Fármacos com Ação Anti-inflamatória

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<p>DEFINIÇÃO</p><p>Apresentação dos princípios básicos da resposta inflamatória, dos mediadores químicos da</p><p>inflamação e das características farmacodinâmicas das drogas anti-inflamatórias não</p><p>esteroidais (AINEs) e esteroidais (glicocorticoides), incluindo-se a análise de seus mecanismos</p><p>moleculares, de suas aplicações clínicas e dos riscos associados.</p><p>PROPÓSITO</p><p>Compreender os mecanismos moleculares envolvidos no efeito terapêutico das drogas anti-</p><p>inflamatórias não esteroidais (AINEs) e esteroidais (glicocorticoides). Discutir suas aplicações</p><p>clínicas, seus efeitos adversos e suas contraindicações.</p><p>OBJETIVOS</p><p>MÓDULO 1</p><p>Identificar os princípios básicos da resposta inflamatória e seus principais mediadores químicos</p><p>MÓDULO 2</p><p>Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e seus</p><p>principais representantes</p><p>MÓDULO 3</p><p>Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias esteroidais (glicocorticoides) e seus</p><p>principais representantes.</p><p>INTRODUÇÃO</p><p>A resposta inflamatória é, em geral, uma resposta localizada, estereotipada e protetora do</p><p>organismo decorrente de agressões de natureza distintas, como trauma mecânico, radiações</p><p>ionizantes, invasão microbiana e agentes químicos citotóxicos. Apesar de não ter a finalidade</p><p>de defesa do organismo, em boa parte das situações essa resposta destrói, dilui ou isola o</p><p>agente agressor, contribuindo para a regeneração do dano causado. A resposta inflamatória</p><p>pode ser facilmente identificada, clinicamente, pelos seus sinais clássicos. Veja a seguir:</p><p>autor/shutterstock</p><p>CALOR</p><p>autor/shutterstock</p><p>RUBOR</p><p>autor/shutterstock</p><p>DOR</p><p>autor/shutterstock</p><p>EDEMA</p><p>autor/shutterstock</p><p>PERDA DE FUNÇÃO</p><p>Do ponto de vista microscópico, a resposta inflamatória envolve uma série complexa de</p><p>eventos, como a dilatação das arteríolas, capilares e vênulas, o aumento do fluxo sanguíneo</p><p>local e da permeabilidade vascular, a formação de exsudado proteico e a migração e o</p><p>acúmulo de leucócitos no tecido. A inflamação é dividida nos padrões agudo e crônico, em</p><p>função da duração ou do tempo de evolução do processo.</p><p>INFLAMAÇÃO AGUDA</p><p>É de curta duração (alguns minutos até um ou dois dias) e suas principais características são a</p><p>exsudação de fluidos e proteínas do plasma e a migração e o acúmulo predominante de</p><p>neutrófilos.</p><p>INFLAMAÇÃO CRÔNICA</p><p>É menos uniforme. Sua duração é mais longa e está associada histologicamente com a</p><p>presença de linfócitos e macrófagos e com a proliferação de vasos sanguíneos</p><p>(neoangiogênese) e do tecido conjuntivo (fibrose).</p><p>Muitas doenças essencialmente de caráter inflamatório são causas importantes de morbidade e</p><p>mortalidade em humanos e outros animais. A inflamação excessiva provocada por</p><p>reconhecimento errado de tecidos do hospedeiro como estranhos (non-self) ou a falha na</p><p>eliminação ou no isolamento do agente agressor, prolongando a duração da resposta</p><p>inflamatória, é, em geral, responsável por inflamações crônicas que são bases para patologias,</p><p>como aterosclerose, febre reumática, artrite reumatoide, Lúpus, injúria por isquemia-reperfusão,</p><p>doenças inflamatórias intestinais, entre outras.</p><p>São nessas situações patológicas, ou mesmo em situações de inflamações agudas com</p><p>potencial de autorresolução, que as drogas anti-inflamatórias são utilizadas para ajudar na</p><p>resolução da resposta e diminuir o dano tecidual e a sintomatologia clínica. O entendimento</p><p>dos mecanismos farmacodinâmicos dessas drogas é fundamental para seu uso racional e para</p><p>prever os riscos de sua utilização, como veremos nos módulos a seguir.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>MÓDULO 1</p><p> Identificar os princípios básicos da resposta inflamatória e seus principais mediadores</p><p>OS PRINCÍPIOS BÁSICOS DA RESPOSTA</p><p>INFLAMATÓRIA</p><p>Em geral, o organismo animal reage em resposta a um estímulo lesivo com a liberação,</p><p>ativação ou síntese de substâncias conhecidas como mediadores químicos da inflamação.</p><p>Esses mediadores determinam várias alterações locais, as quais se manifestam inicialmente</p><p>por dilatação de vasos da microcirculação, aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade</p><p>vascular, formação de edema, migração de células do sangue para o meio extravascular,</p><p>fagocitose e, posteriormente, aumento da viscosidade do sangue e diminuição do fluxo</p><p>sanguíneo, podendo evoluir para estase. Esse processo inicial, agudo, manifesta-se localmente</p><p>e de forma estereotipada, qualquer que seja a natureza do estímulo lesivo.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> ATENÇÃO</p><p>A natureza do estímulo que originou a inflamação determinará o curso de sua evolução, como</p><p>agudo ou crônico, e também outros aspectos mais específicos, como o tipo de exsudato</p><p>(purulento, hemorrágico, fibrinoso, seroso, entre outros) e o tipo de infiltrado celular</p><p>(polimorfonuclear, linfocítico, monocítico, entre outros).</p><p>Também é importante chamar a atenção para o fato de que, embora a reação inflamatória se</p><p>manifeste localmente, ela pode envolver a participação dos sistemas nervoso e endócrino na</p><p>regulação do processo e levar ao aparecimento de manifestações sistêmicas, dentre as quais</p><p>febre, leucocitose, taquicardia, coagulação, trombose e fibrinólise. Para uma melhor</p><p>compreensão, abordaremos a inflamação de maneira compartimentada. Assim, os aspectos</p><p>vasculares e celulares e os mediadores serão apresentados separadamente.</p><p>ALTERAÇÕES NOS VASOS SANGUÍNEOS</p><p>Os três tipos principais de alterações que ocorrem nos vasos sanguíneos da microcirculação</p><p>nas primeiras horas após uma injúria são:</p><p></p><p>Modificação no calibre dos vasos e, consequentemente, no fluxo sanguíneo.</p><p>Aumento da permeabilidade vascular.</p><p></p><p></p><p>Exsudação de plasma para o meio extravascular.</p><p>Muitas respostas vasculares são mediadas por fatores químicos derivados da ação do estímulo</p><p>inflamatório sobre células e plasma. Uma série desses mediadores, agindo em conjunto ou</p><p>sequencialmente, influencia a evolução da resposta inflamatória. Mas é importante lembrar que</p><p>determinados estímulos, como toxinas, bactérias e isquemia, causam diretamente necrose</p><p>celular, podendo desencadear a secreção de mediadores da inflamação.</p><p>Imediatamente após a injúria, as alterações vasculares são desencadeadas na seguinte ordem:</p><p>1. VASOCONSTRIÇÃO ARTERIOLAR DE CURTA</p><p>DURAÇÃO</p><p>Inicialmente, há uma vasoconstrição arteriolar de curta duração, desaparecendo de três a cinco</p><p>segundos. Esse fenômeno parece estar associado à liberação de substâncias, como a</p><p>adrenalina, as quais atuam sobre a musculatura lisa vascular. Em injúrias mais graves, a</p><p>vasoconstrição pode durar muitos minutos e parece estar associada a um trauma direto sobre a</p><p>parede vascular.</p><p>2. VASODILATAÇÃO</p><p>A vasodilatação é a mais importante dessa série de eventos. Ela envolve primeiro as arteríolas</p><p>e, em seguida, a abertura de novos leitos microvasculares na área acometida, resultando em</p><p>aumento do fluxo sanguíneo local. A vasodilatação é responsável direta pelo rubor e calor, dois</p><p>dos sinais cardeais da inflamação. Nesse estágio, o aumento do fluxo sanguíneo nos vasos</p><p>dilatados resulta em elevação da pressão hidrostática local, podendo causar transudação de</p><p>fluído pobre em proteínas para o espaço extravascular. A dilatação venular ocorre pela ação de</p><p>mediadores químicos liberados localmente, principalmente a histamina e as prostaglandinas.</p><p>3. DIMINUIÇÃO DA VELOCIDADE DO SANGUE</p><p>A diminuição da velocidade do sangue ocorre devido ao aumento da permeabilidade vascular,</p><p>com a saída de fluído rico em proteína para os tecidos extravasculares. Esse evento,</p><p>juntamente com a vasodilatação, contribui para a formação do edema, outro sinal cardeal da</p><p>inflamação. Essas alterações resultam na concentração de hemácias em vasos de pequeno</p><p>calibre e no aumento da viscosidade do sangue, podendo levar à estase.</p><p>ESTASE</p><p>A estase é caracterizada pela interrupção do fluxo normal de sangue ou de outro líquido</p><p>orgânico.</p><p>javascript:void(0)</p><p>O ENVOLVIMENTO DE LEUCÓCITOS</p><p>Enquanto a estase se desenvolve, acontece a marginação dos leucócitos, principalmente</p><p>neutrófilos, ao longo do endotélio vascular,</p><p>processo denominado de rolamento leucocitário.</p><p>Esse rolamento é mediado por proteínas de adesão (selectinas) expressas nas superfícies de</p><p>leucócitos e células endoteliais.</p><p>Logo, os leucócitos se aderem à parede endotelial, primeiro de forma transiente, depois</p><p>firmemente, num evento adesivo mediado pela expressão de integrinas na superfície</p><p>leucocitária e de proteínas, da família das imunoglobulinas, na superfície das células</p><p>endoteliais para, em seguida, migrarem ativamente através da parede do vaso, por entre</p><p>junções interendoteliais, em direção ao espaço extravascular. Essa é a etapa de migração</p><p>leucocitária.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>Uma vez no espaço extravascular, os leucócitos passam a exercer funções de secreção de</p><p>mediadores e enzimas, fagocitose e, em caso de persistência do agente lesivo, organização de</p><p>granulomas. Essas ações possuem como consequência a eliminação ou o isolamento do</p><p>agente lesivo. Sabe-se que, após a eliminação dos estímulos iniciais com a consequente</p><p>cessação do processo inflamatório, os leucócitos morrem ou retornam para o interior dos vasos</p><p>linfáticos. No entanto, há casos persistentes que caracterizam a inflamação crônica, onde</p><p>granulomas ricos em células da linhagem macrocítica podem ser formados e permanecerem</p><p>por tempo indeterminado.</p><p>OS PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS</p><p>Em 1927, Sir Thomas Lewis (1881-1945) foi o primeiro a sugerir a ação de mediadores</p><p>químicos na inflamação, relacionando a histamina como um dos principais agentes.</p><p>Atualmente, são conhecidos uma série de mediadores químicos com atuação sobre a</p><p>vasculatura e os leucócitos. Podemos destacar:</p><p></p><p>AS AMINAS VASOATIVAS</p><p>A histamina e a serotonina, derivadas do metabolismo de aminoácidos, estão relacionadas com</p><p>a primeira fase do aumento de permeabilidade. Estão, normalmente, estocadas em grânulos</p><p>citoplasmáticos de mastócitos, basófilos e plaquetas. Essas aminas causam também</p><p>vasodilatação.</p><p>O SISTEMA COMPLEMENTO</p><p>As anafilatoxinas C3a e C5a, originadas a partir de zimogênios plasmáticos, aumentam a</p><p>permeabilidade vascular indiretamente por meio da liberação da histamina de mastócitos e</p><p>plaquetas. O C5a também ativa a via lipoxigenase em neutrófilos, levando à formação de</p><p>leucotrienos que aumentam a permeabilidade vascular.</p><p></p><p></p><p>AS CININAS PLASMÁTICAS</p><p>Formadas pela ativação do fator XII da coagulação, levam à formação da bradicinina, potente</p><p>agente vasodilatador, que aumenta a permeabilidade vascular, descoberta, em 1949, pelo</p><p>médico brasileiro Maurício Rocha e Silva (1910-1983).</p><p>OS METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO</p><p>Pela via ciclo-oxigenase: as prostaglandinas, prostaciclina (PGI2), que promove</p><p>vasodilatação e inibe a agregação plaquetária; tromboxano A2 (TXA2), que produz</p><p>vasoconstrição e agregação plaquetária; PGE2, um dos principais responsáveis pela</p><p>vasodilatação e sensibilização das fibras nociceptoras (que transmitem a sensação</p><p>dolorosa) no processo inflamatório;</p><p>Pela via lipoxigenase: endoperóxidos, ácido hidroxiperoxieicosatetraenoico (HPETE), que</p><p>promove vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular; leucotrienos C4, D4, E4,</p><p>responsáveis por vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular; e leucotrienos</p><p>B4 e ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (HHt), que produzem o aumento da</p><p>permeabilidade vascular e induzem a migração de leucócitos neutrófilos primariamente.</p><p></p><p></p><p>OS CONSTITUINTES LISOSSÔMICOS</p><p>As proteínas catiônicas dos grânulos azurófilos dos neutrófilos aumentam a permeabilidade</p><p>vascular, diretamente ou via mastócitos. Contribuem também para o efeito microbicida dessas</p><p>células.</p><p>OS RADICAIS LIVRES DE OXIGÊNIO</p><p>Aumentam a permeabilidade vascular por lesão celular com a ativação do C5a e contribuem</p><p>também para o efeito microbicida.</p><p></p><p></p><p>O FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA (PAF)</p><p>É um derivado de fosfolipídeo que causa, em concentrações muito baixas, aumento da</p><p>permeabilidade e vasodilatação, além de estimular a síntese de prostaglandinas e leucotrienos</p><p>e a migração de leucócitos.</p><p>AS CITOCINAS</p><p>São pequenas proteínas de sinalização intercelular com diversas funções no organismo. Entre</p><p>os muitos representantes dessa classe, a interleucina 1 (IL-1) e o TNF estimulam a síntese de</p><p>prostaglandinas e a ativação de células endoteliais e leucócitos polimorfonucleares, além de</p><p>ativarem linfócitos B, macrófagos e fibroblastos, contribuindo, assim, para fibrose tecidual; a</p><p>interleucina 6 (IL-6) conecta fatores da inflamação com a via de coagulação; e a Interleucina 10</p><p>(IL-10) possui um papel modulador negativo da resposta inflamatória.</p><p></p><p>Para saber mais sobre as fases da resposta inflamatória, assista ao vídeo a seguir.</p><p>Agora que você viu os princípios básicos da resposta inflamatória e seus principais</p><p>mediadores, é hora de testar seus conhecimentos com as atividades a seguir.</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1) AVALIE A AFIRMAÇÃO “A RESPOSTA INFLAMATÓRIA TEM POR</p><p>FINALIDADE DEFENDER O ORGANISMO DE AGRESSÕES EXTERNAS” E,</p><p>EM SEGUIDA, MARQUE A ALTERNATIVA CORRETA.</p><p>A) A afirmativa é correta. A inflamação tem como finalidade principal a defesa do organismo.</p><p>B) A afirmativa é incompleta porque, apesar de a inflamação ter a finalidade de defender o</p><p>organismo contra agressores internos, ela também serve para defender o organismo de</p><p>agressões internas.</p><p>C) A afirmativa é incompleta porque, apesar de a inflamação ter a finalidade de defender o</p><p>organismo contra agressores internos, ela também serve para defender o organismo de</p><p>agressões internas e de radiações ionizantes.</p><p>D) A afirmativa é errada. A inflamação não tem como finalidade principal a defesa do</p><p>organismo.</p><p>2) A VASODILATAÇÃO É UM DOS PRINCIPAIS EVENTOS VASCULARES</p><p>DO PROCESSO INFLAMATÓRIO E ESTÁ DIRETAMENTE RELACIONADA</p><p>AOS SINAIS CARDEAIS DE RUBOR, CALOR E EDEMA. QUAL DAS</p><p>OPÇÕES APRESENTA OS PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS</p><p>ENVOLVIDOS NO EVENTO DE VASODILATAÇÃO?</p><p>A) Leucotrienos B4, C4, D4 e E4.</p><p>B) Proteínas catiônicas de grânulos leucocitários e radicais livres.</p><p>C) Histamina, PGE2 e PGI2.</p><p>D) C3a e C5a.</p><p>GABARITO</p><p>1) Avalie a afirmação “a resposta inflamatória tem por finalidade defender o organismo</p><p>de agressões externas” e, em seguida, marque a alternativa correta.</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>A inflamação não tem a finalidade principal de defesa do organismo. Isso é uma consequência</p><p>de situações em que o agente agressor pode ser eliminado ou isolado durante o processo.</p><p>Muitas das vezes, o próprio processo é mais danoso ao organismo, daí a utilização de drogas</p><p>anti-inflamatórias.</p><p>2) A vasodilatação é um dos principais eventos vasculares do processo inflamatório e</p><p>está diretamente relacionada aos sinais cardeais de rubor, calor e edema. Qual das</p><p>opções apresenta os principais mediadores químicos envolvidos no evento de</p><p>vasodilatação?</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>As aminas vasoativas, principalmente a histamina, e as prostaglandinas, em especial a PGE2 e</p><p>PGI2, são liberadas na fase inicial da resposta inflamatória e estão entre os mais potentes</p><p>vasodilatadores produzidos durante a inflamação. Dessa maneira, são alvos preferenciais para</p><p>o controle dos sinais inflamatórios, como rubor, calor e edema.</p><p>MÓDULO 2</p><p> Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e seus</p><p>principais representantes</p><p>ANTI-INFLAMATÓRIOS</p><p>Em situações em que a resposta inflamatória não evolui com a eliminação do agente causal e</p><p>resolução do processo e, ao contrário, incorre em dano significativo aos tecidos do hospedeiro;</p><p>ou em situações em que é necessário o alívio dos sintomas inflamatórios para conforto do</p><p>paciente, podemos lançar mão de medicamentos que, em função do seu mecanismo de ação,</p><p>são capazes de inibir ou modular negativamente a resposta inflamatória.</p><p>Existem dois grandes grupos desses medicamentos:</p><p>autor/shutterstock</p><p>OS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES)</p><p>autor/shutterstock</p><p>OS ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS</p><p>(GLICOCORTICOIDES)</p><p>Neste módulo, abordaremos os AINEs, dissecando seus mecanismos moleculares, suas</p><p>aplicações, seus efeitos adversos e suas contraindicações.</p><p>CONCEITOS BÁSICOS SOBRE OS ANTI-</p><p>INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS</p><p>As drogas anti-inflamatórias não esteroidais formam um grupo bastante heterogêneo de</p><p>compostos que, apesar disso, compartilham efeitos terapêuticos e reações adversas bastante</p><p>semelhantes pelo fato de compartilharem também o mecanismo molecular principal de ação.</p><p>Além do efeito anti-inflamatório descritor dessa classe, essas drogas possuem também efeitos</p><p>antipiréticos e analgésicos e são, muitas vezes, utilizadas em função disso. Ou seja,</p><p>caracteristicamente, essas drogas são analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias, com</p><p>algumas exceções que serão abordadas posteriormente.</p><p>O ácido acetilsalicílico (também conhecido por aspirina ou AAS) é considerado o protótipo</p><p>desse grupo de drogas, muitas vezes denominadas “drogas similares à aspirina”.</p><p>Historicamente, o ácido acetilsalicílico deriva da salicilina, um glicosídeo presente no extrato da</p><p>casca do salgueiro, uma planta da família Salicaceae (daí o nome salicilina).</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Relatos da utilização da casca do salgueiro para tratamento de febres e inflamações remontam</p><p>a vários séculos e estimularam os estudos com essa planta levando ao isolamento da salicilina</p><p>como princípio ativo.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>A molécula de salicilina sofreu modificações estruturais em laboratório, dando origem ao</p><p>salicilato de sódio e, posteriormente, ao derivado mais potente, o ácido acetilsalicílico.</p><p>Após a demonstração de seus efeitos anti-inflamatórios, o ácido acetilsalicílico foi introduzido</p><p>no mercado em 1899 com o nome de Aspirina®, vindo de Spiraea, nome de uma das espécies</p><p>de plantas utilizadas como fonte de salicilina.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Embora vários efeitos diferentes sejam descritos para os AINEs em experimentos in vitro,</p><p>acredita-se que seus efeitos terapêuticos sejam, principalmente, devido à capacidade dessas</p><p>drogas de inibir a síntese de prostaglandinas, por meio da inibição da enzima ciclo-oxigenase</p><p>(COX). Tal ação foi demonstrada pela primeira vez por Ferreira, Moncada e Vane (1971) e</p><p>honrada com o Prêmio Nobel de Medicina, em 1982, conferido a John Robert Vane (1927-</p><p>2004) e a outros pesquisadores da área.</p><p>Como as prostaglandinas são sintetizadas?</p><p>1</p><p>As prostaglandinas são sintetizadas a partir da liberação do ácido eicosatetraenoico (também</p><p>conhecido por ácido araquidônico ou AA) de fosfolipídeos por ação da enzima fosfolipase A2.</p><p>Em seguida, o AA é convertido a intermediários instáveis, chamados de prostaglandina G2 e H2</p><p>(PGG2 e PGH2), por ação da ciclo-oxigenase (COX).</p><p>2</p><p>O destino de PGG2 e PGH2 difere de tecido para tecido em função do repertório de enzimas</p><p>metabolizadoras presentes. Por exemplo, a partir de PGG2 e PGH2, as plaquetas são</p><p>produtoras de TXA2, as células endoteliais são produtoras de PGI2, enquanto monócitos,</p><p>macrófagos e fibroblastos produzem grandes quantidades de PGE2 conforme a ilustra a Figura</p><p>1.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> Figura 1 – Cascata do ácido araquidônico mostrando a síntese de leucotrienos e</p><p>prostaglandinas pelas vias de lipoxigenase e ciclo-oxigenase, respectivamente. A inibição da</p><p>via das ciclo-oxigenases é o principal mecanismo de ação dos AINEs.</p><p>O AA pode ser também metabolizado pela via das lipoxigenases (LOX) para gerar ácidos</p><p>monohidroperoxidoeicosatetraenoicos (HPETEs), ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) e</p><p>leucotrienos (LTs). Atualmente, sabemos que existem duas ciclo-oxigenases:</p><p>A COX-1</p><p>É uma enzima constitutiva, presente na maioria dos tecidos, e primariamente responsável pela</p><p>síntese de quantidades fisiológicas de prostaglandinas, as quais são importantes para o</p><p>controle de tônus vascular, a proteção da mucosa gástrica, o fluxo sanguíneo renal, a</p><p>menstruação, entre outros.</p><p>A COX-2</p><p>É uma enzima induzida nos tecidos inflamados pela ação de algumas citocinas e outros</p><p>mediadores inflamatórios e parece ser responsável pela produção de grandes quantidades de</p><p>prostaglandinas envolvidas na resposta inflamatória.</p><p>Acredita-se, portanto, que grande parte do efeito terapêutico dos AINEs dependa da inibição da</p><p>COX-2, ao passo que vários dos efeitos adversos estariam associados à inibição da COX-1.</p><p>A maioria dos AINEs clássicos (existem mais de 50 exemplos diferentes no mercado global)</p><p>são inibidores competitivos e inespecíficos de COX-1 e COX-2. Como exceção, a aspirina liga-</p><p>se covalentemente à COX-1 e à COX-2, resultando em uma inibição irreversível dessas</p><p>enzimas.</p><p>Em meados dos anos 1990, foram desenvolvidos diversos inibidores seletivos da COX-2, os</p><p>quais passaram a ser conhecidos como COXIBEs. Mas como a inibição da síntese de</p><p>prostaglandinas poderia explicar os principais efeitos terapêuticos dos AINEs? Abordaremos</p><p>essa questão separando os principais efeitos terapêuticos e detalhando o mecanismo</p><p>envolvido.</p><p>EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO</p><p>A diminuição de PGE2 e PGI2 pela inibição da COX (principalmente a COX-2) reduz a</p><p>vasodilatação, diminuindo, assim, o rubor, o calor e o edema inflamatório. É importante</p><p>mencionar que os AINEs apresentam pouca ou nenhuma atividade na doença de base</p><p>propriamente dita. O acúmulo de leucócitos, a liberação de citocinas e de radicais livre de</p><p>oxigênio não sofrem diminuição relevante.</p><p>EFEITO ANTIPIRÉTICO</p><p>O centro termorregulador hipotalâmico controla o equilíbrio entre a perda e a produção de calor</p><p>no organismo, mantendo a nossa temperatura constante a despeito de pequenas variações no</p><p>ambiente e funcionando de maneira análoga a um termostato.</p><p>A febre se origina quando ocorre desregulação desse “termostato” induzida pela síntese de</p><p>prostaglandinas no hipotálamo. Tal síntese é, em geral, induzida por ação de IL-1 e IL-6</p><p>produzidas na periferia em resposta à infecção, aos tumores, às doenças autoimunes, entre</p><p>outras. A COX-2 parece estar envolvida nesse processo, uma vez que a IL-1 induz a expressão</p><p>dessa enzima no endotélio no hipotálamo. Ao inibirem a COX, os AINEs reajustam o</p><p>“termostato hipotalâmico” e os mecanismos reguladores da temperatura (vasodilatação</p><p>periférica e sudorese) reduzem a temperatura para níveis normais.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>EFEITO ANALGÉSICO</p><p>Os AINEs são adequadamente prescritos para dores leves ou moderadas, principalmente</p><p>aquelas relacionadas a processos inflamatórios. Seus efeitos estão relacionados à inibição da</p><p>síntese de prostaglandinas, majoritariamente a PGE2, que sensibilizam as fibras nociceptoras,</p><p>diminuindo o limiar de estímulo para ativação delas. Os AINEs ainda podem ser combinados</p><p>com analgésicos opioides em baixas doses para controle de dores moderadas ou mesmo</p><p>intensas.</p><p>O efeito dos AINEs no alívio da cefaleia pode estar também relacionado à redução do efeito de</p><p>vasodilatação causado pelas prostaglandinas.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>PRINCIPAIS REPRESENTANTES DOS AINES</p><p>Como dito anteriormente, os AINEs formam uma classe heterogênea de compostos com</p><p>diferentes famílias químicas. De maneira geral, todos compartilham do mesmo mecanismo de</p><p>ação, indicações terapêuticas semelhantes e efeitos adversos principais. Em seguida,</p><p>citaremos as principais famílias e seus representantes, fazendo comentários pertinentes quanto</p><p>a características específicas deste ou daquele grupo.</p><p>INIBIDORES NÃO SELETIVOS DE COX</p><p>Veja a seguir os principais representantes:</p><p>SALICILATOS</p><p>São representantes desta família a aspirina, o salicilato de sódio, o diflunisal e a sulfasalazina.</p><p>Os salicilatos, principalmente a aspirina, são causas relativamente comuns de intoxicações</p><p>agudas por superdosagem, chamada de salicilismo, por ingestão acidental em crianças ou</p><p>tentativas de suicídio. Podem também aumentar o risco de síndrome de Reye, uma</p><p>encefalopatia hepática rara que ocorre em crianças após doença viral aguda, levando à</p><p>contraindicação desses fármacos para uso pediátrico.</p><p>A aspirina, por inibir irreversivelmente a COX, possui também um excelente efeito</p><p>antiplaquetário, uma vez que as plaquetas não conseguem sintetizar uma nova enzima</p><p>por não</p><p>possuírem núcleo. Assim, a síntese de TXA2, um potente agente pró-agregante sintetizado</p><p>pelas plaquetas, fica irremediavelmente comprometida. Tal ação é a base para o uso da</p><p>aspirina como antitrombótico na prevenção de infartos e outras doenças cardiovasculares. Em</p><p>contrapartida, o mesmo efeito responde também pelo maior risco de sangramentos</p><p>indesejáveis vistos com essa droga.</p><p>INDÓIS</p><p>Nesta família encontramos a indometacina e o sulindaco. Essas drogas apresentam uma</p><p>incidência bem elevada de efeitos adversos se comparadas a outros AINEs, principalmente os</p><p>gastrointestinais. Por outro lado, são potentes anti-inflamatórios e antipiréticos, sendo a</p><p>indometacina útil para o controle da febre refratária a outros agentes.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>ÁCIDOS ACÉTICOS</p><p>Neste grupo, podemos citar o tolmetina, o diclofenaco e o cetorolaco. O diclofenaco (Voltaren)</p><p>é um anti-inflamátorio potente muito utilizado. Por outro lado, o cetorolaco é melhor analgésico</p><p>do que anti-inflamatório.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>ÁCIDOS ARILPROPIÔNICOS</p><p>Esta família inclui nomes como o ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno e</p><p>fenoprofeno. São bons anti-inflamatórios, muito utilizados para o alívio dos sintomas de artrite</p><p>reumatoide e osteoartrite. Têm como vantagem serem bem tolerados, demostrando uma</p><p>incidência comparavelmente baixa de efeitos gástricos indesejáveis.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>FENAMATOS</p><p>Nesta família, podemos citar o ácido mefenâmico (Ponstan) e ácido meclofenâmico. São bons</p><p>analgésicos e anti-inflamatórios, muito utilizados para o alívio da dor em condições reumáticas</p><p>e dismenorreia, porém, o uso continuado está associado a problemas gástricos.</p><p>ÁCIDOS ENÓLICOS</p><p>Nesta família, os mais conhecidos são o piroxicam e o meloxicam. São bons anti-inflamatórios</p><p>utilizados em osteoartrites e artrite reumatoide. O piroxicam tem a vantagem de possuir uma</p><p>meia-vida longa, podendo ser administrado apenas uma vez ao dia.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>ALCANONAS</p><p>A nabumetona é a principal representante desta família. A nabumetona é um potente anti-</p><p>inflamatório, utilizado em osteoartrites e artrite reumatoide. Também é eficaz para o</p><p>traumatismo de tecidos moles. Possui pouca incidência de efeitos gástricos indesejáveis.</p><p>INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2</p><p>Neste grupo, podemos citar o celecoxibe e etoricoxibe (altamente seletivos para COX-2), além</p><p>do etodolaco e a nimesulida. São excelentes anti-inflamatórios e muito bem tolerados do ponto</p><p>de vista do sistema gástrico, apresentando um menor risco de desenvolvimento de lesões</p><p>gástricas que os AINEs não seletivos.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> ATENÇÃO</p><p>Alguns medicamentos desse grupo foram retirados do mercado por apresentarem, em</p><p>observações de farmacovigilância, um risco aumentado de eventos cardiovasculares, como o</p><p>infarto agudo. Assim, as drogas que permaneceram no mercado devem ser utilizadas somente</p><p>após análise do risco cardiovascular do paciente.</p><p>DROGAS SEM EFEITOS ANTI-</p><p>INFLAMATÓRIOS</p><p>PARA-AMINO-FENÓIS</p><p>Neste grupo, temos o paracetamol ou acetaminofeno (Tylenol). Essa droga é muito utilizada</p><p>como analgésico e antipirético, mas não possui efeito anti-inflamatório apreciável. É uma droga</p><p>muito segura e não compartilha dos efeitos gástricos indesejáveis dos AINEs não seletivos.</p><p>Entretanto, doses elevadas podem provocar hepatotoxicidade fatal pelo acúmulo de um</p><p>metabólito tóxico: a N-acetil-p-benzoquinona imina.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>A razão para a ausência do efeito anti-inflamatório ainda é debatida. Uma possibilidade é que</p><p>essa droga tenha afinidade maior por um produto de splicing alternativo do gene da COX-1 (às</p><p>vezes denominado COX-3), expresso em células nervosas. Uma outra possibilidade é que o</p><p>ambiente com alto potencial de oxirredução na inflamação interfira na habilidade do fármaco</p><p>em se ligar à COX-1 e à COX-2 no sítio inflamatório.</p><p>PIRAZOLONAS</p><p>Neste grupo, encontramos a fenilbutazona, feprazona e a dipirona (Novalgina). A dipirona,</p><p>assim como o paracetamol, é um excelente analgésico e antipirético, mas não possui efeito</p><p>anti-inflamatório apreciável. É uma droga bastante vantajosa por não apresentar efeitos</p><p>gástricos indesejáveis. Entretanto, doses elevadas estão associadas à aplasia de medula com</p><p>trombocitopenia, agranulocitose e anemia.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>A razão para a ausência do efeito anti-inflamatório, enquanto os efeitos analgésico e</p><p>antipirético são mantidos, ainda é debatida e as explicações dadas são as mesmas</p><p>mencionadas anteriormente para o paracetamol.</p><p>APLICAÇÕES CLÍNICAS DOS AINES</p><p>Os principais usos terapêuticos de AINEs se relacionam ao controle dos sinais e sintomas</p><p>inflamatórios e, por isso, seu uso em osteoartrites, artrite reumatoide, espondilite anquilosante</p><p>e desordens musculoesqueléticas, em geral, como distensões, torções, fraturas e tendinites.</p><p>Nesses casos, a utilização pode ser dar por períodos longos e o risco de efeitos adversos,</p><p>principalmente gástricos (para os inibidores não seletivos), é maior.</p><p>Os AINEs são também rotineiramente utilizados para o controle da dor. Essas drogas são</p><p>analgésicas, com efeito moderado, e, portanto, indicadas para situações de dores de</p><p>intensidade baixa ou moderada. Nessa aplicação, drogas como o paracetamol e a dipirona, que</p><p>não possuem efeitos anti-inflamatórios significativos, são bem empregadas. Em casos cuja</p><p>intensidade da dor é moderada ou alta, a combinação de AINEs com baixas doses de opioides</p><p>pode oferecer uma opção segura e eficaz. Os AINEs não modificam a percepção de outras</p><p>modalidades sensoriais que não a dor.</p><p>A terceira grande aplicação dos AINEs é no controle da febre. Febres de origem infecciosa ou</p><p>não costumam responder igualmente bem a esses medicamentos. O controle da febre pode ser</p><p>feito tanto com os AINEs não seletivos, quanto com os AINEs seletivos para COX-2, sugerindo</p><p>que a COX-2 tenha um papel relevante no centro de controle da temperatura no hipotálamo.</p><p>Assim como no controle da dor, substâncias como o paracetamol e a dipirona, que não</p><p>possuem efeitos anti-inflamatórios significativos, são altamente eficazes e muito utilizadas.</p><p>Alguns AINEs, como a indometacina e seus correlatos, são também empregados para acelerar</p><p>o fechamento do ducto arterioso em neonatos que nascem com o mesmo aberto, uma vez que</p><p>a abertura mantida do ducto parece ser dependente da presença de prostaglandinas.</p><p>Uma outra aplicação clínica dos AINEs, envolvendo principalmente a aspirina, é na prevenção</p><p>de eventos tromboembólicos. Tal uso está relacionado ao potente efeito antiplaquetário da</p><p>aspirina em função da inibição irreversível da COX-1 nas plaquetas que não conseguem</p><p>sintetizar uma nova enzima. Logo, reduz-se de maneira importante a síntese do TXA2 e,</p><p>consequentemente, a agregação plaquetária.</p><p> SAIBA MAIS</p><p>Um uso mais raro é na síndrome de Bartter, caracterizada por hipocalemia, hiperreninemia,</p><p>hiperaldosteronismo, hiperplasia justaglomerular, resistência ao efeito pressor de angiotensina</p><p>II e normotensão. A produção excessiva de prostaglandinas nos rins parece estar relacionada</p><p>às anormalidades metabólicas desta síndrome e os AINEs são utilizados com bons resultados.</p><p>EFEITOS ADVERSOS E</p><p>CONTRAINDICAÇÕES</p><p>Geralmente, os AINEs são drogas seguras e bem toleradas. A maior parte dos efeitos</p><p>indesejáveis ocorre com o uso prolongado ou em grandes doses. Veja a seguir quais são eles.</p><p>O principal e mais comum efeito adverso dos AINEs é o efeito gastrointestinal. Acredita-se que</p><p>ele seja decorrente da inibição da COX-1 no estômago e a consequente diminuição da síntese</p><p>do muco que reveste a parede gástrica, deixando-a susceptível aos efeitos lesivos do HCl</p><p>presente no suco gástrico. Os sintomas típicos são dispepsia, constipação, náusea, vômitos e</p><p>eventualmente podem ocorrer hemorragias e ulcerações gástricas. Estima-se que entre 35% e</p><p>45% dos usuários de AINEs desenvolvam algum tipo de dano gástrico. A prescrição de um</p><p>análogo estável de PGE1, o misoprostol, é eficaz para diminuir o desenvolvimento de úlceras</p><p>provocadas pelos</p><p>AINEs. Os inibidores seletivos de COX-2 são bem menos propensos a</p><p>causar dano gástrico, que também praticamente não é observado com o uso de paracetamol e</p><p>dipirona.</p><p>Um outro efeito adverso importante dos AINEs é a insuficiência renal aguda, reversível na</p><p>maioria dos casos. Em geral, doses terapêuticas em indivíduos saudáveis não são arriscadas,</p><p>mas as chances desse efeito adverso aumentam em recém-nascidos, idosos e indivíduos com</p><p>doenças cardíacas, hepáticas ou renais e com redução do volume sanguíneo circulante. O</p><p>mecanismo envolvido é a inibição da síntese de PGE2 e PGI2 que regulam o fluxo sanguíneo</p><p>renal fazendo vasodilatação compensatória. A inibição dessas prostaglandinas levaria a uma</p><p>diminuição da filtração glomerular.</p><p>Os AINEs também podem causar efeitos indesejáveis no sistema cardiovascular. Apesar do</p><p>conhecido efeito antiplaquetário benéfico da aspirina, utilizada em pacientes com risco de</p><p>infarto e outros acidentes isquêmicos, é preciso lembrar que essa ação está associada a um</p><p>maior risco de sangramento, o qual, em determinadas circunstâncias, pode ser problemático.</p><p>Outros AINEs são reconhecidamente capazes de diminuir os efeitos de alguns fármacos anti-</p><p>hipertensivos em pacientes em tratamento para controle da hipertensão arterial. Os inibidores</p><p>seletivos da COX-2, em especial, estão associados a um maior risco de eventos</p><p>cardiovasculares, como o infarto e o AVC. Esse efeito pode estar relacionado à inibição da</p><p>síntese de PGI2, via COX-2, no endotélio inflamado na placa ateromatosa.</p><p>Em torno de 5% dos pacientes asmáticos ou atópicos tratados com AINEs podem apresentar</p><p>quadro de broncoconstrição, muitas vezes denominado de “asma induzida por aspirina”, por ser</p><p>mais frequentemente observada com esse fármaco, pode ser vista também com outros</p><p>membros dessa classe. O mecanismo envolvido é desconhecido, entretanto, um desvio na via</p><p>metabólica do ácido araquidônico, favorecendo a síntese de leucotrienos devido à inibição da</p><p>COX, parece ser um dos componentes dessa reação adversa.</p><p> ATENÇÃO</p><p>É importante lembrar que, no caso específico do paracetamol, a hepatotoxicidade é um efeito</p><p>tóxico associado ao uso prolongado e às altas doses. Assim como no caso da dipirona, a</p><p>aplasia de medula também pode ser observada nessas situações.</p><p>Em termos de contraindicações para essa classe de medicamentos, podemos citar o uso em</p><p>pacientes com doença ulcerosa gástrica e em pacientes com doença renal prévia ou em</p><p>tratamento com agentes anti-hipertensivos. É preciso também cuidado na utilização em</p><p>crianças com quadros virais e em pacientes asmáticos. No cenário epidemiológico do Brasil, é</p><p>importante lembrar que essas drogas estão contraindicadas em casos de dengue e outras</p><p>arboviroses que cursem com trombocitopenia importante.</p><p>QUE TAL AGORA FAZER UM ESTUDO DE CASO SOBRE O USO</p><p>FARMACOLÓGICO DE DROGAS ANTI-INFLAMATÓRIAS NÃO</p><p>ESTEROIDAIS (AINES)? VAMOS ASSISTIR!</p><p>CETOPROFENO CELECOXIBE</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1) ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA NO QUE DIZ RESPEITO ÀS</p><p>AÇÕES DA ASPIRINA:</p><p>A) A aspirina é um inibidor seletivo da COX-2 e, portanto, uma droga com excelente efeito anti-</p><p>inflamatório e antipirético.</p><p>B) O efeito antiplaquetário da aspirina deve-se à inibição transitória da COX-2 plaquetária e à</p><p>diminuição da síntese de TXA2.</p><p>C) A aspirina é um inibidor não seletivo e irreversível das COXs utilizada em baixas doses em</p><p>pacientes com risco de infarto em função do seu efeito antiplaquetário.</p><p>D) A aspirina é o antipirético de escolha para controle de febre em crianças com quadro viral.</p><p>2) PACIENTE DO SEXO FEMININO, 59 ANOS DE IDADE, INICIOU EPISÓDIO</p><p>DE MELENA HÁ 72 HORAS, ACOMPANHADA, HÁ DUAS HORAS, DE</p><p>HEMATÊMESE. A PACIENTE É HIPERTENSA E DIABÉTICA,</p><p>APRESENTANDO INSUFICIÊNCIA ARTERIAL PERIFÉRICA. FOI</p><p>SUBMETIDA, HÁ UM ANO, À AMPUTAÇÃO DO ANTEPÉ ESQUERDO. FAZ</p><p>USO, HÁ DOIS MESES, DE QUATRO COMPRIMIDOS DE DICLOFENACO</p><p>DE SÓDIO POR DIA PARA ALÍVIO DE DOR NO COTO DO PÉ AMPUTADO.</p><p>REALIZOU ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA COM BIÓPSIA REVELANDO</p><p>PRESENÇA DE EXTENSA ÚLCERA, LOCALIZADA EM PEQUENA</p><p>CURVATURA GÁSTRICA. QUAL DAS OPÇÕES ABAIXO MELHOR EXPLICA</p><p>A CAUSA DO SANGRAMENTO GASTROINTESTINAL DA PACIENTE?</p><p>A) O diabetes.</p><p>B) A hipertensão.</p><p>C) A insuficiência arterial periférica.</p><p>D) O uso de diclofenaco.</p><p>GABARITO</p><p>1) Assinale a alternativa correta no que diz respeito às ações da aspirina:</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>A aspirina é um inibidor não reversível (liga-se covalentemente) tanto de COX-1 como de COX-</p><p>2 (não seletivo) que possui efeito antiplaquetário em baixas doses em função da incapacidade</p><p>das plaquetas em sintetizar uma nova enzima (no caso da plaqueta, a COX-1). Não deve ser</p><p>indicada em crianças com quadro viral devido ao risco de desenvolvimento de síndrome de</p><p>Reye..</p><p>2) Paciente do sexo feminino, 59 anos de idade, iniciou episódio de melena há 72 horas,</p><p>acompanhada, há duas horas, de hematêmese. A paciente é hipertensa e diabética,</p><p>apresentando insuficiência arterial periférica. Foi submetida, há um ano, à amputação do</p><p>antepé esquerdo. Faz uso, há dois meses, de quatro comprimidos de diclofenaco de</p><p>sódio por dia para alívio de dor no coto do pé amputado. Realizou endoscopia digestiva</p><p>alta com biópsia revelando presença de extensa úlcera, localizada em pequena curvatura</p><p>gástrica. Qual das opções abaixo melhor explica a causa do sangramento</p><p>gastrointestinal da paciente?</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>Enquanto um representante dos AINEs não seletivos, o uso prolongado de diclofenaco está</p><p>associado a dano gástrico, podendo levar à formação de úlceras pépticas.</p><p>MÓDULO 3</p><p> Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias esteroidais (glicocorticoides) e seus</p><p>principais representantes</p><p>CONCEITOS BÁSICOS SOBRE OS ANTI-</p><p>INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS</p><p>Além dos AINEs, uma outra família importante de fármacos que apresenta potentes efeitos anti-</p><p>inflamatórios é a do glicocorticoides. Na verdade, em termos de potência anti-inflamatória, os</p><p>glicocorticoides são mais potentes que os AINEs e, portanto, amplamente utilizados em</p><p>diversas patologias de caráter inflamatório.</p><p>Os fármacos glicocorticoides são derivados direto dos hormônios glicocorticoides, secretados</p><p>de forma pulsátil e de acordo com um ciclo circadiano pela zona fasciculada da glândula</p><p>suprarrenal sob a ação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).</p><p>Nos humanos, o principal glicocorticoide secretado na suprarrenal é o cortisol (também</p><p>chamado de hidrocortisona), um derivado do colesterol que é convertido inicialmente à</p><p>pregnenolona na etapa inicial da via sintética.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p>Os glicocorticoides podem ser utilizados como terapia de reposição em algumas doenças</p><p>endócrinas, como a doença de Addison, mas são mais comumente utilizados em função de</p><p>seus efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores. Foi o reumatologista Philip Hench (1896-</p><p>1965) que, em 1948, administrou cortisona pela primeira vez em um paciente com artrite</p><p>reumatoide e confirmou seu uso terapêutico como anti-inflamatório.</p><p>MECANISMO DE AÇÃO</p><p>Os glicocorticoides (GC) tem a sua denominação em função do seu efeito característico sobre</p><p>o metabolismo de carboidratos (aumento da glicemia por antagonizar a insulina e</p><p>gliconeogênese). Essas drogas atuam sobre praticamente todos os órgãos e tecidos do</p><p>organismo. O mecanismo de ação dos corticoides envolve, fundamentalmente, o controle da</p><p>expressão gênica da célula, conforme ilustra a figura 2.</p><p>Fonte:Shutterstock</p><p> Figura 2 – Mecanismo geral de ação dos glicocorticoides (GC). CBG – proteína ligadora de</p><p>GC; hsp90 – heat shock protein 90; R – receptor de GC; ERG – elemento responsivo a GC.</p><p>Nessa ação, os corticoides promovem eventos de transativação ou transrepressão gênica.</p><p>Tudo se inicia com a droga (todos exemplares são bastante lipofílicos – derivados do</p><p>colesterol) cruzando a membrana citoplasmática da célula-alvo por difusão passiva. No</p><p>citoplasma, os GC ligam-se a receptores proteicos específicos – os receptores de GC (RGC) –</p><p>que são</p><p>proteínas citoplasmáticas com estrutura contendo domínios comuns a outros membros</p><p>da superfamília de receptores nucleares, como, por exemplo, estruturas em dedos de zinco.</p><p>O RGC encontra-se inativo no citoplasma, estabilizado por um complexo proteico denominado</p><p>proteínas do choque térmico, do inglês heat shock proteins (hsp). As hsp permitem que o</p><p>receptor adquira uma conformação tridimensional adequada para a sua ligação com droga e</p><p>evitam que esse receptor se difunda para o núcleo da célula. Os receptores de GC atuam como</p><p>fatores de transcrição, alterando a expressão dos genes-alvo em resposta a um sinal específico</p><p>promovido pela ligação do agonista glicocorticoide.</p><p>Uma vez ocorrendo a ligação do GC com o receptor, o complexo glicocorticoide-receptor se</p><p>dissocia das hsp, sofre transformação estrutural e forma dímeros com outros complexos droga-</p><p>receptor livres, passando a ser capaz de penetrar no núcleo celular, no qual se liga a regiões</p><p>promotoras de certos genes, denominadas elementos responsivos aos GC, induzindo a síntese</p><p>de algumas proteínas anti-inflamatórias, como a lipocortina-1 e IkB, as quais inibem a síntese</p><p>de prostaglandinas e leucotrienos. Esse processo é chamado de transativação.</p><p>Os GC também atuam por meio do mecanismo genômico chamado de transrepressão, em</p><p>que monômeros de complexo corticoide-receptor interagem com fatores de transcrição, como a</p><p>proteína ativadora 1 (AP-1) e o fator nuclear kB (NF-kB), por interação direta proteína-proteína</p><p>e promovem efeito inibitório de suas funções, causando inibição da síntese de várias proteínas</p><p>pró-inflamatórias, como, por exemplo, as citocinas TNF, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 e interferon.</p><p>Aparentemente, a maior parte do efeito anti-inflamatório e imunossupressor dos GC deve-se a</p><p>esse último mecanismo. Quando administramos um GC exógeno com intuito de obter ação</p><p>anti-inflamatória e/ou imunossupressora, estamos, na verdade, amplificando seus mecanismos</p><p>de ação fisiológicos.</p><p>Devido à grande diversidade de genes afetados pelo GC, seus efeitos são consequentemente</p><p>numerosos e variados, afetando diferentes tecidos e sistemas. O quadro 1 traz alguns dos</p><p>principais efeitos dos GC tanto do ponto de vista fisiológico como farmacológico.</p><p>Efeitos dos glicocorticoides</p><p>Aumenta a resistência à insulina</p><p>Aumenta a glicemia</p><p>Reduz a síntese de proteína e aumenta o catabolismo muscular</p><p>Diminui a função tireoidiana</p><p>Diminui a síntese de hormônios sexuais</p><p>Diminui a absorção de cálcio no intestino</p><p>Suprime a liberação de corticotrofina, gonadotrofina, ACTH, TSH e GH</p><p>Suprime a liberação de cortisol, andrógenos e estrógenos</p><p>Promove atrofia das fibras musculares</p><p>Inibe a apresentação de antígenos por macrófagos</p><p>Promove atrofia das fibras musculares</p><p>Inibe a apresentação de antígenos por macrófagos</p><p>Aumenta a apoptose de linfócitos T</p><p>Diminui a migração de neutrófilos, eosinófilos e monócitos</p><p>Inibe a síntese de mediadores inflamatórios</p><p>Inibe a inflamação aguda</p><p>Inibe a resposta imune do tipo I e do tipo II</p><p>Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p> Quadro 1 : Principais efeitos fisiológicos e farmacológicos dos GC</p><p>Entre os principais representantes dos GC, em usos clínicos, podemos citar aqueles mostrados</p><p>na tabela 1. Essas drogas podem ser diferenciadas em relação à sua potência como agente</p><p>anti-inflamatório/imunossupressor e em relação à duração de seus efeitos conforme mostrado.</p><p>Nessa comparação, o cortisol (hormônio endógeno) é utilizado como balizador da comparação.</p><p>Glicocorticoide</p><p>Dose</p><p>equivalente</p><p>(mg)</p><p>Potência anti-</p><p>inflamatória</p><p>Duração do</p><p>efeito (horas)</p><p>Cortisol 20 1 8-12</p><p>Cortisona 25 0,8 8-12</p><p>Hidrocortisona 20 1 8-12</p><p>Prednisona 5 4 12-36</p><p>Prednisolona 5 4 12-36</p><p>Metilprednisolona 4 5 12-36</p><p>Betametasona 0,6 30 36-72</p><p>Dexametasona 0,75 30 36-72</p><p>Triancinolona 4 5 12-36</p><p>Fludrocortisona -</p><p>Não utilizado como</p><p>anti-inflamatório</p><p>12-36</p><p>Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal</p><p> Tabela 1: Principais GC em uso clínico</p><p>Como fica claro na tabela, alguns representantes são bem mais potentes que outros e</p><p>possuem uma maior duração de efeito. Esses são, em geral, indicados em situações onde o</p><p>efeito anti-inflamatório potente ou imunossupressor se faz necessário. Por outro lado, as</p><p>drogas com menor potência são comumente prescritas em situações onde se busca um efeito</p><p>mais fisiológico ou de reposição.</p><p>INDICAÇÕES CLÍNICAS, PRINCIPAIS</p><p>EFEITOS ADVERSOS E</p><p>CONTRAINDICAÇÕES</p><p>Novamente, em função de agirem em praticamente todos os tecidos e órgãos do organismo e</p><p>de influenciarem a expressão de vários genes diferentes, os corticoides podem ser indicados</p><p>em várias condições clínicas. Nessas indicações, buscam-se efeitos hormonais, anti-</p><p>inflamatórios, antialérgicos, imunossupressores, antiedematogênicos e até citotóxicos. A seguir</p><p>citaremos algumas das aplicações clínicas mais comuns sem, no entanto, esgotar o assunto.</p><p>Enquanto terapia de reposição, os GC podem ser utilizados em pacientes com insuficiência</p><p>adrenal primária (doença de Addsion) ou secundária. Nesses casos, a deficiência de produção</p><p>endógena de cortisol é o fator desencadeante e a reposição com GC exógeno em doses</p><p>fisiológicas é eficaz no controle das manifestações clínicas.</p><p>Talvez o uso mais comum dos GC seja como drogas anti-inflamatórias, antialérgicas e/ou</p><p>imunossupressoras. Vários exemplos podem ser dados aqui. O uso na asma, por exemplo,</p><p>seja por terapia sistêmica ou inalatória, visa diminuir a inflamação das vias aéreas e também a</p><p>hiperreatividade brônquica. Os GC também podem ser utilizados por via tópica buscando efeito</p><p>anti-inflamatório em locais como pele, olhos, orelha ou nariz (por exemplo, no tratamento de</p><p>eczemas). Seu uso em doenças alérgicas pode ser feito de maneira tópica ou sistêmica e</p><p>podemos citar como exemplos a conjuntivite ou a rinite alérgica, as urticárias, as reações de</p><p>hipersensibilidade a fármacos e, até mesmo, o choque anafilático.</p><p>Ainda dentro do uso como anti-inflamatório e/ou imunossupressor, podemos citar o caso das</p><p>doenças com componente autoimune e inflamatório como, por exemplo, as doenças do tecido</p><p>conjuntivo (dermatomiosite, Lúpus, esclerose sistêmica, entre outras), doenças inflamatórias</p><p>intestinais, púrpura trombocitopênica idiopática e algumas formas de anemias hemolíticas. Não</p><p>podemos deixar de mencionar a utilização de GC na prevenção da doença do enxerto versus</p><p>hospedeiro após o transplante de órgãos ou tecidos.</p><p>Não menos importante, os GC também têm um papel fundamental no tratamento de algumas</p><p>doenças neoplásicas, podendo ser utilizados em combinação com agentes citotóxicos para o</p><p>tratamento de linfomas de Hodgkin e leucemia linfocítica aguda, para citar algumas. Nesse</p><p>caso, o efeito benéfico parece ser relacionado à capacidade dessas drogas em induzir</p><p>apoptose em células de linhagem linfocítica. Os GC também são utilizados com frequência</p><p>para redução do edema cerebral em pacientes com tumores metastáticos ou primários no</p><p>cérebro, ou mesmo em pacientes com traumatismo craniano com o mesmo objetivo.</p><p>Por fim, os GC podem também ser utilizados como parte da terapia em algumas doenças</p><p>infecciosas. Apesar dessa indicação parecer um contrassenso – uma vez que os GC suprimem</p><p>a resposta inflamatória e causam imunossupressão e, por esses motivos, facilitam a ocorrência</p><p>e a progressão de infecções – está bem estabelecido que, em algumas situações infecciosas, o</p><p>dano tecidual causado por uma hiperinflamação é mais importante que a própria infeção e</p><p>medidas tomadas para limitar esse dano são benéficas se associadas à terapia específica</p><p>contra o agente infeccioso. O exemplo mais claro dessa ocorrência é no tratamento de</p><p>meningite pneumocócica. Os GC são também muitas vezes utilizados no tratamento do choque</p><p>séptico, mas o seu papel nesse cenário é ainda controverso.</p><p>Infelizmente, apesar de extremamente úteis em diversas patologias, os corticoides estão</p><p>também associados a uma grande quantidade de</p><p>efeitos adversos. Esses efeitos são mais</p><p>presentes quanto maior a dose, a potência do agente utilizado e a duração do tratamento,</p><p>sendo o uso continuado por longos períodos associado a importantes efeitos indesejáveis.</p><p>Entre os principais efeitos adversos dos GC, podemos citar:</p><p>IMUNOSSUPRESSÃO</p><p>Com o aparecimento de infecções oportunistas, entre elas as causadas por fungos. Por</p><p>exemplo, o aparecimento de candidíase oral (sapinho) é comum em pacientes que usam GC</p><p>inalatórios por longos períodos.</p><p>ESTIGMAS CUSHINGÓIDES</p><p>Manifestações semelhantes às vistas em pacientes com síndrome de Cushing. Podemos citar a</p><p>face em “lua cheia”, adelgaçamento da pele, gibosidade (corcova de búfalo), estrias violáceas,</p><p>hirsutismo, atrofia muscular em braços e pernas, hipertensão intracraniana e aumento da</p><p>gordura abdominal.</p><p>OSTEOPOROSE</p><p>Devido aos efeitos sobre o metabolismo de cálcio e a função de osteoblastos, os GC podem</p><p>levar à diminuição da densidade óssea e ao aparecimento de fraturas patológicas.</p><p>HIPERGLICEMIA</p><p>Podendo, em alguns casos, levar ao diabetes.</p><p>PERDAS MUSCULARES</p><p>Leva à atrofia da musculatura, bastante evidente em membros superiores e inferiores.</p><p>NANISMO</p><p>Em crianças pode causar parada do crescimento por inibir a secreção do GH.</p><p>GLAUCOMA</p><p>Em pessoas com predisposição genética.</p><p>CATARATAS</p><p>Usuários crônicos de glicocorticóides em comprimidos ou em formulações de colírios podem</p><p>levar ao desenvolvimento de cataratas.</p><p>CICATRIZAÇÃO DEFICIENTE DE FERIDAS</p><p>Por diminuir a capacidade de colágeno e proliferação de fibroblastos.</p><p>HIPERTENSÃO</p><p>Causando retenção de sódio e de água e aumentando a sensibilidade dos vasos sanguíneos</p><p>às catecolaminas.</p><p>SISTEMA NERVOSO</p><p>Os principais efeitos no sistema nervoso é a depressão e psicose.</p><p>ÚLCERAS PÉPTICAS</p><p>Facilitação do aparecimento de úlceras pépticas.</p><p>É muito importante frisar que a retirada dos GC após terapia prolongada pode resultar em um</p><p>quadro de insuficiência suprarrenal aguda, uma vez que o GC exógeno causa a supressão do</p><p>eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, interrompendo, assim, a síntese do cortisol endógeno.</p><p>A retirada do medicamento após terapia prolongada deve ser feita gradativamente. A</p><p>recuperação total do funcionamento da suprarrenal pode demorar de 8 semanas até 18 meses</p><p>ou mais, na dependência da duração do tratamento e da dose utilizada.</p><p>QUE TAL AGORA FAZER UM ESTUDO DE CASO SOBRE O USO</p><p>DE GLICOCORTICOIDES NO TRATAMENTO DE ASMA</p><p>PERSISTENTE? VAMOS ASSISTIR!</p><p>SIM NÃO</p><p>VERIFICANDO O APRENDIZADO</p><p>1) EM QUAL DAS OPÇÕES O USO DE GC PODERIA AGRAVAR AS</p><p>MANIFESTAÇÕES DA DOENÇA?</p><p>A) Rinite alérgica.</p><p>B) Lúpus.</p><p>C) Hipertensão arterial.</p><p>D) Choque anafilático.</p><p>2) QUAL DOS GC ABAIXO SERIA A MELHOR ESCOLHA PARA OBTER-SE</p><p>UM EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO POTENTE OU IMUNOSSUPRESSÃO?</p><p>A) Cortisol.</p><p>B) Cortisona.</p><p>C) Triancinolona.</p><p>D) Dexametasona.</p><p>GABARITO</p><p>1) Em qual das opções o uso de GC poderia agravar as manifestações da doença?</p><p>A alternativa "C " está correta.</p><p>Os GC causam retenção de sódio e água e aumentam a sensibilidade dos vasos sanguíneos</p><p>às catecolaminas, podendo, por si só, causar o aumento da pressão arterial.</p><p>2) Qual dos GC abaixo seria a melhor escolha para obter-se um efeito anti-inflamatório</p><p>potente ou imunossupressão?</p><p>A alternativa "D " está correta.</p><p>Nessa situação, seria necessário um GC de grande potência e efeito prolongado, que são</p><p>características da dexametasona. A potência dos GC foi abordada no item mecanismo de ação.</p><p>Na tabela 2, você pode verificar que a dexametasona possui potência superior aos demais GC</p><p>relacionados.</p><p>CONCLUSÃO</p><p>CONSIDERAÇÕES FINAIS</p><p>IAs drogas anti-inflamatórias são bastante úteis e frequentemente utilizadas numa diversidade</p><p>de doenças. Enquanto os AINEs são melhor empregados em quadros inflamatórios leves, no</p><p>tratamento da febre e no tratamento da dor, os GC são agentes mais potentes e possuem</p><p>efeitos hormonais, imunossupressores e antialérgicos. Ambos, AINEs e GC, possuem efeitos</p><p>adversos importantes, com destaque para os GC, e devem ser utilizados apenas sob</p><p>orientação profissional qualificada.</p><p>Agora, o professor Hugo Caire encerra o tema falando sobre fármacos com ação anti-</p><p>inflamatória.</p><p>AVALIAÇÃO DO TEMA:</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>SILVA, P. Farmacologia. 7. ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.</p><p>RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.</p><p>Hardman J. G. et al. Goodman and Gilman’s Pharmacological basis of therapeutics. 10.</p><p>ed. USA: McGraw-Hill, 2001.</p><p>EXPLORE+</p><p>Para se aprofundar mais nos assuntos abordados neste tema, pesquise em seu</p><p>navegador sobre os mecanismos básicos da inflamação.</p><p>CONTEUDISTA</p><p>Hugo Caire de Castro Faria Neto</p><p> CURRÍCULO LATTES</p><p>javascript:void(0);</p><p>javascript:void(0);</p>