localmente nos tecidos, onde são sintetizadas, sendo rapidamente metabolizadas em produtos inativos em seus locais de ação. Portanto, as PGs não circulam em quantidades significativas no sangue. As PGs têm seu papel principal na modulação da dor, da inflamação e da febre. Elas também controlam várias funções fisiológicas, como a secreção ácida e a produção de muco no trato gastrintestinal (TGI), a contração uterina e o fluxo de sangue nos rins. As PGs também estão entre os mediadores químicos liberados nos processos alérgicos e inflamatórios.</p><p>2. Tromboxano A2: tromboxano é um membro da família de lipídeos chamada eicosanóides. É produzido nas plaquetas via tromboxano-A sintase dos endoperóxidos produzidos pela ciclo-oxigenase (COX) a partir do ácido araquidônico, um conjunto de reações que faz parte da via metabólica da cascata do ácido araquidônico. Tromboxanos são vasoconstritores na circulação sistêmica, mas vasodilatadores na circulação pulmonar, e potentes agentes hipertensivos, além de facilitarem a agregação plaquetária (o tromboxano A2 [TXA2], produzido por plaquetas ativadas, estimula a ativação de outras plaquetas, aumentando a agregação plaquetária). Normalmente encontram-se num equilíbrio homeostático no sistema circulatório, juntamente com as prostaciclinas.</p><p>3. Leucotrienos: são mediadores autócrinos e parácrinos derivados da via mediada pela lipo-oxigenase da cascata do ácido araquidônico. Os leucotrienos são extremamente potentes na constrição da musculatura lisa. Além disso, os leucotrienos participam nos processos de inflamação aguda, aumentando a permeabilidade vascular e favorecendo, portanto, o edema da zona afetada.</p><p>→ O ácido araquidônico é o principal precursor das prostaglandinas e dos compostos relacionados. Ele é componente dos fosfolipídeos das membranas celulares. O ácido araquidônico livre é liberado dos fosfolipídeos teciduais pela ação da fosfolipase A2 por um processo controlado por hormônios e outros estímulos. A liberação do ácido araquidônico ocorre normalmente, mas estará acentuada em lesões teciduais, as quais induzem a síntese de COX-2 e consequentemente aumentam a produção de eicosanóides que</p><p>desencadearão no processo inflamatório local. Existem duas vias principais para a síntese de eicosanóides a partir do ácido araquidônico: a via da cicloxigenase e a da lipoxigenase.</p><p>1. Via da cicloxigenase: Todos os eicosanóides com estrutura anelar (prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas) são sintetizados pela via da cicloxigenase. Foram descritas três isoformas relacionadas das enzimas cicloxigenases: a cicloxigenase-1 (COX-1) é responsável pela produção fisiológica de eicosanóides, e a COX-2 provoca o aumento da produção de eicosanóides em locais de doença e inflamação crônica e a COX-3 presente no SNC.</p><p>COX – 1: chamada de “enzima constitutiva” está presente em tecidos normais, é responsável pela produção de prostaglandinas (PG), que são vitais para processos fisiológicos normais, como a manutenção do fluxo sanguíneo renal, a proteção da mucosa gástrica e a adesividade das plaquetas.</p><p>COX – 2: está ausente na maioria dos tecidos, exceto no cérebro, útero, rins e próstata. É induzível, ou seja, ela estará presente em diversos tecidos quando ocorrer dano e lesão tecidual. A produção da PGE2 e PGF2α resulta em sensibilização de fibras nervosas nociceptivas a estímulos dolorosos após lesão tecidual.</p><p>COX- 3: é encontrada dentro do sistema nervoso central, e acredita-se que seja o local de ação do paracetamol.</p><p>Diferenças na forma dos locais de ligação permitiram o desenvolvimento de inibidores COX-2 seletivos. Entretanto, produzir um fármaco seletivo para COX-2 é extremamente complicado, porque a droga deve se ligar em três aminoácidos que diferenciam a COX-2 da COX-1.</p><p>Outra característica diferencial da COX-2 é que sua expressão é induzida por mediadores inflamatórios como o TNF-α e a IL-1, mas pode também ser inibida por glicocorticóides, o que pode contribuir para os efeitos anti-inflamatórios significativos desses fármacos.</p><p>2. Via da lipoxigenase: Alternativamente, várias lipoxigenases podem atuar no ácido araquidônico formando leucotrienos. Fármacos antileucotrienos como zileuton, zafirlucaste e montelucaste são opções de tratamento da asma.</p><p>Anti-inflamatórios não esteroidais</p><p>→ Os AINEs são um grupo de fármacos quimicamente heterogêneos que se diferenciam na sua atividade antipirética, analgésica e anti-inflamatória. A classe inclui derivados do ácido salicílico (ácido acetilsalicílico [AAS], diflunisal e salsalato), do ácido propiônico (ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, naproxeno e oxaprozina), do ácido acético (diclofenaco, etodolaco, indometacina, cetorolaco, nabumetona, sulindaco e tolmetina), do ácido enólico (meloxicam e piroxicam), de fenamatos (ácido mefenâmico e meclofenamato) e do inibidor COX-2 seletivo (celecoxibe).</p><p>→ Eles foram classificados a princípio pela função química da droga, mas entendendo a importância das COXs, eles passaram a ser classificados pelo potencial de inibição dessas enzimas.</p><p>→ Eles atuam, principalmente, inibindo as enzimas cicloxigenase que catalisam o primeiro estágio da biossíntese de prostanoides (eicosanóides). Isso leva à redução da síntese de PGs, com efeitos desejados e indesejados. Diferenças na segurança e na eficácia dos AINEs podem ser explicadas pela seletividade relativa das enzimas COX-1 ou COX-2. A inibição da COX-2 parece levar aos efeitos anti-inflamatório e analgésico dos AINEs, ao passo que a inibição da COX-1 é responsável pela prevenção dos eventos cardiovasculares e pela maioria dos eventos adversos.</p><p>→ O Ácido acetilsalicílico (AAS) pode ser considerado um AINE tradicional, mas ele apresenta efeito anti-inflamatório apenas em dosagens relativamente altas, raramente usadas. Ele é mais usado em dosagens baixas para a prevenção de eventos cardiovasculares, como o acidente vascular encefálico (AVE) e o infarto do miocárdio (IM). O AAS é diferenciado dos outros AINEs, frequentemente, por ser um inibidor irreversível da atividade da cicloxigenase.</p><p>Aspirina I: Indicação antitrombótica por desempenhar uma ação antiplaquetária. Em dosagem de 80 mg/dia, ela tem tendência em diminuir o tromboxano A2, além de interferir na produção de prostaglandina E2.</p><p>Aspirina II: em dosagens maiores (325-650mg/4h) inibe Cox-1 e Cox-2.</p><p>Aspirina III: Em grandes dosagens inibe Cox-1 e Cox-2. A quantidade de Cox-2 diminui de forma duradora.</p><p>Mecanismo de ação</p><p>→ Os AINEs, inclusive o AAS, realizam três ações terapêuticas principais: reduzem a inflamação (efeito anti-inflamatório), a dor (efeito analgésico) e a febre (efeito antipirético). Entretanto, nem todos os AINEs são igualmente potentes em cada uma dessas ações.</p><p>1. Ação anti-inflamatória: A inibição da cicloxigenase diminui a formação de PGs e, assim, modula os aspectos da inflamação nos quais as PGs atuam como mediadoras. Além da inibição da COX, também reduzem a liberação de histamina e diminuem a migração de polimorfononucleares (PMN) e monócitos.</p><p>2. Ação analgésica: Acredita-se que a PGE2 sensibiliza as terminações nervosas à ação da bradicinina, da histamina e de outros mediadores químicos liberados localmente pelo processo inflamatório. Assim, diminuindo a síntese de PGE2, a sensação de dor pode diminuir. Como a COX-2 é expressa durante inflamações e lesões, parece que a inibição dessa enzima é responsável pelo efeito analgésico dos AINEs. Os AINEs são usados, principalmente, para combater dores de leves a moderadas originadas de distúrbios musculoesqueléticos. Uma exceção é o cetorolaco, que pode ser usado contra dores mais graves, mas por um curto período.</p><p>3. Ação antipirética: A febre ocorre quando o “ponto de referência” do centro termorregulador hipotalâmico anterior é aumentado. Isso pode ser causado pela síntese da PGE2, que é estimulada quando agentes endógenos causadores de febre (pirógenos), como as citocinas, são liberados pelos leucócitos ativados por infecção, hipersensibilidade, câncer ou inflamação. Os AINEs diminuem a temperatura corporal em pacientes febris, impedindo a síntese e a liberação da PGE2. Esses fármacos, essencialmente, recolocam o “termostato” no normal. Isso rapidamente baixa a temperatura corporal de pacientes febris, aumentando a dissipação do calor como resultado da vasodilatação periférica e da sudoração. Os AINEs não têm efeito sobre a temperatura normal do organism.</p><p>image7.emf</p><p>image8.emf</p><p>image9.emf</p><p>image10.emf</p><p>image11.emf</p><p>image12.emf</p><p>image13.emf</p><p>image14.png</p><p>image15.png</p><p>image1.png</p><p>image2.png</p><p>image3.png</p><p>image4.png</p><p>image5.png</p><p>image6.png</p>