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<p>Proliferação celular</p><p>Biologia</p><p>Faculdade ICG</p><p>41 pag.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&utm_medium=document&utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 1</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 2</p><p>A CELULA</p><p>TIPOS DE CELULAS:</p><p>Procariontes: são células que não</p><p>possuem a carioteca que é uma fina</p><p>membrana em volta do núcleo deixando</p><p>este núcleo organizado.</p><p>Eucariontes: possuem carioteca</p><p>organizada</p><p>Atravez do glicocalix, um</p><p>fosfolipideo de membrana, a célula</p><p>expressa seus receptores CAM’s,</p><p>promovendo então a ligação e</p><p>comunicação celular.</p><p>Quando ocorre uma mutação nesta</p><p>célula a primeira coisa a se perder são</p><p>estes receptores e por isso as células</p><p>crescem desordenadamente.</p><p>Especializações da membrana:</p><p>MICROVILOSIDADES : são</p><p>evaginações da MP para o lado externo da</p><p>célula afim de aumentar a superfície de</p><p>contato. É muito útil para células as quais</p><p>tem função de absorção de substâncias.</p><p>São formados por prolongamentos de</p><p>actina.</p><p>DESMOSSOMO : é uma placa</p><p>arredondada que é constituída pela</p><p>membrana de duas células vizinhas. Dentro</p><p>dessa placa se insere filamentos</p><p>intermediários que ficam presos na</p><p>membrana conferindo assim uma certa</p><p>aderência entre as células. Esses filamentos</p><p>variam de célula para célula de acordo com</p><p>sua necessidade. Quando esse tipo de</p><p>junção ocorre entre uma célula de um</p><p>epitélio e um lamina basal , é chamado de</p><p>hemidesmossomo pois a placa não vem de</p><p>deus células.</p><p>JUNÇÃO ADERENTE : é</p><p>basicamente um cinto formado na região</p><p>apical de vários tipos de epitélio de</p><p>revestimento com função de adesão nas</p><p>células. Este cinto é formado de um</p><p>material citoplasmático amorfo onde se</p><p>inserem filamentos de actina que fazem</p><p>parte do cito esqueleto. Este tipo de junção</p><p>é menos aderente que os desmossomos.</p><p>Desmossomo mais fraco.</p><p>ZONULA OCLUSIVA: é uma faixa</p><p>continua em torno da região apical da</p><p>célula cuja função é vedar o local e impedir</p><p>a passagem de íons e moléculas entre as</p><p>células. Também é responsável por</p><p>permitir a existência de potenciais elétricos</p><p>diferentes devido a diferente concentração</p><p>de íons, neste caso rece</p><p>COMPLEXO JUNCIONAL : Muito</p><p>presente em várias células do epitélio</p><p>próximo a extremidades celulares livre. O</p><p>complexo juncional é a união da zônula</p><p>oclusiva ou junção oclusiva com a junção</p><p>aderente mais desmossomos , o que lhe</p><p>confere uma aspecto de vedação e adesão</p><p>entre uma célula e outra.</p><p>JUNCOES COMUNICANTES : é</p><p>bastante freqüentes em células do nosso</p><p>corpo. Essas junções comunicantes são um</p><p>conjunto de túbulos que atravessas a</p><p>membrana de duas células formando com</p><p>se fosse uma ponte de comunicação. É</p><p>muito útil quando as células de um</p><p>determinado tecido necessitam de se</p><p>comunicar para agir coordenadamente.</p><p>COMUNICAÇÃO</p><p>As células se comunicam para</p><p>organizar o crescimento dos tecidos e a</p><p>proliferação mitótica e coordenar as</p><p>funções dos diversos órgãos. Elas podem</p><p>estabelecer junções comunicantes que</p><p>possibilitam trocas de íons e pequenas</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 3</p><p>moléculas entre as organelas contíguas.</p><p>Pelas junções comunicantes moléculas</p><p>sinalizadoras passam sem passar pelo meio</p><p>extra e participam de três tipos de</p><p>sinalização:</p><p>Endócrina: Quando são chamadas de</p><p>hormônios e chegam às células alvo pelo</p><p>sangue.</p><p>Parácrina: Quando agem apenas no local,</p><p>atuando sobre células que estão próximas,</p><p>sendo rapidamente inativadas, se ela</p><p>atingir o mesmo tipo de célula que a</p><p>sintetizou chama-e autócrina.</p><p>Sináptica: Exclusica do SNC onde são</p><p>denominadas neurotransmissores e agem</p><p>nos contatos celulares especializados,</p><p>sinapses.</p><p>Cada célula tem um conjunto</p><p>diferente de proteínas receptoras que</p><p>permite a célula responder as moléculas</p><p>sinalizadoras de uma maneira especifica e</p><p>programada.</p><p>Elas variam quanto solubilidade na</p><p>água, hidrofóbicas e hidrofílicas.</p><p>Os sinalizadores de ação loca</p><p>ativam proteínas receptoras localizadas na</p><p>superficie da célula alvo e ai então se liga a</p><p>uma molecula intermediaria citoplasmática</p><p>que na maioria das vezes é a proteína G,</p><p>que irá retransmitir o sinal até o destino</p><p>intrecelular final. Ou seja, Ligante +</p><p>receptor -> altera conformação do</p><p>receptor -> ativa Proteina G -> Transforma</p><p>GDP em GTP e há liberação da subunidade</p><p>alfa da proteína G e atua sobre efetores</p><p>(enzima que converte precussor inativo em</p><p>segundo mensageiro ativo), esse segundo</p><p>mensageiro faz uma cascata de</p><p>modificações no comportamento celular.</p><p>PRINCIPAIS ORGANELAS</p><p>Mitocôndrias: de formato</p><p>esféricas e alongadas, possuem duas</p><p>unidades de membrana fazendo a</p><p>transformação de ácidos graxos e glicose</p><p>em ATP</p><p>Ribossomos: Organelas</p><p>constituídas de RNA ribossomal por duas</p><p>subunidades com origem no núcleo.</p><p>Principal função é montar proteínas de</p><p>acordo com o RNAm</p><p>Reticulo endoplasmático : são</p><p>redes de vesículas achatadas, podendo ser</p><p>Lisas ou Rugosas</p><p>RER ou reticulo endoplamatico</p><p>rugoso: Possui ribossomos em sua</p><p>parede. Funçao: Sintese de proteínas</p><p>mediante transcrição do RNAm , proteínas</p><p>para a exportação (grânulos de secreção,</p><p>exocitose) ou uso intracelular.</p><p>Hipertrofiado em células que secretam</p><p>proteínas (pâncreas e linf B).</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 4</p><p>Reticulo endoplasmatico liso;</p><p>Síntese de lipídios como hormônios,</p><p>desentoxicacao. Hipertrofiado em células</p><p>hepáticas e em glândulas que secretam</p><p>hormônios.</p><p>Complexo de golgi : Após as</p><p>proteínas e lipídios serem secretados pelo</p><p>RE liso e rugoso eles devem ser</p><p>empacotados e endereçados a algum lugar.</p><p>Essa é a função do complexo de golgi.</p><p>Maturacao-Empacotamento-Enderecamento</p><p>Lisossomo ; são vesícula contendo</p><p>enzimas hidrolíticas. Possui função de</p><p>digestão</p><p>Autofagia = digestacao de</p><p>organelas ruins pela fusao lisossomo e</p><p>organela = autofagossomo</p><p>Autólise = quando o lisossoma se</p><p>rompe e distrói a célula</p><p>Proteossomo : Vesícula com</p><p>diversas proteases que destrem proteínas</p><p>errôneas ou inutilizáveis, importante para a</p><p>degradação de proteínas excessivas. Pode</p><p>ser uma nova esperança para o ratamento</p><p>de cancer</p><p>Peroxissomo são vesículas</p><p>incorporada por meio de endossimbiose.</p><p>Com caracteristicas catalase (enzima que</p><p>converte peróxido de hidrogênio em água</p><p>e oxigênio). Papel importante na</p><p>desintoxicação principalmente por álcool e</p><p>drogas , podem também ajudar a converter</p><p>AC graxo em acetil Co-a</p><p>Endossomo é a vesícula formada a</p><p>partir do englobamento de particulas</p><p>podendo ser tanto por pincitose como por</p><p>fagocitose</p><p>Citoesqueleto : São proteínas que</p><p>preenchem</p><p>produzidos principalmente pelas células do</p><p>estroma tumoral.</p><p>4. Atravessar o tecido conjuntivo</p><p>intersticial. Os produtos finais da</p><p>degradação dos componentes da matriz</p><p>(derivados de colágenos e proteoglicanos)</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 26</p><p>induzem o crescimento, angiogênese e</p><p>quimiotáticas (promovem a migração das</p><p>células tumorais para a ECM afrouxada).</p><p>5. Acesso a circulação pela penetração da</p><p>vascularização da membrana basal</p><p>(diapedese). Dentro dos vasos sanguíneos,</p><p>as células tumorais, são vulneráveis à</p><p>destruição por defesas imunes inatas e</p><p>adaptativas. Assim se agregam em grupos</p><p>(adesões homotípicas), e também se</p><p>agregam as células sanguíneas- plaquetas</p><p>(adesões heterotípicas), mecanismo que</p><p>reforça a sobrevida celular e sua</p><p>capacidade de implantação (êmbolos</p><p>tumorais). Também há alterações</p><p>genéticas para a síntese de moléculas de</p><p>adesão ao endotélio; após essa</p><p>modificação, as células tumorais induzem a</p><p>produção de fibrina, que forma um</p><p>revestimento protetor contra anticorpos e</p><p>células citotóxicas.</p><p>6. Migração das células tumorais, adesão</p><p>ao endotélio, seguido pela saída pela</p><p>membrana basal. O processo de adesão se</p><p>dá por moléculas de adesão (integrinas,</p><p>receptores de laminina) e as enzimas</p><p>proteolíticas. No novo local, as células</p><p>tumorais precisam proliferar, e para isso</p><p>deve desenvolver um aporte vascular e</p><p>escapar das defesas do hospedeiro.</p><p>O tropismo para o órgão (órgão-alvo): As</p><p>quimiocinas determinam os tecidos-alvo</p><p>para metástase, como por exemplo, as</p><p>células tumorais da mama expressam</p><p>receptores CSCR4 e CCR7, os quais</p><p>possuem preferência para metastatizar</p><p>para os linfonodos e pulmões, devido à</p><p>quimioatraentes que alguns órgãos (tende</p><p>a recrutar as células tumorais para o local),</p><p>como por exemplo, os fatores de</p><p>crescimento insulina-like I e II.</p><p>Vias da Metástase</p><p>Disseminação Linfática : É a via mais</p><p>comum para disseminação inicial dos</p><p>carcinomas, e os sarcomas. O padrão de</p><p>comprometimento dos linfonodos segue as</p><p>vias de drenagem linfática; servindo como</p><p>uma barreira para disseminação.</p><p>Disseminação Hematogênica: É típica dos</p><p>sarcomas, mas também é utilizada pelos</p><p>carcinomas. As artérias, com suas paredes</p><p>mais espessas, são mais difíceis de</p><p>penetrar. Com a invasão venosa, as células</p><p>seguem o fluxo do sangue; é comum que o</p><p>fígado e os pulmões estejam envolvidos</p><p>secundariamente a disseminação, pois</p><p>toda drenagem porta flui para o fígado e</p><p>toda drenagem da cava flui para o pulmão.</p><p>Já os tumores próximos a coluna vertebral,</p><p>frequentemente disseminam para a</p><p>tireóide e próstata, devido o caminho</p><p>realizado pela via do plexo paravertebral.</p><p>IMUNIDADE TUMORAL</p><p>O câncer pode ser evitado pela vigilância</p><p>imunológica, antes que se transformem em</p><p>tumores. Em sequencia à:</p><p> IMUNIDADE INATA:</p><p>NKs: destroem vários tipos de células</p><p>tumorais, mas em especial aquelas que</p><p>têm expressão de moléculas do MCH I</p><p>reduzida, mas expressões ligantes para</p><p>receptores das NKs; também possuem a</p><p>capacidade de responder na ausência de</p><p>MHC I, pois não ocorre a inibição da NK</p><p>sobre essa célula. As NK também podem</p><p>ser induzidas pelos anticorpos IgG pelos</p><p>receptores Fc, e sua capacidade é</p><p>aumentada pela presença de IL-2,12.</p><p>Macrófagos: possuem uma maior</p><p>eficiência em destruir células tumorais do</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 27</p><p>que células normais; pode ser induzido por</p><p>MHC, IFN-y (produzido pelos LT).</p><p> IMUNIDADE ADAPTATIVA As APC’s</p><p>exercem o reconhecimento celular</p><p>anormal e então executam</p><p>apresentação de ags via MHC1 aos</p><p>linfócitos TH0 que se diferenciam</p><p>em LT CD4 (produtores de citocinas</p><p>e ativadoras de macrofagos) e LT</p><p>CD8 citotoxicos. Na infecção e</p><p>então ativação de receptores</p><p>TLR_9 por ativação do TGF_b no</p><p>núcleo e então ativação de</p><p>transcrição de receptores IFN_1</p><p>para resposta TH1 e lise celular.</p><p> Tambem há reconhecimento pelos</p><p>LB, promovido pela liberaçao das</p><p>citocinas liberadas pelos LT CD4.</p><p>Então formando anticorpos</p><p>específicos para tumores que</p><p>podem neutralizar a célula, ativar</p><p>fagocitose e citotoxicidade ou</p><p>ativar o complemento levando</p><p>como finalidade a lise celular.</p><p>Os tumores expressam antígenos que</p><p>são reconhecidos como “estranhos” pelo</p><p>sistema imunológico. Segundo estudos,</p><p>muitos tumores são circundados por LT, NK</p><p>e Macrófagos, sendo que LT e macrófagos</p><p>ativados estão presentes nos linfonodos,</p><p>drenando os locais de crescimento</p><p>tumoral, o que indica um bom prognóstico.</p><p>As células tumorais derivam de células</p><p>normais próprias, portanto são muito</p><p>parecidas, a maioria dos tumores expressa</p><p>apenas alguns antígenos que podem ser</p><p>reconhecidos como não-próprios, sendo</p><p>assim caracterizados como fracamente</p><p>imunogênicos. Há células tumorais que</p><p>mudam completamente, onde as proteínas</p><p>virais são antígenos não-próprios, ou por</p><p>ação de carcinógenos, desencadeando uma</p><p>resposta imune forte.</p><p>No descontrole e malignidades, o rápido</p><p>crescimento e disseminação do tumor</p><p>superam a capacidade do sistema imune</p><p>de erradicar com as células tumorais. Há</p><p>também mecanismos especializados para</p><p>burlar as respostas imunes</p><p>Os antígenos tumorais são produzidas por</p><p>mutantes oncogênicos de genes celulares</p><p>normais, devido a anomalias não corrigidas</p><p>ou inserções de genes virais envolvendo</p><p>protoncogenes ou genes supressores de</p><p>tumor. Ocorre mutação nas proteínas,</p><p>principalmente nos genes supressores de</p><p>tumor, p53 e Rb.</p><p>Evasão das respostas imunológicas</p><p> Falta de produção de antígeno</p><p>tumoral, onde a célula tumoral</p><p>perde antígenos</p><p> Mutações nos genes do MHC ou</p><p>genes necessários para o</p><p>processamento de antígenos</p><p> Produção de proteínas</p><p>imunossupressoras (FATOR DE</p><p>CRESCIMENTO DE FIBROBLASTO</p><p>_b, inibe a proliferação e as</p><p>funções efetoras dos linfócitos e</p><p>macrófagos), inibindo a ação do LT</p><p>Os tumores podem não induzir os LT</p><p>pela ausência da expressão co-</p><p>estimuladora/MHC II, pois são necessárias</p><p>para ativação de CD4.</p><p>Sistema imune e promoção do</p><p>crescimento tumoral</p><p>Inflamação crônica, principalmente pela</p><p>ação dos macrófagos, angiogênese e</p><p>remodelação tecidual, e também pela</p><p>participação dos mastócitos, neutrófilos e</p><p>macrófagos, pela secreção de fatores que</p><p>promovem a progressão do ciclo celular e a</p><p>sobrevivência de células tumorais.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 28</p><p>ONCOGENES</p><p>Temos basicamente 2 tipos</p><p>de genes que regulam a</p><p>expresssao tumoral.</p><p>PROTO-ONCOGENES:</p><p>codificam proteínas que</p><p>quando ativas levam ao</p><p>câncer.Ex: BCR_ABL</p><p>GENES SUPRESSORES DE</p><p>TUMOR; causam câncer</p><p>quando há bloqueio em suas</p><p>atividades.EX: Rb, p53</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 29</p><p>CAMINHOS DO CANCER</p><p>Os oncogenes virais promovem</p><p>transdução dos Proto-oncogenes normais</p><p>(sinalizando para o núcleo).</p><p>Transformando-se em TGF-a, interagindo</p><p>com o RAS (proto-oncogene), aumentando</p><p>a expressão de proteínas nucleares</p><p>ocorrendo uma transmissão exacerbada:</p><p>Entao, os PROTO-ONCOGENES</p><p>levam a uma redução da martalidade</p><p>celular e acumulo de células neoplásicas,</p><p>por maior expressão de BCL-2 e bloqueio</p><p>da apoptose pela diminuição da sinalização</p><p>de morte TNF_a</p><p>Caso sejam afetados os genes</p><p>supressores do tumor. Que normalmente</p><p>regulam de forma negativa, inibindo, a</p><p>proteína E2F do ciclo. Então não há</p><p>supressão celular, aumentando a</p><p>sensibilidade ao tumor.</p><p>O oncogene RAS</p><p>As proteínas RAS foram</p><p>descobertas como produtos os oncogenes</p><p>virais. O ponto de mutação dos genes RAS</p><p>é a anormalidade isolada mais comum dos</p><p>oncogenes dominantes nos tumores</p><p>humanos. 15 a 20% dos tumores humanos</p><p>estão relacionados com versões</p><p>modificadas das proteínas RAS todas</p><p>reduzindo drasticamente a atividade</p><p>GTPase das proteínas RAS, essas mutações</p><p>geralmente envolvem códons 12, 59 ou</p><p>61do HRAS, KRAS E NRAS. Muitos estudos</p><p>trazem que o RAS desempenha importante</p><p>função na mitogenese induzida pelos</p><p>fatores de crescimento. Por exemplo: O</p><p>bloqueio da função RAS pela microinjeção</p><p>de anticorpos faz parar a resposta</p><p>proliferativa ao EGF, PDGF e CSF-1.</p><p>As proteínas RAS normais estão ao lado</p><p>interno da membrana com transmissão de</p><p>sinal inativo e quiescente, são encontradas</p><p>também no RER e CG, podendo também</p><p>serem ativadas por fator de crescimento</p><p>celular que se liga na membrana</p><p>plasmática por mecanismo incerto.</p><p>Quando a célula normal é estimulada o RAS</p><p>liga-se com GTP, GDP transforma-se em</p><p>GTP e o RAS é ativo por via da MAP</p><p>quinase, trazendo para si a proteína</p><p>citosólica RAF-1. A MAP ativa promove</p><p>mitogenese, em células normais h;a</p><p>enzima GTPase que transforma novamente</p><p>GTP em GDP, ficando em forma</p><p>quiescente. Nas proteínas mutantes de RAS</p><p>não ocorre esta ligação de proteínas</p><p>ativadoras de GTPase no RAS para</p><p>aumentar a ação da GTPase fazendo o</p><p>crescimento controlado, então ocorre a</p><p>ativação aptologica de via de sinalização</p><p>mitogenica.</p><p>Essa mesma cascata é sugestiva para</p><p>mutações em RAS/RAF/MAP quinase. Além</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 30</p><p>do RAS atuar na transdução, atua também</p><p>regulando a passagem de G1 para S pela</p><p>ativação da via MAP quinase e fator de</p><p>transcrição AP-1.</p><p>Alterações nas Tirosinas quinases</p><p>não receptoras. também funcionam na via</p><p>de transdução do sinal que regula o</p><p>crescimento celular. O produto do</p><p>protooncogene ABL apresenta atividade</p><p>tirosina quinase, que é reduzida pelos</p><p>domínios reguladores negativos. Ela ocorre</p><p>por mutação genética onde o gene c-ABL é</p><p>translocado de lócus gerando uma fusão</p><p>com o gene BCR, assim ocorre uma</p><p>atividade potente e constitutiva da tirosina</p><p>quinase.</p><p>O oncogene MYC</p><p>É expresso praticamente em todas as</p><p>células eucarioticas e pertence aos genes</p><p>de resposta imediata precoce, que são</p><p>rapidamente induzidos quando as células</p><p>quiescentes recebem um sinal para divisão.</p><p>Depois de um aumento transitório do</p><p>RNAm MYC, a expressão cai para limites</p><p>basais. A base molecular para a função do</p><p>MYC não esta completamente esclarecida,</p><p>mas surgiram alguns princípios gerais. A</p><p>proteína MYC é rapidamente translocada</p><p>para o núcleo se liga as sequencias de DNA</p><p>dos genes-alvo, que são conhecidos por</p><p>sua associação com proliferação celular,</p><p>aumento na síntese de proteínas e</p><p>diminuição da atividade da proteinase.</p><p>Essa proliferação exagerada, pode estar</p><p>amplificado em casos de CA de mama,</p><p>cólon, pulmão e outros carcinomas.</p><p>Ciclinas e Quinases Ciclinas Dependentes</p><p>Elas tem função no ciclo celular e sua</p><p>desregularão favorece a proliferação</p><p>celular. A anormalidade da expressão de</p><p>CDKs estão presentes em diversos tumores</p><p>humanos, o fato mais comum parece ser</p><p>contra-tempos com super expressão em</p><p>diversos tumores, inclusive mama, fígado,</p><p>esôfago, entre outros. Isso podo ocorrer</p><p>pela translocação cromossomal do gene.</p><p>Oncogênese física: energia radiante, solar</p><p>e ionizante, é o mais importante</p><p>carcinógeno físico. Cânceres de mama,</p><p>ossos e do intestino são menos suscetíveis</p><p>à carcinogênese por este tipo de radiação.</p><p>O mecanismo da carcinogênese</p><p>pela radiação reside na sua capacidade de</p><p>induzir mutações. Essas mutações podem</p><p>resultar de algum efeito direto da energia</p><p>radiante ou de efeito indireto</p><p>intermediado pela produção de radicais</p><p>livres a partir da água ou do oxigênio. As</p><p>radiações na forma de partículas (como</p><p>partículas alfa e nêutrons) são mais</p><p>carcinogênicas do que a retenção</p><p>eletromagnética (raios X, raios gama).</p><p>Raios ultravioleta (RUV)</p><p>A radiação ultravioleta natural,</p><p>proveniente do sol, pode causar câncer de</p><p>pele. Há que se considerar dois tipos de</p><p>RUV: os RUV-A (320-400 nm) e RUV-B (280-</p><p>320 nm). Os RUV-B são carcinogênicos e</p><p>sua ocorrência tem aumentado muito com</p><p>a destruição da camada de ozônio. Por sua</p><p>vez, os RUV-A não sofrem influência da</p><p>camada de ozônio e causam câncer de pele</p><p>em quem se expõe a doses altas e por um</p><p>longo período de tempo.</p><p>Dois mecanismos podem estar envolvidos</p><p>na indução do câncer por raios ultravioleta:</p><p>lesão do ADN pela formação de dímeros de</p><p>pirimidina e imunossupressão.</p><p>Radiação ionizante</p><p>As radiações eletromagnéticas e na forma</p><p>de partículas são todas arcinogênicas e a</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 31</p><p>sua ação perniciosa é evidenciada em</p><p>várias circunstâncias:</p><p>Os mineiros que trabalham com elementos</p><p>radioativos ae câncer de pulmão.</p><p>Bombas atômicas lançadas sobre o Japão e</p><p>do acidente atômico ocorrido em</p><p>Chernobyl, com leucemias</p><p>Oncogênese química</p><p>A oncogênese química é um processo</p><p>seqüencial, dividido em duas fases – a</p><p>iniciação e a promoção.</p><p>A primeira etapa (iniciação) consiste de um</p><p>fator iniciador ou carcinogênico que causa</p><p>dano ou mutação celular. A mutação dos</p><p>ácidos nucléicos é o fenômeno central da</p><p>etapa de iniciação da carcinogênese. As</p><p>células “iniciadas” permanecem latentes</p><p>até que sobre elas atuem agentes</p><p>promotores.</p><p>A segunda etapa (promoção) estimula o</p><p>crescimento da célula que sofreu mutação,</p><p>e pode acontecer a qualquer momento,</p><p>após a transformação celular inicial. Os</p><p>fatores de promoção podem ser agentes</p><p>químicos (p. ex. asbesto), processo</p><p>inflamatório, hormônios, fatores que</p><p>atuam no crescimento celular normal. É</p><p>importante destacar que o agente</p><p>promotor não tem ação mutagênica nem</p><p>carcinogênica e que, para conseguir efeito</p><p>biológico, deve persistir no ambiente.</p><p>Muitos dos agentes carcinogênicos</p><p>químicos encontram-se no meio ambiente</p><p>humano e relacionam-se a hábitos sociais,</p><p>alimentares ou ocupacionais. Nos</p><p>processos de iniciação e promoção, a</p><p>célula ainda pode encontrar-se sob a ação</p><p>dos fatores de inibição do crescimento, e o</p><p>resultado final dependerá do balanço</p><p>obtido entre estes fatores e a intensidade</p><p>das alterações provocadas na células pela</p><p>ação dos agentes iniciadores e promotores.</p><p>Oncogênese biológica</p><p>Diversos vírus de ADN e de ARN produzem</p><p>cânceres em animais, e alguns foram</p><p>implicados na gênese do câncer humano.</p><p>Entre os vírus de ADN, encontram-se os do</p><p>Papilomavírus humano (HPV), de Epstein-</p><p>Barr (EBV) e o da hepatite B (HBV). Os vírus</p><p>de ARN (retrovírus) se relacionam mais</p><p>raramente com o câncer humano. O único</p><p>comprovadamente oncogênico é o</p><p>retrovírus HTLV 1, responsável pela</p><p>leucemia/linfoma da célula T do adulto e</p><p>pelo linfoma cutâneo de célula T. Os vírus</p><p>agem pela incorporação do seu ADN (ou,</p><p>no caso dos retrovírus, do ADN transcrito</p><p>de seu ARN pela enzima transcriptase</p><p>reversa) ao da célula hospedeira, que passa</p><p>a ser utilizada para a produção de novos</p><p>vírus. Durante este processo, ou mesmo</p><p>anos após ele, pode haver a inativação de</p><p>anti-oncogenes celulares pelas proteínas</p><p>virais (dando-se a imortalização da célula</p><p>pela inibição da apoptose) ou a ativação de</p><p>proto-oncogenes humanos ou virais (que</p><p>estimulam a replicação celular). Diversos</p><p>estudos demonstram que apenas essas</p><p>alterações genômicas, isoladamente, não</p><p>são capazes de induzir a transformação</p><p>maligna de uma célula. Para que esta</p><p>aconteça, são necessárias mutações</p><p>adicionais, muito facilitadas pelas</p><p>freqüentes mitoses que ocorrem nas</p><p>células infectadas.</p><p>Diversos outros agentes biológicos são</p><p>suspeitos de promoverem a</p><p>carcinogênese, entre eles, o Helicobacter</p><p>pylori, uma das bactérias mais prevalentes</p><p>no homem, responsável pela gastrite</p><p>crônica.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 32</p><p>DIFERENCIAÇÃO NEOPLASICA</p><p>Exceção para: Linfoma, melanoma,</p><p>mieloma e neuroma múltiplos = MALIGNOS</p><p>CARACTERISTICAS</p><p>1. Grau de diferenciação e anaplasia:</p><p>as células imitam bem o tecido de</p><p>origem= diferenciadas. As células</p><p>não se parecem com as células de</p><p>origem= indiferenciadas/anaplasia</p><p>DIFERENCIADAS= BENIGNAS</p><p>INDIFERENCIADAS= MALIGNAS</p><p> Principais variações: (tamanho e</p><p>forma)</p><p> Pleomorfismo (variação de</p><p>tamanho e forma do núcleo)</p><p> Nucleo hipercromado</p><p> Relaçao núcleo citoplasma</p><p>aumentada</p><p> Aumento do tamanho e nº dos</p><p>nucléolos</p><p> Mitoses atípicas</p><p>2. Ritmo de crescimento. Benignos=</p><p>lentos / malignos= rápido</p><p>3. Invasao local: Benignos; crescem</p><p>por expansão, permanecendo no</p><p>local de origem, sem infiltrar ou</p><p>invadir tecidos vizinhos ou</p><p>metastizar . geralmente tem</p><p>capsula de tecido fibroso que</p><p>delimita as margens, formando</p><p>massas isoladas, palpáveis e</p><p>moveis.</p><p>MALIGNOS; invasivos, provocando</p><p>destruição tecidual adjacente,</p><p>podendo desenvolver metástase</p><p>regional ou a distancia. Devido a</p><p>isso, é necessário ressecção de</p><p>grande parte de tecido; cirurgia</p><p>residual.</p><p>GRADUAÇÃO E ESTADIAMENTO DOS</p><p>TUMORES</p><p>A graduação de um tumor se</p><p>baseia no grau de diferenciação das células</p><p>tumorais, e o número de mitoses dentro</p><p>do tumor, como presumido, tem</p><p>correlação com a agressividade do</p><p>neoplasma. Os tumores são classificados</p><p>como grau I até IV com anaplasia</p><p>crescente. É comum caracterizar o tumor</p><p>em termos apenas descritivos.</p><p>O estagiamento dos tumores se</p><p>baseia no tamanho da lesão primária, na</p><p>sua extensão de disseminação para os</p><p>linfonodos regionais e na presença ou</p><p>ausência de metástases hematogênicas.</p><p>Dois grandes sistemas de estagiamento</p><p>estão atualmente em uso, o UICC e AJC.</p><p>A UICC emprega o sistema TNM (T= tumor</p><p>primário, N= linfonodos regionais</p><p>comprometidos e M= metástase). Com o</p><p>aumento de tamanho, a lesão primária se</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 33</p><p>caracteriza de T1 a T4, e T0 seria lesão in</p><p>situ. N0 significa que não houve</p><p>comprometimento nodal, enquanto N1 a</p><p>N3 denota envolvimento de um número</p><p>crescente de linfonodos. M0 significa</p><p>ausência de metástase a distância,</p><p>enquanto M1 ou às vezes M2 indica a</p><p>presença de metástase hematogênicas e</p><p>algum julgamento relativo a seu número.</p><p>O AJC divide todos os tumores em estágios</p><p>0 a IV, incorporando dentro de cada um</p><p>destes estágios o tamanho da lesão</p><p>primária assim como a presença de</p><p>disseminação de linfonodos e metástases a</p><p>distância.</p><p>O estagiamento provou ser de maior valor</p><p>clínico do que o grau histológico e tem por</p><p>objetivos: auxiliar o médico no</p><p>planejamento do tratamento, estimar o</p><p>prognóstico, uniformizar a linguagem</p><p>médica, facilitar o intercâmbio entre os</p><p>centros de tratamento e contribuir para a</p><p>pesquisa na área de oncologia.</p><p>O primeiro linfonodo a receber drenagem</p><p>linfática do tumor primário é o linfonodo</p><p>de sentinela (LNS), que pode ser</p><p>identificado com ajuda de corante. Ao ser</p><p>visualizado, o LNS pode ser biopsiado.</p><p>Indica-se a pesquisa do LNS para tumores</p><p>iniciais em que os linfonodos regionais são</p><p>negativos (N0) ao exame clínico e de</p><p>imagem.</p><p>Existem tumores que não são classificados</p><p>pelo sistema TNM, como os tumores do</p><p>SNC, pois neste tumor o T não é o fator</p><p>mais importante em relação à topografia e</p><p>ao tipo histológico, o N não existe e o M</p><p>deixa de ter importância, pois a maioria</p><p>dos pacientes não sobrevive o suficiente</p><p>para desenvolver metástase à distância.</p><p>T - TUMOR PRIMÁRIO</p><p> T1 = ≤ 5 cm: a = superficial</p><p> b = profundo</p><p> T2 = > 5cm: a = superficial</p><p> b = profundo</p><p>N - LINFONODOS REGIONAIS</p><p> N0 = sem metástase</p><p> N1 = com metástase</p><p>M - METÁSTASE À DISTÂNCIA</p><p> M0 = ausente</p><p> M1 = presente</p><p>G - GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA</p><p> G1 = bem diferenciado</p><p> G2 = moderadamente diferenciado</p><p> G3 = pouco diferenciado</p><p> G4 = indiferenciado</p><p>DIAGNÓSTICO LABORATORIAL</p><p>Métodos citológicos e histológicos: Mais</p><p>comumente usados Mais baratos</p><p>1. Excisão ou biópsia: Retirada do tumor</p><p>ou parte dele</p><p>2. Aspiração por agulha: Menos invasiva,</p><p>células e fluidos presentes. Indicados em</p><p>lesoes prontamente palpável (mama,</p><p>tireóide). Tecnicas modernas (US) ajuda</p><p>em locais mais profundos</p><p>3. Esfregaço citológico: Papanicolau</p><p>IMUNOHISTOQUIMICA : Categorização de</p><p>tumores malignos indiferenciados, ou seja,</p><p>descobrir o tipo : Dosar proteína do</p><p>citoesqueleto. Determinação da origem de</p><p>tumores metastáticos : Dosagem de</p><p>antígenos tecido ou órgão especifico</p><p>Detecção de moléculas que apresentam</p><p>significado terapêutico : alguns cânceres</p><p>apresentam melhor prognostico quando</p><p>secretam algum tipo de proteína,</p><p>hormônio.</p><p>CITOMETRIA DE FLUXO Usado para</p><p>mensurar características individuais das</p><p>células como antígenos de membrana e o</p><p>conteúdo de células tumorais</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 34</p><p>DIAGNOSTICO MOLECULAR: O exame</p><p>molecular é um exame de alto custo, que</p><p>verifica a susceptibilidade de um tumor a</p><p>um determinado tratamento. Sabe-se hoje</p><p>em dia, que o mesmo tipo de câncer,</p><p>possui diferentes tipos de ativação de</p><p>genes. O exame molecular</p><p>visa identificar</p><p>genes em um determinado tumor.</p><p>DIAGNÓSTICO DE HPV</p><p>O diagnóstico leva em conta os dados da</p><p>história, exame físico e exames</p><p>complementares com a pesquisa direta de</p><p>vírus ou indiretamente através das</p><p>alterações provocadas pela infecção nas</p><p>células e no tecido.</p><p>Papanicolaou É o exame preventivo mais</p><p>comum. Ele não detecta o vírus, mas sim as</p><p>alterações que ele pode causar nas células.</p><p>Indicado na rotina de “screening” para o</p><p>câncer cervical ou na presença, nos</p><p>genitais, de lesão HPV induzida no sentido</p><p>de diagnóstico de neoplasia intra-epitelial</p><p>ou câncer invasor associado.</p><p>Inspeção com ácido acético a 5%</p><p>A avaliação do colo uterino com esta</p><p>solução mostrou-se eficaz para ajudar na</p><p>identificação de lesões precursoras do</p><p>câncer cervical, aumentando a</p><p>sensibilidade da citologia cérvicovaginal.</p><p>Pode, ainda, ser de grande auxílio na</p><p>triagem dos casos para a colposcopia e</p><p>biópsia, mesmo em locais em que não haja</p><p>condições adequadas para a realização da</p><p>citologia.</p><p>Colposcopia e peniscopia</p><p>Exame feito por um aparelho chamado</p><p>colposcópio, que aumenta o poder de visão</p><p>do médico, permitindo identificar as lesões</p><p>na vulva, vagina, colo do útero e pênis. A</p><p>importância da colposcopia é demonstrada</p><p>por vários estudos. Entre eles, podemos</p><p>destacar um estudo que mostrou que uma</p><p>alta porcentagem dos casos de neoplasia</p><p>intra-epitelial cervical (NIC) de alto grau</p><p>(NIC 2 e 3) e lesões microinvasoras</p><p>passariam sem diagnóstico não fosse o uso</p><p>da metodologia. No caso feminino, a</p><p>indicação está vinculada à suspeita de</p><p>lesão cervical no momento da avaliação</p><p>clínica ou se houver alteração citológica</p><p>positiva para neoplasia intraepitelial ou</p><p>câncer ou atipias celulares de significado</p><p>indeterminado. No homem, a indicação é</p><p>controversa. Os estudos têm demonstrado</p><p>alto índice de resultados falsopositivos.</p><p>Biópsia</p><p>É a retirada de um pequeno pedaço para</p><p>análise. A sua indicação baseia-se no</p><p>aspecto e localização. Se a atipia</p><p>colposcópica é maior, a lesão é plana e está</p><p>localizada no colo uterino, fica claro que</p><p>devemos biopsiá-la para termos o correto</p><p>diagnóstico histológico para dirigir a</p><p>conduta. Lesões verrugosas, localizadas na</p><p>vagina ou vulva, que pelo aspecto levam-</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 35</p><p>nos ao diagnóstico clínico de infecção viral,</p><p>no geral não precisam ser biopsiadas.</p><p>Teste de hibridização molecular</p><p>É, sem dúvida, a técnica mais sensível de</p><p>detecção da infecção pelo Papilomavírus</p><p>Humano. O uso desta tecnologia no</p><p>reconhecimento da presença do HPV</p><p>oncogênico pode reduzir</p><p>consideravelmente o número de citologias</p><p>falso-negativas.</p><p>Captura híbrida</p><p>É uma reação de amplificação de sinal e</p><p>associa métodos de hibridização molecular</p><p>e antígenos monoclonais. É o exame mais</p><p>moderno para fazer diagnóstico do HPV.</p><p>Apesar de existirem diferentes técnicas de</p><p>biologia molecular, este é o único teste</p><p>aprovado pela Anvisa e FDA para o</p><p>diagnóstico laboratorial da infecção por</p><p>HPV na clínica do dia-a-dia. Detecta com</p><p>alta sensibilidade e especificidade o</p><p>DNA/HPV em amostra de escovado ou</p><p>biópsia do trato genital inferior, grupo (de</p><p>baixo ou alto riscos) e a carga viral. É</p><p>evidente para alguns que a detecção do</p><p>HPV não pode ser utilizada como</p><p>ferramenta de diagnóstico isoladamente,</p><p>mas pode melhorar muito a avaliação de</p><p>NIC na prática clínica.</p><p>Dentre os vários estudos que utilizaram</p><p>esta metodologia para o diagnóstico da</p><p>infecção viral, da neoplasia intra-epitelial e</p><p>do câncer do colo uterino, o estudo</p><p>denominado Alts, conduzido pelo Instituto</p><p>Nacional do Câncer dos Estados Unidos, foi</p><p>o que recentemente teve maior</p><p>repercussão. Nele, avaliou-se a melhor</p><p>conduta quando do encontro de Ascus à</p><p>citologia. Os autores concluíram que o mais</p><p>indicado é a pesquisa do DNA do HPV.</p><p>Denominaram esse ensaio como Reflex-</p><p>Test.</p><p>Reação em cadeia de polimerase (PCR)</p><p>Teste de alta sensibilidade, consiste em</p><p>amplificação do alvo, ou seja, do DNA viral,</p><p>e posterior hibridização. Tem sido utilizado</p><p>principalmente em pesquisas,</p><p>especialmente como um padrão ouro para</p><p>comprovar ou não a existência do DNA do</p><p>HPV. Estudo em nosso meio, utilizando</p><p>este método, encontrou prevalência de</p><p>16% de DNA do HPV em mulheres. Na</p><p>análise de citologias falso-negativas,</p><p>colhidas anteriormente ao</p><p>desenvolvimento de câncer cervical</p><p>uterino, observou-se a presença do DNA do</p><p>HPV em grande parte dos esfregaços, em</p><p>especial os tipos 16 e 18, quando este</p><p>material foi colhido até seis anos antes do</p><p>aparecimento do câncer. Na maior parte</p><p>das pacientes, o DNA encontrado foi o</p><p>mesmo na lâmina de citologia e nas</p><p>biópsias de câncer. Concluiu-se que os</p><p>erros no rastreamento pela citologia</p><p>podem ser reduzidos se for associada à</p><p>técnica de PCR para a pesquisa do HPV.</p><p>Estudo demonstrou que, por esta técnica,</p><p>conseguiu-se boa correlação na</p><p>comparação entre os resultados obtidos na</p><p>análise do material colhido do colo e o</p><p>colhido de vagina para a detecção do DNA</p><p>do HPV, assim como na identificação dos</p><p>diferentes genótipos. A utilização da</p><p>colheita de material vaginal como rotina</p><p>para a detecção do HPV e para o</p><p>seguimento de infecções persistentes por</p><p>este vírus é recomendada pelos autores. A</p><p>sensibilidade e a capacidade de identificar</p><p>a prevalência viral dos métodos de captura</p><p>híbrida e de PCR são semelhantes.</p><p>Hibridização in situ</p><p>Método de hibridização que demonstra o</p><p>DNA viral na célula, tendo-se a</p><p>oportunidade de avaliação do tecido ou</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 36</p><p>esfregaço celular ao mesmo tempo em que</p><p>se avalia a presença ou não do vírus. É</p><p>menos sensível que os dois anteriores.</p><p>Quando se aumenta muito esta</p><p>sensibilidade, principalmente na análise de</p><p>lesões de baixo grau, pode haver reação</p><p>cruzada, diminuindo a acurácia do método,</p><p>devido à grande reaçãocruzada entre as</p><p>sondas (tipos 6/11, 16, 18, 31 e 33) e</p><p>outros tipos não relacionados nas sondas</p><p>(39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 56, 58 e 66). A</p><p>análise do tipo viral por PCR deve ser</p><p>realizada para confirmação.</p><p>TERAPEUTICA DO CANCER</p><p>QUIMIOTERAPIA; Para tratamento</p><p>sistêmico. Os agente quimioterápicos são</p><p>citotóxicos e agem tanto na célula</p><p>neoplásica EM MITOSE, quanto nas células</p><p>normais.</p><p>Antes de se iniciar todo</p><p>tratamento, é necessario o estadiamento</p><p>do câncer, já que determinadas drogas</p><p>atuam diferentemente em diversas fase do</p><p>tumor. Sendo fundamental o</p><p>conhecimento do ciclo celular.</p><p>A maioria dos agente</p><p>quimioterápicos causam dano ao DNA e</p><p>toxicidade durante a fase S da interfase. Já</p><p>outros agentes atuam bloqueando a</p><p>formação dos fusos mitóticos da fase M da</p><p>mitose. Então, as neoplasias que tem maior</p><p>suscetibilidade ao tratamento</p><p>quimioterápico são as que se encontram</p><p>em alta taxa de proliferação. Em contra</p><p>partida, algumas funções fisiologiacas que</p><p>estão em constante funçao mitótica ficam</p><p>expostas a lesões citotóxicas, ex: medula</p><p>óssea, folículo piloso, derme, epitélio</p><p>gastro-intestinal, promovendo então seus</p><p>efeitos adversos: Leucopenia, estomatite,</p><p>náuseas, vômitos, diarreias, alopecia,</p><p>oligoespermia, anemia, etc.</p><p>Para melhores efeitos</p><p>do</p><p>tratamento indica-se poliquimioterapia</p><p>(combinada), assim 2 ou mais drogas</p><p>atuam de forma sinérgica exigindo menor</p><p>dose e diminuindo os efeitos colaterais.</p><p>Tbm pode-se usar combinada com a</p><p>radioterapia e cirurgia.</p><p>PRINCIPIOS</p><p> ERRADICATIVA> usa-se maior dose</p><p>c/ toxidade aceitável</p><p> INTENSIVA: dose erradicativa única</p><p>ou em poucos dias</p><p> INTERMITENTE; Sem intervalos</p><p>para recuperação dos tecidos</p><p>Indicaçao: Curativa</p><p>Adjuvante: como pos cirúrgico ou</p><p>combate a possível metástase</p><p>Neo-adjuvante: abordagem inicial</p><p>do câncer</p><p>AVALIAÇAO DA REPOSTA</p><p> Resposta completa: resolução total</p><p>em ate 30 dias</p><p> Resposta parcial: resolução >50%</p><p>em ate 30 dias</p><p> Ausencia: resolução inferior a 50%</p><p>em ate 30 dias</p><p> Progressão da doença: progessao</p><p>igual ou sup. A 25% em 30 dias</p><p>RADIOTERAPIA</p><p>Tratamento localizado ou regionalizado= a</p><p>radiação ionizante danifica o núcleo</p><p>DANO DO NUCLEO</p><p>Direto: quando a radiação quebra a</p><p>molécula de DNA diretamente</p><p>Indireto: quando a radiação ioniza a agua</p><p>dissociando OH e H. os ions de OH reagem</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 37</p><p>c/ bases de DNA interferindo sua</p><p>duplicação</p><p>INDICAÇOES:</p><p> Curativa: tratamento de tumores</p><p>radio sensíveis</p><p> Neo-adjuvante: pré operatório</p><p>p/redução tumoral e eliminação de</p><p>células variáveis.</p><p> Adjuvante: pos operatório</p><p> Paliativa: alivio sintomatológico em</p><p>estagio avançado</p><p>CURURGIA</p><p>Praticamente o principal</p><p>tratamento para o tumor. Remoção de</p><p>massa.</p><p>Tumores de crescimento lento</p><p>apresentam melhores condições para</p><p>cirurgia.</p><p>SUSCETIBILIDADE GENÉTICA AO CÂNCER</p><p>Todos os dias entramos em contato com</p><p>substancias carcinogênicas, essas</p><p>substancias são chamados de xenobióticos.</p><p>A suscetibilidade genética ao câncer se dá</p><p>exatamente nesse ponto. Nosso corpo tem</p><p>uma capacidade de inativar essas</p><p>substancias ou então de reparar as</p><p>mutações causadas por elas. Caso algum</p><p>ou alguns genes que exerce essas funções</p><p>esteja mutado podemos dizer que a</p><p>pessoas possui uma susceptibilidade</p><p>genética ao câncer.</p><p>O principal gene é o Citocromo P450. Essa</p><p>família de genes codificam varias enzimas</p><p>que são responsáveis pela metabolização</p><p>de numerosas substancias do corpo, como</p><p>hormônios e substancias toxicas.</p><p>Praticamente todos os tecidos possuem</p><p>essas enzimas, porem estão presentes em</p><p>grande concentração no fígado, por isso</p><p>esse é o órgão responsável pela</p><p>desintoxicação do organismo.</p><p>Bioativação é quando um composto</p><p>pré-genotóxico é transformado em</p><p>composto genotóxico, ou seja,</p><p>nocivo a célula. Bioinativação é</p><p>quando esse composto genotóxico é</p><p>metabolizado em composto não</p><p>genotóxico.</p><p>Ao mesmo tempo em que o</p><p>Citocromo P450, inativa muitos</p><p>compostos genotóxicos ela também</p><p>pode ativar muitos deles. Quando o</p><p>composto é inativado ele pode ser</p><p>excretado facilmente, porem,</p><p>quando ele é bioativado há outra</p><p>classe de enzimas para fazer sua</p><p>inativação as NATs (N-</p><p>acetiltransferase). As NATs são uma</p><p>classe de enzimas do gene</p><p>Citocromo P450 que inativam</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 38</p><p>muitos metabolitos que foram ativados.</p><p>Outra clase de enzimas que também</p><p>realizam a inativação de compostos</p><p>genotóxicos são as GSTs (glutatiao-S-</p><p>Transferases). Pode-se concluir então que</p><p>a suscetibilidade esta ligada a aquele</p><p>individuo que pode ter genes de</p><p>bioativação hiper-expressados ou então a</p><p>aqueles indivíduos que possuem uma</p><p>supressão ou erro na codificação dos genes</p><p>responsáveis pela produção de enzimas de</p><p>Bioinativação.</p><p>GENÉTICA E CÂNCER</p><p>O câncer é uma doença genética,</p><p>independentemente de ocorrer de forma</p><p>esporádica ou hereditária, pois a</p><p>carcinogênese sempre inicia com danos no</p><p>DNA. A formação das neoplasias se dá pelo</p><p>desequilíbrio entre a proliferação celular</p><p>(ciclo celular) e a apoptose (morte celular</p><p>programada). Esses eventos são regulados</p><p>por uma grande quantidade de genes, que,</p><p>ao sofrerem mutações, podem ter seus</p><p>produtos expressos de maneira alterada,</p><p>iniciando a formação de um tumor.</p><p>Portanto, o câncer é uma doença de</p><p>múltiplas etiologias.</p><p>Uma vez danificado o DNA, há três</p><p>processos que podem ocorrer na célula: a</p><p>morte celular pela ativação da apoptose; o</p><p>reconhecimento e reparo do dano; ou,</p><p>mais raramente, a transmissão do dano</p><p>para as células descendentes por falhas</p><p>nos outros mecanismos. Mesmo que isto</p><p>ocorra, pode não haver conseqüências</p><p>importantes para a célula; no entanto, em</p><p>alguns casos, danos ao DNA provocam uma</p><p>alteração celular morfológica e funcional</p><p>chamada displasia. A displasia confere</p><p>vantagem à célula, pois ela passa a</p><p>potencializar seu metabolismo anaeróbico,</p><p>ficando menos susceptível a hipóxia. Se</p><p>isso ocorrer, mais danos no DNA serão</p><p>acumulados, e a displasia passa a ser</p><p>severa, podendo logo evoluir para um</p><p>tumor maligno.</p><p>Para que a carcinogênese ocorra são</p><p>necessárias algumas condições, entre elas:</p><p>- Ocorrência de mutação não-letal que</p><p>confira algum tipo de vantagem à célula</p><p>(por exemplo, vantagem proliferativa);</p><p>- Ocorrência de outras mutações em outros</p><p>genes da mesma célula que também</p><p>confiram vantagens e que não sejam letais;</p><p>- Existência de uma instabilidade genética</p><p>(acúmulo de mutações gênicas por defeitos</p><p>no reparo do DNA e/ou instabilidade</p><p>cromossômica), isto é, deve haver uma</p><p>diminuição dos mecanismos de controle</p><p>celular sobre as mutações. Todavia, essa</p><p>instabilidade não pode ser muito intensa a</p><p>ponto de ativar o mecanismo de apoptose</p><p>celular.</p><p>PROTO-ONCOGENES:</p><p>Os oncogenes são proto-</p><p>oncogenes que sofreram mutações</p><p>ativadoras, ou seja, que passaram a ter um</p><p>ganho de função ou hiper-expressão. Um</p><p>único alelo mutado é suficiente para</p><p>alterar o fenótipo de uma célula normal</p><p>para maligna. Esses genes são responsáveis</p><p>por aumentar a proliferação celular, ao</p><p>mesmo tempo em que inibem a apoptose.</p><p>São vários os tipos de mutações que</p><p>formam oncogenes:</p><p>1. MUTAÇÕES GÊNICAS: as formas mais</p><p>comuns são as mutações pontuais, ou seja,</p><p>troca de um par de bases na fita dupla de</p><p>DNA. Muito freqüentemente são causados</p><p>por agentes químicos. Um exemplo disso é</p><p>a mutação do gene RAS que será</p><p>apresentada adiante.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 39</p><p>2. MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS: um</p><p>mecanismo importante envolvido na</p><p>carcinogênese é a translocação</p><p>cromossômica.</p><p>3. AMPLIFICAÇÃO GÊNICA: é a existência</p><p>de múltiplas cópias de um proto-oncogene</p><p>potencializando a sua função.</p><p>4. SUPEREXPRESSÃO GÊNICA: é o aumento</p><p>da função de um gene, mesmo não</p><p>ocorrendo aumento do número de cópias.</p><p>GENES SUPRESSORES TUMORAIS</p><p>Os genes supressores tumorais são</p><p>divididos em dois grandes grupos: os</p><p>Gatekeepers e os Caretakers.</p><p>1) GATEKEEPERS OU GENES PROTETORES:</p><p>regulam diretamente o ciclo celular. São</p><p>genes de suscetibilidade para câncer.</p><p>Gene p53: este gene</p><p>está mutado em cerca</p><p>de 2/3 dos casos de câncer. Ele é</p><p>responsável pela interrupção do ciclo</p><p>celular na fase G1 quando há qualquer</p><p>alteração na seqüência de DNA, a fim de</p><p>que o dano seja reparado. Se o reparo não</p><p>for feito, o gene induzirá a ativação do</p><p>mecanismo de apoptose. A disfunção desse</p><p>gene faz com que o ciclo celular prossiga</p><p>mesmo que haja uma mutação no DNA,</p><p>permitindo sua transmissão às células</p><p>descendentes e iniciando um processo</p><p>neoplásico.</p><p>Gene RB1: produz uma proteína que</p><p>bloqueia o ciclo celular quando</p><p>hipofosforilada. Nesta forma, a proteína</p><p>pRB se liga ao fator de transcrição E2F, que</p><p>estimula a síntese de várias outras</p><p>proteínas necessárias à continuidade do</p><p>ciclo celular. Quando o RB1 está mutado,</p><p>seu produto encontra-se</p><p>permanentemente hiperfosforilado,</p><p>permitindo a progressão do ciclo e dando</p><p>início a um processo neoplásico.</p><p>Gene APC: produz a proteína apc,que</p><p>regula a quantidade de b-catenina livre no</p><p>citoplasma. Em condições normais, quando</p><p>a célula não precisa se multiplicar, a b-</p><p>catenina se encontra ligada a E-caderina,</p><p>inibindo a progressão do ciclo celular. Se o</p><p>gene APC estiver mutado, produzirá uma</p><p>proteína truncada, responsável por um</p><p>aumento da porção livre de b-catenina,</p><p>que é transportada para o núcleo, ativando</p><p>a transcrição de genes de proliferação</p><p>celular, incluindo o gene MYC.</p><p>2) CARETAKERS OU GENES DE</p><p>MANUTENÇÃO: atuam reparando danos no</p><p>DNA, mantendo a integridade genômica e</p><p>evitando a instabilidade genética. Sozinhos</p><p>não induzem a formação de neoplasia, pois</p><p>alterações nesses genes não conferem</p><p>vantagens proliferativas à célula, mas</p><p>facilitam a ocorrência de mutações nos</p><p>genes protetores, as quais darão início à</p><p>carcinogênese.</p><p>Genes BRCA1 e BRCA2: São ativados nas</p><p>fases G1 e S do ciclo celular. Os produtos</p><p>dos dois genes estão em um mesmo</p><p>complexo multiprotéico e são responsáveis</p><p>pela resposta celular às quebras do DNA</p><p>que ocorrem normalmente na</p><p>recombinação homóloga ou de forma</p><p>anormal quando há danos na estrutura do</p><p>DNA. Se mutados, predispõem ao</p><p>aparecimento de câncer de mama e de</p><p>ovário, que tanto podem ter caráter</p><p>esporádico quanto hereditário.</p><p>Genes MMR: são genes responsáveis por</p><p>reparar erros de pareamento do DNA. Há</p><p>inúmeros genes de reparo existentes, mas</p><p>somente alguns já foram identificados</p><p>como causadores de tumores como: MLH1,</p><p>MSH2, PMSL1, PMSL2 e MSH6. Mutações</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 40</p><p>nesses genes provocam aumento da</p><p>incidência de mutações de ponto no DNA e</p><p>tendência à instabilidade dos</p><p>microssatélites. Essa instabilidade é</p><p>chamada de fenótipo Erro de Replicação</p><p>Positivo (RER+), que ocorre em vários tipos</p><p>de tumores.</p><p>POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAL (FAP)</p><p>Definição: Síndrome familiar rara</p><p>caracterizada pela pré-disposição genética</p><p>ao aparecimento de centenas ou milhares</p><p>de adenomas, principalmente no reto e</p><p>cólon, podendo também afetar estomago e</p><p>intestino.</p><p>Epidemiologia: Afeta 1 a cada 30 mil</p><p>pessoas</p><p>Aparecimento das lesões em media aos 35</p><p>anos 90% casos não tratados evoluem</p><p>para câncer aos 45 anos .</p><p>Outras doenças que podem aparecer: 7x</p><p>risco de câncer SNC, Adenoma na ampola</p><p>duodenal. Hipertrofia congênita do epitélio</p><p>pigmentado retiniano. Osteomas.</p><p>Condromas</p><p>Fisiopatologia: A FAP tem como principal</p><p>característica uma mutação em um gene</p><p>chamado APC. O gene APC é um gene</p><p>extenso que contem cerca de 3 mil</p><p>aminoácidos com 15 exons. Por ser um</p><p>gene extenso ele pode adquirir diversos</p><p>tipos de mutação e não necessariamente</p><p>uma só para que ocorra patologia porem</p><p>geralmente esta associado a mais de uma</p><p>mutação.</p><p>O gene APC é o responsável pela síntese da</p><p>proteína APC. Essa proteína é de extrema</p><p>importância para célula. São 2 as principais</p><p>funções:</p><p>1. APC liga-se a catenina e gama-catenina</p><p>que possuem. Essas Proteínas atuam no</p><p>complexo do citoesqueleto formando os</p><p>complexos desmossomicos e junção</p><p>aderente.</p><p>2. APC possui função de estimulação</p><p>negativa na regulação de CDK2, sendo</p><p>assim ela impede a passagem da célula de</p><p>G1 para S sendo uma importante proteína</p><p>na regulação do ciclo celular</p><p>Obviamente que não é de se estranhar que</p><p>se o gene APC estiver alterado a célula</p><p>alem de perder grande parte de sua</p><p>adesividade, o que diminuirá a inibição por</p><p>contato, também perdera grande parte de</p><p>sua regulação do ciclo celular , resultando</p><p>em um crescimento exagerado o que</p><p>explica a lesão polipóide múltipla.</p><p>DETECCAO DE MUTAÇÃO: feita a partir de</p><p>linfócitos do sangue periférico</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 41</p><p>Sequenciamento físico do gene</p><p>Vários testes podem ser feitos como :</p><p> Analise de heteroduplexes</p><p> Ensaio de proteção de RNAse</p><p> Polimorfismo de confirmação de</p><p>fita simples</p><p> Clivagem química</p><p> Eletroforese em gel com gradiente</p><p>desnaturante</p><p> MAIS USADO – teste de truncagem</p><p>de proteína</p><p>QUANDO FAZER O TESTE GENÉTICO?</p><p>Geralmente não é necessário fazer o teste</p><p>genético visto que já se sabe na família tem</p><p>o histórico. Porem aconselha-se sempre</p><p>em uma família que nunca teve nenhum</p><p>histórico e de repente alguém expõe o</p><p>fenótipo, ai sim aconselha-se a fazer de</p><p>todos os membros da família para ver a</p><p>suscetibilidade a doença.</p><p>CRITÉRIOS DE</p><p>AMSTERDAM</p><p>Amsterdam I - Ao</p><p>menos três familiares</p><p>devem ter câncer</p><p>cólon/retal verificado</p><p>histologicamente. Um</p><p>deve ser parente em</p><p>primeiro grau dos</p><p>outros dois; Ao menos</p><p>duas gerações</p><p>sucessivas devem ser</p><p>afetadas; Ao menos</p><p>um dos casos de</p><p>câncer cólon/retal</p><p>deve ter sido</p><p>diagnosticado antes</p><p>dos 50 anos; Polipose</p><p>Adenomatosa Familiar</p><p>deve ser excluída.</p><p>Amsterdam II - Ao menos três familiares</p><p>devem ter um câncer associado com</p><p>HNPCC (cólon/retal, endométrio, urotélio</p><p>ou intestino delgado); Um deve ser parente</p><p>em primeiro grau dos outros dois; Ao</p><p>menos duas gerações sucessivas devem ser</p><p>afetadas; Ao menos um dos casos de</p><p>câncer associado ao HNPCC deve ter sido</p><p>diagnosticado antes dos 50 anos; Polipose</p><p>adenomatosa familiar deve ser excluída.</p><p>COMO ACOMPANHAR O PACIENTE?</p><p> RETOSSIGMOIDOSCOPIA E /OU</p><p>COLONOSCOPIA : a partir dos 12-</p><p>14 anos a cada 18 meses</p><p> GASTROSCOPIA : Ao diagnostico / a</p><p>cada 3 anos</p><p> AVALIACAO OFTALMOLÓGICA: Ao</p><p>diagnóstico / a cada 3 anos</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>o citoplasma . Podem ser</p><p>microfilamentos (actina e miosina),</p><p>microtubulos (polímeros de tubulina) ou</p><p>filamentos intermediários.</p><p>Os microfilamentos são proteínas</p><p>maiores e mais densas. São formadas por</p><p>filamentos de actina e miosina. Geralmente</p><p>instáveis em células não musculares. Se</p><p>concentram principalmente ao redor da</p><p>membrana plasmática formando a camada</p><p>gel do citoplasma que constitui o córtex</p><p>celular. Esse córtex celular é necessário,</p><p>pois a membrana da célula não é muito</p><p>resistente e necessita de um reforço. Essas</p><p>proteínas também são responsáveis por</p><p>muitas das movimentações celulares e</p><p>também por manter algumas</p><p>características morfológicas como as</p><p>vilosidades. Os microfilamentos são ricos</p><p>em células que necessitam mudar a sua</p><p>morfologia constantemente como células</p><p>musculares e leucócitos visto que são mais</p><p>rígidas. Sua modificação estruturais pode</p><p>ser desencadeada pelo aumento de Ca+ e</p><p>AMP ciclico que promoverá o deslizamento</p><p>da actina sobre a miosina.</p><p>Os microtubulos são polímeros de</p><p>tubulina. As tubulinas são cadeias</p><p>polipetideas instáveis que estão em</p><p>constante reorganização. Esta instabilidade</p><p>e constante reorganização são controladas</p><p>pelo Ca+ e pelo MAPS (proteínas</p><p>associadas aos microtubulos). Com a</p><p>reorganizacao freqüente ocorre então a</p><p>mobilizacao das organelas citoplasmáticas.</p><p>Muitas vezes essas tubulinas permanecem</p><p>estáveis para a formação de outras</p><p>estruturas como os cílio flagelos e</p><p>centríolos. Os cílios e flagelos nada mais</p><p>são do que microtubulos alongados e</p><p>organizados sistematicamente(2 a 2)</p><p>unidos por proteínas (dineína) que ao</p><p>adentrarem no citoplasma formam o</p><p>corpúsculo basal. Esta é uma estrutura</p><p>semelhante a um centríolo responsável</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 5</p><p>pela formação do cílio ou flagelo. O</p><p>centríolo é uma outra estrutura que é</p><p>sintetizada a partir microtubulos em uma</p><p>regiao chamada de centrossomo ou centro</p><p>celular. O centríolo é a estrutura primária</p><p>que marca a inicialização dos fusos</p><p>mitóticos.</p><p>Os filamentos intermediários são</p><p>muito mais estáveis que os</p><p>microfilamentos e microtubulos. Por ser</p><p>assim esta estruturas são responsáveis por</p><p>manter a forma celular. É importante dizer</p><p>que os filamentos intermediários são</p><p>característicos de tecido para tecido e por</p><p>isso podem ser dosados para a</p><p>identificação de um tumor.</p><p>Queratinas: codificadas por</p><p>genes com diferenças químicas e</p><p>imunitárias, encontradas em células de</p><p>tecido epitelial.</p><p>Vimentina,(proteína dos</p><p>filamentos intermediários do tecido</p><p>conjuntivo, FIBROBLASTO) Desmina</p><p>(proteína dos filamentos dos</p><p>músculos), Proteina fibrilar ácida da</p><p>glia, proteínas dos neurofilamentos, (</p><p>proteínas das células nervosas; glias e</p><p>neurônios).</p><p>NUCLEO: região efetora onde fica</p><p>contido todo o DNA da celular. “é onde</p><p>encontramos a programação celular”.</p><p>Membrana plasmática:</p><p>Estrutura trilaminar, unidade de membrana</p><p>pois é uma estrutura comum a todas.</p><p>Bicamada de fosfolipídeos com seus</p><p>agrupamentos hidrofóbicos voltados para</p><p>centro da membrana e hidrofílicos para a</p><p>superfície da membrana. Além do</p><p>fosfolipídeos há colesterol e glicolipídeos</p><p>na membrana. Todavia a composição</p><p>lipídica de cada metade da membrana é</p><p>diferente em casa célula, formando uma</p><p>assimetria.</p><p>As proteínas na membrana se</p><p>inserem totalmente ou parcialmente e</p><p>servem como pólos funcionais por onde</p><p>transitam moléculas e íons. Outras</p><p>proteínas são receptores ou moléculas</p><p>sinalizadoras.</p><p>Uma função importante da</p><p>membrana é a manutenção da Constancia</p><p>do meio intracelular que é diferente do</p><p>extra.</p><p>As proteínas da membrana são dividas</p><p>em:</p><p>Proteínas integrais: diretamente</p><p>incorporadas na estrutura da membrana,</p><p>só são extraídas após destruição da</p><p>membrana. Existe o subtipo que atravessa</p><p>toda a membrana, que são as</p><p>transmembrana e estas podem ser dividas</p><p>em proteínas de passagem única e</p><p>proteínas de passagem múltipla,</p><p>dependendo de sua conformação na</p><p>membrana.</p><p>Proteínas periféricas: fracamente</p><p>associadas a membrana, facilmente</p><p>extraídas por solução salina.</p><p>A integração dessas moléculas de</p><p>proteína com a membrana depende da</p><p>ligação de seu aminoácido lipofílico com os</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 6</p><p>lipídeos da membrana, além disso, a sua</p><p>posição depende de sua interação com o</p><p>citoesqueleto e suas moléculas. Ao serem</p><p>impulsionadas pelo citoesqueleto as</p><p>proteínas podem deslizar no plano da</p><p>membrana pois a camada lipídica é fluida,</p><p>dando origem ao modelo mosaico fluido.</p><p>As proteínas da membrana são</p><p>sintetizadas no complexo de Golgi e</p><p>transportadas para a superfície por</p><p>vesículas.</p><p>A superfície externa da membrana</p><p>é mal delimitada por uma camada de</p><p>hidratos de carbono, os glicocálice, ele</p><p>participa do reconhecimento entre as</p><p>células e união das células umas com as</p><p>outras e com moléculas extracelulares.</p><p>As trocas intra e extra tem lugar</p><p>através da membrana. Moléculas</p><p>pequenas como Na+, K+, Ca, podem</p><p>atravessar a membrana por canais de</p><p>proteínas integrais, se não usar energia</p><p>chama-se difusão passiva. Mas se usar</p><p>energia, transporte ativo. Ainda há a</p><p>passagem com ajuda de proteínas</p><p>carreadoras que estão na membrana,</p><p>chamando de transporte facilitado.</p><p>A entrada de material em</p><p>quantidade chama-se endocitose, a saída,</p><p>exocitose, mas elas dependem de</p><p>proteínas diferentes.</p><p>A endocitose se dá por, pinocitose</p><p>de fase fluida, endocitose mediada por</p><p>receptores e fagocitose.</p><p>LESAO CELULAR E ADAPTAÇÃO</p><p>A célula é capaz de lidar com</p><p>exigências fisiológicas normais, mantendo</p><p>um estado estável chamado de</p><p>homeostasia. Estresses fisiológicos severos</p><p>e alguns estímulos patológicos podem</p><p>desencadear um grande número de</p><p>adaptações celulares fisiológicas e</p><p>morfológicas..</p><p>Hiperplasiaaumento do número</p><p>de células de um órgão ou tecido,</p><p>resultando em aumento de seu volume. Ela</p><p>ocorre se a população celular for capaz de</p><p>sintetizar DNA permitindo que ocorra a</p><p>mitose. Pode ser fisiológica ou patológica.</p><p> Hiperplasia Fisiológica: pode ainda</p><p>ser dividida em hiperplasia</p><p>hormonal, a qual aumenta a</p><p>capacidade funcional de um tecido;</p><p>ou compensatória, na qual ocorre</p><p>aumento da massa tecidual após</p><p>dano ou ressecção parcial.</p><p> Hiperplasia Patológica: a maioria é</p><p>causada por estimulação excessiva</p><p>das células-alvo por hormônios ou</p><p>por fatores de crescimento. Apesar</p><p>de anormal, o processo permanece</p><p>sob controle, pois a hiperplasia</p><p>regride se o estímulo hormonal é</p><p>eliminado, e isto é o que diferencia</p><p>hiperplasia patológica normal de</p><p>câncer.</p><p>Mecanismos de Hiperplasia: é</p><p>geralmente causado pela produção local de</p><p>fatores de crescimento, aumento dos</p><p>receptores de fatores de crescimento nas</p><p>células envolvidas ou a ativação de</p><p>determinadas vias de sinalização</p><p>intracelular, e todas elas levam à produção</p><p>de fatores de transcrição que ativam</p><p>muitos genes celulares, receptores (acima</p><p>citados) e reguladores do ciclo celular,</p><p>resultando na proliferação celular.</p><p>Então há ativação de células tronco</p><p>satélites (potencializadas) que se</p><p>diferenciam em células hiperplásicas</p><p>diferenciadas do tecido em demanda.</p><p>Document shared</p><p>on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 7</p><p>Na hiperplasia hormonal os próprios</p><p>hormônios funcionam como fatores de</p><p>crescimento e na hiperplasia</p><p>compensatória o estímulo ainda não foi</p><p>definido.</p><p>Hipertrofia-aumento no volume das</p><p>células, devido à síntese de mais</p><p>componentes do citosol, resultando em um</p><p>aumento do tamanho do órgão. Pode ser</p><p>fisiológica ou patológica, sendo causada</p><p>pelo aumento da demanda funcional ou</p><p>por estímulos hormonais específicos. O</p><p>estímulo mais comum para hipertrofia</p><p>muscular é um aumento da carga.</p><p>O mecanismo da hipertrofia envolve</p><p>muitas vias de transdução de sinais,</p><p>levando à indução de vários genes que, por</p><p>sua vez, estimulam a síntese de numerosas</p><p>proteínas celulares. Os genes que são</p><p>estimulados durante a hipertrofia incluem</p><p>aqueles que codificam fatores de</p><p>transcrição, fatores de crescimento e</p><p>agentes vasoativos. Além disso, alguns</p><p>genes que só se expressam durante as</p><p>fases iniciais do desenvolvimento se</p><p>expressam novamente nas células</p><p>hipertróficas e seus produtos participam da</p><p>resposta celular ao estresse.</p><p>Atrofia-redução do tamanho da</p><p>célula devido à perda da substância celular.</p><p>A atrofia pode ser fisiológica ou patológica,</p><p>a fisiológica é comum durante as fases</p><p>iniciais do desenvolvimento, e a patológica</p><p>depende da causa e pode ser localizada ou</p><p>generalizada. As causas mais comuns são:</p><p>Diminuição da carga (atrofia por</p><p>desuso): A rápida diminuição inicial do</p><p>tamanho celular é reversível assim que o</p><p>uso é retomado [músculo no exercício</p><p>físico].</p><p>Perda da inervação (atrofia por</p><p>desnervação): O funcionamento normal da</p><p>célula depende do sistema nervoso e a</p><p>lesão dos nervos causa uma rápida atrofia</p><p>das células inervadas por eles.</p><p>Diminuição do suprimento sanguíneo:</p><p>A redução do suprimento sanguíneo de um</p><p>tecido leva à atrofia devido a uma perda</p><p>progressiva das células.</p><p>Nutrição inadequada: A desnutrição</p><p>protéico-calórica acentuada está associada</p><p>ao uso de células musculares como fonte</p><p>de energia depois que outras reservas</p><p>foram esgotadas.</p><p>Perda da estimulação endócrina:</p><p>Muitas glândulas endócrinas, a mama e os</p><p>órgãos reprodutivos dependem da</p><p>estimulação endócrina para seu</p><p>metabolismo e função normais, e a perda</p><p>de tal estimulação causa atrofia.</p><p>Envelhecimento (atrofia senil): o</p><p>processo de envelhecimento está</p><p>associado com perda celular.</p><p>Pressão: a compressão de um tecido</p><p>por período de tempo pode causar atrofia</p><p>Metaplasia-alteração reversível</p><p>na qual um tipo de célula adulta é</p><p>substituído por outro tipo de célula adulta.</p><p>Isso pode representar uma substituição</p><p>adaptativa de células que são sensíveis ao</p><p>estresse por tipos celulares mais capazes</p><p>de sobreviver ao ambiente adverso. Se as</p><p>influência que predispõem à metaplasia</p><p>persistirem, elas podem induzir</p><p>transformações malignas no epitélio</p><p>metaplásico.</p><p>A metaplasia mais comum é do epitélio</p><p>colunar para escamoso, que ocorre no</p><p>trato respiratório em resposta à irritação</p><p>crônica, mas também pode ocorrer</p><p>metaplasia do tipo escamoso para o</p><p>colunar. A metaplasia do tecido conjuntivo</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 8</p><p>se dá pela formação de cartilagem, osso ou</p><p>tecido adiposo em tecidos que</p><p>normalmente não contêm esses</p><p>elementos.</p><p>A metaplasia é o resultado de uma</p><p>reprogramação de células-tronco, com</p><p>diferenciação de células-tronco em uma</p><p>linhagem em particular ocorre por meio de</p><p>sinais gerados por citocinas, fatores de</p><p>crescimento e componentes da matriz</p><p>extracelular no ambiente que cerca a</p><p>célula. Esses fatores de crescimento,</p><p>agindo como estímulos externos, induzem</p><p>fatores de transcrição específicos que</p><p>direcionam a cascata de genes específicos</p><p>para determinado fenótipo para formar</p><p>uma célula totalmente diferenciada.</p><p>LESÃO CELULAR</p><p>Se os limites da resposta de</p><p>adaptação a um estímulo são excedidos,</p><p>ocorre uma seqüência chamada de lesão</p><p>celular, que é até certo ponto reversível,</p><p>mas se o estímulo persistir ou se for severo</p><p>o suficiente desde o início, a lesão se torna</p><p>irreversível levando a morte celular.</p><p>Inicialmente a lesão reversível se</p><p>manifesta por alterações funcionais e</p><p>morfológicas que são revertidas se o</p><p>estímulo nocivo for retirado.</p><p>Características: redução da fosforilação</p><p>oxidativa, redução na quantidade de ATP e</p><p>edema celular causado por alterações na</p><p>concentração de íons e influxo de água.</p><p>Ausência de Oxigênio, hipóxia causa lesão</p><p>celular pela redução da respiração aeróbica</p><p>oxidativa. Dependendo da gravidade,</p><p>podem se adaptar, sofrer alguma lesão ou</p><p>morrer.</p><p>Agentes Físicostrauma mecânico,</p><p>temperaturas extremas, mudanças bruscas</p><p>na pressão atmosféricas, radiação e</p><p>choque elétrico.</p><p>Agentes Químicos e Drogas</p><p>Agentes Infecciosos: lesão genica e</p><p>opsonização celular</p><p>Reações Imunológicas</p><p>Distúrbios Genéticosanormalidades</p><p>cromossômicas, erros inatos do</p><p>metabolismo e presença de RNA de dpla</p><p>fita no interior da célula, estimula</p><p>receptores p/ INF_g, ativando macrófagos</p><p>a fagocitar a célula anormal.</p><p>Desequilíbrios Nutricionais-principal</p><p>causa de lesão celular. Podem ser</p><p>deficiências protéico-calóricas ou excessos</p><p>nutricionais.</p><p>As conseqüências da lesão celular</p><p>dependem do tipo, estado e grau de</p><p>adaptação da célula danificada, ou seja, do</p><p>estado nutricional e hormonal da célula e</p><p>suas necessidades metabólicas, que</p><p>indicarão a vulnerabilidade da célula às</p><p>modificações. </p><p>DIMINUIÇÃO DO ATPa</p><p>diminuição do ATP ou a redução de sua</p><p>síntese estão freqüentemente associadas a</p><p>lesões hipóxicas e químicas (tóxicas), e essa</p><p>redução em menos de 5 a 10% dos níveis</p><p>normais tem efeitos disseminados em</p><p>muitos sistemas celulares cítricos, como:</p><p>A atividade da bomba de sódio da</p><p>membrana plasmática depende de energia,</p><p>causando acúmulo intracelular de sódio e</p><p>perda de potássio da célula, o que causa</p><p>acúmulo de água e conseqüente edema</p><p>celular e dilatação do retículo</p><p>endoplasmático.</p><p>Com o suprimento de oxigênio</p><p>reduzido, a célula muda para metabolismo</p><p>anaeróbico, que é dependente da glicólise</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 9</p><p>para produção de energia.</p><p>Conseqüentemente os depósitos de</p><p>glicogênio são rapidamente reduzidos, e o</p><p>ácido lático e fosfatos inorgânicos</p><p>acumulados, o que leva a uma redução do</p><p>pH intracelular, resultando na diminuição</p><p>da atividade de muitas enzimas celulares.</p><p>Nas células privadas de oxigênio ou</p><p>glicose, as proteínas podem ser dobradas de</p><p>forma incorreta e iniciar uma reação celular</p><p>chamada de resposta das proteínas não</p><p>dobradas, que pode acarretar lesão e mesmo</p><p>morte celular.</p><p>DANO MITOCONDRIALas</p><p>mitocôndrias são alvos importantes para</p><p>quase todos os tipos de estímulos nocivos, e</p><p>a lesão da mesma geralmente resulta na</p><p>formação de um canal de alta condutância,</p><p>chamado poro de transição de</p><p>permeabilidade</p><p>mitocondrial, na membrana</p><p>mitocondrial interna. Como a manutenção</p><p>do potencial de membrana é crítico para a</p><p>produção de ATP, este poro não-seletivo</p><p>significa uma sentença de morte para a</p><p>célula. O dano mitocondrial também pode</p><p>estar associado ao extravasamento do</p><p>citocromo C no citosol, podendo iniciar as</p><p>vias de morte por apoptose no citosol fator</p><p>essencial para morte celular.</p><p>FLUXO INTRACELULAR DE</p><p>CÁLCIO E PERDA DA</p><p>HOMEOSTASIA DO CÁLCIOo cálcio</p><p>livre no citosol é mantido em concentrações</p><p>extremamente baixas comparado aos níveis</p><p>extracelulares, a maior parte do cálcio</p><p>intracelular está na mitocôndria e no RE. As</p><p>isquemias e certas toxinas causam um</p><p>aumento inicial da concentração de cálcio</p><p>no citosol devido ao influxo de Ca2+ através</p><p>da membrana plasmática e liberação do</p><p>Ca2+ das mitocôndrias e do RE, o excesso</p><p>ativa várias enzimas, como as ATPases,</p><p>fosfolipases, proteases e as endonucleares,</p><p>além de causar um aumento na</p><p>permeabilidade mitocondrial, induzindo</p><p>apoptose.</p><p>ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES</p><p>DERIVADOS DO OXIGÊNIO</p><p>(ESTRESSE OXIDATIVO)são</p><p>eliminados das células através de sistemas</p><p>de defesa para prevenir lesões causadas por</p><p>esses produtos. Um desequilíbrio entre os</p><p>sistemas de geração e eliminação desses</p><p>radicais livres causa um estresse oxidativo,</p><p>condição associada com a lesão celular.</p><p>Lesões causadas por radicais livres nas</p><p>membranas e nos ácidos nucléicos iniciam</p><p>reações autocatalíticas, convertendo mais</p><p>moléculas em radicais livres para propagar</p><p>a cadeia de danos. Esses radicais livres</p><p>podem ser criados dentro das células de</p><p>várias maneiras.</p><p>DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA</p><p>MEMBRANAa perda inicial da</p><p>permeabilidade seletiva da membrana leva</p><p>a um dano evidente da membrana,</p><p>podendo afetar a mitocôndria, a</p><p>membrana plasmática e outras membranas</p><p>celulares.</p><p>A lesão à membrana plasmática</p><p>resulta em perda do equilíbrio osmótico</p><p>com influxo de fluídos e íons, assim como a</p><p>perda de proteínas, enzimas, coenzimas e</p><p>ácidos ribonucléicos, além de</p><p>extravasamento de metabólitos vitais para</p><p>reconstituição de ATP e extravasamento de</p><p>enzimas do lisossomo para o citoplasma,</p><p>que quando ativadas levam à digestão</p><p>enzimática de componentes celulares,</p><p>causando morte celular por necrose.</p><p>As células sofrem alterações</p><p>seqüenciais conforme a lesão progride e</p><p>finalmente sofrem necrose. As células</p><p>necróticas são incapazes de manter a</p><p>integridade das membranas e seu</p><p>conteúdo geralmente extravasa, causando</p><p>inflamação no tecido adjacente.</p><p>A aparência morfológica da</p><p>necrose resulta da desnaturação das</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 10</p><p>proteínas intracelulares e da digestão</p><p>enzimática da célula, que pode ser por</p><p>enzimas do lisossomo da célula (autólise)</p><p>ou dos lisossomos de leucócitos que</p><p>migram para região durante processo</p><p>inflamatório.</p><p>No paciente vivo a maioria das células</p><p>necróticas e de seus fragmentos</p><p>desaparecem através da combinação de</p><p>digestão enzimática e fragmentação,</p><p>seguidas pela fagocitose dos fragmentos</p><p>pelos leucócitos. Se isso não ocorre</p><p>imediatamente, elas atraem sais de cálcio e</p><p>outros minerais e se calcificam, fenômeno</p><p>chamado de calcificação distrófica, que é</p><p>um fenômeno local. Por outro lado,</p><p>deposição de cálcio em tecidos normais é</p><p>conhecida como calcificação metastática e</p><p>quase sempre resulta da hipercalcemia</p><p>secundária a algum distúrbio no</p><p>metabolismo do cálcio. Essa hipercalcemia</p><p>pode ocorrer por quatro causas principais:</p><p>aumento da secreção e hormônio da</p><p>paratireóide com a conseqüente</p><p>reabsorção óssea, a destruição de tecido</p><p>ósseo, desordens relacionadas à vitamina D</p><p>e insuficiência renal.</p><p>ENVELHECIMENTO CELULAR é o</p><p>resultado de um declínio progressivo na</p><p>capacidade proliferativa, tempo de vida</p><p>das células, e exposição continuada a</p><p>influências que resultam no acúmulo</p><p>progressivo de danos celular e molecular.</p><p>As células têm uma capacidade</p><p>limitada de se multiplicarem, após um</p><p>número fixo de divisões as células</p><p>estacionam em um estágio terminal sem</p><p>capacidade de se dividir, conhecido como</p><p>senescência celular. Um possível</p><p>mecanismo para a senescência é que a</p><p>cada divisão celular ocorra uma replicação</p><p>incompleta das extremidades do</p><p>cromossomo, o que leva, em última</p><p>instância, à parada do ciclo celular.</p><p>A extensão do dano oxidativo de uma</p><p>célula, que aumenta conforme o</p><p>organismo envelhece, pode ser um</p><p>componente importante da senescência, e</p><p>o acúmulo de lipofuscina nas células é uma</p><p>indicação de tal dano.</p><p>APOPTOSE</p><p>Morte celular programada, ou seja,</p><p>a própria célula por mecanismos</p><p>intrínsecos se autodestrói. Esse mecanismo</p><p>pode ser fisiológico ou patológico. Como</p><p>exemplos fisiológicos, podemos colocar a</p><p>apoptose que ocorre na embriogênese; a</p><p>involução de um tecido hormônio-</p><p>dependente; a eliminação de linfócitos</p><p>auto-reativos. Como situações patológicas</p><p>têm-se: a lesão do DNA por influência do</p><p>meio; o acúmulo de proteínas dobradas</p><p>devido ao estresse metabólico celular e a</p><p>apoptose feita em infecções.</p><p>A apoptose é um mecanismo antes</p><p>de tudo fisiológico podendo ser</p><p>desencadeado em qualquer célula do</p><p>organismo. É uma maneira da célula se</p><p>defender de mutações, dano do DNA, as</p><p>células imunes como os linfócitos</p><p>citotóxicos reconhecem células que</p><p>apresentam anormalidades de receptores,</p><p>seja por invasão de agentes agressores</p><p>(vírus e bactérias) ou por uma mutação</p><p>nuclear a qual a célula não deu conta de</p><p>executar apoptose antes de mutar.</p><p>Alterações morfológicas</p><p> Retração celular, devido à</p><p>compactação das organelas para</p><p>formar os corpos apoptóticos</p><p> Condensação da cromatina:</p><p>Característica mais marcante. É</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 11</p><p>em função da fragmentação do</p><p>DNA.</p><p> Formação de bolhas</p><p>citoplasmáticas e corpos</p><p>apoptóticos: necessário para o</p><p>englobamento dos macrófagos.</p><p>Características Bioquímicas = Ativação das</p><p>Caspases (será explicada), a quebra do DNA</p><p>e alterações na membrana que facilitam a</p><p>fagocitose.</p><p>Mecanismo da apoptose</p><p>Toda célula possui o mecanismo de</p><p>desencadear a apoptose, portanto, a célula</p><p>tem de possuir um mecanismo</p><p>antiapoptótico.</p><p>Quando a célula está recebendo</p><p>sinais de sobrevivência (podem ser</p><p>hormônios, enzimas, fatores de</p><p>crescimentoe e/ou o DNA está íntegro e</p><p>sem alterações), estas características</p><p>estimulam a produção de um grupo de</p><p>proteínas chamadas BEL’s, IAP’s e a</p><p>Smac/DIABLO. As BEL’s controlam a</p><p>permeabilidade da mitocôndria. Isso tem</p><p>grande importância visto que a</p><p>mitocôndria possui uma proteína chamada</p><p>de citocromo C, que é pró-apoptótica, ou</p><p>seja, induz a apoptose pela ativação de</p><p>outra proteína plasmática, chamada de</p><p>BH3. Esta BH3 quando ativada inibe as</p><p>IAP’s e a Smac/DIABLO. IAP’s e</p><p>Smac/DIABLO são proteínas que inativam a</p><p>Caspase-3 e Caspase-6. A Caspase-3 e</p><p>Caspase-6 são proteínas ativadoras das</p><p>reações de apoptose. Quando esta é ativa</p><p>dá-se inicio à parte de execução.</p><p>A via da apoptose se divide em intrínseca</p><p>(ou mitocondrial) e extrínseca.</p><p>VIA INTRÍNSECA</p><p>A perda dos sinais de sobrevivência</p><p>por si só ativa diretamente as proteínas</p><p>BH3. A radiação ou a invasão por</p><p>vírus,</p><p>assim como qualquer modificação do DNA,</p><p>também ativa estas proteínas. As BH3</p><p>quando são ativadas alteram a</p><p>permeabilidade da mitocôndria formando</p><p>um canal chamado BAX-BAK, e também</p><p>inativa IAP’s e Smac/DIABLO. O canal BAX-</p><p>BAK também pode ser criado pelo excesso</p><p>de proteínas dobradas que é resultado do</p><p>estresse metabólico celular. Quando o</p><p>canal BAX-BAK é criado, ocorre um</p><p>extravasamento do citocromo C ao</p><p>citoplasma. Este por sua vez irá se ligar a</p><p>uma proteína já existente no citoplasma,</p><p>chamada Apaf-1, formando o</p><p>apoptossomo, que ativará a Caspase-9 e</p><p>Caspase -10. Indutoras, ativando a</p><p>Caspase-3 e Caspase-6, que são chamadas</p><p>de proteínas executoras. A inativação das</p><p>IAP’s e Smac/DIABLO ativa diretamente as</p><p>Caspase-6 e Caspase-3.</p><p>VIA EXTRINSECA</p><p>Quando há modificação do DNA de</p><p>uma célula haverá também modificação</p><p>nos receptores de superfície, os linfócitos,</p><p>então, reconhecerão esta célula como</p><p>RUIM. Ao reconhecer este processo o</p><p>linfocito liga-se pelo Faz-L a uma receptor</p><p>da célula alvo chamado de Faz. Este</p><p>receptor possui um domínio de morte que,</p><p>quando ativado fará a ativação de outra</p><p>proteína chamada FADD. Ativando a</p><p>Caspase-8 e 10 desencadeando ativação da</p><p>Caspase-3 e Caspase-6 que farão as</p><p>modificações morfológicas.</p><p>NECROSE</p><p>A lesão à membrana plasmática</p><p>resulta em perda do equilíbrio osmótico</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 12</p><p>com influxo de fluídos e íons, assim como a</p><p>perda de proteínas, enzimas, coenzimas e</p><p>ácidos ribonucléicos, além de</p><p>extravasamento de metabólitos vitais para</p><p>reconstituição de ATP e extravasamento de</p><p>enzimas do lisossomo para o citoplasma,</p><p>que quando ativadas levam à digestão</p><p>enzimática de componentes celulares,</p><p>causando morte celular por necrose.</p><p>A necrose se refere ao conjunto de</p><p>alterações morfológicas que ocorrem após</p><p>a morte celular em um tecido vivo.</p><p>Morfologia: As células necróticas são</p><p>eosinófilas devido à perda de RNA.</p><p>Aparência homogênea mais vítrea do que</p><p>as células normais devido a perda de</p><p>glicogênio.</p><p>Os lisossomos digerem as organelas e o</p><p>citoplasma torna-se um vacuolado.</p><p>Calcificação das células mortas</p><p>Características de células necróticas: MC e</p><p>organelas descontinuas , dilatação das</p><p>mitocôndrias, figuras de mielina</p><p>intracitoplasmáticas, restos amorfos ,</p><p>Proteínas desnaturadas. Alterações</p><p>nucleares: devido à degradação</p><p>inespecífica do DNA</p><p> Perda do DNA pela degradação da</p><p>endonuclease, causando basofilia</p><p>da cromatina (cariólise)</p><p> Retração nuclear (picnose)</p><p> Fragmentação nuclear (cariorrexe)</p><p>Tipos de Necrose</p><p>De coagulaçãohá a preservação da</p><p>anatomia básica dos tecidos mortos (por</p><p>alguns dias). Os tecidos afetados exibem</p><p>textura firme. A lesão desnatura as</p><p>proteínas estruturais e enzimas,</p><p>bloqueando a proteólise das células</p><p>mortas; persistindo por dias/semanas.</p><p>Depois as células são removidas por</p><p>fagocitose pela infiltração leucocitária e</p><p>pela digestão por ação das enzimas</p><p>lisossômicas. Ex: isquemia, exceto no</p><p>cérebro.</p><p>Liquefativaé caracterizada pela digestão</p><p>das células mortas, resultando na</p><p>transformação do tecido em uma massa</p><p>viscosa líquida. Ex: infecções bacterianas,</p><p>fúngicas, pela estimulação do acúmulo de</p><p>leucócitos e liberação de enzimas dessas</p><p>células. Material necrótico é amarelo</p><p>cremoso pela presença de leucócitos</p><p>mortos (pus). Ex: hipóxia de células do SNC.</p><p>Gangrenosaé aplicada a um membro</p><p>(perna, por exemplo) que tenha perdido</p><p>seu suprimento sanguíneo e sofreu</p><p>necrose (de coagulação), envolvendo varias</p><p>camadas do tecido. Quando surge uma</p><p>infecção bacteriana ocorre mais necrose</p><p>liquefativa, pela ação das enzimas</p><p>degradativas (gangrena úmida).</p><p>Caseosaencontrada em focos de</p><p>infecção tuberculosa. “Caseoso”=</p><p>aparência de queijo, friável esbranquiçada.</p><p>Nessa área há células rompidas ou</p><p>fragmentadas e restos granulares dentro</p><p>de uma borda inflamatória em um foco de</p><p>inflamação (granuloma).</p><p>Gordurosaáreas de destruição</p><p>gordurosa, pela liberação de lipases</p><p>pancreáticas ativadas na substância do</p><p>pâncreas e na cavidade peritoneal. Os</p><p>ácidos graxos liberados combinam-se com</p><p>o cálcio, produzindo áreas brancas</p><p>gredosas.</p><p>Fibrinoidepresente em reações imunes</p><p>que envolvem vasos sanguíneos; ocorre</p><p>quando complexos de antígenos e</p><p>anticorpos são depositados nas paredes</p><p>das artérias; esses depósitos combinam-se</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 13</p><p>com a fibrina que extravasou do vaso,</p><p>resultando em uma aparência amorfa e</p><p>róseo-brilhante</p><p>O CICLO CELULAR</p><p>Processo contínuo dividido em 2 fases</p><p>principais:</p><p> INTÉRFASE</p><p> MITOSE</p><p>Falhas nos mecanismos célula podem</p><p>ser:</p><p>Encaminhada para apoptose (morte celular</p><p>programada) ou desenvolvimento tumoral</p><p>Fases do Ciclo:</p><p>INTERFASE: G0</p><p> G1: 12 horas</p><p> S: 7 a 8 horas</p><p> G2: 3 a 4 horas</p><p> M: 1 a 2 horas</p><p>Total: 24 horas</p><p>G1: Crescimento celular. Metabolismo normal</p><p>ocorrendo duplicação de organelas</p><p>S: Sintese, replicação do DNA e duplicação</p><p>cromossômica</p><p>G2: Crescimento celular e preparação para</p><p>mitose</p><p>Sinais químicos que controlam o ciclo</p><p> Sinais externos: Hormônios,</p><p>fatores de crescimento,</p><p> Sinais internos são proteínas de 2</p><p>tipos: Ciclinas e Quinases (CDKs)</p><p>Para que o ciclo seja iniciado, uma</p><p>seqüência ordenada de eventos necessita</p><p>ocorrer:</p><p>1) Ligação de um fator de crescimento a</p><p>um receptor específico na membrana</p><p>plasmática;</p><p>2) Ativação deste receptor (proteína</p><p>transmembrana), que ativa proteínas</p><p>transdutoras de sinais presentes no</p><p>citoplasma através do domínio interno do</p><p>receptor;</p><p>3) Transmissão do sinal, por estas</p><p>proteínas transdutoras, até o núcleo;</p><p>4) Ativação de proteínas regulatórias</p><p>nucleares;</p><p>5) Iniciação e progressão do ciclo celular.</p><p>G0, G1, S e G2 fazem parte da intérfase,</p><p>enquanto M representa a mitose.</p><p>Os fatores de crescimento podem ser</p><p>divididos em duas grandes classes:</p><p>*De ampla especificidade, que</p><p>atuam sobre muitos receptores e</p><p>consequentemente sobre muitas classes de</p><p>células (ex: PDGF – fator de crescimento</p><p>derivado das plaquetas, EGF – fator de</p><p>crescimento epidérmico, VEGF – fator de</p><p>crescimento vascular endotelial, FGF –</p><p>fator de crescimento fibroblástico);</p><p>*De estreita especificidade, que</p><p>atuam sobre células específicas.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 14</p><p>Fatores de Crescimento</p><p>Os fatores de crescimento</p><p>liberados ligam-se aos receptores de</p><p>membrana das células alvo. Então, o</p><p>complexo receptor-ligante ativa produção</p><p>de sinalizadores intracelulares ativando a</p><p>cascata de fosforilação intracelular,</p><p>induzindo a expressão de genes</p><p>Produto da expressão destes genes</p><p>componentes essenciais do Sistema de</p><p>Controle do Ciclo celular (composto por</p><p>CDKs e Ciclinas)</p><p>Controladores Positivos do Ciclo Celular:</p><p>Estimulam</p><p>a progressão da célula</p><p>no ciclo celular, a fim de que ocorra a</p><p>divisão normal em duas células-filhas.</p><p> CDKs (Cinases Dependentes de</p><p>Ciclina)</p><p>Presentes durante todo o ciclo celular,</p><p>mas só tivadas em determinadas fases,</p><p>quando ligadas às ciclinas. Este complexo</p><p>CDK-ciclina fosforila proteínas específicas.</p><p>Ex: a proteína Rb é fosforilada pelo</p><p>complexo CDK-ciclina, tornando-se inativa</p><p>e liberando proteínas de regulação gênica,</p><p>permitindo progressão do ciclo.</p><p> Ciclinas:</p><p>Suas unidade variam periodicamente,</p><p>seno sintetizadas somente em fases</p><p>específicas, de acordo com a necessidade,</p><p>e destruídas após a sua utilização. Ligam-se</p><p>às CDKs para que possam juntas exercer</p><p>suas funções.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 15</p><p>Controladores Negativos do Ciclo Celular:</p><p>Inativam as funções dos</p><p>controladores positivos, levando à parada</p><p>no ciclo celular e à apoptose (morte</p><p>programada).</p><p>• CKIs (Inibidores de Cinase dependente de</p><p>Ciclina)</p><p>São proteínas que interagem com CDKs ou</p><p>complexos ciclina-CDK,</p><p>bloqueando sua atividade de</p><p>cinase. As cinases não mais</p><p>fosforilam proteínas, o que</p><p>determina parada do ciclo.</p><p>As CKIs podem ser de dois</p><p>tipos:</p><p> Específicas (ex: p15,</p><p>p16, p18, p19): são</p><p>seletivas sobre os</p><p>complexos ciclinaD-</p><p>CDK4 e ciclina D-</p><p>CDK6, que atuam</p><p>em G1.</p><p> Inespecíficas (ex: p21, p27, p53,</p><p>p57): atuam sobre diversos tipos</p><p>de complexos ciclina-CDK.</p><p>Complexo ubiquitina: Degrada ciclinas e</p><p>outras proteínas, impedindo a progressão</p><p>do ciclo celular.</p><p>Fosfatases :Atuam na desfosforilação de</p><p>CDKs e complexos ciclina-CDKs, tornando-</p><p>os inativos.</p><p>Checkpoint – Pontos de verificação: Zela</p><p>pela correta execução dos eventos,</p><p>impedindo o início de eventos</p><p>subseqüentes até que o anterior esteja</p><p>concluído com sucesso. Em suma, se</p><p>detectada qualquer alteração no genoma</p><p>celular, este mecanismo interrompe a</p><p>progressão do ciclo até que seja feito o</p><p>reparo.</p><p>Todas essas estruturas protéicas envolvidas</p><p>no controle do ciclo celular são codificadas</p><p>por genes específicos. Qualquer mutação</p><p>nesses genes pode resultar em proteínas</p><p>alteradas, EX: A mutações em genes</p><p>específicos, gene pRb = proteínas pRb</p><p>alteradas, desencadeando proliferação</p><p>celular aumentada e desenvolvendo o</p><p>retinoblastoma (Rb)</p><p>INTÉRFASE:</p><p>Interpõe a duas mitoses,</p><p>preparando divisão em duas células-filhas.</p><p>16 a 24 h para se processar, mas a</p><p>velocidade depende do tipo celular. Ex:</p><p>derme e mucosa intestinal necessitam</p><p>renovar-se constantemente e, por isso, sua</p><p>interfase tem duração menor se</p><p>comparada à de outras células.</p><p>Dividida em 4 fases: G0, G1, S e G2.</p><p>G0 –As células estão em repouso, tipos</p><p>celulares, como os hepatócitos, podem</p><p>entrar provisoriamente em G0, mas de</p><p>acordo com a necessidade do órgão (ex:</p><p>abuso de álcool, vírus da hepatite C,</p><p>malária...), retornam a G1 e continuam o</p><p>ciclo.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 16</p><p>G1 – Quando uma célula é estimulada a se</p><p>multiplicar, ela entra em G1. Nesta fase, a</p><p>célula responde a estímulos positivos ou</p><p>negativos, sendo levada a crescimento,</p><p>diferenciação, multiplicação ou apoptose.</p><p>Há aumento do volume celular e aumento</p><p>no número de organelas.</p><p>Logo no início de G1, ocorre a síntese de</p><p>ciclina D, que vai se ligar com a CDK4 e a</p><p>CDK6, formando dois complexos. Mais</p><p>tardiamente, ocorre a síntese de ciclina E,</p><p>que se liga à CDK2. Estes três complexos</p><p>irão atuar na fosforilação da proteína pRb.</p><p>Inicialmente, a proteína pRb está na forma</p><p>ativa, ligada ao fator E2F. Quando</p><p>fosforilada pelos complexos ciclina-CDKs,</p><p>torna-se inativa e libera o fator E2F</p><p>(proteína de regulação gênica) que vai</p><p>ativar a transcrição de vários genes cujos</p><p>produtos são necessários para que a célula</p><p>progrida para a fase S. A proteína pRb,</p><p>então, não fosforilada permanece ligada ao</p><p>E2F, impedindo que a célula saia do estágio</p><p>G1 e entre na fase S. Já quando fosforilada,</p><p>libera E2F e permite a progressão do ciclo.</p><p>As CKIs p21, p53 e p57 exercem um</p><p>controle negativo sobre a proteína pRb por</p><p>bloquearem a atividade de cinase dos três</p><p>complexos ciclina-CDKs, podendo impedir</p><p>que a célula saia do estágio G1. A</p><p>importância destas CKIs reside no fato de</p><p>que, por exercerem função de bloqueio,</p><p>são consideradas supressoras tumorais.</p><p>Infelizmente, seus genes codificadores são</p><p>alvos freqüentes de mutação; assim,</p><p>quando mutados (sobretudo o p53), não</p><p>promovem repressão do ciclo celular e</p><p>células tumorais não vão à morte por</p><p>apoptose. A célula tumoral torna-se, então,</p><p>imortal.</p><p>S – É nesta fase que ocorre a síntese de</p><p>DNA (cópia idêntica), a fim de que cada</p><p>cromossomo seja formado por duas</p><p>cromátides-irmãs geneticamente iguais.</p><p>Leva entre 6 a 8 h para se processar. Os</p><p>mecanismos envolvidos permanecem um</p><p>tanto obscuros, mas sabe-se que o</p><p>complexo ciclinaA-CDK2 mostra</p><p>importante função imediatamente antes</p><p>da síntese de DNA, fosforilando proteínas</p><p>específicas envolvidas nas origens de</p><p>replicação do DNA. Estas proteínas</p><p>específicas são conhecidas como fatores</p><p>licenciadores, os quais ligam-se a</p><p>determinados pontos da molécula de DNA,</p><p>permitindo a deselicoidização da estrutura</p><p>dupla-fita, a fim de que seja replicada.</p><p>Os fatores licenciadores acumulam-se</p><p>durante G1, atuam em S, e são destruídos</p><p>em G2 para impedir nova replicação antes</p><p>da mitose.</p><p>Como são várias as origens de replicação</p><p>(ou seja, a duplicação do material genético</p><p>ocorre em vários locais simultaneamente),</p><p>são igualmente importantes nesta fase os</p><p>pontos de metilação. Eles sinalizam que</p><p>determinada seqüência da molécula já</p><p>replicou, impedindo excesso de material</p><p>duplicado. Um outro componente é o</p><p>complexo mitótico ciclinaB-cdc2 ou Fator</p><p>Promotor da Mitose (MPF). Ele permanece</p><p>inativo durante toda a fase S e protege a</p><p>célula de uma divisão antes que ela esteja</p><p>totalmente pronta para isto.</p><p>G2 – Há basicamente a síntese de RNA, de</p><p>proteínas e outras estruturas necessárias</p><p>para o início da divisão celular. Nesta fase,</p><p>inicia-se a condensação da cromatina, o</p><p>que facilitará as fases de metáfase e</p><p>anáfase da mitose. O MPF permanece</p><p>inativo durante quase toda a fase G2,</p><p>sofrendo fosforilações e desfosforilações,</p><p>até que uma fosfatase específica remove</p><p>alguns fosfatos; o complexo é então</p><p>ativado e a célula é encaminhada à mitose.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 17</p><p>MITOSE:</p><p>Divisão celular propriamente dita. Leva de</p><p>1 a 2 h e é dividida nas seguintes fases:</p><p>Prófase: É a primeira fase da</p><p>mitose. Enquanto o fuso está</p><p>sendo formado, o material</p><p>cromatínico do núcleo fica</p><p>comprimido em cromossomos</p><p>bem definidos.</p><p>Pró-Metáfase: O</p><p>envelope nuclear se</p><p>desintegra, enquanto os</p><p>microtubulos do aparelho</p><p>mitótico em formação se</p><p>prendem aos cromossomos.</p><p>Metáfase: Durante este período os</p><p>pares de centríolos são afastados</p><p>pelo</p><p>fuso em desenvolvimento, enquanto</p><p>os cromossomos são puxados pelos</p><p>microtubulos para a parte central da</p><p>célula ficando alinhados no plano</p><p>equatorial do fuso mitótico.</p><p>Anáfase: Com o</p><p>crescimento adicional do fuso,</p><p>cada par de cromossomos</p><p>replicados é agora afastado.</p><p>Telófase: O fuso mitótico ainda</p><p>fica mãos longo, tracionando os</p><p>dois conjuntos de cromossomos</p><p>filhos, afastando-os cada vez</p><p>mais. Em seguida o aparelho</p><p>mitótico se dissolve e forma-se uma nova</p><p>membrana nuclear em torno de cada</p><p>conjunto de cromossomos, sendo essa</p><p>membrana formada a partir dos restos do</p><p>RE que permanece no citoplasma. Pouco</p><p>depois, a célula apresenta um anel de</p><p>constrição em um ponto situado entre os</p><p>dois núcleos. Isso é causado por um anel</p><p>de microfilamentos, formado de actina e</p><p>miosina, as duas proteínas contráteis.</p><p>O aparelho mitótico:</p><p>No começo da mitose, os dois pares de</p><p>centríolos começam a se afastar um do</p><p>outro. Provocado pelo crescimento de</p><p>microtubulos protéicos a partir dos</p><p>centríolos, o que os faz afastar. Ao mesmo</p><p>tempo, crescem microtubulos em direção</p><p>radial, a partir de cada um dos centríolos,</p><p>formando uma estrela de múltiplas pontas,</p><p>chamada áster, em cada extremidade da</p><p>célula. Algumas dessas pontas penetram</p><p>no núcleo e tem papel na separação dos</p><p>dois conjuntos de hélices de DNA, durante</p><p>a mitose. O conjunto de microtubulos que</p><p>liga os dois pares de centríolos é chamado</p><p>fuso, e a totalidade dos microtubulos mais</p><p>os dois pares de centríolos chama-se</p><p>aparelho mitótico.</p><p>CONTROLE GENICO DA FUNÇAO</p><p>CELULAR</p><p>O controle da síntese de proteínas</p><p>começa com a formação do ácido</p><p>ribonucléico (RNA) no núcleo, sob o</p><p>controle do DNA. São formados três tipos</p><p>diferentes de RNA, todos eles difundindo</p><p>do interior do citoplasma, desempenhando</p><p>papeis específicos para formação de</p><p>proteínas.</p><p>RNA ribossômico forma grande</p><p>parte da estrutura do ribossomo, as</p><p>organelas citoplasmáticas, onde ocorre na</p><p>realidade a síntese das proteínas.</p><p>RNA transferidor fixa-se a</p><p>aminoácidos específicos no citoplasma e os</p><p>transfere para o ribossomopara formar a</p><p>cadeia protéica.</p><p>RNA mensageiro é uma longa</p><p>molécula que, passa ao longo do</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 18</p><p>ribossomo, determinando a seqüência dos</p><p>diferentes aminoácidos (aa’s) na molécula</p><p>de proteína que está sendo sintetizada.</p><p>Cada molécula de DNA é formada</p><p>por seqüência de nucleotídeos. Cada grupo</p><p>de três nucleotídeos forma um codinome,</p><p>de tipo único de aminoácido na molécula</p><p>As moléculas de RNA também são</p><p>formadas por seqüências de nucleotídeos.</p><p>O código de DNA, é passado para o</p><p>RNA mensageiro, quando este é formado</p><p>por três nucleotídeos forma o códon. Esse</p><p>processo é chamado de transcrição. Em</p><p>seguida o RNAm passa pelo ribossomo,</p><p>fazendo com que aminoácidos reajam</p><p>entre si para formar a molécula de</p><p>proteína, processo chamado de tradução.</p><p>O DNA sofre ou replicação virando outra</p><p>fita de DNA através da DNA polimerase,</p><p>processo ocorrido no núcleo. Ou o DNA</p><p>sofre transcrição virando uma fita de RNA</p><p>correspondente, para síntese de proteínas,</p><p>isso ocorre no núcleo também através de</p><p>RNA polimerase.</p><p>Genes: Os genes controlam o</p><p>funcionamento das células ao</p><p>determinarem quais substancias serão</p><p>sintetizadas por essas células, quais</p><p>estruturas, quais enzimas e quais</p><p>moléculas.</p><p>Cada gene, que é um ácido</p><p>nucléico, chamado DNA, que controla a</p><p>formação do RNA que se difunde por toda</p><p>a célula, regulando a formação de uma</p><p>proteína especifica. Existem mais de</p><p>100.000 tipos diferentes de genes nas</p><p>células humanas, formados por elementos</p><p>básicos de DNA:</p><p>Ácido fosfórico, um açúcar</p><p>chamado desoxirribose e quatro bases</p><p>nitrogenadas (adenina, guanina, timina e</p><p>citosina).</p><p>As bases de cada par podem fixar-</p><p>se frouxamente por pontes de hidrogênio</p><p>entre si, o que representa o mecanismo</p><p>que faz com que os dois filamentos de DNA</p><p>fiquem unidos.</p><p>SÍNTESE DE RNA</p><p>Elementos básicos do RNA: Açúcar:</p><p>Ribose e a Timina é substituída por Uracila.</p><p>Transcrição é o processo pelo qual</p><p>uma molécula de RNA é sintetizada a partir</p><p>de um molde de DNA. Através da</p><p>transcrição, são sintetizados todos os tipos</p><p>de RNAs da célula, ou seja, o RNA</p><p>mensageiro (mRNA), o RNA ribossômico</p><p>(rRNA), o RNA transportador (tRNA) e</p><p>outros RNAs menores. Todos os RNAs</p><p>estão envolvidos ativamente na síntese</p><p>protéica. O mRNA será usado para</p><p>transferir a informação genética do DNA às</p><p>proteínas, mas os demais RNAs</p><p>sintetizados têm, por si, funções finais na</p><p>célula, tanto estruturais como catalíticas.</p><p> Somente partes do DNA são</p><p>transcritas para produzir RNA.</p><p> Somente uma porção ainda menor</p><p>da seqüência de nucleotídeos do</p><p>RNA sobrevive os passos de</p><p>processamento pelo qual o RNA</p><p>recém transcrito passa para se</p><p>tornar maduro e funcional.</p><p> A seqüência linear de nucleotídeos</p><p>no DNA é decodificada para dar</p><p>uma seqüência linear de</p><p>nucleotídeos no RNA que, por sua</p><p>vez, pode ser decodificada em</p><p>grupos de três nucleotídeos</p><p>(códons) para dar uma seqüência</p><p>linear de aminoácidos (3bases = 1</p><p>códon = 1 aminoácido) no produto</p><p>polipeptídico. Os códons de</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 19</p><p>terminação (UAA,UAG,UGA) são</p><p>responsáveis pelo fim, ou “stop”</p><p>(no quadro acima) da transcrição.</p><p>Já o início da transcrição é dado</p><p>pelo códon AUG.</p><p>O RNA transcrito tem a mesma direção</p><p>e a mesma seqüência de bases (com</p><p>exceção da U pela em vez da T) que a fita</p><p>oposta da hélice dupla, ou seja, a que não</p><p>é molde. Por essa razão a fita não-molde</p><p>freqüentemente é chamada de fita senso,</p><p>e a fita molde de fita antisenso.</p><p>Para a diferenciação embrionária, com</p><p>características humana ( ex; crescer uma</p><p>perna e não uma antena), foram</p><p>descobertos os genes Homeobox, em</p><p>pares homólogos (HOX), encontrados no</p><p>cromossomo 7, 17, 12, 2 que quando</p><p>ativados promovem a gastrulação.</p><p>Entao inicia-se a DIFERENCIAÇAO</p><p>CELULAR</p><p>REGENERAÇAO E REPARO</p><p>Temos 2 processos básicos;</p><p>regeneração e cicatrização</p><p>REGENERAÇAO, ocorre</p><p>crescimento de células e tecidos para</p><p>substituir estruturas perdidas. EX: membro</p><p>amputado de anfubio</p><p>Nos mamíferos raramente</p><p>acontece, o mais comum seria a</p><p>cicatrização. No casa de órgãos como;</p><p>Figado e Rins, ocorre em verdade um</p><p>crescimento compensatório ao invés de</p><p>regeneração verdadeira.</p><p>Podemos citar também, tecidosde</p><p>alta capacidade proliferativa (Sist.</p><p>Hematopoietico, epitélio cutâneo e epitélio</p><p>do TGI) que renovam-se constantemente</p><p>desde suas células tronco.</p><p>CICATRIZAÇÃO; é a resposta</p><p>tecidual a um ferimento ou processo</p><p>inflamatório. Apartir dai, pode-se ocorrer 2</p><p>processos distintos:</p><p> REGENERAÇAO; onde os</p><p>ferimentos superficiais</p><p>somente danificam o</p><p>epitélio, havendo</p><p>regeneração epitelial.</p><p> DEPOSIÇÃO DE TECIDO</p><p>FIBROSO Os ferimento que</p><p>danificam a hipoderme</p><p>cicatrizam por deposição</p><p>de colágeno e formação de</p><p>matriz fibrosa.</p><p>ATIVIDADE PROLIFERATIVA</p><p>Encontramos basicamente, 3</p><p>grupos de tecidos no corpo, classificados</p><p>quanto a sua atividade proliferativa.</p><p>1-LABEIS, tecidos de divisão</p><p>continua, proliferando por toda vida</p><p>substituindo as células que são destruídas.</p><p>Ex:</p><p>epitélio escamoso, dutos de glândulas,</p><p>mucosas, medula óssea...</p><p>2- ESTAVEIS, tecidos quiescentes,</p><p>tem baixo nível de replicação, no entanto</p><p>as células podem ser submetidas a divisões</p><p>rápidas. Ex; fibroblastos, células</p><p>musculares lisa, células parenquimatosas,</p><p>linfócitos, endotélio vascular, fígado...</p><p>3- PERMANENTE, tecidos não</p><p>divisores, contem células quedeixaram o</p><p>ciclo celular e não podem sofrer mitose. Ex:</p><p>neurônio e miocitos.</p><p>CELULAS TRONCO, atuam na homeostasia</p><p>dos tecidos, ex: células da medula óssea.</p><p>Podem migrar para os tecidos durante a</p><p>vida embrionária tornando-se células</p><p>tronco adultas permanentes dos tecidos,</p><p>assim, sendo ativadas conforme sua</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 20</p><p>demanda. Assim o controle da proliferação</p><p>fica mantido sob liberação dos fatores de</p><p>crescimento</p><p>INICIALMENTE;</p><p> EGF-(fator crescimento</p><p>epidérmico)</p><p> TGF_a-(fat. transformador de</p><p>crescimento)</p><p>O EGF é altamente mitogenico, sendo</p><p>amplamente distribuído nas secreções</p><p>e líquidos teciduais. Na cicatrização da</p><p>ferida, o EGF é produzidos por</p><p>queratinocitos, Macrofagos e outras</p><p>células inflamatórias, ligando-se ao</p><p>EGFR de atividade tirosinacinase</p><p>fosforilando proteínas e emitindo</p><p>transdução de sinais intra celulares.</p><p>O TGF_a relaciona-se com crescimento</p><p>epidermal</p><p>HGF- Fat. Cresc. Do Hepatocito;</p><p>promove migração e diferenciação</p><p>celular, principalmentena vida</p><p>embrionária.</p><p>VEGF- Fat. Cres. Endotélio vascular,</p><p>induz formação de vasos snguineos e</p><p>angiogenese</p><p>PDGF- fat. Cresc. Derivado das</p><p>plaquetas liberado na própria ativação</p><p>plaquetaria, ativação de macrófagos e</p><p>células musculares, causando migração</p><p>e proliferação de fibroblastos</p><p>FGF- fat. Cresc. Dos fibroblastos,</p><p>promove quimiotaxia, reparo,</p><p>hematopoiese e angiogenese</p><p>TGF-b – fat. Transf. Cresc. Beta;</p><p>penetra o nucleo cellular e ligam-se a</p><p>outras proteinas ativando ou inibindo a</p><p>transcrição genica.</p><p>A MATRIZ EXTRA-CELULAR</p><p>COLAGENO; forma o preenchimento do</p><p>organismo, onde sem colágeno todas as</p><p>célula seriam aglomerados amorfos</p><p>conectados por neurônios. São conhecidos</p><p>cerca de 27 tipos de colágeno, porem os</p><p>mais importantes são:</p><p>Colageno I- de tecidos moles e duros,</p><p>sendo seu déficit: osteogênese imperfeita</p><p>Colageno II- de cartilagens, sendo seu</p><p>déficit; acondrogenese</p><p>Colageno III- mais comum de órgãos ocos e</p><p>tecidos moles</p><p>Colageno IV- compõem a lamina basal de</p><p>todos os epitélios</p><p>Colageno V- compõem tecidos moles e</p><p>vasos sanguíneos</p><p>Dentro desse contexto temos:</p><p> Colageno fibrilar (I, II, III, V) +</p><p>abundantes</p><p> Colageno Não-fibrilar, tipo IV</p><p>O colágeno fibrilar forma uma tripla hélice</p><p>apartir da hidroxilaçao da lisina e prolina,</p><p>os resíduos da lisina podem se oxidar pela</p><p>LISILOXIDASE resultando em ligações</p><p>cruzadas, estáveis e arranjadas, conferindo</p><p>resistência. Sendo a vit C importante p/ a</p><p>reação.</p><p>PROTEINAS DE ADESAO CELULAR;</p><p>também chamadas de CAM’s (molécula de</p><p>adesão celular), as principais são:</p><p> CADERINAS- interação homotípica</p><p> INTEGRINAS- adesividade entra</p><p>matriz e lamina basal</p><p> LAMININA- união da lamina basal</p><p>ao epitélio.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 21</p><p>RESPOSTA FIBRO-PROLIFERATIVA; inicia-se</p><p>por:</p><p>1-INDUÇAO de processo inflamatório com</p><p>remoção do tecido danificado ou morto</p><p>2-Proliferaçao e migração de células</p><p>3-Formaçao de novos vasos e tecido de</p><p>granulomaçao</p><p>4-Sintese de MEC e deposição de colágeno</p><p>5-Remodelaçao tecidual</p><p>6-Contração da ferida</p><p>7-Aquisiçao de resistência da ferida</p><p>Basicamente, ocorre: inflamação</p><p>(precoce ou tardia), formação de tecido</p><p>granulomatoso e reepitelizaçao, contração</p><p>da ferida e deposição de MEC.</p><p>Em reações inflamatórias crônicas,</p><p>os macrófagos liberam grande quantidade</p><p>de mediadores inflamatórios que</p><p>intensificam a liberação de fatores de</p><p>crescimento e citocinas fibrogenicas</p><p>levando a FIBROSE.</p><p>ASSITENCIA ONCOLOGICA NO</p><p>RASTREAMENTO DE CANCER DE COLO DE</p><p>UTERO</p><p>Na unidade básica:</p><p> exame clínico-ginecológico</p><p> teste de Schiller</p><p> coleta de material para citologia</p><p>oncótica (se normal, repetir de 3</p><p>em 3 anos)</p><p>Critérios de Encaminhamento: citologia</p><p>alterada. Presença de HPV. Schiller positivo</p><p>e grandes ectopias. Pólipos</p><p>As pacientes deverão ser</p><p>encaminhadas ao nível secundário com o</p><p>formulário de Referência e Contra-</p><p>referência, explicitando o motivo e</p><p>contendo história, exame clínico e</p><p>resultado da citologia, além de exames</p><p>prévios realizados.</p><p>Condutas baseadas no resultado da</p><p>citologia oncótica:</p><p> Amostra insatisfatória: repetir</p><p>coleta o mais breve possível.</p><p> Amostra satisfatória, mas limitada</p><p>por ausência de células</p><p>endocervicais: orientar para</p><p>repetição do exame em um ano.</p><p> Processo infeccioso: avaliação</p><p>médica (DST: tratar; Candida ou</p><p>Gardnerella: associar a dados</p><p>clínicos para indicação</p><p> ou não de tratamento).</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 22</p><p> Presença de ASCUS (Atipias de</p><p>Significado Indeterminado em</p><p>Células Escamosas) e AGUS (Atipias</p><p>de Significado Indeterminado em</p><p>Células Glandulares): devem ser</p><p>submetidas ao tratamento de</p><p>infecções associadas (se houver) e</p><p>à nova coleta citológica após 04</p><p>meses.</p><p>Na persistência deste diagnóstico, as</p><p>pacientes devem ser encaminhadas a</p><p>serviço de colposcopia.</p><p>No nível secundário:</p><p> colposcopia</p><p> biópsia dirigida</p><p> cirurgia de alta frequência- CAF- (</p><p>em algumas unidades secundárias)</p><p>Quando as pacientes forem</p><p>reencaminhadas à unidade de origem,</p><p>deverá ser preenchido o formulário de</p><p>Referência e Contra-referência explicitando</p><p>exames e tratamentos que tenham sido</p><p>realizados e orientações cabíveis ao</p><p>acompanhamento do caso.</p><p>No nível terciário:</p><p> amputação cirúrgica de colo</p><p> cirurgias maiores</p><p>As mulheres com diagnóstico de</p><p>malignidade que necessitarem tratamentos</p><p>na oncologia (cirugia, quimioterapia ou</p><p>radioterapia) deverão ser encaminhadas à</p><p>Comissão de Oncologia</p><p>A periodicidade do exame preventivo deve</p><p>ser realizado prioritariamente entre</p><p>mulheres de 25 a 59 anos uma vez por ano</p><p>e após dois exames anuais negativos</p><p>consecutivos, a cada três anos. Toda</p><p>mulher submetida a relações sexuais deve</p><p>fazer o preventivo até os 69 anos.</p><p>Em mulheres com algum fator de</p><p>risco o exame deve ser anual.</p><p>Situações especiais:</p><p>Mulher grávida: Pode ser feito em</p><p>qualquer período da gestação ate o sétimo</p><p>mês, sendo a espátula de Ayre utilizada na</p><p>coleta endocervical.</p><p>Mulher virgem: Não deve ser</p><p>realizada em rotina, a presença de</p><p>condilomatose em região anal e vulvar</p><p>exige a realização de exame.</p><p>Mulheres submetidas a</p><p>histerectomia: Recomenda-se coleta de</p><p>esfregaço da cúpula vaginal.</p><p>Mulheres com DST: Devem ser</p><p>submetidas ao exame mais</p><p>frequentemente, por maior risco de serem</p><p>portadoras de CA colo de útero.</p><p>No HPV, o DNA viral produz</p><p>proteínas responsáveis</p><p>por seu mecanismo</p><p>oncogenitco. As principais seriam as</p><p>proteínas E6 e E7 do HPV de alto risco</p><p>(16,18 e 45).</p><p>Quando sofrem transcrição no</p><p>núcleo, estas proteínas interagem com a</p><p>proteína do gene RB, fosforilando-o e</p><p>inativando-o e assim conferindo</p><p>imortalidade celular e instabilidade</p><p>genômica.</p><p> E6- causa proteólise da p53 do RB</p><p> E7- Forma através dos fosfatos, a</p><p>forma ativa da proteína RB</p><p>(hipofosforilada)</p><p>Assim, a RB libera a proteína E2F</p><p>promovendo a replicação celular.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 23</p><p>Certas pré-disposiçoes cromossômicas,</p><p>como lesões das frações 3P e</p><p>amplificações da 3Q, foram associadas</p><p>aos canceres de HPV. As formas de</p><p>baixo risco podem involuir</p><p>espontaneamente.</p><p>Iniciação; transformação celular;</p><p>induzidas por carcinógenos químicos ou</p><p>biológicos, causando modificações</p><p>genéticas, tornando-as capazes de se</p><p>multiplicarem de forma autônoma e menos</p><p>responsiva aos fatores de inibição dessa</p><p>proliferação exarcebada.</p><p>Esses agentes desencadeadores são</p><p>substancias ontogênicos atuando</p><p>diretamente no DNA, causando mutações.</p><p>Os agentes oncogênicos ativam proto-</p><p>oncongenes ou inativam genes supressores</p><p>de tumor. Também pode ocorrer mutações</p><p>espontâneas.</p><p>Promoção:é a proliferação ou</p><p>expansão das células mutadas iniciais. É</p><p>um processo demorado. Os agentes</p><p>promotores atuam pelo tempo de</p><p>exposição e pela intensidade das reações</p><p>teciduais. A hiperplasia pode atuar como</p><p>um agente promotor. O mais conhecido é o</p><p>TPA, o qual prossui a propriedade de</p><p>modular a expressão gênica, o crescimento</p><p>e a diferenciação ativando a proteína</p><p>cinase C (PKC), uma enzima de distribuição</p><p>universal que catalisa a fosforalizaçao de</p><p>varias proteínas. Um importante alvo da</p><p>PKC é os receptores de fatores de</p><p>crescimento ( EGF, IL-2..), que são</p><p>proteínas da membrana que regulam os</p><p>canais de íons e proteínas citoplasmáticas.</p><p>A PKC é o principal receptor do TPA</p><p>presente na membrana celular.</p><p>O promotor não se liga com o DNA e nem</p><p>provoca mutações.</p><p>Progressão são modificações biológicas</p><p>que tornam cada vez mais agressivo e mais</p><p>maligno o tumor.</p><p>Os fatores dependem do hospedeiro; como</p><p>por exemplo a resposta imunitária. Com o</p><p>passar do tempo, o tumor fica mais</p><p>agressivo, mas há casos raros que eles</p><p>forem involução de forma espontânea.</p><p>Disseminação: metástase.</p><p>Imortalização: Consequencia da mutação</p><p>genica, tornam-se:</p><p> Auto-suficiêntes nos sinais</p><p>necessários para o ciclo celular</p><p> Sintetiza e libera fatores de</p><p>crescimento de efeito autócrino</p><p> Produção de receptores para</p><p>fatores de crescimento</p><p> Sintetizar outros fatores de</p><p>crescimento</p><p> Ativação da transmissão de sinais</p><p>de receptores de fatores de</p><p>crescimento</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 24</p><p>Capacidade de se evadir da apoptose:</p><p>Hiperexpressão de genes antiapoptóticos</p><p>Síntese continua da telomerase,</p><p>enzimas responsáveis pelo alongamento</p><p>dos telômeros, mantendo a capacidade de</p><p>replicação das células</p><p>As células imortalizadas adquirem algumas</p><p>propriedades:</p><p>Angiogênese - sustentada pela produção</p><p>de fatores angiogênicos e da inibição de</p><p>fatores antiangiogênicos.</p><p>crescimento tumoral: nutrição e</p><p>crescimento das células tumorais</p><p>adjacentes por meio da secreção de fatores</p><p>de crescimento polipeptídios (insulina-like</p><p>e PDGF).</p><p> A angiogênese da origem a vasos</p><p>tortuosos, de forma irregular, por</p><p>serem mais permeáveis (aumento</p><p>da produção de VEGF).</p><p> As próprias células tumorais</p><p>podem realizar o mimetismo</p><p>vasculogênico, formado pelo</p><p>alinhamento das suas estruturas.</p><p> Também pode ser influenciado por</p><p>células inflamatórias (macrófagos,</p><p>mastócitos e neutrófilos), que</p><p>infiltram os tumores; VEGF e o</p><p>fator de crescimento de</p><p>fibroblastos (bFGF), produzidos</p><p>pelas próprias células tumorais</p><p>e/ou estroma tumoral – podem ser</p><p>detectados na urina e soro.</p><p> Fator inibido da hipóxia (HIF-1)</p><p>estimula a VEGF</p><p>Mas o organismo possui mecanismos para</p><p>inibir a angiogênese:</p><p> inativação da mutação dos alelos</p><p>da p 53, resultando na diminuição</p><p>da trombospondina-1.</p><p> Angiostatina, endostatina e</p><p>tumstatina são produzidos em</p><p>resposta ao tumor; todos são</p><p>potentes inibidores da</p><p>angiogênese e são derivados da</p><p>clivagem proteolítica</p><p>Capacidade de invadir tecidos e</p><p>Metastatizar: Possibilitado pelo</p><p>rompimento da adesão com as células</p><p>vizinhas:</p><p> Produção de metaloproteases que</p><p>destroem a matriz celular</p><p> Expressão de receptores para</p><p>fatores quimiotáticos gerados pela</p><p>matriz celular</p><p> Síntese de fatores quimiotáticos</p><p>de efeito autócrino –</p><p>deslocamento das células tumorais</p><p>O destacamento, deslocamento e invasão</p><p>são realizados por alterações nos genes</p><p>que codificam as moléculas de adesão.</p><p>Etapas da metástase:</p><p>Cada etapa está sujeita a diversas</p><p>influências, portanto, em qualquer ponto a</p><p>célula pode ser parada e não sobreviver;</p><p>com isso milhares de células são liberadas</p><p>a partir do tumor primário, mas poucas</p><p>metástases são produzidas.</p><p>Document shared on https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/</p><p>Downloaded by: fernanda-amador-rodrigues-nanda (fernandaamadorrodrigues@gmail.com)</p><p>https://www.docsity.com/pt/proliferacao-celular/7944195/?utm_source=docsity&amp;utm_medium=document&amp;utm_campaign=watermark</p><p>R O D R I G O S . A U G U S T O – M Ó D . : P R O L I F E R A Ç Ã O 2 0 1 3</p><p>Página 25</p><p>A cascata metastática é dividida em duas</p><p>fases:</p><p>Invasão da matriz extracelular (ECM)</p><p>formada por colágeno, glicoproteínas e</p><p>proteoglicanos. Por um descolamento</p><p>(afrouxamento) das células tumorais umas</p><p>das outras pela diminuição da expressão de</p><p>glicoproteínas transmembranicas (e-</p><p>caderina, nas células epiteliais); facilitando</p><p>o desligamento do tumor primário e sua</p><p>migração para tecidos adjacentes.</p><p>2. Deve ocorrer a ligação/adesão das</p><p>células com o componente da matriz. As</p><p>células tumorais são separadas do estroma</p><p>por uma membrana basal, com isso a</p><p>membrana deve ser degradada e</p><p>remodelada. À medida que a membrana é</p><p>degradada e remodelada, os seus</p><p>componentes enviam sinais de</p><p>crescimento, os quais são + e – para as</p><p>células tumorais e possuem um papel</p><p>importante na angiogênese.</p><p>As células tumorais expressam mais</p><p>receptores de alta afinidade (integrina e</p><p>imunoglobulina) com a lâmina das</p><p>membranas; existe uma correlação entre a</p><p>expressão das lâminas e sua capacidade de</p><p>metastatizar.</p><p>3. A invasão da ECM não depende</p><p>somente do aumento crescente da</p><p>pressão, mas sim da degradação da ECM,</p><p>por ação enzimática ativa dos seus</p><p>componentes; para que isso ocorra, as</p><p>células tumorais secretam enzimas</p><p>proteolíticas ou induzem as células</p><p>hospedeiras (fibroblastos e macrófagos</p><p>infiltrantes) a elaborar as proteases, sendo</p><p>que sua atividade é regulada pelas</p><p>antiproteases.</p><p>Tipos de proteases: serina, cisteína e</p><p>metaloproteinase da matriz (MMPs). MMP</p><p>são colagenases e destroem colágenos do</p><p>tipo IV (das membranas basais epiteliais e</p><p>vasculares), mobilizando a VEGF; além de</p><p>produzirem VEGF (fator angiogênico), A</p><p>expressão de MMP aumenta à medida que</p><p>o tumor aumenta. Esses MMPs são</p>