Morte celular

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I. Necrose 
A necrose é uma forma de morte celular, na 
qual as membranas celulares se 
desintegram e as enzimas celulares 
extravasam e, por fim, digerem a célula. 
A necrose provoca uma reação local do 
hospedeiro, chamada inflamação, que é 
induzida por substâncias liberadas das 
células mortas. 
• Introdução 
Na oncose/necrose pode ocorrer o 
aumento de volume, organelas tumefeitas, 
condensação de cromatina e liberação de 
hidrolases ácidas pelos lisossomos, 
encontrado um ambiente ácido para sua 
ativação por conta da fosforilação 
oxidativa comprometida, aumentando 
entre outras coisas a glicólise. Além disso, 
se tem um extravasamento para o meio 
extracelular do conteúdo dessas organelas 
e da própria célula. Quando a célula libera 
esse conteúdo para o meio extracelular, 
nós temos uma ativação de processo 
inflamatório subsequente, ou seja, esse 
conteúdo que é liberado é reconhecido 
como um corpo estranho/antígeno, 
fazendo a ativação de processos 
inflamatório. Pode se dizer então que o 
processo de oncose, que está 
acompanhado pelo processo de necrose, 
vai estar sempre acompanhado pelo 
processo de inflamação subjacente. A 
Célula necrótica é reconhecida como 
corpo estranho. 
• Morfologia 
A necrose é caracterizada por alterações 
no citoplasma e no núcleo das células 
lesionadas. 
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS: Se 
dividem em nucleares e citoplasmáticas 
• NUCLEARES: São alterações 
regressivas, logo, uma característica 
antecede a outra. 
 
 
As alterações nucleares assumem um dos 
três padrões, todos resultantes da 
degradação da cromatina e do DNA. 
1. Picnose: é caracterizada por 
retração nuclear e aumento da 
basofilia. Se refere a um núcleo 
pequeno e muito corado pela 
hematoxilina, isso ocorre devido a 
redução do pH intra citoplasmático 
que faz com que o DNA celular se 
contraia na tentativa de preservar o 
material genético, isso faz com que 
esse DNA ele absorva mais a 
hematoxilina, adquirindo essa 
característica de picnose. 
2. Cariorrexe: Se refere a uma 
fragmentação nuclear. É um núcleo 
já picnótico com uma fragmentação 
nuclear dada pela evolução da lesão, 
por conta da ação das 
endonucleases, até que fique 
esmaecido (processo observado na 
cariólise). 
3. Cariólise: Momento em que o núcleo 
é de difícil visualização, a basofilia 
desaparece por causa da 
digestão do DNA pela atividade 
da (DNase). O núcleo de uma 
célula morta pode desaparecer 
completamente, podendo ver, 
apenas, a sua sombra ou nada. Logo, 
se refere a uma célula sem núcleo, 
considerada como uma célula 
fantasma. 
Por serem características regressivas da 
célula, são responsáveis por informar o 
grau de severidade do processo de lesão 
celular. 
*Ex: Um tecido que apresenta apenas a 
picnose em relação a outro com cariólise, 
significa que o último está sofrendo um 
processo de lesão há mais tempo, 
provavelmente, ou esse processo de lesão 
pode ser mais grave. 
 
 
Morte celular 
 
 
• CITOPLASMÁTICAS: 
1. Acidofilia: Redução do pH 
citoplasmático. Essa diminuição do 
pH induz uma maior afinidade pelo 
corante ácido (Eosina), já que vai 
haver, no citoplasma, muitas 
proteínas coaguladas, que vão atrair 
o corante. 
2. Vacuolização Citoplasmática: 
As figuras de mielina são mais evidentes 
nas células necróticas do que nas células 
com lesão reversível. Quando as enzimas já 
digeriram as organelas citoplasmáticas, o 
citoplasma se torna vacuolado e parece 
“roído por traças”. À microscopia eletrônica, 
as células necróticas caracterizam-se pela 
descontinuidade da membrana plasmática 
e da membrana das organelas, pela 
dilatação acentuada das mitocôndrias 
com a presença de grandes densidades 
amorfas, pelo rompimento dos lisossomos 
e figuras de mielina intracitoplasmáticas. 
 
Destino das células necróticas: As células 
necróticas podem persistir por algum 
tempo ou serem digeridas por enzimas e 
desaparecer. As células mortas são 
substituídas por figuras de mielina, que 
são fagocitadas por outras células ou 
degradadas em ácidos graxos. Esses 
ácidos graxos se ligam a sais de cálcio, 
resultando em células mortas calcificadas 
 
• Tipos de necrose: 
1. Necrose Isquêmica: Ou de 
coagulação 
A necrose mais comum, afinal, são 
consequências da hipóxia e isquemia (que 
ocorrem em muitas lesões celulares) e 
mantém contorno celular preservado. A 
arquitetura básica dos tecidos permanece 
preservada por, pelo menos, alguns dias 
após a morte celular. A lesão desnatura 
não apenas as proteínas estruturais, como 
também as enzimas, bloqueando assim a 
proteólise das células mortas; como 
resultado, células anucleadas e 
eosinofílicas persistem por dias ou 
semanas. Os leucócitos são recrutados 
para o local da necrose e suas enzimas 
lisossômicas digerem as células mortas. Os 
restos celulares são removidos por 
fagocitose mediada principalmente por 
neutrófilos infiltrantes e macrófagos. A 
necrose de coagulação é característica 
dos infartos (áreas de necrose isquêmica) 
em todos os órgãos sólidos, exceto o 
cérebro. 
Esse tipo de necrose ocorre quando há 
uma redução muito rápida de pH, gerada 
pela hipóxia, promovendo uma coagulação 
proteica. Isso faz com que a “sombra do 
órgão” se mantenha preservada. Logo, faz 
com que, apesar da célula estar sofrendo 
com um processo de oncose, apresentando 
características morfológicas de necrose, 
ainda há capacidade de identificar que 
tipo de órgão se trata. 
 
 
 
 
I: células necróticas exibem contornos 
preservados, com ausência de núcleos e 
infiltrado inflamatório 
 
Músculo cardíaco: Fibras musculares, em 
seguida as fibras apresentam aumento de 
volume e eosinofilia (em consequência do 
pH ácido – significa que houve coagulação 
proteica generalizada, que permitiu a 
preservação do contorno das células). 
Subjacente há um processo inflamatório. 
 
 
 
 
 
2. Necrose Liquefativa: 
Ocorre fazendo com que um tecido sólido 
se transforme em um tecido semissólido ou 
líquido. É uma necrose que ocorre porque 
a velocidade de dissolução das células 
mortas é maior que a velocidade de 
reparação do tecido. 
Relacionada a infecções bacterianas 
fúngicas, onde há estímulo muito grande 
de células inflamatórias do tipo 
polimorfonucleares (ou seja, neutrófilos), 
que chegam à região onde há o processo 
de infecção e promove o mecanismo de 
heterólise, ou seja, de liberação do 
conteúdo enzimático, que dissolve o tecido. 
Fazendo com que haja destruição das 
células e dos tecidos, que são substituídos 
por uma massa viscosa líquida, conhecida 
como exsudato purulento (Pus), sendo 
posteriormente removida por fagócitos. 
São necroses típicas dos abcessos. Ou 
seja, um tecido sólido é transformado em 
um tecido líquido, pelo exsudato 
purulento. 
Nesses casos não há possibilidade 
de fazer análise histológica, sendo 
possível, apenas, fazer análise 
citológicas (ou seja, das células). 
 
Aspectos do exsudato (formação dos micro 
abcessos): Percebe-se que é uma coleção 
de células inflamatórias, apresentando 
vários polimorfonucleares, fazendo a 
coleção de células, que não apresentam 
tecido após a passagem (porque já foram 
dissolvidos, havendo substituição do tecido 
sólido por uma massa viscosa – exsudato 
purulento). 
 
TECIDO NERVOSO (Especificidade em 
relação a necrose liquefativa): No tecido 
nervoso, mesmo sem processo de infecção, 
o tipo de necrose que acontece é 
liquefativa. Não há registros do motivo 
para acontecer, havendo uma dedução 
sobre ser porque as células do tecido 
nervoso possuem maior quantidade de 
lisossomos ou se é porque essas células 
possuem hidrolases específicas que 
promovem a formação do que se chama de 
pseudocistos. 
Dessa forma há uma proteção do sistema 
nervoso. Afinal, se essas células forem 
eliminadas, através de um processo de 
inflamação exacerbada, haveria 
problemas, tendo muitos casos de 
meningite, por exemplo. 
Há uma transformação de tecido sólido em 
tecido líquido, formando os pseudocistos, 
mas sem a mediação dos 
polimorfonucleares (sema mediação do 
exudato purulento). Isso ocorre, 
provavelmente, porque os lisossomos das 
células nervosas têm hidrolases específicas 
ou uma quantidade de enzimas maior, que 
promove essa destruição, formando os 
pseudocistos. 
 
 
3. Necrose Caseosa: 
É encontrada mais frequentemente em 
focos de infecção tuberculosa. No caso 
desse tipo de necrose, que é um processo 
de necrose visto na tuberculose, há a ação 
de uma microbactéria aeróbia, que 
consome o oxigênio no tecido que está 
colonizando. Ou seja, o mecanismo é 
similar a necrose isquêmica, só que é 
desencadeada por uma bactéria, que 
consegue se “esconder” da resposta imune 
do hospedeiro durante muito tempo, 
prolongando esse processo. 
 
Macroscopicamente: marcada por ser uma 
área esbranquiçada. 
Microscopicamente: Ao observar o foco 
necrótico na coloração HE, percebe-se 
uma formação de massa amorfa 
eosinofílica (logo, não dá pra identificar o 
órgão, já que há uma destruição amorfa 
 
 
 
acumulada e circundada por um processo 
de inflamação, do tipo crônica, 
granulomatosa). 
O foco necrótico exibe uma coleção de 
células rompidas ou fragmentadas, com 
aparência granular amorfa rósea. 
Circundado por um processo de 
Inflamação crônica granulomatosa (com 
formação de halo de células que 
circundam o foco, que formam uma 
inflamação persistente (halo formado 
principalmente por linfócitos). 
Há células gigantes, com citoplasma bem 
eosinofílicos, com núcleo na periferia. 
Essas células são específicas do tipo de 
granuloma imune, típicas da inflamação 
crônica granulomatosa, que acontece no 
processo mediado imunologicamente 
(como é o caso da tuberculose). 
Massa amorfa eosinofílica, composta por 
restos celulares, fazendo com que o 
sistema imune demore de reconhecer o 
processo. Na tentativa de isolar o foco 
necrótico, forma a inflamação crônica do 
tipo granulomatosa imune (com halo) – 
praticamente formado por linfócitos. 
 
4. Necrose gangrenosa 
Aplica-se a um membro que perdeu o seu 
suprimento sanguíneo e sofreu necrose de 
coagulação, envolvendo várias camadas 
de tecido. Quando a infecção bacteriana 
se sobrepõe, a aparência morfológica 
muda para necrose liquefativa devido ao 
conteúdo destrutivo das bactérias e dos 
leucócitos atraídos resultando na 
chamada “gangrena úmida”. 
5. Necrose Gordurosa 
A necrose gordurosa refere-se a áreas 
focais de destruição gordurosa, em geral 
resultante da liberação de lipases 
pancreáticas ativadas na substância do 
pâncreas e na cavidade peritoneal. Isso 
ocorre na emergência abdominal 
calamitosa conhecida como pancreatite 
aguda. as enzimas pancreáticas que 
extravasam das células acinares e dos 
ductos liquefazem as membranas dos 
adipócitos no peritônio, e as lipases 
“quebram” os ésteres de triglicerídeos 
contidos nessas células. Os ácidos graxos 
liberados combinamse ao cálcio, 
produzindo áreas brancas acinzentadas 
visíveis (saponificação da gordura). 
 
6. Necrose fibrinóide: 
É uma forma especial de necrose. 
Geralmente ocorre em reações imunes em 
que complexos de antígenos e anticorpos 
são depositados nas paredes dos vasos 
sanguíneos, mas também pode ocorrer na 
hipertensão grave. Os imunocomplexos 
depositados, combinados às proteínas 
plasmáticas que extravasam da parede 
dos vasos danificados, produzem uma 
aparência amorfa róseo-brilhante nas 
preparações com coloração H&E 
conhecidas como fibrinóide.
 
 
 
 
 
O extravasamento de proteínas 
intracelulares através da membrana 
celular e, por fim, para a circulação 
proporciona meios de detectar a necrose 
tecido-específica utilizando amostras de 
sangue ou soro. 
o M. Cardíaco: isoforma da enzima 
creatina cinase e da proteína 
contrátil troponina. 
o Ep. Ducto biliar: enzima fosfatase 
alcalina. 
o Hepatócitos: transaminases. 
 
II. Apoptose 
A apoptose é uma via de morte celular na 
qual as células ativam enzimas que 
degradam o DNA nuclear das células, bem 
como as proteínas nucleares e 
citoplasmáticas. 
A membrana plasmática da célula 
apoptótica permanece intacta, mas é 
alterada de tal forma que os fragmentos, 
chamados corpos apoptóticos, se tornam 
altamente “comestíveis”, levando ao seu 
rápido consumo por fagócitos. A célula 
morta e seus fragmentos são limpos com 
pouco extravasamento de conteúdo 
celular, de forma que a morte celular 
apoptótica não causa uma reação 
inflamatória. 
A morte celular por apoptose é essencial 
para a manutenção da homeostasia de 
populações celulares, sendo comum em 
vários processos, como por exemplo: 
 
Apoptose fisiológica: normal, onde algumas 
células morrem e são substituídas. 
Apoptose em patologias: elimina as células 
danificadas que não podem ser reparadas. 
 
- Embriogênese 
- Involução de tecidos maduros: ex: útero 
gravídico 
- Defesa contra vírus: Linfócitos T 
citotóxicos fazem a defesa antiviral, 
promovendo a apoptose nas células 
infectadas. 
- Estímulos nocivos: Estímulos térmicos e 
ultravioletas. 
- Tumores: 
- Atrofia por obstrução: Quando o tecido 
reduz de volume 
 
 
 
 
As células apoptóticas sofrem muitas 
alterações ativas, de formação dos 
corpúsculos apoteóticos. Isso ocorre 
porque no processo de desencadeamento 
do apoptose, há um rearranjo de 
citoesqueleto, em que as células acabam 
formando os corpos apoptóticos (que 
carregam, em seu interior, organelas 
viáveis, que podem ser aproveitadas por 
células adjacentes, ou são eliminadas). 
 
A apoptose é regulada por vias 
bioquímicas que controlam o equilíbrio 
entre os sinais indutores de morte e 
sobrevivência, em última instância, a 
ativação de enzimas denominadas 
caspases. 
Duas vias distintas convergem para a 
ativação das caspases: a via mitocondrial e 
a via do receptor da morte. 
 
1. Mecanismo intrínseco: A via 
mitocondrial (intrínseca) principal. 
Mitocôndrias contêm várias 
proteínas que são capazes de 
induzir apoptose, incluindo o 
citocromo c. Quando as membranas 
mitocondriais se tornam permeáveis, 
o citocromo c escapa para o 
citoplasma, desencadeando a 
ativação da caspase e a morte 
apoptótica. As Bcl-2 controlam a 
permeabilidade das mitocôndrias, e 
permitem a liberação do citocromo c. 
2. Mecanismo extrínseco: Via do 
receptor de morte (extrínseca) da 
apoptose.é mediada por receptor de 
membrana, que culmina na morte 
das células infectadas por vírus. A 
 
 
 
maioria dessas moléculas faz parte 
da família do receptor do fator de 
necrose tumoral (TNF), que contém 
em suas regiões citoplasmáticas um 
“domínio de morte e Faz (CD95). 
 
Células apoptóticas e seus fragmentos 
atraem os fagócitos produzindo uma série 
de sinais de “coma-me”. 
 
Resumo Mecanismos de apoptose: 
 As duas vias de apoptose diferem na sua 
indução e regulação, e ambas culminam na 
ativação das caspases. Na via 
mitocondrial, as proteínas BH3-only, que 
estão relacionadas com os membros da 
família Bcl-2, percebem a falta de sinais de 
sobrevivência ou os danos ao DNA ou à 
proteína. Essas proteínas BH3-only ativam 
moléculas efetoras que aumentam a 
permeabilidade mitocondrial. Em conjunto 
com a deficiência de Bcl-2 e outras 
proteínas que mantêm a permeabilidade 
mitocondrial, as mitocôndrias tornam-se 
permeáveis e várias substâncias, como o 
citocromo c, entram no citosol e ativam as 
caspases. As caspases ativadas induzem 
alterações que culminam na morte e 
fragmentação celular. Na via do receptor 
de morte, os sinais dos receptores da 
membrana plasmática levam à montagem 
de proteínas adaptadoras em um 
“complexo de sinalização indutor da morte”, 
que ativa as caspases, e o resultado final é 
o mesmo. 
 
MECANISMOS DE MORTE APOPTÓTICA: O 
que leva a célula a morrer por apoptose 
1. Privação de fatores de crescimento: 
2. Lesão de DNA: As células não 
querem ter essas lesões, já que essa 
lesão pode refletir em uma alteração 
mutacional relacionada ao 
desenvolvimento de câncer. 
3. Reflexo de proteínas mal dobradas 
4. Induzidas por linfócitos T citolíticos 
(ou citotóxicos) 
 
MORTE GENETICAMENTE PROGRAMADA: A 
apoptose émediada por grupos de genes, 
por isso que é chamada assim. Afinal, há 
grupos de genes que formam famílias. 
 
 
1. Família da caspase: 
*Caspases desencadeadoras: Que ligam o 
estímulo externo recebido ao aparato 
intracelular. 
*Caspases executoras: Ativa as 
endonucleases, com a finalidade de fazer o 
distúrbio de citoesqueleto. 
 -Ativação de DNAse 
 -Degradação de matriz celular 
 
2. Familia BCL2: 
* Pró-apoptóticas: Proteínas BH3, Bax, Bak 
*Anti-apoptóticas: Favorecem a 
sobrevivência das células Bcl2, Bclx, MCI1 
 Família com nome BCL2 é esse 
porque a primeira proteína que foi 
descoberta foi essa. 
 
3. SMAC/Diablo 
 
FUNÇÃO DAS PROTEÍNAS: As proteínas são 
codificadas pelos grupos gênicos e 
controlam a permanência ou saída do 
citocromo C da mitocôndria, 
• Saída de citocromo: O citocromo 
saindo da membrana revela o 
favorecimento da apoptose. Ou seja, 
todas as proteínas com função de 
pró-apoptose (que promovem a 
apoptose) controlam o canal de 
saída do citocromo C, deixando-o 
passar para o citoplasma. 
• Permanência do citocromo C, revela 
a inibição da apoptose. As proteínas 
anti-apoptóticas fazem o controle de 
permanência, fechando os canais de 
extravasamento. 
Quando há uma anulação de uma proteína 
anti-apoptótica, ela perde a sua função. 
 
*No câncer, é comum ter uma mutação de 
bcl2, que perde sua capacidade anti-
apoptótica. Outros tumores não reagem 
assim, mas fazem com que os canais não 
sejam controlados (permanentemente o 
citocromo vai ficar saindo. Logo, o controle 
pela mitocôndria é essencial para o 
desencadeamento da apoptose e, como é 
um controle presente em uma organela 
intracelular, é um controle intrínseco, 
chamado de bio mitocondrial. 
 
ATIVAÇÃO DAS CASPASES: O controle 
mediado pelas caspases: Mediados por 
receptores de superfície. Sendo que a 
apoptose é controlada por uma via, 
conhecida como via aceptora de morte (via 
extrínseca). 
 *Apesar de ter as vias extrínsecas e 
intrínsecas iniciando de forma diferente 
(através de diferentes estímulos), não 
dependentes, esses estímulos convergem 
para o mesmo ponto. 
Independente de onde a apoptose tenha 
começado (via intrínseca ou extrínseca), os 
sinais convergem para o mesmo ponto, que 
é a ativação das caspases executoras, com 
a ativação de endonuclease e degradação 
de citoesqueleto. 
 
Os corpúsculos apoptóticos são removidos 
através de uma marcação, para alguns 
ligantes presentes nos macrófagos, e 
podem ser removidos através da ação do 
fagócito, através da remoção de células 
adjacentes ou através de lise celular. 
 
REMOÇÃO DE CÉLULAS APOPTÓTICAS: 
Fagócitos, células adjacentes e C1q (lise). 
 
 Outras vias de morte celular: 
Necroptose: Receptores de TNF, RIP 
ativada, iniciando uma série de eventos 
que resultam na dissolução da célula, bem 
como em necrose. 
Piroptose. Esta forma de morte celular está 
associada à ativação de um complexo de 
proteína citosólica de detecção de perigo 
denominado inflamassoma. 
Autofagia 
A autofagia (“comer a si mesmo”) refere-se à 
digestão lisossômica dos componentes da 
célula. Constitui um mecanismo de 
sobrevivência em períodos de privação de 
nutrientes, de modo que a célula em 
privação pode sobreviver digerindo seu 
próprio conteúdo e reciclando-o para 
fornecer nutrientes e energia. Nesse 
processo, organelas intracelulares e 
porções do citosol são os primeiros a 
serem sequestrados para dentro de um 
vacúolo autofágico derivado de RE, cuja 
formação é iniciada pelas proteínas 
citosólicas que detectam a privação de 
nutrientes. 
O vacúolo funde-se aos lisossomas para 
formar um autofagolisossoma, no qual as 
enzimas lisossômicas digerem os 
componentes celulares.