Farmacologia aplicada ao desenvolvimento de novos fármacos e as fases da pesquisa clínica

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<p>AULA 3</p><p>FARMACOLOGIA APLICADA I</p><p>Prof.ª Carina Fernanda Mattedi</p><p>2</p><p>CONVERSA INICIAL</p><p>O desenvolvimento de fármacos é um processo longo, que envolve várias</p><p>etapas e apresenta um grande interesse pelas instituições acadêmicas e pelas</p><p>indústrias farmacêuticas. No Brasil, há um crescimento cada vez maior e muitos</p><p>cientistas têm dedicado seu tempo na busca por diferentes modelos e tecnologias</p><p>para auxiliar este processo.</p><p>As etapas envolvidas no desenvolvimento de um novo fármaco são a</p><p>Pesquisa experimental ou fase pré-clínica e a Pesquisa clínica. Antes de iniciar os</p><p>testes com a participação de seres humanos, são necessários testes em células</p><p>e em animais, que são realizados na fase pré-clínica. A próxima fase é a Pesquisa</p><p>clínica, cujo objetivo principal é testar a segurança e a eficácia deste novo</p><p>medicamento em seres humanos.</p><p>A pesquisa Clínica é uma forma de investigação realizada inicialmente com</p><p>um grupo de indivíduos voluntários através de terapias controladas e inclui o</p><p>acompanhamento e diagnóstico destes pacientes. O objetivo de investigar</p><p>diferentes métodos terapêuticos em humanos é validar a segurança e eficácia de</p><p>forma que seja possível ampliar o arsenal terapêutico para tratamento ou</p><p>prevenção de diversas patologias.</p><p>Este capítulo aborda a farmacologia aplicada ao desenvolvimento de novos</p><p>fármacos e as fases da pesquisa clínica.</p><p>É importante pontuar que os estudos clínicos não envolvem somente a</p><p>investigação de segurança e eficácia de novos medicamentos. Podem ser alvos</p><p>de investigação clínicas vacinas, procedimentos cirúrgicos, dietas alimentares,</p><p>equipamentos diagnósticos, entre outros.</p><p>TEMA 1 – A EVOLUÇÃO DA CIÊNCIA CLÍNICA</p><p>Algumas intervenções terapêuticas tiveram, ao longo da história, um efeito</p><p>intrínseco conhecido e bem descrito. Exemplos de experimentos que facilitaram o</p><p>reconhecimento de seus efeitos intrínsecos foram a contenção de sangramento</p><p>por compressão simples, o alinhamento de ossos fraturados, a ressecção de</p><p>tumores, entre outros. Estes experimentos contribuíram para prolongamento de</p><p>vida e alívio de sofrimento e foram capazes de demonstrar o efeito terapêutico</p><p>pelo modelo experimental tradicional, sem grupo de comparação.</p><p>3</p><p>A identificação do efeito intrínseco da maioria destas intervenções</p><p>terapêuticas ocorre quando os pesquisadores envolvidos comparam os</p><p>tratamentos ou as terapias utilizadas no estudo. Esta comparação é realizada com</p><p>um grupo-controle não tratado ou submetido à intervenção em estudo. Para</p><p>quantificar um determinado efeito intrínseco de um medicamento em estudo, são</p><p>utilizados os métodos farmacológico e farmacológico-clínico.</p><p>O método experimental utiliza um grupo-controle, que não recebe a droga</p><p>em estudo, mas sim é tratado com um veículo inerte, que pode ser de diferentes</p><p>composições. Com estes experimentos, farmacologistas e fisiologistas do mundo</p><p>inteiro descobriram a função de diversas substâncias, como hormônios,</p><p>mediadores e reguladores endógenos por exemplo. A Figura 1 representa um</p><p>esquema do método experimental.</p><p>Figura 1 – Representação do método experimental</p><p>Fonte: Mattedi, 2021</p><p>As substâncias que tinham as suas estruturas químicas conhecidas e que</p><p>mostravam a capacidade de mudar alguma função orgânica, naturais ou sintéticas</p><p>foram denominadas fármacos.</p><p>As propriedades dos fármacos são identificadas, estudadas e descritas por</p><p>farmacologistas e fisiologistas, que utilizam diversos modelos experimentais,</p><p>muitas vezes utilizando animais de experimentação ou órgãos isolados. Através</p><p>da utilização destes experimentos foi incluído o conceito de grupo-controle, que</p><p>se refere ao grupo que recebe somente o veículo que é utilizado no preparo da</p><p>droga com suposta ação farmacológica. O grupo controle é de fundamental</p><p>4</p><p>importância para que as respostas não atribuíveis ao efeito intrínseco do fármaco</p><p>sejam identificadas e corretamente interpretadas.</p><p>O delineamento de um experimento farmacológico se diferencia de um</p><p>experimento simples pela existência de grupo-controle e praticamente todas as</p><p>investigações farmacológico-clínicas são orientadas por estudos comparativos.</p><p>Nestes experimentos, a detecção de efeito é muito importante para caracterizar</p><p>determinada droga como fármaco.</p><p>Os estudos chamados pré-clínicos avaliam ainda a segurança da droga,</p><p>sendo que as substâncias testadas devem produzir efeitos, em concentrações que</p><p>são toleradas pelos seres vivos. As drogas que são testadas, bem toleradas e</p><p>apresentam efeitos favoráveis em diversos modelos de doenças são potenciais</p><p>medicamentos. Como exemplo, podemos citar fármacos que interferem na</p><p>modulação da dor em modelos animais são potenciais medicamentos</p><p>analgésicos.</p><p>Na história da farmacologia, a experimentação por comparação contribuiu</p><p>para a desmistificação de procedimentos inertes que não contribuíam para a cura</p><p>das doenças. A partir dos anos 50, fármacos com efeitos benéficos em modelos</p><p>animais de diversas doenças passaram a ser medicamentos de uso clínico.</p><p>Além de estudar as ações dos fármacos, os estudos experimentais</p><p>investigam parâmetros farmacocinéticos, em que a distribuição e eliminação das</p><p>drogas são estudadas, racionalizando os esquemas de administração.</p><p>O método científico, através da experimentação, do estabelecimento de</p><p>relações de causa e efeito de forma mais criteriosa, surgiu como fidedigno</p><p>condutor de condutas terapêuticas. Através dele, foi possível a comprovação de</p><p>que muitos tratamentos antigos não eram eficazes e muitas vezes eram</p><p>deletérios.</p><p>A farmacologia experimental, com todos os modelos e tecnologias de</p><p>estudo, tem como objetivo principal predizer o comportamento clínico de um</p><p>fármaco.</p><p>TEMA 2 – CRIAÇÃO DO FDA E LEGISLAÇÃO</p><p>Um dos primeiros registros de delineamento experimental é do médico</p><p>inglês William Watson, em 1767. Watson quis investigar o real benefício na</p><p>utilização de mercúrio como um tratamento paralelo à imunização de crianças</p><p>contra a varíola. O primeiro experimento foi conduzido com aproximadamente 30</p><p>5</p><p>crianças, que foram divididas em 3 grupos experimentais. O pesquisador</p><p>precisava demonstrar a ineficiência do mercúrio para convencer o abandono de</p><p>seu uso. Watson incentivou outros pesquisadores na investigação clínica de</p><p>diversas condições.</p><p>Com o avanço nas pesquisas científicas e desenvolvimento de novos</p><p>produtos para uso em seres humanos, a proteção aos consumidores começou a</p><p>se tornar realidade.</p><p>A primeira Farmacopeia americana foi publicada em 1820 e determinava</p><p>padrões importantes de pureza, qualidade e consistência dos medicamentos.</p><p>Alguns anos mais tarte, em 1906, a Farmacopeia Americana foi nomeada pelo</p><p>Pure Food and Drug Act para controlar a retirada de produtos do mercado por</p><p>adulteração ou problemas na rotulagem. Na sequência, em 1929, foi criado o</p><p>órgão Food and Drug Administration (FDA).</p><p>O FDA é uma agência do Departamento da Saúde e Serviços Humanos</p><p>dos Estados Unidos, responsável pela regulamentação e supervisão da maioria</p><p>dos produtos alimentares, medicamentos humanos e veterinários, equipamentos</p><p>biológicos e médicos, cosméticos e alimentos para animais.</p><p>Na década de 40, foram criados testes de toxicidade pré-clínica e, desta</p><p>data em diante, são exigidas provas de segurança para a comercialização de</p><p>diferentes produtos.</p><p>O chamado Código de Nuremberg foi criado em 1947 em resposta aos</p><p>crimes cometidos contra seres humanos em nome da ciência. O documento</p><p>articula uma série de princípios que devem ser considerados em qualquer</p><p>situação na qual haja o emprego de serem humanos em experimentos. Tais</p><p>princípios incluem o respeito à integridade física e mental do sujeito da pesquisa,</p><p>aos riscos envolvidos, aos cuidados especiais destinados à proteção do sujeito da</p><p>pesquisa e à qualificação do condutor da pesquisa.</p><p>Este documento introduziu o conceito de consentimento</p><p>voluntário para os</p><p>sujeitos de pesquisa. Este é um fator a ser considerado em estudos com seres</p><p>humanos, em que é importante o respeito e manutenção da integridade física e</p><p>mental do paciente.</p><p>Na década de 50, a humanidade foi surpreendida com uma grande</p><p>tragédia, que constituiu um divisor de águas na regulação de medicamentos e</p><p>autorização de pesquisas envolvendo seres humanos. A talidomida foi um triste</p><p>6</p><p>exemplo da necessidade de maior controle e comunicação sobre os riscos dos</p><p>medicamentos.</p><p>A talidomida foi descoberta na década de 60 e reconhecida mundialmente</p><p>por seus efeitos sedativo e hipnótico. Na época, os testes não demonstraram</p><p>toxicidade e estudos que investigavam o potencial teratogênico das drogas eram</p><p>limitados. Sendo considerada uma droga atóxica, foi comercializada no mundo</p><p>inteiro, com a afirmação de segurança para uso em gestantes.</p><p>Na Alemanha, em 1959, foram registrados os primeiros registros de casos</p><p>de teratogenia em crianças, com caracterização de malformação congênita,</p><p>causada pelo desenvolvimento defeituoso dos ossos longos dos braços e pernas.</p><p>Entre os efeitos adversos causados pela talidomida, estão paralisia facial, perda</p><p>de audição, alterações cardiovasculares e retardo mental. Aproximadamente</p><p>15000 crianças nasceram no mundo com problemas de malformação e a taxa de</p><p>mortalidade foi de 40% no primeiro ano de vida.</p><p>Após o desastre da Talidomida, surge uma nova geração de leis que</p><p>regulam os estudos com medicamentos no mundo inteiro, exigindo comprovação</p><p>de segurança e eficácia para comercialização de medicamentos.</p><p>TEMA 3 – ÉTICA NA PESQUISA CLÍNICA</p><p>Considerando a importância de se respeitar os seres humanos em sua</p><p>totalidade e defendê-los em situações de vulnerabilidade, surgiram os primeiros</p><p>comitês de ética. O conceito de comitê de ética foi introduzido pela Declaração de</p><p>Helsinque, em 1964. Este documento fornece orientações aos médicos e outros</p><p>participantes em pesquisas clínicas envolvendo seres humanos e detalha</p><p>princípios básicos para toda pesquisa clínica e princípios adicionais para pesquisa</p><p>clínica combinada a cuidados médico.</p><p>Em 1977, surgiram as Boas Práticas Clínicas, cujo regulamento tem como</p><p>objetivo garantir a qualidade dos dados obtidos nos estudos clínicos e o zelo pela</p><p>segurança e bem-estar dos sujeitos de pesquisa. Em 1995, o Guidelines for good</p><p>Clinical Practice for trials on pharmaceutical products (GCP-OMS) estabeleceu o</p><p>padrão para condução de pesquisas clínicas com medicamentos, elaborado</p><p>segundo as regulamentações locais de países desenvolvidos.</p><p>A legislação brasileira no âmbito da Pesquisa clínica evoluiu muito e hoje é</p><p>comparada à legislação de outros países. A regulação pela Agência Nacional de</p><p>7</p><p>Vigilância Sanitária (Anvisa) não é somente restrita ao controle da entrada de</p><p>produtos sob vigilância, mostrando também uma importante evolução na área.</p><p>A primeira resolução brasileira na área de pesquisa em saúde foi a</p><p>Resolução número 1/88, do Conselho Nacional de Saúde (CNS). O documento</p><p>tratou de Normas de Pesquisa em Saúde, propondo a criação de Comitês de Ética</p><p>em Pesquisa em todas as instituições que realizassem pesquisa na área da</p><p>Saúde.</p><p>Da mesma forma que ocorre em diferentes setores da atuação do homem,</p><p>a ética também permeia a promoção da saúde e do bem-estar físico e social, um</p><p>direito a todos os indivíduos. Quando nos referimos ao uso de medicamentos e</p><p>procedimentos na atenção à saúde, é muito importante a adoção dos princípios</p><p>básicos da bioética.</p><p>A Resolução n. 1/88 foi revogada pela Resolução n. 196/96 do CNS, que</p><p>incorpora as 4 referências básicas da bioética. São elas: Autonomia, Beneficência,</p><p>Não maleficência e Justiça. Estabeleceu-se então a Comissão Nacional de Ética</p><p>em Pesquisa (CONEP). A Figura 2 representa estas referências.</p><p>Autonomia é a capacidade de uma pessoa para tomar decisões sem</p><p>interferência. O princípio ético do respeito é baseado na autonomia e na</p><p>importância de proteger pacientes vulneráveis. O respeito é a base da</p><p>participação voluntária e, em função disso, há a necessidade do consentimento</p><p>informado antes do início de um estudo.</p><p>O princípio da beneficência envolve a maximização dos possíveis</p><p>benefícios e minimização dos danos. O delineamento e andamento das pesquisas</p><p>precisam considerar todos os processos e minimizar os riscos, excluindo</p><p>pacientes que eventualmente apresentem risco de dano.</p><p>A não maleficência apresenta um conceito importante e precisa ser</p><p>diferenciado do conceito de beneficência, apesar de muitas apresentarem</p><p>sentidos similares. As obrigações de não prejudicar uma pessoa são claramente</p><p>distintas das obrigações de ajudar alguém. Na pesquisa, a não maleficência</p><p>implica em não prejudicar e não impor risco de dano ao paciente.</p><p>Por fim, o princípio da justiça implica na garantia de que benefícios da</p><p>pesquisa sejam distribuídos de forma justa. A maioria das preocupações com</p><p>relação à justiça envolve o conhecimento dos benefícios da pesquisa para auxiliar</p><p>na tomada de decisão médica.</p><p>8</p><p>Tratar da ética na área de medicamentos tem como objetivos instruir,</p><p>educar e convencer todos os que transitam neste contexto sobre sua importância</p><p>e aplicabilidade para que as terapias atinjam objetivos de beneficência e não</p><p>maleficência.</p><p>Figura 2 – Referências éticas</p><p>Fonte: Mattedi, 2021.</p><p>Em 1999, a Lei n. 9.782 definiu o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária</p><p>e criou a Anvisa, reforçada em 2004 pela RDC n. 219/04, que estabeleceu a</p><p>avaliação de pesquisa clínica com medicamentos e produtos para a saúde em</p><p>território nacional.</p><p>Na sequência, foi criado o conceito de ética global em saúde, que designa</p><p>o processo que aplica valores morais a ações de saúde, quer para produzir um</p><p>efeito global, quer para requerer uma ação coordenada. Este conceito propõe o</p><p>desafio de desenvolver valores comuns e normas universais para responder às</p><p>demandas de saúde no mundo e englobar a atuação de profissionais da saúde e</p><p>gestores de saúde no atendimento às necessidades de todos os pacientes.</p><p>Para fundamentar as decisões na área da saúde, são necessárias</p><p>evidências comprovadoras de eficácia, segurança, conveniência e custo. Além</p><p>disso, são importantes as justificativas éticas explícitas, em uma combinação</p><p>orientada para a prática, dentro de um sistema estruturado de saúde. A tomada</p><p>de decisão baseada em evidência é sempre essencial e visa ao maior de benefício</p><p>possível ao paciente.</p><p>Um profissional ético é aquele que estuda e se atualiza de forma contínua</p><p>para escolher a intervenção com comprovada eficácia. Alguns fatores importantes</p><p>são: sensibilização com a segurança do paciente, busca por medicamentos com</p><p>9</p><p>propriedades farmacocinéticas que permitam maior comodidade e adesão e</p><p>preocupação com custo dos medicamentos. Não é ético que o interesse individual</p><p>do profissional da saúde seja maior do que o interesse de proteger os pacientes.</p><p>Para evitar a exposição desnecessária de indivíduos a estudos irrelevantes</p><p>e garantir a integridade física dos participantes, é necessário que a condução dos</p><p>estudos clínicos ocorra de forma controlada. As pesquisas em andamento devem</p><p>ser bem delineadas, com os dados sistematizados, para permitir a fiscalização</p><p>pelos órgãos competentes. No Brasil, Anvisa e CONEP são os órgãos</p><p>responsáveis por este controle.</p><p>A Anvisa e a CONEP trabalham com intuito de ampliar o debate ético da</p><p>investigação científica em saúde, com participação ativa em várias reuniões e</p><p>suporte para o setor acadêmico e o setor privado. Estes órgãos são responsáveis</p><p>pela aprovação de estudos clínicos no Brasil e mantém os rigores ético e</p><p>processual que a questão exige. A regulação da ANVISA é direcionada às</p><p>instalações dos laboratórios e aos insumos utilizados nos estudos clínicos. A</p><p>CONEP monitora os projetos de pesquisa zelando pelos preceitos éticos que</p><p>protejam</p><p>o sujeito participante submetido ao estudo.</p><p>TEMA 4 – EXPERIMENTAÇÃO CLÍNICA</p><p>Para um medicamento ser registrado e disponibilizado no mercado, sua</p><p>formulação deve ser avaliada em ensaios pré-clínicos e clínicos. A pesquisa</p><p>básica consiste na avaliação de um potencial fármaco para tratar ou prevenir</p><p>alguma condição. Os ensaios pré-clínicos de um novo composto ocorrem com</p><p>estudos in vitro ou in vivo com as substâncias que se mostram promissoras.</p><p>A pesquisa clínica funciona como um elo entre a pesquisa básica e a</p><p>tradução de conhecimentos obtidos por ela.</p><p>O efeito de um fármaco não é sinônimo de eficácia medicamentosa. A</p><p>eficácia de um fármaco só pode ser confirmada quando são realizados testes em</p><p>pessoas portadoras da doença em questão. E a detecção ocorre através do</p><p>método farmacológico-clínico.</p><p>A Pesquisa Clínica é uma área de crescente interesse mundial. No Brasil,</p><p>existem muitos protocolos de pesquisa clínica em andamento e a participação dos</p><p>pesquisadores brasileiros tem sido importante na execução de protocolos</p><p>desenvolvidos no país ou por outros países.</p><p>10</p><p>A tecnologia da informação está cada vez mais integrada com a pesquisa</p><p>clínica. Alguns processos que são favorecidos com esta tecnologia são</p><p>delineamento de protocolos, recrutamento de pacientes, treinamentos e relatórios.</p><p>Os registros dos ensaios clínicos passaram a ser cada vez mais exigidos e</p><p>cada vez mais grupos de pacientes passaram a argumentar que os resultados dos</p><p>ensaios deveriam ser disponibilizados ao público. Desta forma, foi criado o</p><p>ClinicalTrials.gov, que permite o registro público dos resultados destes ensaios.</p><p>Isto reforça ainda mais a responsabilidade ética dos pesquisadores e facilita a</p><p>execução de revisões sistemáticas.</p><p>TEMA 5 – FASES DA PESQUISA CLÍNICA</p><p>A pesquisa clínica, uma fase importante no desenvolvimento de</p><p>medicamentos, consiste em submeter os novos compostos a ensaios clínicos para</p><p>avaliar a segurança e a eficácia do produto em seres humanos. Os ensaios</p><p>clínicos são divididos em três fases consecutivas, que representam o estágio de</p><p>desenvolvimento propriamente dito, e uma quarta fase, denominada</p><p>farmacovigilância, na qual o medicamento continua sendo avaliado após seu</p><p>registro e lançamento no mercado.</p><p>A Figura 3 apresenta um esquema com as fases da pesquisa clínica,</p><p>discutidas a seguir.</p><p>Figura 3 – Fases da pesquisa clínica</p><p>Fonte: Mattedi, 2021.</p><p>11</p><p>5.1 Estudos de fase I</p><p>Os estudos de fase I representam a primeira etapa de um ensaio clínico.</p><p>Nesta fase, o medicamento é administrado em sujeitos de pesquisa saudáveis,</p><p>que são monitorados para investigação de possíveis efeitos colaterais ou</p><p>alterações importantes nos parâmetros laboratoriais. A análise do perfil</p><p>farmacocinético das drogas é de fundamental importância para a comparação</p><p>com testes animais e adequação de regimes terapêuticos. Para tal, são coletadas</p><p>amostras de sangue dos pacientes e realizadas análises das concentrações</p><p>plasmáticas do fármaco.</p><p>É uma fase importante para o conhecimento da tolerância e do</p><p>metabolismo do medicamento. O número de participantes nesta fase é</p><p>relativamente baixo, podendo variar de 20 a 100 indivíduos, que recebem doses</p><p>crescentes do novo medicamento.</p><p>5.2 Estudos de fase II</p><p>A fase II de ensaios clínicos é também chamada de Pesquisa Terapêutica</p><p>Piloto. Estudos desta fase começam a estabelecer evidências dos efeitos do</p><p>medicamento para sua indicação pretendida. Tem como objetivo determinar a</p><p>segurança e a eficácia do medicamento, em curto prazo, em um grupo ainda</p><p>pequeno de voluntários doentes, que geralmente varia entre 100 a 300 pacientes,</p><p>que recebem uma dose determinada do medicamento em estudo.</p><p>Essa fase é importante para estabelecer o intervalo adequado entre as</p><p>doses e os regimes de administração. Outro importante objetivo é a otimização da</p><p>dose terapêutica, com a avaliação criteriosa do melhor efeito combinado ao menor</p><p>número de reações indesejáveis.</p><p>Estudos iniciais podem envolver a avaliação de diversas doses</p><p>randomizadas ou utilizadas de forma sequencial. Estudos randomizados são mais</p><p>fáceis de analisar; no entanto, eles podem exigir um número de amostras maior.</p><p>Por esta razão, deve-se avaliar criteriosamente o delineamento do estudo para</p><p>evitar exposições desnecessárias dos pacientes a doses inadequadas.</p><p>Os estudos desta fase podem são realizados em duas etapas, fase IIa e</p><p>fase IIb. Na fase IIa, busca-se a identificação da dose que resulta em eficácia</p><p>máxima do medicamento. Na fase IIb, a dose selecionada na fase IIa é testada</p><p>12</p><p>em ensaios randomizados e os resultados fornecem estimativas mais seguras de</p><p>eficiência.</p><p>5.3 Estudos de fase III</p><p>A fase III visa demonstrar o benefício clínico do medicamento através de</p><p>ensaios grandes, multicêntricos, randomizados e controlados, que, na maioria das</p><p>vezes, envolve pacientes de diversas regiões do mundo. Nesta fase, o</p><p>medicamento é testado em um número maior de sujeitos, que pode chegar até</p><p>milhares de pacientes, de acordo com a patologia e delineamento em questão. A</p><p>eficácia e segurança do produto continuam sob investigação e análise é sempre</p><p>realizada de forma comparativa, com tratamento placebo ou outro de referência.</p><p>A aprovação regulamentária exige pelo menos 2 estudos, que sejam convincentes</p><p>por si só, para estabelecer efetividade da terapia.</p><p>Outras análises pertinentes a esta etapa da pesquisa incluem cuidados na</p><p>administração, avaliação de eventos adversos e risco x benefício do tratamento,</p><p>interações medicamentosas e possíveis fatores modificadores do efeito, como,</p><p>por exemplo, idade e sexo.</p><p>Muitas vezes, os ensaios de fase III buscam avaliar efeitos em subgrupos</p><p>de pacientes específicos, determinados por idade, raça ou outros. Estes sujeitos</p><p>de pesquisa podem ser submetidos a testes adicionais para avaliação de efeitos</p><p>de tratamentos raros associados com genótipos específicos.</p><p>Ensaios de fase III podem apresentar altos custos e serem demorados. As</p><p>despesas envolvem custos com a fabricação e distribuição do medicamento, bem</p><p>como com a administração dos centros de pesquisa e cuidados com os sujeitos</p><p>de pesquisa.</p><p>5.4 Estudos de fase IV</p><p>A fase IV é a última etapa da pesquisa e ocorre após a aprovação para uso</p><p>de determinado medicamento, após um programa de fase III bem-sucedido. É</p><p>também denominada Farmacovigilância ou Pesquisa Pós-Comercialização.</p><p>Se pensarmos na segurança, os ensaios clínicos apresentam algumas</p><p>limitações quanto ao desenho experimental. Em função do número de pacientes</p><p>avaliados até a fase III, novas indicações e efeitos raros ou decorrentes do uso</p><p>prolongado podem não ter sido detectados.</p><p>13</p><p>Nesta fase, são obtidas mais evidências com relação à segurança, como</p><p>os efeitos do tratamento crônico ou ocorrência de eventos adversos nos grupos</p><p>investigados.</p><p>Estudo de fase IV são essenciais para os medicamentos novos, pois</p><p>proporcionam a avaliação do seu uso em grandes populações. Eles devem ser</p><p>delineados de forma a evitar o domínio de interesses outros que não o público e</p><p>assegurar, assim, sucesso das terapias investigadas.</p><p>14</p><p>REFERÊNCIAS</p><p>ADAMI, E. R.; CHEMIN, M. R. C; FRANÇA, B. H. S. Aspectos éticos e bioéticos</p><p>da pesquisa clínica no Brasil. Estud Biol., 36:SE07 13, 2014.</p><p>ALBUQUERQUE, A. Para uma ética em pesquisa fundada nos Direitos Humanos.</p><p>Rev. bioét. (Impr.), v. 21, n. 3, p. 412-22, 2013.</p><p>DAINESI, S. M.; GOLDBAUM, M. Pesquisa clínica como estratégia de</p><p>desenvolvimento em saúde. Rev Assoc Med Bras, v. 58, n. 1, p. 2-6, 2012.</p><p>FUCHS, S. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica e Terapêutica. 5. ed.</p><p>2017.</p><p>HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. Manual de Farmacologia e Terapêutica de</p><p>Goodman & Gilman. 2015. Disponível em:</p><p>. Acesso</p><p>em: 27 ago. 2021.</p><p>KATZUNG, B.; MASTERS, S.; TREVOR,</p><p>A. Farmacologia Básica e Clínica. 13.</p><p>ed 13. Porto Alegre : AMGH, 2017.</p><p>KLEIN, V. P. Invisibilidade da Pesquisa Clínica no Brasil: considerações a partir</p><p>de fontes de informação em Ciência & Tecnologia. Rev Eletron Comun Inf Inov</p><p>Saúde, 11 (sup), nov. 2017</p><p>LOPES, R. D.; HARRINGTON, R. A. Compreendendo a pesquisa clínica. 2015.</p><p>9788580554168. Disponível em:</p><p>. Acesso</p><p>em: 27 ago. 2021.</p><p>PENNA, M. M. et al. Concepções sobre o princípio da não maleficiência e suas</p><p>relações com a prudência. Rev bioét (Impr.), v. 20, n. 1, p. 78-86, 2012.</p><p>Conversa inicial</p>