index html

Prévia do material em texto

<p>Fármacos associados ao ciclo celular</p><p>Prof.ª Thamyrys Bessa Silva</p><p>Descrição</p><p>Você vai conhecer os fármacos antineoplásicos que agem na divisão do</p><p>ciclo celular e os fármacos que são derivados de produtos naturais.</p><p>Propósito</p><p>Os fármacos antineoplásicos são amplamente utilizados no tratamento</p><p>do câncer. Atualmente existem diversos protocolos de tratamento</p><p>antineoplásico que incluem esses fármacos. Assim, conhecer os</p><p>princípios e a farmacologia dessa classe é essencial para compreender</p><p>seu funcionamento e suas particularidades.</p><p>Objetivos</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>1 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Objetivos</p><p>Módulo 1</p><p>Fármacos antineoplásicos ciclo-especí�cos</p><p>Identificar os principais fármacos antineoplásicos ciclo-específicos e</p><p>suas particularidades.</p><p>Módulo 2</p><p>Farmacos antineoplásicos ciclo-</p><p>inespecí�cos</p><p>Reconhecer os principais fármacos antineoplásicos ciclo-</p><p>inespecíficos.</p><p>Módulo 3</p><p>Fármacos antineoplásicos derivados de</p><p>produtos naturais</p><p>Identificar os principais fármacos antineoplásicos derivados de</p><p>produtos naturais.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>2 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Introdução</p><p>Os antineoplásicos são um grupo de medicamentos utilizados no</p><p>tratamento do câncer e têm como objetivo impedir ou retardar a</p><p>proliferação de células cancerosas. Existem diversas classes que</p><p>atuam em diferentes etapas do ciclo celular, impedindo a</p><p>replicação e divisão das células malignas.</p><p>Os diversos tipos de antineoplásicos podem ser classificados em</p><p>diferentes grupos, de acordo com sua estrutura química e modo</p><p>de ação. Entre eles, estão os antineoplásicos ciclo-específicos,</p><p>ciclo-inespecíficos e os derivados de produtos naturais. Neste</p><p>estudo, você conhecerá cada um desses grupos.</p><p>Apesar de serem eficazes no combate ao câncer, os</p><p>antineoplásicos também podem causar efeitos colaterais</p><p>significativos, como náuseas, vômitos, diarreia, queda de cabelo,</p><p>entre outros. Por isso, para atuar corretamente no manejo desses</p><p>sintomas e promover a orientação ao paciente em tratamento, é</p><p>fundamental compreender as características de cada fármaco.</p><p></p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>3 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>1 - Fármacos antineoplásicos ciclo-especí�cos</p><p>Ao �nal desse módulo, você será capaz de identi�car os principais fármacos antineoplásicos</p><p>ciclo-especí�cos e suas particularidades.</p><p>Ciclo celular</p><p>Você sabe o que é ciclo celular? Neste vídeo falaremos sobre o ciclo</p><p>celular, abrangendo suas fases, o que acontece em cada uma delas, os</p><p>pontos de checagem e a relevância desse processo.</p><p>A compreensão dos fármacos ciclo-específicos está diretamente</p><p>relacionada ao conceito de ciclo celular.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>4 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Você sabia que milhares de células morrem e outras tantas se</p><p>proliferam diariamente em nosso corpo?</p><p>Fases do ciclo celular</p><p>O ciclo celular é dividido em duas principais etapas:</p><p>Interfase</p><p>E o que é ciclo celular?</p><p>Resposta</p><p>É o processo pelo qual as células crescem,</p><p>replicam seu material genético e se dividem</p><p>em duas células-filhas. Esse processo é</p><p>crítico para a manutenção, o crescimento e o</p><p>desenvolvimento de todos os organismos</p><p>vivos, sendo rigorosamente regulado para</p><p>garantir que as células se dividam apenas</p><p>quando for necessário e de maneira</p><p>controlada.</p><p></p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>5 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Interfase</p><p>É a fase mais longa do ciclo celular, dividindo-se em três subfases:</p><p> Fase G1</p><p>Fase na qual a célula cresce e sintetiza novas</p><p>proteínas e organelas.</p><p> Fase S</p><p>Fase na qual o DNA se replica, de modo que cada</p><p>célula-filha receba um conjunto completo de</p><p>informações genéticas.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>6 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Mitose</p><p>É a fase durante a qual a célula se divide fisicamente em duas células-</p><p>filhas. É dividida nas seguintes subfases:</p><p> Fase G2</p><p>Fase na qual a célula se prepara para a mitose,</p><p>sintetizando as proteínas e estruturas necessárias</p><p>para a divisão celular.</p><p> Prófase</p><p>Fase na qual a cromatina se condensa em</p><p>cromossomos visíveis e inicia a formação do fuso</p><p>mitótico.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>7 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p> Metáfase</p><p>Fase na qual os cromossomos se alinham no meio</p><p>da célula, formando a placa metafásica.</p><p> Anáfase</p><p>Fase na qual as cromátides-irmãs se separam e são</p><p>puxadas para os polos opostos da célula.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>8 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p> Telófase</p><p>Fase na qual os cromossomos atingem os polos da</p><p>célula e começam a se descondensar, e o envelope</p><p>nuclear se reforma.</p><p> Citocinese</p><p>Esse é o estágio final da divisão celular, durante o</p><p>qual o citoplasma e as organelas se dividem para</p><p>formar duas células-filhas.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>9 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>A seguir, observe as fases do ciclo celular.</p><p>Ciclo celular.</p><p>Pontos de checagem</p><p>Além de compreender o ciclo celular, é essencial destacar a importância</p><p>dos pontos de checagem do ciclo celular. E por que isso é importante?</p><p>Esses pontos de controle garantem a integridade tecidual por meio do</p><p>aporte constante de proliferação celular. Além disso, disponibilizam aos</p><p>mecanismos de controle um sistema organizado de checagem e de</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>10 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>reparo de eventuais erros, o que evita a propagação de danos durante o</p><p>processo.</p><p>Você sabia que é exatamente o defeito nesses mecanismos de</p><p>limitação que pode originar as doenças hiperproliferativas, como o</p><p>câncer?</p><p>Mecanismo de controle de divisão</p><p>celular</p><p>Trata-se de uma rede bioquímica integrada que permite a identificação e</p><p>a notificação rápida de erros, resultando na interrupção do processo.</p><p>Nos pontos de transição entre as diferentes fases do ciclo celular,</p><p>proteínas específicas, como p53 e chk-1 e 2, monitoram a integridade do</p><p>material genético e, em caso de lesão, podem iniciar processos de</p><p>reparo do DNA. No entanto, se houver um número elevado de lesões ou</p><p>lesões de grande relevância, essas proteínas direcionam as células para</p><p>a via da morte celular (apoptose).</p><p>É a atividade dessas moléculas nesses momentos específicos do ciclo</p><p>celular que consideramos como os pontos de checagem (checkpoints).</p><p>Ocorre no final da fase G1. Nesse ponto, a célula verifica a</p><p>integridade do DNA e a presença de danos. Caso o DNA esteja</p><p>danificado, a célula pode ativar mecanismos de reparação. Além</p><p>disso, ocorre uma análise do ambiente em que a célula se</p><p>encontra, a fim de verificar se a divisão celular é favorável. Caso</p><p>não haja estímulo ambiental adequado, a célula pode entrar em</p><p>um estado de parada conhecido como G0, no qual a célula</p><p>Primeiro ponto de checagem </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>11 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>um estado de parada conhecido como G0, no qual a célula</p><p>permanece inativa e não prossegue para a próxima fase do ciclo</p><p>celular.</p><p>Ocorre durante a fase S. Nesse ponto, a célula verifica se a</p><p>replicação do DNA ocorreu corretamente.</p><p>Ocorre na fase G2. Nesse ponto, a célula verifica se houve danos</p><p>no DNA durante a replicação ou se ocorreram erros na síntese de</p><p>proteínas e de organelas necessárias para a divisão celular.</p><p>Ocorre durante a fase M. Nesse ponto, a célula verifica</p><p>naturais que podem</p><p>ser afetados pela resistência a múltiplos fármacos (multidrug resistance</p><p>– MDR). Essa resistência ocorre devido ao aumento na expressão da</p><p>glicoproteína P, que é uma bomba de efluxo codificada pelo gene MDR-1.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>75 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Outro mecanismo responsável pela resistência aos taxanos foi atribuído</p><p>à expressão aumentada de MCL-1 e BCL-2, ambos inibidores da</p><p>apoptose.</p><p>Toxicidade dos taxanos</p><p>A neutropenia é a principal toxicidade dos taxanos, limitando a dose</p><p>administrada. Entre os taxanos, o docetaxel é conhecido por causar</p><p>maior mielossupressão.</p><p>A trombocitopenia e a anemia grave são incomuns, exceto em pacientes</p><p>que tenham sido submetidos a tratamentos quimioterápicos intensivos</p><p>prévios.</p><p>Durante a infusão intravenosa, podem ocorrer reações</p><p>de hipersensibilidade, sendo necessário o pré-</p><p>tratamento com corticosteroides e anti-histamínicos.</p><p>Essas reações são atribuídas à presença do solvente</p><p>cremophor na formulação dos taxanos.</p><p>A incidência e a intensidade da hipersensibilidade a formulações de</p><p>paclitaxel podem ser significativamente reduzidas por meio de</p><p>tratamento prévio com dexametasona, difenidramina e ranitidina.</p><p>A toxicidade do docetaxel assemelha-se à do paclitaxel em muitos</p><p>aspectos, mas apresenta algumas exceções importantes. O docetaxel</p><p>possui um maior efeito mielossupressor, como também se relaciona à</p><p>ocorrência frequente de estomatite. Náuseas, vômitos e diarreia podem</p><p>ocorrer em ambos os taxanos, porém, a toxicidade gastrintestinal grave</p><p>é incomum.</p><p>Paclitaxel</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>76 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Paclitaxel</p><p>Atua de forma significativa em uma ampla variedade de tumores</p><p>sólidos. É eficaz no tratamento de câncer de ovário, câncer de mama,</p><p>câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer esofágico,</p><p>câncer de próstata e de bexiga, além do sarcoma de Kaposi relacionado</p><p>à AIDS.</p><p>É extensamente metabolizado pelo sistema hepático P450, de modo</p><p>que quase 80% do fármaco é excretado nas fezes por via hepatobiliar.</p><p>Por esse motivo, é necessário efetuar a redução de dose em pacientes</p><p>com disfunção hepática.</p><p>Tumor maligno.</p><p>Devido à sua baixa hidrossolubilidade, esse fármaco é administrado em</p><p>uma solução de 50% etanol e 50% de óleo de rícino polietoxilado, o que</p><p>está associado a altas taxas de reações de hipersensibilidade. Para</p><p>minimizar essas reações, os pacientes devem ser previamente tratados</p><p>com um antagonista dos receptores H1, um antagonista dos receptores</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>77 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>com um antagonista dos receptores H1, um antagonista dos receptores</p><p>H2 e um glicocorticoide.</p><p>Docetaxel</p><p>Possui um mecanismo de ação semelhante ao do paclitaxel, bem como</p><p>padrões metabólicos e de eliminação igualmente similares.</p><p>O fármaco foi aprovado para uso como terapia de segunda linha no</p><p>tratamento de câncer de mama avançado e câncer de pulmão. Além</p><p>disso, demonstra atividade significativa contra outros tipos de câncer,</p><p>como câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão, câncer gástrico e</p><p>câncer de ovário.</p><p>Cabazitaxel</p><p>É um taxano semissintético com mecanismo de ação, metabolismo e</p><p>forma de eliminação semelhantes aos dos outros taxanos. No entanto,</p><p>uma característica distintiva é a sua eficácia no tratamento de tumores</p><p>resistentes a múltiplos fármacos. Isso se deve ao fato de ser</p><p>considerado um substrato fraco da bomba de efluxo da glicoproteína P.</p><p>Inibidores das DNA topoisomerases I</p><p>e II</p><p>Agora, assista ao vídeo que explica a função das DNA topoisomerases I</p><p>e II. Abordaremos também o mecanismo de ação, a farmacologia clínica</p><p>e a toxicidade dos análogos da camptotecina e da epipodofilotoxina.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>78 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>e a toxicidade dos análogos da camptotecina e da epipodofilotoxina.</p><p>Análogos da camptotecina</p><p>As camptotecinas são agentes antineoplásicos citotóxicos potentes,</p><p>cujo alvo é a enzima nuclear topoisomerase I. O principal composto</p><p>dessa classe, a camptotecina, foi isolado da árvore chinesa</p><p>Camptotheca acuminata em 1966.</p><p>Atualmente, o irinotecano e o topotecano constituem os únicos</p><p>análogos da camptotecina aprovados para uso clínico. Eles possuem</p><p>atividade nos cânceres de cólon, de ovário e de pulmão.</p><p>Mecanismo de ação dos análogos da</p><p>camptotecina</p><p>As DNA topoisomerases são enzimas nucleares que reduzem o estresse</p><p>de torção do DNA superespiralado, permitindo que regiões selecionadas</p><p>do DNA se tornem espiraladas e relaxadas o suficiente para possibilitar</p><p>a ocorrência de replicação, reparo e transcrição.</p><p>Duas classes de topoisomerase (I e II) medeiam a quebra e o reparo de</p><p>filamentos do DNA, e ambas se tornaram alvo de quimioterapia do</p><p>câncer. Os análogos da camptotecina inibem a função da</p><p>topoisomerase I, enquanto várias entidades químicas diferentes</p><p>(antraciclina, epipodofilotoxina) inibem a topoisomerase II.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>79 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>(antraciclina, epipodofilotoxina) inibem a topoisomerase II.</p><p>Ação da camptotecina sobre a topoisomerase I. TOP1: topoisomerase I</p><p>Irinotecano</p><p>O irinotecano é um pró-fármaco convertido principalmente no fígado</p><p>pela enzima carboxilesterase, resultando no metabólito SN-38. Esse</p><p>metabólito é cerca de mil vezes mais potente como inibidor da</p><p>topoisomerase I do que o composto original.</p><p>Diferentemente do topotecano, o irinotecano e o metabólito SN-38 são</p><p>eliminados principalmente na bile e nas fezes, sendo necessário</p><p>redução de dose na presença de disfunção hepática.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>80 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Inicialmente, o irinotecano foi aprovado como terapia</p><p>de segunda linha em pacientes com câncer colorretal</p><p>metastático que não responderam à terapia a base de</p><p>fluoruracila. Hoje em dia é aprovado como terapia de</p><p>primeira linha, quando associado à fluoruracila e</p><p>leucovorina.</p><p>A mielossupressão e a diarreia são os efeitos colaterais mais comuns</p><p>associados ao uso desse medicamento. A diarreia pode se manifestar</p><p>de duas maneiras:</p><p>Ocorre dentro de 24 horas após a administração do fármaco. É</p><p>atribuída a um evento colinérgico e pode ser efetivamente</p><p>tratada com atropina.</p><p>Costuma manifestar-se de 2 a 10 dias após o tratamento. Pode</p><p>manifestar-se de forma intensa, resultando em desequilíbrio</p><p>eletrolítico significativo e desidratação em alguns casos.</p><p>Epipodo�lotoxinas</p><p>Forma precoce </p><p>Forma tardia </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>81 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>É extraída da mandrágora (Podophyllium peltatum), planta utilizada</p><p>como remédio popular por indígenas norte-americanos e pelos</p><p>primeiros colonizadores em função de seus efeitos eméticos, catárticos</p><p>e anti-helmínticos.</p><p>Os derivados sintéticos etopósido e o tenipósido possuem atividade</p><p>terapêutica significativa na leucemia pediátrica, nos carcinomas de</p><p>pulmão de células pequenas, em tumores testiculares, linfoma de</p><p>Hodgkin e linfoma de células grandes.</p><p>Etopósido.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>82 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Tenipósido.</p><p>Mecanismo de ação das epipodo�lotoxinas</p><p>O etopósido e o tenipósido são semelhantes quanto às suas funções e</p><p>ao espectro de tumores humanos afetados. Assim como as</p><p>antraciclinas, esses fármacos formam um complexo ternário com a</p><p>topoisomerase II e o DNA, impedindo o reparo da quebra que</p><p>normalmente ocorre após a ligação da topoisomerase ao DNA. Nesse</p><p>caso,</p><p>a enzima permanece ligada à extremidade livre do filamento de</p><p>DNA rompido, resultando em acúmulo de quebras de DNA e morte</p><p>celular.</p><p>Observe na imagem a seguir o mecanismo de ação do etopósido.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>83 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Etopósido.</p><p>Toxicidade das epipodo�lotoxinas</p><p>A leucopenia é a principal toxicidade associada ao etopósido, pois limita</p><p>a dose administrada. Ela atinge o seu nível mais baixo de 10 a 14 dias</p><p>após o tratamento, e a recuperação costuma ocorrer em 3 semanas. A</p><p>trombocitopenia, por sua vez, ocorre com menor frequência e,</p><p>geralmente, não é grave.</p><p>Em aproximadamente 15% dos pacientes o tratamento é complicado</p><p>pela ocorrência de náuseas, vômitos, estomatite e diarreia.</p><p>Nesse cenário, a alopecia configura-se como um efeito adverso comum</p><p>e reversível. A hepatotoxicidade, no entanto, evidencia-se principalmente</p><p>após o tratamento com altas doses do medicamento.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>84 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Tanto o etopósido quanto o tenipósido apresentam maior toxicidade em</p><p>pacientes com níveis séricos reduzidos de albumina, um efeito</p><p>relacionado à diminuição da ligação do fármaco às proteínas.</p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>São substâncias antineoplásicas de origem microbiana que têm por</p><p>objetivo evitar a divisão celular e que possuem ação citotóxica</p><p>devido às suas interações com DNA, inibindo a topoisomerase II e</p><p>produzindo radicais livres.</p><p>A Alquilantes</p><p>B Alcaloides da vinca</p><p>C Antimetabólitos</p><p>D Antraciclinas</p><p>E Hormônios esteroides</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>85 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Parabéns! A alternativa D está correta.</p><p>As antraciclinas atuam inibindo a replicação do DNA e a síntese de</p><p>RNA nas células cancerígenas. Além disso, elas interferem na</p><p>atividade da enzima topoisomerase II.</p><p>Os agentes alquilantes se ligam a um grupo alquila no DNA,</p><p>exercendo seus efeitos citotóxicos a partir da transferência desses</p><p>grupos alquila para vários componentes celulares.</p><p>Os alcaloides da vinca ligam-se à tubulina, inibindo sua</p><p>polimerização em microtúbulos.</p><p>Os antimetabólitos pertencem a uma família de agentes</p><p>antineoplásicos, que interferem nos passos metabólicos envolvidos</p><p>na função celular, especialmente na divisão celular.</p><p>Os hormônios esteroides não são de origem microbiana.</p><p>Questão 2</p><p>Os fármacos antineoplásicos têm o objetivo de destruir as células</p><p>malignas. Entre as classes de medicamentos com essa finalidade,</p><p>existe uma que se destaca por sua capacidade de ligar-se à</p><p>tubulina e inibir sua polimerização em microtúbulos. Isso impede a</p><p>formação do fuso mitótico durante a divisão celular, causando a</p><p>interrupção do processo na metáfase e, consequentemente, a</p><p>morte celular. A que classe o texto se refere?</p><p>A Taxanos</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>86 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Parabéns! A alternativa C está correta.</p><p>Os alcaloides da vinca ligam-se à tubulina inibindo sua</p><p>polimerização em microtúbulos.</p><p>Os taxanos tem seu mecanismo de ação relacionado à</p><p>estabilização dos microtúbulos.</p><p>Os antimetabólitos interferem nos passos metabólicos envolvidos</p><p>na função celular, especialmente na divisão celular.</p><p>As mostardas nitrogenadas são fármacos alquilantes, que agem a</p><p>partir da transferência de seus grupos alquila para vários</p><p>componentes celulares.</p><p>As antraciclinas atuam inibindo a replicação do DNA.</p><p>B Antimetabólitos</p><p>C Alcaloides da vinca</p><p>D Mostardas nitrogenadas</p><p>E Antraciclinas</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>87 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Considerações �nais</p><p>Ao longo deste conteúdo, estudamos as fases do ciclo celular e os</p><p>mecanismos de resistência celulares aos fármacos. Conhecemos os</p><p>fármacos antineoplásicos que atuam de forma específica no ciclo</p><p>celular e seus mecanismos de ação, além de suas toxicidades, que</p><p>estão diretamente relacionadas às reduções de doses dos tratamentos</p><p>contra o câncer.</p><p>Além disso, compreendemos a importância do farmacêutico no manejo</p><p>e no controle dos sintomas associados ao uso desses medicamentos.</p><p>Nesse sentido, entendemos que cabe ao farmacêutico avaliar a</p><p>prescrição e os exames laboratoriais para realizar os ajustes de doses</p><p>de acordo com função renal e hepática diagnosticada.</p><p>Neste estudo, também abordamos os fármacos de origem natural, tanto</p><p>os antibióticos quanto os derivados de plantas. Vimos, portanto, que</p><p>esses fármacos também apresentam toxicidade significativa e</p><p>necessitam de ajustes caso o paciente apresente disfunções</p><p>laboratoriais.</p><p>Ao compreendermos o mecanismo de ação dos fármacos</p><p>antineoplásicos, adquirimos conhecimento sobre os protocolos de</p><p>tratamento antineoplásico e reconhecemos a importância da</p><p>associação de fármacos para o tratamento quimioterápico de tumores</p><p>malignos.</p><p>Explore +</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>88 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Explore +</p><p>Confira como Douglas Hanahan e Robert Weinberg abordam os meios</p><p>de tratamento do câncer no artigo Hallmarks of cancer: the next</p><p>generation, publicado em 2011 na revista Cell.</p><p>Leia também o artigo de Delma Aurélia da Silva Simão e outros</p><p>colaboradores, Síndrome mão-pé induzida por quimioterapia: relato de</p><p>um caso, publicado em 2012 na Revista Brasileira de Enfermagem.</p><p>Referências</p><p>ALMEIDA, V. L. de et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular</p><p>específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA:</p><p>uma introdução. Química Nova, v. 28, n. 1, p. 118-129, 2005.</p><p>BRANDÃO, H. N. et al. Química e farmacologia de quimioterápicos</p><p>antineoplásicos derivados de plantas. Química Nova, v. 33, n. 6, p.</p><p>1359-1369, 2010.</p><p>BRUNTON, L. L; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. Goodman &</p><p>Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 12 ed. Rio de Janeiro,</p><p>McGraw-Hill, 2012.</p><p>HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. Manual de farmacologia e terapêutica</p><p>de Goodman & Gilman. Porto Alegre: AMHG, 2015.</p><p>KATZUNG, B. G.; MASTERS, S. B.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e</p><p>clínica. 12 ed. Rio de Janeiro. McGraw-Hill, 2014.</p><p>LONGLEY, D. B.; HARKIN, D. P.; JOHNSTON, P. G. 5-fluorouracil:</p><p>mechanisms of action and clinical strategies. Nature Reviews Cancer, v.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>89 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>3, n. 5, p. 330-338, may. 2003.</p><p>RANG, H. P. et al. RANG & DALE: farmacologia. 7 ed. Rio de Janeiro:</p><p>Elsevier, 2011.</p><p>SKUBNIK, J. et al.  Current perspectives on taxanes: focus on their</p><p>bioactivity, delivery and combination therapy. Plants, 2021, v. 10, n. 3.</p><p>WHALEN, K.; FINKELL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada.</p><p>Porto Alegre: Artmed, 2016.</p><p>Material para download</p><p>Clique no botão abaixo para fazer o download do</p><p>conteúdo completo em formato PDF.</p><p>Download material</p><p>O que você achou do conteúdo?</p><p>Relatar problema</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>90 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>javascript:CriaPDF()</p><p>se os</p><p>cromossomos estão corretamente alinhados e se as fibras do</p><p>fuso mitótico estão adequadamente conectadas aos</p><p>cromossomos.</p><p>Podemos observar esses pontos na imagem a seguir.</p><p>Segundo ponto de checagem </p><p>Terceiro ponto de checagem </p><p>Quarto ponto de checagem </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>12 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Pontos de checagem do ciclo celular.</p><p>Se a função de controle desempenhada pela célula estiver normal, a</p><p>lesão do DNA induzida por agentes quimioterápicos que atuam em</p><p>fases específicas do ciclo celular ativará a apoptose quando a célula</p><p>alcançar o limite G1/S ou G2/M. No entanto, o que ocorre nas células</p><p>cancerígenas é que podem ocorrer mutações nessas proteínas,</p><p>resultando na perda de função ou inativação delas. Isso pode ocasionar</p><p>uma divisão descontrolada, acelerando o ciclo celular e favorecendo o</p><p>crescimento do tumor.</p><p>Agora que já reconhecemos a relevância do ciclo celular e</p><p>compreendemos o papel dos pontos de checagem na manutenção da</p><p>integridade do genoma e na prevenção do desenvolvimento do câncer,</p><p>abordaremos os fármacos antineoplásicos.</p><p>Antimetabólitos</p><p>Muitos dos fármacos antineoplásicos exercem sua ação sobre as</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>13 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>células que se encontram na fase de divisão do ciclo celular, razão pela</p><p>qual são denominados fármacos específicos do ciclo celular.</p><p>Esses fármacos apresentam diferentes mecanismos de ação, mas</p><p>todos agem especificamente em uma fase do ciclo celular e são úteis</p><p>no tratamento de diferentes tipos de câncer. Para começar, falaremos</p><p>sobre os antimetabólitos, que são antineoplásicos específicos do ciclo</p><p>celular.</p><p>Fármacos antimetabólitos</p><p>Neste vídeo, conheça os fármacos antimetabólitos, as subclasses</p><p>dentro de antimetabólitos, além da ideia por trás desse tipo de fármaco.</p><p>Conheça também os fármacos antifolato, seu mecanismo de ação,</p><p>resistência, efeitos adversos e usos clínicos.</p><p>Os antimetabólitos pertencem a uma família de agentes antineoplásicos</p><p>que interferem nos passos metabólicos envolvidos na função celular,</p><p>especialmente na divisão celular. Essa classe inibe enzimas que</p><p>participam do processo de síntese/metabolismo dos nucleotídeos ou é</p><p>incorporada ao DNA por ser análoga.</p><p>Em função disso, esses fármacos geralmente atuam na fase S do ciclo</p><p>celular, quando ocorre a replicação do DNA, uma vez que suas</p><p>estruturas são análogas às moléculas precursoras dele ou a cofatores,</p><p></p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>14 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>como o ácido fólico.</p><p>A imagem a seguir apresenta a estrutura química de alguns desses</p><p>fármacos.</p><p>Estruturas de alguns antimetabólitos usados no tratamento de neoplasias.</p><p>A seguir, aprofundaremos o estudo abordando as diferentes classes dos</p><p>fármacos antimetabólitos.</p><p>Antagonistas do folato – antifolatos</p><p>Em 1948, os antifolatos demonstraram atividade clínica no tratamento</p><p>de crianças com leucemia, produzindo a primeira evidência de que a</p><p>quimioterapia com um análogo do ácido fólico, a aminopterina, era</p><p>capaz de produzir remissão completa na leucemia linfoide aguda (LLA).</p><p>Atenção!</p><p>O metotrexato se tornou o antifolato padrão no tratamento da leucemia</p><p>linfoide aguda (LLA) e, desde então, desempenhou um papel importante</p><p>em esquemas de tratamento de linfomas e coriocarcinomas, além de</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>15 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>em esquemas de tratamento de linfomas e coriocarcinomas, além de</p><p>ser utilizado como agente imunossupressor após transplante de medula</p><p>óssea alogênico. Além disso, é um fármaco padrão para o tratamento</p><p>da artrite reumatoide, da granulomatose de Wegener e de outras</p><p>doenças inflamatórias e autoimunes.</p><p>Tendo em vista que os folatos desempenham um papel crucial na</p><p>síntese de nucleotídeos purínicos e timidilato, que são vitais para a</p><p>síntese de DNA e a divisão celular, compreendemos que a principal ação</p><p>dos antagonistas do folato é interferir na síntese de timidilato.</p><p>Mecanismo de ação dos folatos</p><p>Os folatos são captados ativamente pelas células e, para que possam</p><p>agir como coenzimas, precisam ser reduzidos a tetra-hidrofolato (FH4).</p><p>Essa reação em duas etapas é catalisada pela di-hidrofolato redutase,</p><p>que converte o substrato primeiro em di-hidrofolato (FH2) e depois em</p><p>FH4.</p><p>Podemos observar esses mecanismos na imagem a seguir.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>16 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Diagrama simplificado da ação do metotrexato.</p><p>O FH4 opera como cofator essencial de transporte de grupos metila</p><p>necessários para a transformação de 2’-desoxiuridilato (dUMP) em 2’-</p><p>desoxitimidilato (dTMP), o que é vital para a síntese de purinas.</p><p>O metotrexato possui uma afinidade maior do que o FH2 pela di-</p><p>hidrofolato redutase e, assim, inibe a enzima, depletando o FH4</p><p>intracelular.</p><p>Mecanismo de resistência</p><p>O desenvolvimento de resistência aos fármacos caracteriza-se como</p><p>um problema significativo na quimioterapia do câncer. Esses</p><p>mecanismos dividem-se em duas categorias: resistência primária e</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>17 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>mecanismos dividem-se em duas categorias: resistência primária e</p><p>resistência adquirida.</p><p>Resistência primária ou intrínseca</p><p>Esse tipo de resistência não está necessariamente associada à</p><p>exposição prévia das células tumorais aos fármacos. Um exemplo disso</p><p>são as mutações do gene supressor tumoral p53, que ocorrem em até</p><p>50% de todos os tumores humanos. Estudos pré-clínicos e clínicos já</p><p>demonstraram que a perda da função do p53 resulta em resistência não</p><p>apenas à radioterapia, mas também a uma ampla variedade de</p><p>fármacos antineoplásicos.</p><p>Defeitos na família de enzimas de reparo de combinação imprópria, que</p><p>estão estreitamente ligados ao desenvolvimento de câncer colorretal</p><p>familiar e esporádico, contribuem para o desenvolvimento de resistência</p><p>a vários agentes antineoplásicos não relacionados, incluindo os</p><p>fármacos que veremos mais adiante, como as fluoropirimidinas, as</p><p>tiopurinas e a cisplatina/carboplatina.</p><p>Resistência adquirida</p><p>Ao contrário da primária, essa resistência desenvolve-se em resposta à</p><p>exposição a um determinado agente antineoplásico. Nesse caso, o</p><p>agente promove mutações nas células cancerígenas, ativando</p><p>mecanismos compensatórios capazes de contornar o efeito do</p><p>fármaco.</p><p>Em outros casos, ocorre um fenótipo resistente a múltiplos fármacos,</p><p>associado a uma expressão aumentada do gene MDR1, que codifica</p><p>uma glicoproteína transportadora de superfície celular, a glicoproteína P.</p><p>Essa forma de resistência promove o efluxo do fármaco, o que,</p><p>consequentemente, reduz o acúmulo intracelular de uma variedade de</p><p>agentes antineoplásicos estruturalmente não relacionados. Isso inclui</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>18 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>antraciclinas, alcaloide da vinca, taxanos, camptotecinas,</p><p>epipodofilotoxinas e todas as classes de fármacos que serão abordadas</p><p>ao longo deste conteúdo.</p><p>Mecanismo de extrusão de fármacos pela glicoproteína P.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>19 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>O mecanismo de resistência ao metotrexato ocorre devido aos</p><p>seguintes fatores:</p><p>• Perda do transportador de folato reduzido.</p><p>• Amplificação do gene que codifica a di-hidrofolato redutase.</p><p>• Perda da capacidade de poliglutamação de antifolatos, que ocorre</p><p>por meio da formação de metabólitos de poliglutamato no interior</p><p>da célula.</p><p>A capacidade de formar poliglutamatos</p><p>está diretamente relacionada à</p><p>função terapêutica do metotrexato. Os poliglutamatos são</p><p>seletivamente retidos no interior das células cancerosas e exercem</p><p>efeitos inibitórios aumentados sobre as enzimas envolvidas na</p><p>biossíntese de nucleotídeos de purina e timidilato. Em suma, quando há</p><p>perda da capacidade de poliglutamação, a ação do metotrexato é</p><p>comprometida.</p><p>Toxicidade e usos clínicos</p><p>Praticamente qualquer sistema orgânico pode ser afetado pela</p><p>toxicidade dos antifolatos. Entre os efeitos colaterais mais comuns</p><p>estão a supressão da medula óssea, a mucosite e os sintomas</p><p>gastrointestinais. Geralmente, esse efeitos são temporários e costumam</p><p>desaparecer entre 10 e 14 dias após o término do tratamento.</p><p>Do ponto de vista clínico, os antifolatos são utilizados em protocolos de</p><p>tratamento de câncer de mama, câncer de cabeça e pescoço, sarcoma</p><p>osteogênico, linfoma primário do sistema nervoso central, linfoma não</p><p>Hodgkin, câncer de bexiga e coriocarcinoma. O metotrexato pode ser</p><p>administrado por via oral, intramuscular, intravenosa ou intratecal.</p><p>Atenção!</p><p>É fundamental que, como profissional farmacêutico, você esteja atento</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>20 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>É fundamental que, como profissional farmacêutico, você esteja atento</p><p>ao estado da função renal do paciente antes de iniciar o tratamento com</p><p>metotrexato, pois isso pode alterar drasticamente a depuração e a</p><p>toxicidade do fármaco.</p><p>O metotrexato é depurado principalmente por excreção renal. Em</p><p>pacientes com depuração de creatinina inferior a 60 mL/min, as doses</p><p>devem ser modificadas proporcionalmente à redução da função renal.</p><p>Além disso, é necessário ter ciência das interações farmacológicas</p><p>desse fármaco com outros medicamentos, como omeprazol, ácido</p><p>fólico, varfarina, AINEs, penicilinas e cefalosporinas.</p><p>Outros fármacos antimetabólitos</p><p>Neste vídeo, falaremos sobre o mecanismo de ação, os efeitos</p><p>colaterais e o uso clínico dos fármacos antimetabólitos análogos de</p><p>pirimidina, citidina e purina.</p><p>Análogos de pirimidina</p><p>A fluoruracila, um análogo da uracila, também interfere na síntese de</p><p>dTMP. Quando é convertida em monofosfato de flúor-desoxiuridina</p><p>(FdUMP), atua como um nucleotídeo “falso” que interage com a</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>21 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>(FdUMP), atua como um nucleotídeo “falso” que interage com a</p><p>timidilato sintetase, mas não pode ser convertido em dTMP. Esse</p><p>mecanismo inibe a síntese do DNA sem afetar a síntese de RNA ou</p><p>proteínas.</p><p>Estrutura química da uracila e do seu análogo, o 5-FU (fluoruracila).</p><p>Observe o mecanismo de ação da 5-FU.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>22 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Mecanismo de ação da 5-FU.</p><p>A fluoruracila e o seu pró-fármaco, a capecitabina, são agentes de</p><p>importância central no tratamento de cânceres epiteliais. Possuem</p><p>interações sinérgicas com outros agentes citotóxicos, como a cisplatina</p><p>ou a oxaliplatina, e com a radioterapia. Esse fármaco tem melhorado a</p><p>sobrevida de pacientes com câncer colorretal tanto na terapia em fase</p><p>inicial quanto em situação metastática.</p><p>Agora, entenderemos as características de utilização desses dois</p><p>agentes:</p><p>Fluoruracila </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>23 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Geralmente é administrada por via parenteral em vários</p><p>esquemas diferentes. Esquemas mais recentes e mais efetivos</p><p>utilizam a administração intravenosa (bolus) no dia 1, seguida de</p><p>infusão de 48 horas de até 1.000 mg/m²/dia.</p><p>É importante avaliar a necessidade de ajustes de dose de acordo</p><p>com a contagem de leucócitos, sintomas gastrintestinais e</p><p>toxicidade cutânea, pois ocorre toxicidade aguda significativa do</p><p>trato gastrointestinal e da medula óssea. A mucosite e a diarreia</p><p>também devem ser objetos de preocupação, visto que podem</p><p>levar à desidratação, sepse e morte.</p><p>É um quimioterápico de uso oral de suma importância em</p><p>protocolos de tratamento com objetivo curativo. Esse fármaco</p><p>provoca outra toxicidade significativa, a disestesia palmoplantar</p><p>(também conhecida como síndrome mão-pé), que consiste em</p><p>uma reação cutânea tóxica com eritema, extrema</p><p>hipersensibilidade e descamação das palmas das mãos e</p><p>plantas dos pés.</p><p>O desenvolvimento dessa toxicidade pode levar à interrupção do</p><p>tratamento e, com frequência, à redução da dose da</p><p>capecitabina. Cabe ao farmacêutico compreender bem os</p><p>fatores envolvidos nesse tipo de reação, pois seu papel é</p><p>indispensável na orientação aos pacientes que utilizam-se desse</p><p>fármaco.</p><p>Capecitabina </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>24 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Análogos da citidina</p><p>Citarabina</p><p>É um análogo do nucleosídeo de ocorrência natural 2’-desoxicitidina,</p><p>que é incorporado nas cadeias de DNA durante a fase de síntese do</p><p>DNA. O fármaco entra na célula-alvo e sofre as mesmas reações de</p><p>fosforilação que o nucleosídeo endógeno, produzindo a forma ativa</p><p>trifosfato de citosina-arabinosídeo (Ara-C), que age como um inibidor</p><p>competitivo da DNA polimerase.</p><p>Ao interferir nesse processo, a citarabina interrompe a replicação do</p><p>DNA e a síntese de novas moléculas de DNA. A meia-vida intracelular</p><p>desse fármaco é de cerca de 4 horas.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>25 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Ao ser isolada de um caldo fúngico, esse análogo da citadina</p><p>demonstrou ser o único fármaco efetivo para induzir remissão na</p><p>leucemia mieloide aguda (LMA), tornando-se o padrão para a</p><p>consolidação da remissão da LMA quando utilizado em altas doses. São</p><p>planejados esquemas de infusão contínua para manter níveis</p><p>citotóxicos do fármaco durante um período de vários dias, a fim de</p><p>expor as células em divisão durante a fase de síntese do DNA do ciclo</p><p>celular.</p><p>Por afetar principalmente os tecidos em divisão, seus principais efeitos</p><p>adversos incluem estomatite, diarreia e mielossupressão, cujo pico é</p><p>observado dentro de 7 a 14 dias após o tratamento.</p><p>Gencitabina</p><p>É um segundo análogo de desoxicitidina. Tornou-se um componente</p><p>importante de esquemas de tratamento para câncer pancreático, câncer</p><p>de pulmão de células não pequenas e outros tumores sólidos.</p><p>As vias metabólicas desse fármaco assemelham-se as da citarabina,</p><p>embora tenha uma meia-vida intracelular muito mais longa, explicando</p><p>talvez a sua atividade contra tumores sólidos.</p><p>A imagem a seguir mostra o mecanismo de ação da gencitabina.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>26 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Gencitabina.</p><p>O esquema padrão de administração da gencitabina é de 1.000 mg/m²,</p><p>na forma de infusão de 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28</p><p>dias. Sua principal toxicidade é a mielossupressão. Além disso, com o</p><p>uso mais prolongado, podem surgir anormalidades discretas das</p><p>enzimas hepáticas.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>27 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>enzimas hepáticas.</p><p>Azacitidina e decitabina</p><p>Esses fármacos possuem atividade antileucêmica e induzem o</p><p>processo de diferenciação em virtude da inibição da atividade da DNA</p><p>citosina metiltransferase. Ambos foram aprovados para o tratamento da</p><p>mielodisplasia, pois induzem a normalização da medula óssea em</p><p>15-20% dos pacientes e reduzem a necessidade de transfusão em</p><p>aproximadamente 33% dos pacientes.</p><p>Análogos da purina</p><p>Os principais análogos da purina são:</p><p>É metabolizada para trifosfato e inibe a síntese de DNA por se</p><p>incorporar ao DNA e ao RNA, resultando na terminação da</p><p>cadeia. Apresenta característica</p><p>mielossupressora.</p><p>Possui mecanismo de ação diferente e inibe a adenosina</p><p>desaminase, enzima que transforma a adenosina em inosina.</p><p>Essa ação interfere em vias críticas no metabolismo da purina e</p><p>pode ter efeitos significativos na proliferação celular.</p><p>Fludarabina </p><p>Pentostatina </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>28 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>É um análogo clorado da purina e se incorpora ao DNA causando</p><p>quebras na fita. Esse fármaco é utilizado no tratamento de</p><p>leucemias, principalmente a leucemia mieloide aguda, sendo</p><p>capaz de atravessar a barreira hematoencefálica.</p><p>Se incorpora ao DNA, interrompendo sua síntese e promovendo a</p><p>apoptose. É utilizado para casos de leucemia linfoide aguda</p><p>(LLA) em que dois tratamentos anteriores falharam. É</p><p>mielossupressora e pode induzir uma série de efeitos adversos,</p><p>dentre os quais náuseas, vômitos e diarreia.</p><p>É o único nucleosídeo de guanina de uso clínico. É utilizado em</p><p>casos de leucemia de células T aguda para pacientes refratários</p><p>ou recidivos. Seus efeitos colaterais incluem mielossupressão,</p><p>alterações nas provas de função hepática e sequelas</p><p>neurológicas graves e frequentes que podem ser irreversíveis.</p><p>Cladribina </p><p>Clofarabina </p><p>Nelarabina </p><p>Mercaptopurina </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>29 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Diminui drasticamente os níveis celulares de AMP e GMP,</p><p>afetando a síntese tanto de DNA quanto de RNA. É utilizada no</p><p>tratamento de leucemias.</p><p>Causa depleção nas reservas intracelulares de GMP e interfere</p><p>na síntese do DNA. É utilizada principalmente no tratamento de</p><p>leucemias, notadamente a leucemia mieloide aguda. É</p><p>mielossupressora e induz lesão gastrointestinal.</p><p>A fludarabina e a cladribina compartilham muitas características</p><p>farmacológicas comuns:</p><p>• São depuradas por excreção renal, por isso devem ter suas doses</p><p>reduzidas proporcionalmente à diminuição da depuração de</p><p>creatinina em pacientes com função renal anormal.</p><p>• Causam mielossupressão prolongada e mielossupressão moderada</p><p>e reversível em doses terapêuticas.</p><p>As infecções oportunistas são comuns em pacientes em uso desses</p><p>fármacos, particularmente em pacientes com LLC (leucemia linfoide</p><p>crônica), que muitas vezes apresentam hipogamaglobulinemia antes do</p><p>tratamento. Nesse contexto, mais uma vez, o papel do farmacêutico</p><p>mostra-se significativo, pois é fundamental estar atento a essa</p><p>condição.</p><p>Tioguanina </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>30 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Falta pouco para atingir seus objetivos.</p><p>Vamos praticar alguns conceitos?</p><p>Questão 1</p><p>(Adaptada de FUNCERN – 2018 – Consórcio do Trairi –</p><p>Farmacêutico) Assinale a alternativa que apresenta o fármaco</p><p>antimetabólito análogo do ácido fólico, usado na quimioterapia da</p><p>leucemia linfocítica aguda, e no tratamento de coriocarcinoma, de</p><p>cânceres de mama, cabeça, pescoço e pulmão, de sarcoma</p><p>osteogênico e de câncer de bexiga.</p><p>Parabéns! A alternativa B está correta.</p><p>O metotrexato é um antimetabólito análogo do ácido fólico que</p><p>pode ser utilizado na quimioterapia de diversos tipos de cânceres,</p><p>A Clofarabina</p><p>B Metotrexato</p><p>C Ciclofosfamida</p><p>D Bussulfano</p><p>E Fludarabina</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>31 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>pode ser utilizado na quimioterapia de diversos tipos de cânceres,</p><p>entre eles tumores sólidos e hematológicos. A clofarabina é um</p><p>fármaco antimetabólito, mas pertencente à classe dos análogos da</p><p>purina. A ciclofosfamida é um fármaco alquilante pertencente à</p><p>classe das mostardas nitrogenadas. O bussulfano também é um</p><p>fármaco alquilante. A fludarabina é um agente antimetabólito</p><p>análogo da purina.</p><p>Questão 2</p><p>A síndrome mão-pé (SMP), também conhecida como</p><p>eritrodisestesia palmopalmar, é uma reação cutânea tóxica</p><p>caracterizada por edema, dor, eritema e descamação de mãos e</p><p>pés. Essa toxicidade, que pode levar à interrupção do tratamento e,</p><p>com frequência, à redução da dose do quimioterápico, está</p><p>associada ao uso de qual fármaco?</p><p>A Clofarabina</p><p>B Metotrexato</p><p>C Ciclofosfamida</p><p>D Fluoruracila</p><p>E Capecitabina</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>32 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Parabéns! A alternativa E está correta.</p><p>A capecitabina é um antimetabólito análogo da pirimidina que</p><p>causa toxicidade conhecida como disestesia palmoplantar,</p><p>causando eritema, extrema hipersensibilidade e descamação das</p><p>palmas das mãos e dos pés. A fluoruracila pertence à mesma</p><p>classe, mas não causa esse efeito colateral. A clofarabina, um</p><p>antimetabólito análogo da purina, também não apresenta esse perfil</p><p>de toxicidade. O metotrexato e a ciclofosfamida também não estão</p><p>associados a esse efeito colateral.</p><p>2 - Fármacos antineoplásicos ciclo-inespecí�cos</p><p>Ao �nal desse módulo, você será capaz de reconhecer os principais fármacos antineoplásicos</p><p>ciclo-inespecí�cos.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>33 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Conceitos gerais dos fármacos</p><p>alquilantes</p><p>Agora, compreenda o mecanismo de ação, a resistência, os efeitos</p><p>adversos e os usos clínicos dos fármacos alquilantes.</p><p>Os principais fármacos alquilantes clinicamente úteis possuem uma</p><p>estrutura que contém uma bis(cloroetil)amina, uma etilenoimina ou uma</p><p>nitrosureia, conforme a imagem a seguir.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>34 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Estrutura das principais classes de fármacos alquilantes.</p><p>Entre as bis(cloroetil)amina, aquelas de maior utilidade são a</p><p>ciclofosfamida, o melfalano e a clorambucila.</p><p>A ifosfamida está estreitamente relacionada com a ciclofosfamida,</p><p>porém exibe um espectro de atividade e toxicidade ligeiramente</p><p>diferente. Entre as etilenoiminas estão a tiotepa e o bussulfano, que são</p><p>utilizados como tratamento de condicionamento para transplante de</p><p>células-tronco hematopoéticas (TCTH).</p><p>As principais nitrosureias são a carmustina e a lomustina.</p><p>Mecanismo de ação dos fármacos</p><p>alquilantes</p><p>Os agentes alquilantes e substâncias relacionadas são compostos por</p><p>grupos químicos capazes de formar ligações covalentes com</p><p>substâncias nucleofílicas específicas na célula. Esses fármacos</p><p>exercem efeitos citotóxicos pela transferência de seus grupos alquila</p><p>para vários componentes celulares. Em particular, a alquilação do DNA</p><p>no núcleo é considerada a principal interação desses agentes, levando à</p><p>morte celular.</p><p>A maioria dos agentes alquilantes anticâncer citotóxicos são</p><p>bifuncionais. Isso quer dizer que possuem dois grupos alquilantes. O</p><p>principal sítio de alquilação no interior do DNA é a posição N7 da</p><p>guanina. Outras bases também são alquiladas em graus menores: N1 e</p><p>N3 da adenina, N3 da citosina e O6 da guanina.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>35 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Observe a seguir o mecanismo de ação dos agentes alquilantes.</p><p>(A) Reação de ativação. (B) Alquilação do N7 da guanina.</p><p>Um agente bifuncional, ao reagir com dois grupos, pode causar</p><p>entrecruzamento intra ou intercadeias. Isso interfere não só na</p><p>transcrição, mas também na replicação, sendo considerado o efeito</p><p>crítico dos agentes alquilantes. Na imagem a seguir, podemos observar</p><p>um exemplo de entrecruzamento intrafilamentos, no qual duas guaninas</p><p>estão entrecruzadas.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>36 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Efeitos de agentes alquilantes bifuncionais no DNA. A – adenina; C – citosina; G – guanina; T –</p><p>timina.</p><p>Apesar de os agentes alquilantes não serem ciclo-específicos,</p><p>43 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>prolongada pode constituir um risco. Em alguns casos, os pacientes</p><p>podem apresentar náuseas, vômitos e diarreia. O uso prolongado pode</p><p>causar impotência, esterilidade, amenorreia e malformação fetal.</p><p>Nitrosureias</p><p>Esses agentes quimioterápicos desempenham um papel importante no</p><p>tratamento de tumores cerebrais. São utilizadas no tratamento de</p><p>linfomas e em esquemas de altas doses, juntamente com o</p><p>procedimento de reconstituição da medula óssea. Embora funcionem</p><p>como agentes alquilantes bifuncionais, diferem-se das mostardas</p><p>nitrogenadas convencionais quanto às propriedades farmacológicas e</p><p>toxicológicas. Agora, veremos um bom exemplo :</p><p>São altamente lipofílicas e, portanto, atravessam facilmente a</p><p>barreira hematoencefálica, uma importante propriedade no</p><p>tratamento dos tumores cerebrais.</p><p>A principal ação da carmustina consiste na alquilação do DNA na</p><p>posição O6-guanina. Devido à sua capacidade de atravessar a</p><p>barreira hematoencefálica, é utilizada no tratamento de gliomas</p><p>malignos, porém tem sido gradualmente substituída pela</p><p>temozolamida.</p><p>Carmustina (BCNU) e a lomustina (CCNU) </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>44 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Características das nitrosureias.</p><p>Triazenos</p><p>São compostos frequentemente utilizados como agentes</p><p>antineoplásicos no tratamento quimioterápico. Veja a seguir alguns</p><p>exemplos de triazenos.</p><p>Depois de ser metabolizada em metabólito monometiltriazeno</p><p>(MTIC), a dacarbazina (DTIC) atua como agente metilante,</p><p>eliminando as células tumorais em todas as fases do ciclo</p><p>celular. No tratamento de melanoma, é administrada por via</p><p>intravenosa.</p><p>Também pode ser utilizada no tratamento da doença de Hodgkin</p><p>sendo, nesse caso, associada a outros fármacos. Os efeitos</p><p>colaterais relacionados ao uso da DTIC são náuseas e vômitos,</p><p>manifestando-se em mais de 90% dos pacientes. Em geral, os</p><p>vômitos ocorrem de 1 a 3 horas após o tratamento e podem</p><p>persistir por até 12 horas.</p><p>Dacarbazina </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>45 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Características dos triazenos.</p><p>É o agente padrão no tratamento de pacientes com glioma</p><p>maligno e astrocitoma, sendo frequentemente combinado à</p><p>radioterapia.</p><p>A exemplo da dacarbazina, a temozolamida forma o metabólito</p><p>metilante MTIC, que é responsável por eliminar as células</p><p>tumorais em todas as fases do ciclo celular. O medicamento é</p><p>administrado por via oral, geralmente em doses de</p><p>aproximadamente 200 mg/dia, e possui uma biodisponibilidade</p><p>próxima de 100%.</p><p>É necessário proceder a uma monitoração hematológica para</p><p>orientar os ajustes da dose, pois as toxicidades da temozolamida</p><p>assemelham-se àquelas da DTIC. Portanto, nesse contexto de</p><p>administração oral de antineoplásicos o farmacêutico tem</p><p>fundamental importância na orientação do tratamento, podendo</p><p>auxiliar na monitoração de sinais e sintomas.</p><p>Metil-hidrazina</p><p>A procarbazina é um derivado da metil-hidrazina que foi sintetizado</p><p>durante a pesquisa de inibidores dos neurotransmissores</p><p>monoamínicos. A atividade antineoplásica desse agente resulta da sua</p><p>conversão, por meio do metabolismo oxidativo hepático mediado por</p><p>CYP, em espécies alquilantes altamente reativas, que metilam o DNA.</p><p>Anteriormente, era utilizado no tratamento da doença de Hodgkin, mas</p><p>Temozolamida </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>46 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>atualmente é empregada como terapia de segunda linha para tumores</p><p>cerebrais malignos.</p><p>Complexos de coordenação da platina</p><p>Neste vídeo, conheça o mecanismo de ação, a resistência, a</p><p>farmacologia clínica e a toxicidade dos complexos de coordenação da</p><p>platina, bem como as principais diferenças entre os três complexos.</p><p>Mecanismo de ação dos análogos da</p><p>platina</p><p>A cisplatina, a carboplatina e a oxaliplatina entram nas células por meio</p><p>do transportador de Cu2+ de alta afinidade e contribuem para a</p><p>degradação do transportador. Os compostos são ativamente expulsos</p><p>das células por exportadores de cobre, e a expressão variável desses</p><p>transportadores pode contribuir para a resistência clínica.</p><p>No interior da célula, os ligantes cloreto, ciclo-hexano ou oxalato dos</p><p>análogos são deslocados por moléculas de água, produzindo uma</p><p>molécula de carga positiva, que reage com sítios nucleofílicos no DNA e</p><p>nas proteínas.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>47 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>nas proteínas.</p><p>A aquação é favorecida na presença de baixa concentração de Cl– no</p><p>interior da célula e na urina. Por outro lado, a presença de altas</p><p>concentrações de Cl– estabiliza o fármaco, explicando a eficiência da</p><p>diurese de Cl– na prevenção da nefrotoxicidade.</p><p>Aquação</p><p>Reação química envolvendo a incorporação de uma ou mais</p><p>moléculas integrais de água.</p><p>Os complexos de platina ativados são capazes de reagir com moléculas</p><p>ricas em elétrons, como as sulfidrilas, e com vários locais no DNA,</p><p>formando ligações cruzadas intra e interfilamentares. Os adutos de</p><p>platina-DNA inibem a replicação e a transcrição de DNA, o que resulta</p><p>em quebras de fita única e de fita dupla e em erros de codificação. Ao</p><p>reconhecer esses danos, a p53 e outras proteínas de controle induzem a</p><p>apoptose.</p><p>Ao contrário dos outros análogos de platina, a oxaliplatina possui</p><p>citotoxicidade que não depende de um sistema de MMR ativo, o que</p><p>pode explicar a sua maior atividade no câncer colorretal. Além disso,</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>48 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>pode explicar a sua maior atividade no câncer colorretal. Além disso,</p><p>parece ser menos dependente da presença de proteínas de grupo de</p><p>alta mobilidade (GAM), que são necessárias para os outros derivados da</p><p>platina.</p><p>Os análogos da platina são mutagênicos, teratogênicos e</p><p>carcinogênicos. Portanto, é importante ressaltar que o uso da cisplatina</p><p>ou carboplatina na quimioterapia do câncer de ovário está associado a</p><p>um aumento de aproximadamente quatro vezes no risco de</p><p>desenvolvimento de leucemia secundária.</p><p>Outro ponto importante a observar é que, apesar de a cisplatina e outros</p><p>complexos de platina não formarem intermediários de íon carbônio,</p><p>como outros agentes alquilantes, nem alquilarem formalmente o DNA,</p><p>eles ligam-se de forma covalente a sítios nucleofílicos no DNA e</p><p>compartilham muitos atributos farmacológicos com os agentes</p><p>alquilantes.</p><p>Mecanismos de resistência aos</p><p>análogos da platina</p><p>A resistência aos análogos da platina, assim como outros fármacos</p><p>citotóxicos, pode ocorrer devido a diferentes processos, como:</p><p>• Falha no reconhecimento da lesão do DNA, devido a deficiência do</p><p>complexo de reparo de combinação imprópria.</p><p>• Aumento da detoxificação de espécies reativas de oxigênio pela</p><p>glutationa.</p><p>• Efluxo aumentado de complexos de platina por transporte ativo.</p><p>• Capacidade aumentada do REN (Reparo por Excisão de</p><p>Nucleotídeos).</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>49 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>• Perda da expressão do p53.</p><p>• Hiperexpressão de genes antiapoptóticos, como BCL-2.</p><p>REN</p><p>O reparo de platina-DNA requer a participação da via REN, que faz o</p><p>reconhecimento da lesão no DNA, realiza a excisão da lesão,</p><p>sintetiza um novo segmento e realiza a ligação para reparo. A</p><p>inibição ou perda do REN aumenta a sensibilidade à cisplatina em</p><p>pacientes com câncer de ovário, enquanto a hiperexpressão de</p><p>componentes do REN está associada a uma resposta precária à</p><p>terapia à base de cisplatina ou oxaliplatina nos cânceres de pulmão,</p><p>de cólon e de estômago.</p><p>Farmacologia clínica</p><p>A cisplatina, a carboplatina e a oxaliplatina são análogos clinicamente</p><p>úteis que se distinguem uma das</p><p>outras por suas propriedades</p><p>farmacocinéticas e seus perfis de toxicidade. Vamos analisá-los</p><p>individualmente a seguir.</p><p>Cisplatina</p><p>É um complexo de coordenação plano hidrossolúvel, contendo um</p><p>átomo de platina central cercado por dois átomos de cloro e dois grupos</p><p>amônia.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>50 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Estrutura química da cisplatina.</p><p>A cisplatina é altamente reativa em solução aquosa e em pH neutro. Ela</p><p>se dissipa rapidamente do plasma, formando microtúbulos com</p><p>sulfidrilas de proteínas no espaço extracelular, e reage intracelularmente</p><p>com ácidos nucleicos e glutationa.</p><p>Sua ação é análoga a dos agentes alquilantes. Quando a cisplatina entra</p><p>na célula, o CI- dissocia-se, originando um complexo reativo que reage</p><p>com a água e interage com o DNA. Essa interação promove a formação</p><p>de entrecruzamentos intrafilamentos, provavelmente entre as posições</p><p>N7 e O6 das moléculas de guanina adjacentes, causando a</p><p>desnaturação local do DNA.</p><p>A cisplatina revolucionou o tratamento de tumores sólidos</p><p>de testículo e ovário.</p><p>Quanto à terapêutica, considera-se as seguintes características:</p><p>• Deve ser administrada apenas por injeção ou infusão intravenosa</p><p>lenta.</p><p>• Por se tratar de uma substância altamente nefrotóxica, seu uso</p><p>requer esquemas rígidos de hidratação e diurese.</p><p>• Apresenta baixa mielotoxicidade, mas causa náuseas e vômitos</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>51 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>muito graves.</p><p>• Zumbido e perda auditiva podem ocorrer em faixa de frequência</p><p>alta, bem como neuropatias periféricas, hiperuricemia e reações</p><p>anafiláticas.</p><p>Neuropatias periféricas</p><p>Lesão dos nervos periféricos que pode causar dormência nas mãos</p><p>e pés, sensação de queimação, formigamento, dor e perda de</p><p>sensibilidade.</p><p>Hiperuricemia</p><p>Níveis altos de ácido úrico no sangue.</p><p>Para evitar a toxicidade renal, é importante promover a diurese de</p><p>cloreto pela infusão de 1 a 2 litros de soro fisiológico antes do</p><p>tratamento.</p><p>Carboplatina</p><p>Trata-se de um derivado da cisplatina relativamente bem tolerado,</p><p>apresentando menor incidência de náuseas, neurotoxicidades,</p><p>ototoxicidade e nefrotoxicidade quando comparado à cisplatina.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>52 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Estrutura da carboplatina.</p><p>A carboplatina, devido ao seu grupo dicarboxilato mais estável, persiste</p><p>no plasma como fármaco inalterado por aproximadamente duas horas,</p><p>sendo eliminada em seguida por excreção renal.</p><p>O farmacêutico desempenha um papel essencial na área da oncologia</p><p>ao monitorar as doses prescritas dos medicamentos antineoplásicos.</p><p>No caso da carboplatina, é fundamental ajustar a dose de acordo com a</p><p>redução da depuração da creatinina (CrCl) em pacientes com CrCl</p><p>Esses compostos são</p><p>utilizados no tratamento do câncer, seja de forma isolada ou em</p><p>combinação com outros medicamentos.</p><p>Embora os fármacos antineoplásicos derivados de produtos naturais</p><p>sejam eficazes no tratamento do câncer, eles também podem</p><p>apresentar efeitos adversos significativos. Por isso, é importante que o</p><p>uso desses medicamentos seja acompanhado por um médico</p><p>especialista e uma equipe multiprofissional capacitada. Em conjunto,</p><p>esses profissionais poderão avaliar tanto a melhor forma de tratamento</p><p>para cada paciente como o manejo adequado desses efeitos.</p><p>Atenção!</p><p>Os antibióticos citotóxicos são um grupo de fármacos amplamente</p><p>utilizados. Seus efeitos se baseiam principalmente na ação direta sobre</p><p>o DNA. Como regra, esses fármacos não devem ser administrados em</p><p>conjunto com a radioterapia, pois a carga acumulada de toxicidade é</p><p>muito elevada.</p><p>Diversos compostos inibidores do crescimento que se mostraram</p><p>clinicamente úteis na quimioterapia do câncer foram descobertos a</p><p>partir da triagem de produtos microbianos. Muitos desses antibióticos</p><p>possuem a capacidade de se ligar ao DNA. Essa propriedade é relevante</p><p>no mecanismo de ação desses compostos, pois o DNA desempenha</p><p>uma papel importante na proliferação das células cancerígenas.</p><p>Todos os antibióticos atualmente utilizados na prática clínica para o</p><p>tratamento do câncer são derivados de várias cepas de microrganismos</p><p>do solo do gênero Streptomyces. Entre esses antibióticos estão as</p><p>antraciclinas, a mitomicina e a bleomicina.</p><p>A seguir falaremos sobre cada um deles.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>59 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Antraciclinas</p><p>Os antibióticos antraciclínicos, que são derivados de Streptomyces</p><p>peucetius, estão entre os fármacos antineoplásicos citotóxicos mais</p><p>amplamente usados, caracterizando-se como um dos componentes</p><p>essenciais para o tratamento de leucemias agudas, linfomas, câncer de</p><p>mama e sarcomas.</p><p>Os dois membros originais dessa família continuam sendo usados na</p><p>prática clínica:</p><p>Dois derivados semissintéticos, a idarrubicina e a epirrubicina,</p><p>tornaram-se agentes valiosos no tratamento da leucemia e do câncer de</p><p>mama, respectivamente.</p><p> Daunorrubicina</p><p>É utilizada no tratamento da leucemia mieloide</p><p>aguda.</p><p> Doxorrubicina</p><p>É utilizada no tratamento de linfomas e na</p><p>quimioterapia de tumores sólidos.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>60 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Estrutura química da daunorrubicina e da doxorrubicina.</p><p>Dessa classe, destaca-se a doxorrubicina, pois trata-se de um dos</p><p>fármacos antineoplásicos de maior relevância na prática clínica, com</p><p>acentuada atividade nos cânceres de mama, endométrio, ovário,</p><p>testículo, tireoide, estômago, bexiga, fígado e pulmão.</p><p>Também exerce atividade clínica nos sarcomas de tecido mole e em</p><p>vários cânceres infantis, incluindo neuroblastoma, sarcoma de Ewing,</p><p>osteossarcoma e rabdomiossarcoma. Além disso, atua nas neoplasias</p><p>hematológicas, como a LLA, no mieloma múltiplo e nos linfomas de</p><p>Hodgkin e não Hodgkin.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>61 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Mecanismo de ação das antraciclinas</p><p>As antraciclinas exercem sua ação citotóxica por meio de quatro</p><p>mecanismos principais:</p><p> Primeiro mecanismo</p><p>Inibição da topoisomerase II.</p><p> Segundo mecanismo</p><p>Ligação de alta afinidade ao DNA por intercalação,</p><p>com consequente bloqueio da síntese de DNA e</p><p>RNA, bem como ruptura dos filamentos de DNA.</p><p> Terceiro mecanismo</p><p>Produção de radicais livres de semiquinona e</p><p>radicais livres de oxigênio por um processo redutor</p><p>mediado por enzima dependente de ferro.</p><p> Quarto mecanismo</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>62 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Embora os mecanismos precisos pelos quais as antraciclinas exercem</p><p>seus efeitos citotóxicos ainda não estejam definidos, pois isso pode</p><p>depender do tipo de tumor específico, já está bem estabelecido que o</p><p>mecanismo de radicais livres constitui a causa da cardiotoxicidade</p><p>associada às antraciclinas.</p><p>Atualmente a especialidade de cardio-oncologia tem ganhado destaque</p><p>devido ao seu papel na prevenção, no diagnóstico e no tratamento de</p><p>doenças cardiovasculares em pacientes com câncer ou em tratamento</p><p>oncológico, uma vez que esses pacientes apresentam maior risco de</p><p>desenvolver problemas cardiovasculares decorrentes do tratamento.</p><p>Toxicidade das antraciclinas</p><p>Todas as antraciclinas causam efeitos colaterais como</p><p>mielossupressão, mucosite e alopecia. No entanto, esses efeitos</p><p>costumam ser reversíveis, havendo uma tendência de recuperação das</p><p>contagens periféricas dentro de 10 a 14 dias.</p><p>A lesão cardíaca constitui a toxicidade tardia mais significativa desses</p><p>fármacos. Nesse sentido, a função cardíaca deve ser frequentemente</p><p>monitorada por meio de testes de fração de ejeção ventricular esquerda.</p><p>Reduções de mais de 10% dos valores basais ou uma queda abaixo de</p><p>40% indicam alto risco de insuficiência cardíaca congestiva posterior.</p><p>Diante dessas alterações, o tratamento com antraciclinas deve ser</p><p>interrompido.</p><p>Habitualmente, a doença cardíaca sintomática, manifestada</p><p>principalmente como insuficiência cardíaca congestiva, só ocorre</p><p>Ligação às membranas celulares, alterando a</p><p>fluidez e o transporte de íons.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>63 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>principalmente como insuficiência cardíaca congestiva, só ocorre</p><p>quando as doses de doxorrubicina ultrapassam 450 mg/m². Nesse</p><p>cenário, o farmacêutico desempenha um importante papel, auxiliando a</p><p>equipe médica no controle da dose cumulativa desse fármaco.</p><p>A radioterapia de tórax administrada com quimioterapia aumenta o risco</p><p>de cardiotoxicidade, assim como outros agentes quimioterápicos. O</p><p>paclitaxel, por exemplo, diminui a taxa de depuração da doxorrubicina e</p><p>aumenta significativamente a taxa de cardiotoxicidade; o trastuzumabe ,</p><p>um anticorpo anti-HER2/neu, também aumenta o risco de</p><p>cardiotoxicidade. Em protocolos de tratamento de câncer de mama, o</p><p>paclitaxel e o trastuzumabe são usados sequencialmente à</p><p>doxorrubicina.</p><p>Além da cardiotoxicidade, as antraciclinas como classe de fármacos</p><p>aumentam o risco de LMA e, menos comumente, de leucemia pró-</p><p>mielocítica aguda.</p><p>Mitomicina</p><p>É um antibiótico isolado do Streptomyces caespitosus. Esse</p><p>antineoplásico sofre ativação metabólica pela redução mediada por</p><p>enzima, formando um agente alquilante capaz de estabelecer uma</p><p>ligação cruzada com o DNA.</p><p>A mitomicina mostra-se ativa em todas as fases do ciclo celular. Uma</p><p>aplicação especial da mitomicina consiste no tratamento intravesical do</p><p>câncer de bexiga superficial. Como praticamente nenhuma mitomicina</p><p>sofre absorção sistêmica, ocorre pouca ou nenhuma toxicidade</p><p>sistêmica quando usada nesse contexto.</p><p>Bleomicina</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>64 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Trata-se de um pequeno peptídeo composto por uma região de ligação</p><p>ao DNA e um domínio de ligação ao ferro nas extremidades opostas da</p><p>molécula. Atua por meio de sua ligação ao DNA, resultando em rupturas</p><p>de filamentos simples e duplos após a formação de radicais livres, o que</p><p>leva à inibição da biossíntese do DNA.</p><p>A bleomicina é indicada para o tratamento dos linfomas de Hodgkin e</p><p>não Hodgkin, do tumor de células germinativas, do câncer de cabeça e</p><p>pescoço e do câncer de células escamosas da pele, do colo do útero e</p><p>da vulva. Sua eliminação ocorre principalmente por excreção renal.</p><p>Portanto, em pacientes com disfunção renal, recomenda-se uma</p><p>modificação da dose.</p><p>A toxicidade pulmonar é um fator limitante da dose de</p><p>bleomicina. Em geral, manifesta-se na forma</p><p>de</p><p>pneumonite, caracterizada por tosse, dispneia,</p><p>estertores respiratórios secos (ruídos audíveis na</p><p>inspiração ou expiração, superpondo-se aos sons</p><p>respiratórios normais) ao exame físico e infiltrados na</p><p>radiografia do tórax.</p><p>A incidência de toxicidade pulmonar aumenta em pacientes:</p><p>• Com mais de 70 anos.</p><p>• Que recebem doses cumulativas de mais de 400 unidades.</p><p>• Com doença pulmonar subjacente.</p><p>• Anteriormente submetidos à irradiação do mediastino do tórax.</p><p>Em casos raros, a toxicidade pulmonar pode ser fatal.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>65 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Fármacos com ação sobre os</p><p>microtúbulos</p><p>Conheça as etapas do ciclo celular nas quais os microtúbulos</p><p>desempenham uma função importante. Descubra ainda o mecanismo</p><p>de ação, a resistência, a farmacologia clínica e a toxicidade dos</p><p>alcaloides da vinca e taxanos.</p><p>Vários produtos de plantas de ocorrência natural exercem efeitos</p><p>citotóxicos potentes e, por isso, conquistaram espaço no arsenal dos</p><p>fármacos anticâncer. Vamos conhecê-los.</p><p>Alcaloides da vinca</p><p>São fármacos derivados da Catharanthus roseus. Os principais</p><p>alcaloides que compõem esse grupo são: vimblastina, vincristina e</p><p>vinorelbina.</p><p>Mecanismo de ação dos alcaloides da vinca</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>66 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Para compreendermos melhor esse mecanismo, é importante</p><p>respondermos à seguinte questão:</p><p>Esses fármacos também inibem outras atividades celulares que</p><p>envolvem os microtúbulos, tais como a fagocitose e a quimiotaxia dos</p><p>Como os medicamentos</p><p>conhecidos como alcaloides</p><p>da vinca atuam no ciclo</p><p>celular?</p><p>Resposta</p><p>Os alcaloides da vinca possuem um</p><p>mecanismo de ação que interfere nas</p><p>estruturas essenciais para a divisão celular.</p><p>Ao interagir com a tubulina ligando-se a ela,</p><p>eles impedem sua polimerização em</p><p>microtúbulos, evitando a formação do fuso</p><p>mitótico nas células em divisão. Com isso, a</p><p>divisão celular na metáfase é interrompida,</p><p>ocorrendo a morte celular.</p><p></p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>67 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>leucócitos.</p><p>Mecanismos de resistência dos alcaloides da</p><p>vinca</p><p>A resistência aos alcaloides da vinca surgem em consequência da</p><p>suprarregulação ou amplificação de um de vários exportadores de</p><p>fármacos.</p><p>As células resistentes podem exibir mutação no sítio de ligação dos</p><p>alcaloides da vinca na beta-tubulina, uma mutação que estabiliza o</p><p>microtúbulo sem retardar a velocidade de sua montagem.</p><p>Toxicidade dos alcaloides da vinca</p><p>De modo geral, a toxicidade dos alcaloides da vinca caracteriza-se da</p><p>seguinte forma:</p><p>É menos neurotóxica, mas causa leucopenia.</p><p>Tem atividade mielossupressora muito branda, mas causa</p><p>parestesia (alterações sensoriais), dor abdominal e fraqueza</p><p>muscular com razoável frequência, sendo a mais neurotóxica</p><p>dos alcaloides da vinca.</p><p>Vimblastina </p><p>Vincristina </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>68 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Apresenta neurotoxicidade em ciclos repetidos de tratamento.</p><p>Porém, é habitualmente leve e reversível.</p><p>De modo geral, todos os membros do grupo podem causar alopecia</p><p>reversível.</p><p>Vimblastina</p><p>É um alcaloide derivado da planta Catharanthus roseus. Seu mecanismo</p><p>de ação envolve a inibição da polimerização da tubulina, o que impede a</p><p>montagem dos microtúbulos.</p><p>Estrutura química da vimblastina.</p><p>Vinorelbina </p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>69 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Assim como outros alcaloides da vinca, é metabolizada pelo sistema</p><p>P450 hepático, e a maior parte do fármaco é excretada nas fezes pelo</p><p>sistema hepatobiliar. Por esse motivo, em caso de disfunção hepática, é</p><p>necessário efetuar a modificação da dose.</p><p>A vimblastina também é um potente vesicante,</p><p>portanto, é preciso ter cuidado em sua administração.</p><p>Possui atividade clínica no tratamento dos linfomas de Hodgkin e não</p><p>Hodgkin, do câncer de mama e do câncer de células germinativas.</p><p>Vincristina</p><p>Também é um derivado alcaloide da Catharanthus roseus, e está</p><p>estreitamente relacionado à vimblastina em sua estrutura.</p><p>Estrutura química da vincristina.</p><p>O mecanismo de ação, o mecanismo de resistência e a farmacologia</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>70 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>clínica desse fármaco são idênticos aos da vimblastina.</p><p>Apesar dessas semelhanças, a vincristina exibe um espectro de</p><p>atividade clínica e perfil de segurança notavelmente diferente:</p><p>É mais eficaz contra linfomas e tumores sólidos, como câncer de</p><p>mama, pulmão e neuroblastoma.</p><p>É frequentemente utilizada no tratamento de linfomas de</p><p>Hodgkin e outros tipos de câncer, como câncer de testículo e</p><p>câncer de mama.</p><p>A vincristina e a vimblastina atuam inibindo a formação do fuso mitótico</p><p>durante a divisão celular, o que promove distúrbios na segregação dos</p><p>cromossomos e inibe o crescimento celular. No entanto, elas agem em</p><p>etapas diferentes desse processo:</p><p>Vincristina</p><p>Interfere na</p><p>polimerização dos</p><p>microtúbulos.</p><p>Vimblastina</p><p>Inibe a</p><p>despolimerização dos</p><p>microtúbulos.</p><p>Quanto aos efeitos adversos, a vincristina pode causar neuropatia</p><p>Vincristina </p><p>Vimblastina </p><p></p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>71 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Quanto aos efeitos adversos, a vincristina pode causar neuropatia</p><p>periférica, constipação, náuseas, vômitos e queda de cabelo. Por outro</p><p>lado, a vimblastina pode causar mielossupressão.</p><p>A vincristina tem sido efetiva no tratamento de diversas neoplasias</p><p>hematológicas, como os linfomas de Hodgkin e não Hodgkin e o</p><p>mieloma múltiplo, bem como em vários tumores pediátricos, como o</p><p>rabdomiossarcoma, o neuroblastoma, o sarcoma de Ewing e o tumor de</p><p>Wilms.</p><p>Vinorelbina</p><p>É um derivado semissintético da vimblastina. Possui mecanismo de</p><p>ação idêntico ao dos outros alcaloides de vinca do grupo, isto é, inibe a</p><p>mitose das células na fase M ao impedir a polimerização da tubulina.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>72 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Estrutura química da vinorelbina.</p><p>Esse fármaco possui atividade terapêutica no tratamento do câncer de</p><p>pulmão, câncer de mama e câncer de ovário. No entanto, um efeito</p><p>tóxico limitante da dose nesse cenário é a mielossupressão, que causa</p><p>neutropenia.</p><p>Taxanos</p><p>São derivados de uma substância de ocorrência natural encontrada na</p><p>casca do teixo (Taxus spp.) e atuam estabilizando os microtúbulos.  A</p><p>imagem a seguir apresenta a estrutura química do docetaxel e do</p><p>cabazitaxel, dois fármacos taxanos disponíveis.</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>73 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Estrutura química do docetaxel.</p><p>Estrutura química do cabazitaxel.</p><p>Mecanismo de ação dos taxanos</p><p>Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...</p><p>74 of 90 06/08/2024, 20:47</p><p>Os taxanos se caracterizam pela capacidade de estabilizar os</p><p>microtúbulos ao se ligarem à superfície interna da cadeia de beta-</p><p>microtúbulos. Esse mecanismo de ação potencializa a montagem dos</p><p>microtúbulos, promovendo as fases de nucleação e alongamento da</p><p>polimerização da tubulina.</p><p>Diferentemente dos alcaloides da vinca, que impedem a montagem dos</p><p>microtúbulos, os taxanos diminuem o tempo de latência para montagem</p><p>e desviam acentuadamente o equilíbrio dinâmico dos dímeros de</p><p>tubulina para polímeros de microtúbulos.</p><p>Mecanismo de ação do paclitaxel.</p><p>Mecanismos de resistência dos taxanos</p><p>Os taxanos fazem parte de um grupo de produtos</p>a enzima permanece ligada à extremidade livre do filamento de
DNA rompido, resultando em acúmulo de quebras de DNA e morte
celular.
Observe na imagem a seguir o mecanismo de ação do etopósido.
Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...
83 of 90 06/08/2024, 20:47
Etopósido.
Toxicidade das epipodo�lotoxinas
A leucopenia é a principal toxicidade associada ao etopósido, pois limita
a dose administrada. Ela atinge o seu nível mais baixo de 10 a 14 dias
após o tratamento, e a recuperação costuma ocorrer em 3 semanas. A
trombocitopenia, por sua vez, ocorre com menor frequência e,
geralmente, não é grave.
Em aproximadamente 15% dos pacientes o tratamento é complicado
pela ocorrência de náuseas, vômitos, estomatite e diarreia.
Nesse cenário, a alopecia configura-se como um efeito adverso comum
e reversível. A hepatotoxicidade, no entanto, evidencia-se principalmente
após o tratamento com altas doses do medicamento.
Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...
84 of 90 06/08/2024, 20:47
Tanto o etopósido quanto o tenipósido apresentam maior toxicidade em
pacientes com níveis séricos reduzidos de albumina, um efeito
relacionado à diminuição da ligação do fármaco às proteínas.
Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
São substâncias antineoplásicas de origem microbiana que têm por
objetivo evitar a divisão celular e que possuem ação citotóxica
devido às suas interações com DNA, inibindo a topoisomerase II e
produzindo radicais livres.
A Alquilantes
B Alcaloides da vinca
C Antimetabólitos
D Antraciclinas
E Hormônios esteroides
Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...
85 of 90 06/08/2024, 20:47
Parabéns! A alternativa D está correta.
As antraciclinas atuam inibindo a replicação do DNA e a síntese de
RNA nas células cancerígenas. Além disso, elas interferem na
atividade da enzima topoisomerase II.
Os agentes alquilantes se ligam a um grupo alquila no DNA,
exercendo seus efeitos citotóxicos a partir da transferência desses
grupos alquila para vários componentes celulares.
Os alcaloides da vinca ligam-se à tubulina, inibindo sua
polimerização em microtúbulos.
Os antimetabólitos pertencem a uma família de agentes
antineoplásicos, que interferem nos passos metabólicos envolvidos
na função celular, especialmente na divisão celular.
Os hormônios esteroides não são de origem microbiana.
Questão 2
Os fármacos antineoplásicos têm o objetivo de destruir as células
malignas. Entre as classes de medicamentos com essa finalidade,
existe uma que se destaca por sua capacidade de ligar-se à
tubulina e inibir sua polimerização em microtúbulos. Isso impede a
formação do fuso mitótico durante a divisão celular, causando a
interrupção do processo na metáfase e, consequentemente, a
morte celular. A que classe o texto se refere?
A Taxanos
Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...
86 of 90 06/08/2024, 20:47
Parabéns! A alternativa C está correta.
Os alcaloides da vinca ligam-se à tubulina inibindo sua
polimerização em microtúbulos.
Os taxanos tem seu mecanismo de ação relacionado à
estabilização dos microtúbulos.
Os antimetabólitos interferem nos passos metabólicos envolvidos
na função celular, especialmente na divisão celular.
As mostardas nitrogenadas são fármacos alquilantes, que agem a
partir da transferência de seus grupos alquila para vários
componentes celulares.
As antraciclinas atuam inibindo a replicação do DNA.
B Antimetabólitos
C Alcaloides da vinca
D Mostardas nitrogenadas
E Antraciclinas
Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...
87 of 90 06/08/2024, 20:47
Considerações �nais
Ao longo deste conteúdo, estudamos as fases do ciclo celular e os
mecanismos de resistência celulares aos fármacos. Conhecemos os
fármacos antineoplásicos que atuam de forma específica no ciclo
celular e seus mecanismos de ação, além de suas toxicidades, que
estão diretamente relacionadas às reduções de doses dos tratamentos
contra o câncer.
Além disso, compreendemos a importância do farmacêutico no manejo
e no controle dos sintomas associados ao uso desses medicamentos.
Nesse sentido, entendemos que cabe ao farmacêutico avaliar a
prescrição e os exames laboratoriais para realizar os ajustes de doses
de acordo com função renal e hepática diagnosticada.
Neste estudo, também abordamos os fármacos de origem natural, tanto
os antibióticos quanto os derivados de plantas. Vimos, portanto, que
esses fármacos também apresentam toxicidade significativa e
necessitam de ajustes caso o paciente apresente disfunções
laboratoriais.
Ao compreendermos o mecanismo de ação dos fármacos
antineoplásicos, adquirimos conhecimento sobre os protocolos de
tratamento antineoplásico e reconhecemos a importância da
associação de fármacos para o tratamento quimioterápico de tumores
malignos.
Explore +
Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...
88 of 90 06/08/2024, 20:47
Explore +
Confira como Douglas Hanahan e Robert Weinberg abordam os meios
de tratamento do câncer no artigo Hallmarks of cancer: the next
generation, publicado em 2011 na revista Cell.
Leia também o artigo de Delma Aurélia da Silva Simão e outros
colaboradores, Síndrome mão-pé induzida por quimioterapia: relato de
um caso, publicado em 2012 na Revista Brasileira de Enfermagem.
Referências
ALMEIDA, V. L. de et al. Câncer e agentes antineoplásicos ciclo-celular
específicos e ciclo-celular não específicos que interagem com o DNA:
uma introdução. Química Nova, v. 28, n. 1, p. 118-129, 2005.
BRANDÃO, H. N. et al. Química e farmacologia de quimioterápicos
antineoplásicos derivados de plantas. Química Nova, v. 33, n. 6, p.
1359-1369, 2010.
BRUNTON, L. L; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. Goodman &
Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 12 ed. Rio de Janeiro,
McGraw-Hill, 2012.
HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. Manual de farmacologia e terapêutica
de Goodman & Gilman. Porto Alegre: AMHG, 2015. 
KATZUNG, B. G.; MASTERS, S. B.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e
clínica. 12 ed. Rio de Janeiro. McGraw-Hill, 2014.
LONGLEY, D. B.; HARKIN, D. P.; JOHNSTON, P. G. 5-fluorouracil:
mechanisms of action and clinical strategies. Nature Reviews Cancer, v.
Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...
89 of 90 06/08/2024, 20:47
3, n. 5, p. 330-338, may. 2003.
RANG, H. P. et al. RANG & DALE: farmacologia. 7 ed. Rio de Janeiro:
Elsevier, 2011.
SKUBNIK, J. et al.  Current perspectives on taxanes: focus on their
bioactivity, delivery and combination therapy. Plants, 2021, v. 10, n. 3.
WHALEN, K.; FINKELL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia ilustrada.
Porto Alegre: Artmed, 2016. 
Material para download
Clique no botão abaixo para fazer o download do
conteúdo completo em formato PDF.
Download material
O que você achou do conteúdo?
Relatar problema
Fármacos associados ao ciclo celular https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/39986/index.html?br...
90 of 90 06/08/2024, 20:47
javascript:CriaPDF()
javascript:CriaPDF()
javascript:CriaPDF()
javascript:CriaPDF()
javascript:CriaPDF()
javascript:CriaPDF()