Anti-inflamatrio_esteroidal_

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Anti-inflamatório esteroidal 1
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Anti-inflamatório esteroidal 
 Introdução 
As glândulas adrenais, presentes em todos os animais vertebrados, são responsáveis, 
em sua porção cortical, pela produção dos hormônios esteroides, sintetizados a partir 
do colesterol. Esses hormônios, também chamados de corticosteroides ou corticoides. 
podem ser classificados como mineralocorticoides (produzidos pela zona glomerulosa). 
glicocorticoides (produzidos principalmente pela zona fasciculata) e esteroides sexuais, 
notadamente andrógenos (produzidos principalmente pela zona reticulata). Os 
mineralocorticoides, cujo principal representante é a aldosterona, interferem na 
manutenção do equilíbrio hídrico e eletrolítico. Os glicocorticoides afetam 
marcadamente o metabolismo de carboidratos e de proteínas, e seus principais 
representantes no reino animal são a hidrocortisona (cortisol) e a corticosterona. Cães, 
gatos, hamsters, porquinhos-da-Índia, peixes, macacos e seres humanos secretam 
principalmente o cortisol. Já os ratos, os camundongos, os pássaros e as cobras têm a 
corticosterona como seu principal produto da síntese de glicocorticoides. 
Paralelamente, os glicocorticoides apresentam atividade anti-inflamatória e 
imunossupressora, ainda não sendo possível a dissociação destas duas características 
dos efeitos metabólicos gerais, mesmo em preparações sintéticas. Da mesma forma, 
nos esteroides de ocorrência natural os efeitos mineralocorticoides e glicocorticoides 
estão associados em maior ou menor escala. Nos glicocorticoides sintéticos a atividade 
anti-inflamatória/ imunossupressora foi ampliada (bem como a atividade metabólica), 
ao passo que a atividade mineralorreguladora foi diminuída ou abolida, obtendo-se 
então os principais anti-inflamatórios.
 Histórico 
Desde a relevante descoberta, realizada por Hench em 1949, dos efeitos benéficos da 
cortisona em indivíduos com artrite reumatoide, os esteroide adrenais e seus derivados 
sintéticos têm sido utilizados em larga escala e, não raro. de modo exagerado, tanto 
pela Medicina Humana como em Medicina Veterinária. A sua enorme utilização se deve 
aos seus potentes efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores, os quais, entretanto, 
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são acompanhados de efeitos metabólicos gerais, responsáveis pela maioria dos 
efeitos colaterais observados no uso crônico e/ou maciço. 
As pesquisas envolvendo as glândulas adrenais e seus produtos de secreção, e sua 
importância como mantenedores da homeostase e na proteção em situações hostis. 
tiveram como marcos históricos a descrição de Addison, em 1855, de uma síndrome 
clínica associada à destruição das adrenais, caracterizada por anemia, apatia, 
debilidade, cardioarritmias e distúrbios gastrointestinais. Em 1927, Rogoff e Stewart 
comprovaram a eficácia de extratos glandulares na manutenção da vida de cães 
adrenalectomizados. A estas evidências seguiu-se, na década de 30, a demonstração 
das alterações no metabolismo de carboidratos e no equilíbrio eletrolítico nas situações 
de hipoadrenocorticismo, de onde emergiu o conceito de hormônios 
mineralocorticoides e glicocorticoides. Nessa mesma década. Cushing descreveu 
indivíduos acometidos por tumores hipofisários, com os sintomas de 
hiperadrenocorticismo (poliúria, polidipsia, atrofia muscular e distribuição centrípeta da 
gordura). Os estudos de Hench, na década de 40, deram início à procura de novas 
aplicações terapêuticas para os glicocorticoides esteroidais, assim como 
incrementaram o isolamento, purificação e síntese destes hormônios. em trabalhos 
realizados por Kendall e Reichstein. Estes resultados culminaram com a premiação de 
Hench, Kendall e Reichstein com o Nobel de Medicina em 1950, apenas um ano após 
a publicação dos primeiros resultados comprobatórios da eficácia da cortisona como 
agente anti-inflamatório. 
 Relação estrutura-atividade e classificação 
Os esteroides exibem uma estrutura molecular básica a todos os hormônios do córtex 
adrenal, o ciclopentanoperidrofenantreno. As características estruturais que 
determinam a atividade dos glicocorticoides, compostos por 21 carbonos, são 
conferidas da seguinte forma: uma hidroxila em C-11; uma cetona em C-20 e em C-3; e 
uma dupla ligação entre C-4 e C-5. A adição de uma dupla ligação entre o primeiro e o 
segundo carbonos e a metilação de C-6 e C-16 são exemplos de modificações que 
aumentam a potência anti-inflamatória dos glicocorticoides, além de prolongar sua meia 
vida e minimizar ao máximo as ações mineralocorticoides paralelas. A adição de flúor 
no nono carbono amplifica todas as atividades biológicas dos corticosteroides. Estes 
esteroides podem ser divididos de acordo com a duração de seus efeitos (efeitos 
rápido, intermediário e prolongado) e de acordo com as suas potências glicocorticoide 
e mineralocorticoide. A potência dos glicocorticoides sintéticos é assestada pela sua 
atividade anti-inflamatória, quando comparada à hidrocortisona, cujo valor é 
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arbitrariamente definido como 1,0. Aqueles de ação rápida, como a hidrocortisona e a 
cortisona, apresentam potência menor do que os de ação mais prolongada. 
Glicocorticoides extremamente potentes e de longa duração, como a betametasona e a 
dexametasona, possuem estas características e graças à sua ligação reduzida com 
proteínas plasmáticas, menor velocidade de excreção e (provavelmente) maior 
afinidade com os receptores. Os esteroides de ação intermerdiária, como a prednisona, 
prednisolona, metilprednisolona e a triancinolona, mostram-se extremamente 
adequados às terapias crônicas.
 Fisiologia dos esteroides adrenais 
Os corticosteroides são sintetizados e liberados quando necessários, não sendo 
estocados nas células adrenais. O principal estímulo para a sua secreção é o hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH), ou corticotropina, produzido por células basófilas da 
adeno-hipófise. A secreção do ACTH é regulada parcialmente pelo hormônio liberador 
de corticotropina (CRH), de origem hipotalâmica, e 
parcialmente pelas concentrações sanguíneas de glicocorticoides; o hormônio 
antidiurético possivelmente também interfere em sua produção, estimulando-a, via 
circulação portal. A secreção de CRH, por sua vez, é controlada pelos níveis de 
glicocorticoides, por estímulos do sistema nervoso central e, em menor extensão, pelos 
níveis de ACTH. Fatores psicológicos, assim como alterações ambientais, podem 
estimular a secreção de CRH. De forma diferente, os mineralocorticoides não sofrem 
influências da secreção do eixo hipotalâmico-hipofisário (CRH-ACTH), sendo sua 
liberação dependente da atuação do sistema renina-angiotensina. O colesterol é um 
intermediário obrigatório na síntese de corticosteroides, fornecendo o seu núcleo 
básico, o ciclopentanoperidrofenantreno. Embora o córtex adrenal possa sintetizá-lo a 
partir de acetato, a grande maioria (60 a 80%) do colesterol deriva de fontes exógenas. 
A sua conversão em pregnenolona (com 21 carbonos), em uma etapa controlada 
obrigatoriamente pela ação do ACTH sobre a 20-22 desmolase é seguida de uma serie 
de etapas enzimáticas, catalisadas na sua maioria por oxidases de função mista do 
sistema P450 e que requerem N-NDPH e oxigênio . Nas espécies felina e canina, a 
produção total de cortisol em um período de 24 horas é de cerca de 1 mg/kg. No que 
toca à sua ritmicidade, não se conseguiu demonstrar na espécie canina um ritmo 
circadiano bem definido como o do homem, isto é, com um pico de secreção máxima 
uma vez a cada 24 horas. Ao contrário, estudos demonstraram a existência de dois ou 
mais picos de secreção,geralmente associados aos vários episódios de sono que 
ocorrem ao longo do dia. Os glicocorticoides endógenos são transportados no plasma 
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por proteínas carreadoras, representadas pela CBG (corticosteroid-binding globulin), 
uma globulina de baixas concentrações sanguíneas e alta afinidade pela hidrocortisona 
e pela albumina, cuja baixa afinidade pelos esteroides endógenos ou sintéticos é 
compensada pela sua alta concentração plasmática. Os esteroides ligados às proteínas 
não apresentam atividade biológica, sendo somente a sua fração livre capaz de acionar 
os mecanismos intracelulares adequados à sua função.
 Mecanismo de ação 
Os glicocorticoides, assim como os mineralocorticoides, os esteroides sexuais, os 
hormônios tireoidianos, a vitamina D, e o ácido retinóico, interagem com a chamada 
superfamília dos receptores nucleares. Dada a sua lipossolubilidade, estes agentes são 
capazes de atravessar a membrana celular e a se ligar às proteínas receptoras, 
localizadas no interior do núcleo, modificando a sua expressão gênica. Esses 
receptores proteicos são encontrados em virtualmente todos os tecidos, em números 
que variam de 3.000 a 10.000 por célula. É importante ressaltar que os gatos, quando 
comparados aos cães, apresentam concentração menor de receptores para 
glicocorticoides (aproximadamente 50%, como já demonstrado para a dexametasona), 
o que lhes confere algumas peculiaridades na resposta à terapia e no aparecimento de 
efeitos colaterais. 
Após a interação do glicocorticoide com o seu receptor na no interior do núcleo, o 
complexo formado sofre alterações conformacionais, tornando-se "ativado", expondo 
assim um domínio de ligação com o ácido desoxirribonucleico (DNA). O complexo 
receptor-esteroide/DNA estimula a transcrição gênica ou a previne, interferindo 
sobretudo na produção de ácido ribonucleico mensageiro (RNAm) que intermedeia a 
síntese de proteínas. Sabe-se que parte dos efeitos dos glicocorticoides deve-se à sua 
interação (inibitória) com um ativador do mecanismo de transcrição do DNA, que se liga 
a um sítio à montante do locus gênico da síntese de determinados RNAm. Esse fator 
de ativação, um heterodímero conhecido como AP-1, está envolvido na indução de 
vários genes, como os da colagenase, da interleucina 2 (IL-2), do receptor da IL-2 e da 
enzima cicloxigenase. Como já descrito, o complexo glicocorticoide-receptor liga-se à 
AP-1 e inibe a sua função.
 Biotransformação e excreção 
A biotransformação dos glicocorticoides se dá principalmente no fígado, onde eles 
sofrem processos de oxidação, redução, hidroxilação e conjugação, sendo inativados, 
em sua maioria, embora alguns como a cortisona e a prednisona usem as vias 
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metabólicas hepáticas para se tornarem ativos (hidrocortisona e prednisolona), através 
de processos de redução. O fígado é responsável pelo menos por 70% do metabolismo 
dos corticoides. Sítios extra-hepáticos também podem biotransformar os esteroides, 
como o tecido renal. Fatores hormonais, obesidade, idade, doenças intercorrentes é 
uso concomitante de outros medicamentos interferem na biotransformação dos 
glicocorticoides. Uma vez transformados em compostos hidrossolúveis, são, em sua 
maioria, excretados por via renal. Parte dos corticosteroides metabolizados é 
adicionada à bile e excretada pela rota intestinal.
 Propriedades fisiológicas e farmacológicas 
Dada a presença de receptores para os glicocorticoides em virtualmente todos os 
tecidos, os seus efeitos acometem a globalidade das células do organismo de alguma 
maneira, fisiológica ou farmacologicamente, na dependência da dose utilizada. Para 
manter as necessidades fisiológicas básicas, como a adequação do metabolismo 
intermediário, distribuição do volume extracelular, atividade cerebral, tono muscular 
cardíaco e esquelético adequados, os animais necessitam de certa quantidade de 
corticosteroides; cães, por exemplo, não-estressados necessitam de cerca de 0,5 a 1,1 
mg/kg/dia de hidrocortisona (cortisol).
 Efeitos metabólicos gerais 
Os hormônios glicocorticoides são agentes hiperglicemiantes, obtendo este efeito 
através de inibição da captação e da utilização periférica da glicose (antagonizando a 
ação da insulina); e promoção da gliconeogênese, a partir de aminoácidos e ácidos 
graxos livres. Também incrementam a síntese de glicogênio hepático. Além desses 
efeitos sobre os carboidratos, interferem no metabolismo proteico, aumentando o 
catabolismo e diminuindo a síntese de proteínas. No tecido adiposo, atuam de forma 
"permissiva", potencializando o efeito lipolítico de determinados hormônios 
(catecolaminas, hormônio de crescimento e outros). Estes hormônios agem através do 
aumento da concentração de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) intracelular, que 
ativa uma quinase AMPc-dependente, quinase esta cuja síntese depende da presença 
de glicocorticoides. 
O cortisol e alguns glicocorticoides sintéticos, em concentrações farmacológicas, 
podem apresentar alguns efeitos mineralocorticoides, promovendo a retenção de sódio 
excreção de potássio e expansão do volume extracelular. A corticoideterapia também 
incrementa a diurese, por aumento da taxa de filtração glomerular, inibição dos efeitos 
do hormônio antidiurético (ADH) nos túbulos distais e dutos coletores renais, além de 
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apresentar efeito inibitório na expressão gênica do ADH (via feedback negativo). O 
metabolismo do cálcio também é afetado pelos esteroides adrenais, através do 
aumento da excreção urinária, causado pela diminuição da reabsorção renal, com 
consequente hipercalciúria. A absorção intestinal de cálcio também é diminuída.
 Efeitos nos sistemas orgânicos 
Muitas alterações no funcionamento de vários sistemas do organismo animal estão 
associadas a condições de hipersecreção endógena, ou de administração crônica e/ou 
maciça de glicocorticoides em preparações farmacológicas. No trato gastrointestinal, 
observa-se aumento da secreção de ácido gástrico, de pepsina e do suco pancreático. 
É incrementada no fígado a produção de uma isoenzima da fosfatase alcalina, 
esteroide-induzida. Na pele, os glicocorticoides, quando em doses farmacológicas, 
inibem a síntese de material conjuntivo (colágeno e ácido hialurônico, principalmente), 
com consequente diminuição da espessura dérmica, tornando difícil a cicatrização. A 
renovação celular epidérmica também se torna afetada e a hiperqueratose 
ortoqueratótica é comum. Em situações de exposição excessiva aos glicocorticoides, 
há atrofia das glândulas sebáceas e do folículo piloso, estacionado na fase telogênica. 
A hiperpigmentação também é comum nestas condições. Os glicocorticoides, devido 
ao efeito proteolítico, promovem atrofia e fraqueza muscular. Também aumentam a 
reabsorção óssea, aumentando a competência osteoclástica, além de diminuir a 
atividade geradora de matriz óssea pelos osteoblastos, uma vez que inibem a 
transcrição genética da colagenase, que é promovida pelo fator AP-1 (como descrito 
nos mecanismos de ação). No sistema endócrino, primeiro observa-se efeito supressor 
em sua própria secreção. Situações de hiperglicocorticismo, seja de natureza 
endógena ou, mais comumente, por administração prolongada ou abusiva, levam à 
supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, o que, não raro, resulta em atrofia 
adrenal. Outros hormônios como a tireotropina (TSH), hormônio de crescimento (GH), 
hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e prolactina também 
podem ter as suas taxasde secreção severamente comprometidas.
 Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores 
A principal indicação terapêutica dos glicocorticoides deve-se aos seus potentes efeitos 
anti-inflamatórios e imunossupressores. Eles são capazes de bloquear desde as 
manifestações mais precoces do processo inflamatório, como dor, calor e rubor, até as 
mais tardias como reparação e proliferação tecidual. Os esteroides anti-inflamatórios 
afetam todos os tipos de resposta inflamatória, sejam elas suscitadas por patógenos 
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invasores, estímulo físico ou químico, ou por uma reação imunológica inapropriada, 
como, por exemplo, as hipersensibilidades e doenças autoimunes. A natureza exata da 
ação dos glicocorticoides em animais domésticos não está totalmente elucidada. Uma 
das razões é que a maioria das pesquisas de seus efeitos anti-inflamatórios e 
imunossupressores foi realizada em outras espécies, mais sensíveis à 
corticoideterapia, como coelhos, ratos, camundongos, não sendo seus resultados 
obrigatoriamente aplicáveis aos demais animais. Outro fato é que boa parte dos 
resultados descritos foram obtidos com estudos in vitro com doses 
suprafarmacológicas, não espelhando, portanto, a realidade do seu uso terapêutico. 
Sabe-se que os anti-inflamatórios exercem suas funções atuando em vários aspectos 
da resposta orgânica às injúrias, influenciando eventos celulares (polimorfonucleares e 
sistema linfoide), eventos vasculares e o metabolismo de mediadores pró-inflamatórios. 
Assim, nos leucócitos, atuam de forma a diminuir a migração de neutrófilos para o sítio 
de injúria, ao mesmo tempo que estimulam a sua liberação pela medula óssea, o que 
resulta em neutrofilia. A incapacidade de penetrar no local da lesão provavelmente se 
deve a mudanças conformacionais da superfície celular, mudança esta promovida 
pelos glicocorticoides. A capacidade de eliminar organismos invasores, como bactérias, 
por meio de metabolismo oxidativo, é inibida pelos corticoides, como demonstrado em 
neutrófilos humanos e bovinos. Os macrófagos também são sensíveis aos efeitos 
inibitórios dos glicocorticoides na sua habilidade de fagocitar e eliminar organismos 
invasores. A imunidade celular também é afetada pelo fato dos glicocorticoides 
interferirem na apresentação dos antígenos aos receptores de membrana dos 
monócitos fagocitários. Por outro lado, a tão decantada habilidade de estabilizar 
membranas, e com isto impedir a liberação de mediadores químicos pró-inflamatórios, 
só pôde ser observada em exposição a doses suprafarmacológicas, não se 
reproduzindo em doses terapêuticas covencionais. 
No sistema linfóide, sabe-se que doses farmacológicas de glicocorticoides levam à 
linfopenia. Nas espécies esteróide-sensitivas (coelhos, ratos e camundongos), a 
linfocitólise é o principal fator dessa diminuição no número de linfócitos circulantes. Já 
nas espécies esteroide-resistentes (humanos, cavalos, bovinos, cães e gatos), a 
linfopenia se deve à redistribuição dos linfócitos contidos no compartimento 
intravascular para os compartimentos extra-vasculares (linfonodos, baço, medula óssea 
e duto torácico). Nestas últimas espécies somente as células linfóides de linhagem 
neoplásica sofrem lise em doses farmacológicas de glicocorticoides. Os linfócitos T são 
afetados mais severamente que os linfócitos B, uma vez que constituem cerca de 70% 
do total de linfócitos circulantes. A redução no número de linfócitos do compartimento 
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intravascular reduz a sua participação nas reações imunológicas e inflamatórias. A 
modulação, pelos glicocorticoides, da função dos linfócitos B pode ser direta ou 
indireta, mediada pelos efeitos sobre as populações de monócitos ou linfócitos T. Sabe-
se que as células B sofrem um processo de ativação, proliferando-se em resposta aos 
fatores de crescimento produzidos pelos linfócitos T, como a interleucina-4, e 
diferenciando-se para produzir imunoglobulinas. Os glicocorticoides inibem 
acentuadamente esta ativação e proliferação, embora pouca influência tenham sobre a 
produção de anticorpos. 
Os eventos vasculares influenciados pelos glicocorticoides incluem a estabilização da 
integridade microvascular, por meio de eventos indiretos como a supressão das ações 
dos polimorfos nucleares e da síntese de mediadores pró-inflamatórios (como as 
prostaglandinas) e de agentes vasoativos ou trombogênicos, cuja ação se mostra 
nociva à integridade vascular, permitindo a exsudação de fluidos. Talvez, a principal 
influência dos glicocorticoides no processo inflamatório se dê através de sua atuação 
supressora sobre o metabolismo dos mediadores imunoestimulantes e pró-
inflamatórios. Assim, no metabolismo do ácido araquidônico, caracterizado por uma 
série de eventos desencadeados a partir de uma injúria na membrana celular e cujos 
produtos finais desta cascata são as prostaglandinas do grupo 2 (PG-2), os 
leucotrienos e os tromboxanos, os 
glicocorticoides agem de forma a inibir a ação de enzimas chaves como a fosfolipase 
A-2 e a cicloxigenase. No caso da fosfolipase A-2, a sua inibição se dá tanto pelo 
bloqueio da transcrição gênica para a sua síntese como pelo estímulo à produção de 
uma proteína, a lipomodulina. 1, a qual inibe a atividade da fosfolipase A-2. Também a 
cicloxigenase tem a sua expressão genética comprometida de maneira tônica. A 
síntese de histaminas também é inibida pelos glicocorticóides. 
Estas propriedades anti-inflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticoides sempre 
foram consideradas como efeitos farmacológicos e não fisiológicos, ao contrário de 
seus efeitos no metabolismo geral e na sua própria regulação. Entretanto, Munck e 
colaboradores, em 1984, sugerem uma hipótese mais aceita atualmente, em que 
consideram que os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores dos esteroides 
adrenais atuem também ao nível fisiológico, mantendo a resposta orgânica aos 
agentes de agressão dentro de limites aceitáveis, evitando uma resposta exagerada 
dos sistemas de defesa, o que ameaçaria a homeostase interna. Em outras palavras, 
as reações do organismo às situações de estresse do dia-a-dia são impedidas de se 
tornarem exacerbadas, o que levaria a danos ao organismo. O fato de ratos 
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adrenalectomizados apresentarem reações inflamatórias amplificadas, tanto na 
intensidade como na duração, corrobora esta hipótese.
 Preparações farmacológicas 
As preparações farmacológicas habitualmente utilizadas não diferem muito da estrutura 
molecular do cortisol endógeno. Todos os glicocorticoides disponíveis para emprego 
terapêutico são obtidos ou por extração de fluidos e tecidos animais, ou por oxidação 
microbiológica de outros esteroides, como colesterol ou estigmasterol; ou ainda por 
síntese parcial, usando material extraído de tecidos vegetais, tais como as 
sapogeninas. Os corticoides se apresentam como pós cristalinos, de coloração branca 
ou amarelada, inodoros e estáveis ao ar. São, na sua maioria, insolúveis em água, mas 
há alguns ésteres hidrossolúveis. De maneira geral, os glicocorticoides se apresentam 
como ésteres (acetato, benzoato, butirato, diacetato, dipropionato, valerato), acetonidos 
ou sais (fosfato sódico, succinato sódico). Os ésteres e acetonidos se comportam como 
pró-fármacos, liberando o fármaco matriz após hidrólise. Por esta razão, apresentam 
efeito mais prolongado. Além disso, a maioria dos glicocorticoides são insolúveis em 
água, não podendo ser administrados por via intravenosa; por esta via, somente as 
formas de fosfato sódico ou succinato sódico são aplicáveis. 
Os glicocorticoides mais comumente prescritos, sintéticos em sua maioria, utilizados 
nas Medicina Humana e Veterinária, são a hidrocortisona (cortisol), a cortisona, a 
prednisolona, a prednisona, a metilprednisolona, a triancinolona, a betametasonae a 
dexametasona. Outros glicocorticoides sintéticos comercializados no Brasil são: 
beclometasona, clobetazona, clobetazol, cortivazol, deflazacort, desonida, 
desoximetasona, diflucortolona, fludroxicortida, flocinolona, fluormetalona, 
flupredinideno, halcinonida e prednicarbato.
 Vias de administração 
Todos os glicocorticoides são bem absorvidos de qualquer sítio de administração, 
podendo ser aplicados por vias tópica, oral, subcutânea, intramuscular, intralesional e 
intravenosa. A escolha da via de administração deve levar em consideração diversos 
fatores, como o temperamento do animal, a personalidade e o estilo de vida do 
proprietário, a localização e a extensão do processo inflamatório, além da necessidade 
de se instituir uma terapia crônica ou aguda. A via tópica é útil em determinadas 
situações em que há necessidade de se obterem altas concentrações de corticoides 
em uma área restrita, com o mínimo de efeitos colaterais. Por outro lado, sendo os 
glicocorticoides permeáveis à barreira cutânea, podem levar à supressão do eixo 
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hipotálamo-hipófise-adrenal e ao aparecimento de efeitos adversos, quando utilizados 
cronicamente, em áreas extensas ou que apresentem soluções de continuidade. 
Determinados corticosteroides, como a prednisona e a cortisona, não têm efeito tópico, 
uma vez que, para tornarem-se ativos, devem sofrer redução hepática, sendo 
convertidos em hidrocortisona e prednisolona. Visando-se a efeitos sistêmicos, dá-se 
preferência à via oral, devido ao fato de se poder controlar a dose, uma vez que a 
maioria dos medicamentos esteroides orais tem efeito intermediário (como a 
prednisolona e a prednisona), podendo ser interrompidos assim que aparecerem os 
efeitos colaterais; é, portanto, a forma de corticoideterapia mais segura para 
administrações a longo prazo. Os glicocorticoides injetáveis são, usualmente, 
administrados por via subcutânea ou por via intramuscular, sendo a subcutânea mais 
comumente utilizada em Medicina Veterinária devido ao fato de ser menos dolorosa à 
aplicação, não suscitando reações contrárias dos animais tratados. A penetração no 
tecido e a duração de seu efeito são principalmente influenciadas pela sua 
apresentação química; quanto menor a solubilidade do éster, maior a duração de seus 
efeitos. Assim, ésteres de insolubilidade moderada, como acetato, ou de insolubilidade 
exagerada, como a acetonida, permitem a permanência do medicamento no organismo 
por dias a meses. O fato de a via subcutânea ser a única admitida por alguns animais 
bravios é importante para a escolha desta rota, mesmo em condições de uso crônico. 
Nestes casos, uma opção adequada é o acetato de metilprednisolona, cujo tempo de 
permanência no organismo é prolongado por dias a semanas. Na via intravenosa 
indica-se o uso de esteroides de alta solubilidade, isto é, sob a forma de fosfatos ou 
succinatos e, em condições de uso agudas, ou sob a forma de pulsoterapia, ou seja, a 
administração parenteral de doses suprafarmacológicas de um esteroide de efeito 
rápido ou intermediário, por um curto período de tempo (aproximadamente 3 dias).
 Interações terapêuticas e posologia 
A principal indicação para os glicocorticoides é a terapia de reposição para os casos 
clínicos de insuficiência adrenal, isto é, nas situações de hipoadrenocorticismo. 
Entretanto a grande maioria dos casos de uso de glicocorticoides é dirigida para fins 
anti-inflamatórios e imunossupressores. As situações que necessitam dos 
glicocorticoides para tais fins são inúmeras, e as decisões que levam ao seu uso 
devem avaliar o equilíbrio entre os efeitos benéficos do medicamento e os seus 
consequentes efeitos colaterais. Pelo menos seis princípios terapêuticos devem ser 
considerados ao ser empregada a glicocorticoideterapia. A dose adequada para um 
determinado paciente deve ser ajustada em base de tentativas e erros e, no caso de 
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tratamento a longo prazo, a dose ideal deve ser ajustada periodicamente. Uma única 
dose de um corticosteroide com ação rápida, mesmo que em concentrações elevadas, 
é virtualmente desprovida de efeitos colaterais. Na opção por poucos dias de 
corticoideterapia de efeito rápido, em doses baixas a moderadas, o aparecimento de 
efeitos indesejáveis é improvável, desde que não existam contraindicações. Quando a 
terapia com glicocorticoides é prolongada para semanas a meses, a administração do 
medicamento em doses acima das necessidades fisiológicas aumenta a incidência de 
manifestações colaterais. Com exceção dos casos de insuficiência adrenal, em que há 
necessidade do uso de glicocorticoides, as demais aplicações dos esteroides é de 
natureza sintomática, não atuando sobre a causa da doença e, portanto, não levando à 
cura. A interrupção abrupta da medicação, em casos de terapia crônica e em altas 
doses, leva ao aparecimento de sintomas clínicos de privação, isto é, a uma situação 
de hipoadrenocorticismo. Assim, a administração de glicocorticoides nas suas várias 
indicações terapêuticas deve ser orientada no sentido de se usar a menor dose 
terapêutica durante o menor período de tempo e que sejam aplicados apenas em 
situações em que outras terapias (p. ex., anti-inflamatórios não-esteroidais) se 
mostraram ineficazes ou inaplicáveis. Em geral, a dose imunossupressora é cerca de 2 
vezes maior do que a dose anti-inflamatória; esta, por sua vez, é cerca de 10 vezes 
maior do que as doses ditas fisiológicas.
 Insuficiência adrenal 
No tratamento do hipoadrenocorticismo, endógeno ou iatrogênico, pode-se empregar a 
administração de glicocorticoides, como a prednisona, na dose de 0,1 a 0,2 mg/kg 
por via oral, a cada 24 horas (geralmente útil nos casos de insuficiência adrenal por uso 
abusivo de glicorticoides exógenos). Nas situações de ausência ou diminuição 
concomitante da aldosterona, faz-se necessária a aplicação de esteroides que também 
tenham atividade mineralocorticoide, como a hidrocortisona, na dose de 0,5 a 1,1 
mg/kg a cada 24 horas. Nos casos específicos das insuficiências adrenais agudas, em 
estados de choque hipovolêmico, faz-se necessário administração da mesma dose a 
cada 8 ou 12 horas.
 Doenças imunomediadas e doenças autoimunes 
As doenças de natureza autoimune são relativamente comuns na clínica veterinária de 
pequenos animais, tendo-se como exemplos a anemia hemolítica e a trombocitopenia 
autoimunes, o lúpus eritematoso sistêmico, os pênfigos, as polineuropatias e as 
polimiosites. Nestes casos, os glicocorticoides são, muitas vezes, essenciais à 
Anti-inflamatório esteroidal 12
manutenção da vida e, não raro, o seu uso deve ser crônico. As doses necessárias 
para se obter imunossupressão adequada são de cerca de 2,2 a 6,6 mg/kg. por dia, de 
prednisolona ou prednisona, por via oral. Na fase de indução esta dose pode ser 
dividida e fornecida a cada 8 ou 12 horas, ou em dose total a cada 24 horas. Nos casos 
mais agudos ou mais graves, pode-se optar por corticoides de ação mais rápida e por 
via intravenosa, como fosfato sódico de dexametasona, na dose de 0,3 a 0,6 mg/kg. 
Esta fase de indução deve durar 7 a 10 dias. ou até a normalização clínica do paciente. 
Estabilizado o quadro, deve-se tentar uma dose mais baixa. de manutenção. na 
concentração de 2,2 mg/kg a cada 24 horas nos primeiros 7-10 dias e então, sempre 
que possível, instituir a corticoideterapia em dias alternados. O uso de esteroides em 
dias alternados, ou a cada 3 dias, permite a recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal e minimiza o aparecimento de efeitos colaterais. Na espécie equina, indica-se o 
uso de glicocorticoides na isoeritrólise neonatal (doençahemolítica do recém- nascido). 
Recomenda-se. neste caso, a administração de 5 a 20 mg de dexametazona, por via 
intramuscular. Ao contrário do que ocorre em potros, a hemólise imunomediada em 
animais adultos é de ocorrência rara; recomenda-se para equinos. nesta faixa etária, o 
uso de dexametazona, por via 
intravenosa ou intramuscular, na dose de 0,1 a 0,2 mg/kg por dia, durante 2 dias, ou a 
administração, pela via intramuscular, de prednisolona, dividida em 2 administrações 
diárias. também por 2 dias. Uma vez estabilizado o quadro, deve-se diminuir a dose de 
glicocorticoides, recomendando-se alternar os dias de administração do anti-
inflamatório. A prednisona poderá substituir a prednisolona quando a doença estiver 
controlada.
 Condições alérgicas 
A maioria das doenças imunomediadas, originadas de reações inflamatórias contra 
agentes alergênicos, é controlável pelo uso de glicocorticoides. Neste grupo de 
doenças incluem-se as dermatopatias alérgicas (atopia, dermatite alérgica à picada de 
pulga ou outros ectoparasitas, dermatite alérgica de contato, hipersensibilidade 
alimentar), as reações a picadas de animais peçonhentos e as doenças brônquio-
pulmonares de natureza alérgica. Como já citado, as doses necessárias para o efeito 
anti-inflamatório (antialérgico) são menores do que as usadas para o efeito 
imunossupressor. Assim, em cães e gatos, recomenda-se a prednisona ou 
prednisolona, na dose de 0,5 a 1,1 mg/kg por via oral, a cada 24 horas, na fase de 
indução, por 2 a 6 dias. Minimizando-se os sintomas, deve-se instituir a fase de 
manutenção com 50% da dose inicial, fornecidos diariamente no início e, 
Anti-inflamatório esteroidal 13
posteriormente, em esquema de dias alternados. O tratamento pode prolongar-se até a 
identificação e retirada do agente alergênico, quando isto for possível. 
Em outras espécies animais, como os equinos, utiliza-se também, como primeira 
escolha, os glicocorticoides para o tratamento de alergias. Recomenda-se a 
administração de 400 a 600 mg de prednisona ou prednisolona, por via oral, 
diariamente, até a remissão dos sintomas. Deve-se diminuir gradativamente a dosagem 
do glicocorticoide, por semanas, até se obter a menor dose possível que mantenha O 
animal sem a sintomatologia clínica.
 Traumas articulares 
O principal uso dos glicocorticoides na clínica de equinos refere-se ao tratamento de 
traumas articulares. De maneira geral, a duração e eficácia da corticoideterapia varia 
de acordo com e tipo de preparação usada, a severidade do processo inflamatório e 
também o número de tratamentos à base de glicocorticoide previamente realizados. A 
administração deste medicamento se faz por via intra-articular, com o objetivo de 
minimizar os efeitos sistêmicos produzidos pelos anti-inflamatórios esteroidais. A seguir 
serão apresentados os glicocorticoides aprovados para uso por via intra-articular, bem 
como as dosagens preconizadas: acetonido de triancinolona: 6 a 18 mg, dependendo 
do tamanho da articulação e da severidade dos sintomas.
acetato de isoflupredona: 5 a 20 mg, dependendo do tamanho da articulação.
acetato ou fosfato de sódio de betamesona: 2,5 a 5 ml.
acetato de metilprednisolona: 40 a 240 mg, dependendo do tamanho da 
articulação.
flumetasona: 1,25 a 2,5 mg por dia. Tanto a cortisona como a prednisona não são 
utilizadas por via intra-articular, uma vez que estes glicocorticoides precisam sofrer 
biotransformação hepática para formar cortisol e prednisolona, respectivamente. O 
uso de glicocorticoides topicamente, como já comentado, tem o objetivo de 
minimizar o efeito sistêmico destes medicamentos: entretanto a administração 
intra-articular poderá produzir efeitos intrasinoviais bastante sérios, tais como o 
decréscimo da elasticidade da cartilagem e da quantidade de glicosaminoglicano, 
produzindo progressiva degeneração da cartilagem; depósitos de cálcio na 
superfície hialina; adelgaçamento e fissura da cartilagem e também decréscimo 
tanto da viscosidade como do conteúdo do ácido hialurônico no fluido sinovial. 
Contraindica-se o uso intra-articular dos glicocorticoides quando há infecção, dano 
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estrutural e instabilidade da articulação. Também não se recomenda o uso de 
glicocorticoides quando o tratamento prévio com estes medicamentos não se 
mostrou efetivo.
 Traumas e edemas cerebrospinais 
Os glicocorticoides são comumente usados para o tratamento de casos de traumas dos 
sistemas nervoso central e periférico. São também frequentes as suas aplicações em 
casos de edemas e reações inflamatórias causadas por neoplasias ou infecções do 
tecido nervoso. Normalmente, altas doses são necessárias para se obterem efeitos 
benefícios, principalmente nos casos traumáticos, a exemplo da administração de 
dexametasona (na dose de 2,5 a 5,0 mg/ kg) ou de prednisona (na dose de 15 a 30 
mg/kg), por via intravenosa, a cada 4-6 horas, como demonstrado em gatos com 
traumatismos de medula espinal (induzidos experimentalmente). A terapia anti-
inflamatória maciça para casos neurológicos é geralmente de curta duração, não 
havendo argumentos que corroborem a sua utilização em prazos além de 5 a 7 dias, 
dada a potencialidade de efeitos colaterais em doses tão elevadas. Mesmo dentro 
deste prazo de 5 a 7 dias, recomenda-se a diminuição gradativa da dosagem até níveis 
anti-inflamatórios, após as primeiras 24 horas de tratamento.
 Choques 
Na clínica de cães e gatos, os glicocorticoides têm sido recomendados em uma 
variedade de estados de choque, como o hemorrágico e os choques sépticos. Sabe-se 
que o estado de choque é consequência da má perfusão de órgãos e tecidos, sendo 
objetivos do tratamento o restabelecimento da perfusão tecidual e a normalização do 
volume intravascular. A corticoterapia atinge estes objetivos através da preservação da 
integridade da micro-vasculatura e inibindo os eventos que levam à citotoxicidade e à 
atuação dos radicais livres. O uso de glicocorticoide em quadros de choque deve 
basear-se no emprego, o mais precoce possível, de doses elevadas de prednisona ou 
metilprednisolona, na dose de 15 a 30 mg/kg por via intravenosa, ou dexametasona, na 
dose de 4 a 8 mg/kg por via intravenosa (dosagem tanto para cães como para gatos). 
Alguns estudos demonstram que a introdução de corticoideterapia após os 30 minutos 
iniciais da manifestação do quadro tem poucos efeitos benéficos, quando comparada a 
uma atuação mais precoce. É importante ressaltar que os esteroides glicocorticoides 
não substituem e nem suprimem a necessidade de uma fluido-terapia agressiva ou 
outros tratamentos de suporte, como antibióticos e cardiotônicos, que se mostrem 
necessários. O uso de corticosteroides na terapia de choque, em equinos, é bastante 
Anti-inflamatório esteroidal 15
duvidoso, e vários trabalhos experimentais de choque, nesta espécie animal, não 
apresentaram resultados satisfatórios que justificasse o uso destes anti-inflamatórios.
 Efeitos colaterais 
A natureza das terapias que se utilizam dos glicocorticoides é, antes de tudo, ambígua. 
Sabe-se que os efeitos benéficos obtidos pelo seu uso são pronta e seguramente 
atingidos. Por outro lado, sabe-se que o seu uso contínuo, em doses suprafisiológicas, 
leva ao aparecimento de inúmeros efeitos indesejáveis, que podem ser divididos em 
duas categorias: aqueles que resultam da interrupção do uso do medicamento e 
aqueles relacionados com à potencialização das suas ações paralelas.Precauções e contraindicações 
Os glicocorticoides devem ser evitados ou usados o mais criteriosamente possível em 
condições como doenças infecciosas, devido à sua natureza imunossupressora; 
hemorragias e/ou perfurações gastrointestinais, dada a sua interferência na 
vascularização, secreção gástrica e nos mecanismos de reepitelização das mucosas; 
diabetes mellitus, uma vez que são hormônios hiperglicemiantes e antagônicos à ação 
da insulina; pancreatites, pela sua capacidade de aumentar a viscosidade das 
secreções pancreáticas, promover hiperplasia dos dutos pancreáticos e provocar 
lipemia; doenças renais, visto que os esteroides promovem o catabolismo proteico, 
com consequente aumento dos produtos nitrogenados e agravamento das situações de 
azotemia; e nas cardiopatias, visto que alguns esteroides sintéticos retêm a atividade 
mineralocorticoide, o que leva à retenção hídrica, piorando os estados congestivos. 
Ressalte-se que os glicocorticoides também interferem na secreção de diversos 
hormônios hipofisários, inibindo-a, como o TSH, o GH e as gonadotrofinas.
 Insuficiência adrenal iatrogênica 
Quando um animal é submetido a uma terapia prolongada com glicocorticoides, com 
sintomas de hiperadrenocorticismo, internamente este apresenta uma situação de 
supressão das secreções de CRH e ACTH, devido ao feedback negativo exercido no 
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal pelo corticoide exógeno. A deficiência de ACTH leva a 
uma atrofia das zonas fasciculata e reticulata drenais. Assim, quando se interrompe 
bruscamente a terapia ou se expõe o paciente a situações de estresse (como traumas, 
infecções e procedimentos cirúrgicos), o animal se mostra incapaz de suprir as suas 
necessidades de glicocorticoides. Clinicamente, este quadro pode manifestar-se com 
sintomas como depressão, anorexia, oligodipsia, oligúria, distúrbios gastrointestinais ou 
choque agudo.
Anti-inflamatório esteroidal 16
 hiperadrenocorticismo iatrogênico 
O hiperadrenocorticismo iatrogênico é uma ocorrência mórbida relativamente comum 
nas situações de uso repetido de corticosteroides de depósito, embora, a priori, possa 
ocorrer durante a administração de qualquer preparação com glicocorticoides; isto 
inclui as vias de aplicação orais, tópicas, oftálmicas e óticas. Os animais com 
hiperadreno-corticismo iatrogênico apresentam, em maior ou menor grau, poliúria, 
polidipsia, polifagia, abdômen abaulado, apatia, estridor respiratório, atrofia muscular, 
lesões cutâneas variadas como alopecia, hiperpigmentação e atrofia 
cutânea. As infecções são comuns, notadamente as cutâneas e genitourinárias. O ciclo 
estral se torna irregular ou ausente, e nos machos ocorre diminuição da libido e da 
capacidade de fecundação. A osteopenia e as calcificações metastáticas e distróficas 
podem aparecer. A resistência insulínica provocada pelos glicocorticoides pode levar 
ao quadro de intolerância à glicose e consequente diabetes mellitus. Não raramente, 
cães e gatos diabéticos apresentam em seu histórico o uso prévio de esteroides anti-
inflamatórios. Existem variações individuais na exibição dos efeitos colaterais, sendo 
alguns animais mais resistentes que outros nas manifestações dos sintomas clínicos do 
hiperadrenocorticismo. Isto provavelmente se deve a diferenças nos níveis de proteínas 
carreadoras, na concentração de receptores, na absorção, metabolismo e excreção do 
medicamento. Assim, podem-se observar manifestações de hipercorticismo em 
intervalos de tempo que variam de semanas a anos, utilizando-se a mesma droga, na 
mesma dose, em animais distintos. E mesmo os sintomas podem apresentar-se 
isolados (somente poliúria e polidipsia, por exemplo) ou em sua dramática totalidade. 
Cabe lembrar que os gatos são extremamente resistentes à corticoideterapia, 
necessitando cerca de 2 vezes a dose usual da espécie canina para se obter os 
mesmos efeitos benéficos ou colaterais. Esta resistência pode estar relacionada com 
um número menor de receptores para glicocorticoides, quando comparados aos cães.