Documento PDF-4C9A-AF57-A3-0

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<p>PESQUISAR</p><p>HISTÓRICO</p><p>DOCENTES / TÉCNICOS</p><p>DISCIPLINAS</p><p>O PATOLOGISTA</p><p>MUSEU DE PATOLOGIA</p><p>ACERVOS (COLEÇÕES)</p><p>HISTOPATOLOGIA GERAL</p><p>MÉTODOS DE ESTUDO</p><p>CASOS DE ESTUDO</p><p>TEMAS EM PATOLOGIA</p><p>HISTÓRIAS DA PATOLOGIA</p><p>REFERÊNCIAS - LINKS</p><p>LOGOTIPOS</p><p>PROMOÇÃO/PROGRESSÃO</p><p>MANUAL DO ESTUDANTE</p><p>Você está aqui: Início HISTOPATOLOGIA GERAL Anotações teóricas Anotações sobre inflamação e reparo</p><p>II) INFLAMAÇÃO E REPARO</p><p>1) A INFLAMAÇÃO AGUDA - ANOTAÇÕES PERFUNCTÓRIAS</p><p>A reação, ou processo inflamatório (inflamação, do Latim, inflammo, pp. - atus, de in, em + flamma, chama), é desencadeada</p><p>nos tecidos vascularizados sempre que há dano celular, e está intimamente associada com o processo de reparo tecidual.</p><p>Usualmente os agentes flogógenos desencadeadores de lesão celular promovem os fenômenos irritativos nos tecidos, por</p><p>meio da liberação, nos mesmos, de moléculas sinalizadoras de agressão (alarminas), provenientes do agente flogógeno e</p><p>próprias do tecido, que, por seu lado, levam ao surgimento dos fenômenos alterativos, que, em sentido amplo, compreendem</p><p>as alterações teciduais vasculares e exsudativas (fenômenos vasculares e exsudativos), as degenerações e as necroses, e</p><p>os fenômenos produtivos, resolutivos e reparativos. Em determinadas condições a reação inflamatória pode intensificar os</p><p>danos teciduais, deixando sequelas, ou levar à morte, pelo grave comprometimento da função de órgãos vitais (encéfalo,</p><p>coração, pulmões, rins) ou pelas repercussões sistêmicas, como o estado de choque, caracterizado pela insuficiência</p><p>circulatória sistêmica aguda em manter a pressão arterial suficiente para a perfusão sanguínea dos órgãos vitais, levando à</p><p>hipóxia generalizada.</p><p>As Características da Inflamação Aguda</p><p>1.● Curta duração (minutos, horas, poucos dias).</p><p>2.● Exsudação de fluido e proteínas do plasma (>3g%) para o interstício tissular.</p><p>3.● Emigração leucocitária dos vasos para o interstício.</p><p>4.● Predomínio de neutrófilos na fase inicial, nas primeiras 24 horas, nas inflamações desencadeadas pela maioria dos agentes</p><p>flogógenos, pela ação de citocinas e quimiocinas liberadas por macrófagos e células dendríticas residentes, ativadas, nos tecidos</p><p>com lesão. Depois das 48 horas, os monócitos, ativados como macrófagos M1 (pró-inflamatórios), passam a ser os dominantes no</p><p>sítio inflamatório. Nas inflamações decorrentes de infecções virais ou por micobactérias, por exemplo, predominam os linfócitos,</p><p>plasmócitos, monócitos e macrófagos. Os neutrófilos também podem estar presentes nas inflamações crônicas de longa duração</p><p>como, por exemplo, na osteomielite bacteriana crônica, em pneumonites crônicas, etc. Nas inflamações relacionadas com reações</p><p>de hipersensibilidade predominam os eosinófilos, mastócitos e basófilos, como, por exemplo, na asma brônquica, dermatite atópica,</p><p>dermatite de contato alérgica, reações de anafilaxia, etc. Os eosinófilos estão também presentes em parasitoses (helmintíases) e os</p><p>basófilos nos sítios de picada na pele por ácaros. Nos tecidos com necrose, após cerca de 48 horas, o infiltrado infamatório com</p><p>neutrófilos é substituído por monócitos e macrófagos.</p><p>Os Eventos da Inflamação Aguda</p><p>• Vasoconstrição arteriolar passageira.</p><p>• Vasodilatações arteriolar e capilar, associadas com o aumento da velocidade do fluxo sanguíneo regional.</p><p>• Aumento da permeabilidade vascular, que, em conjunto com a redução da velocidade do fluxo sanguíneo, favorecem,</p><p>respectivamente, a exsudação e a estase, promovendo o edema intersticial e a redução acentuada ou a parada do fluxo sanguíneo</p><p>local.</p><p>• Marginação leucocitária, onde os leucócitos ativados entrando em contato com o endotélio, também ativado, são estimulados a</p><p>saírem da luz vascular para o interstício tecidual, caracterizando a diapedese (predominantemente na região venular).</p><p>Os Cinco Sinais Clássicos, Cardinais, da Inflamação Aguda</p><p>• Tumor = Edema & Infiltração leucocitária +</p><p>• Rubor = Vasodilatação +</p><p>• Calor = Aumento da velocidade do fluxo sanguíneo +</p><p>• Dor = Mediadores químicos</p><p>____________________________________________</p><p>CAplicar Contraste A+ Fonte Ampliada A Restaurar Fonte A- Fonte Reduzida »» Pular para Conteúdo</p><p>BRASIL</p><p>INÍCIO FACULDADE DE</p><p>MEDICINA</p><p>CCS HUCFF AVA-UFRJ FIOCRUZ MAPA DO SITE</p><p>Imprimir</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 1 de 13</p><p>• = Comprometimento da função = Fenômenos alterativos + Repercussões fisiopatológicas, teciduais, locais</p><p>Os Fenômenos da Inflamação</p><p>Os Fenômenos Irritativos são o conjunto de modificações desencadeadas no organismo pelo agente inflamatório,</p><p>flogógeno (infeccioso, parasitário, físico, químico, etc), com a participação de inúmeras moléculas sinalizadoras de agressão,</p><p>as alarminas, e a ativação do sistema proteolítico de contato (proteases do plasma dos sitemas da coagulação, da</p><p>fibrinólise/plasminogênio, das cininas e do complemento), resultando na liberação de mediadores químicos responsáveis</p><p>pelos eventos, fenômenos, do processo da inflamação. O organismo possui em seus tecidos, inervação, microcirculação,</p><p>células parenquimais e estromais, que, agredidos, reagem com a liberação de mediadores químicos de ação imediata,</p><p>surgindo modificações locais adaptativas, que desencadeiam o início dos fenômenos vasculares e exsudativos. Os</p><p>mediadores químicos tardios atuam mantendo os fenômenos vasculares e exsudativos, e contribuem para os fenômenos</p><p>produtivos, resolutivos e reparativos subsequentes.</p><p>As Moléculas Sinalizadoras de Agressão (1)</p><p>Alarminas derivadas de patógenos:</p><p>1. Vírus (RNA, DNA);</p><p>2. Bactérias (lipopeptídeos, porinas, peptidoglicanas, glicolipídeos, lipopolissacarídeos, flagelina);</p><p>3. Fungos (poliglicanas; beta-glicana, polissacarídeo de monômeros de D-glicose unidos por ligações β glicosídicas);</p><p>4. Protozoários (glicoproteínas de membrana);</p><p>5. Larvas de helmintos (proteases);</p><p>6. Ácaros (alergenos);</p><p>Alarminas derivadas de dano tecidual:</p><p>1. Adenosina Trifosfato, ATP, (ativa genes pró-inflamatórios);</p><p>2. ADP e Adenosina (ativam genes anti-inflamatórios);</p><p>3. Uratos e fosfatos (ativação da caspase 1; síntese de IL-1, IL-18);</p><p>4. HMGB1; Anfoterina [proteína nuclear não-histona liberada por necrose ou excreção: ativação de genes pró-inflamatórios (TNFα, IL-1, IL-6, IL-18) e</p><p>ação de quimiotaxia];</p><p>5. Defensinas e catelicidinas (neutrófilos, células de Paneth, epitélios em geral: ação microbicida / quimiotática)</p><p>6. Proteases (trombina, plasmina, triptase: mediadores pró-inflamatórios; dor);</p><p>7. Calgranulinas (proteína S100) (macrófagos, endotélio = aumento permeabilidade / coagulação);</p><p>8. Proteínas de choque térmico (proteínas de estresse: pró-inflamatórias, antiapoptose);</p><p>9. Lipocortina A1 (anexina A1) (inibe a fosfolipase A2, não sendo liberado o ácido araquidônico do fosfolipídeo de membrana; ação anti-inflamatória);</p><p>10. Produtos de quebra de componentes da Matriz Extracelular (MEC) (ação pró-inflamatória).</p><p>HMGB1 = High mobility group box 1. Proteína nuclear que interage com os nucleossomos e o DNA, regulando a transcrição. É secretada por monócitos,</p><p>macrófagos e células dendríticas, atuando como citocina mediadora da inflamação. Está também presente na membrana citoplasmática de fibras</p><p>musculares lisas e neurônios. É também chamada anfoterina.</p><p>(1) Segundo Brasileiro Filho, G. - Bogliolo Patologia Geral, sexta edição, Rio de Janeiro, Guanabara Kogan, 2018.</p><p>Os Fenômenos Vasculares são modificações hemodinâmicas e reológicas (relacionadas com as propriedades físicas,</p><p>mecânicas, do fluxo do sangue nos vasos) na microcirculação desencadeadas pelos mediadores químicos liberados no curso</p><p>dos fenômenos irritativos e, menos frequentemente, por ação direta do agente flogógeno. Compreendem:</p><p>1. • Vasoconstrição arteriolar passageira, imediata, pela ação de fibras nervosas vasoconstritoras.</p><p>2. • Vasodilatação arteriolar, promovendo hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido, transitórios.</p><p>3. • Vasodilatação de vênulas menores e pouca vasoconstrição das maiores, favorecendo o aumento da pressão hidrostática</p><p>na microcirculação.</p><p>4. • Aumento</p><p>da permeabilidade vascular, promovendo exsudação e hemoconcentração, associada com hiperemia passiva</p><p>(congestão) e fluxo sanguíneo alentecido, até estase local, a qual favorece dano endotelial e trombose.</p><p>Os Fenômenos Exsudativos caracterizam-se por: 1.• Exsudação plasmática por aumento da permeabilidade vascular,</p><p>predominantemente nas vênulas, levando ao edema inflamatório. As proteínas plasmáticas exsudadas promovem aumento</p><p>da pressão oncótica (coloidosmótica) intersticial, o que favorece o edema inflamatório. 2. • Exsudação de leucócitos, que</p><p>realizam a fagocitose e liberam produtos, mediadores químicos, que modulam e amplificam a reação inflamatória e, ou com</p><p>ação citotóxica.</p><p>Importante = Os fenômenos vasculares e exsudativos são essenciais, primordiais, centrais, no processo inflamatório.</p><p>Os Fenômenos Alterativos, como dito, em sentido amplo, compreendem as alterações vasculares, exsudativas, as</p><p>degenerações e necroses teciduais desencadeadas, direta- ou indiretamente, pelo agente inflamatório, os quais influenciam</p><p>nos fenômenos produtivos, resolutivos e reparativos. As degenerações e necroses constituem os fenômenos alterativos de</p><p>modo mais específico e surgem no início ou durante o processo inflamatório, como consequência da ação das células</p><p>inflamatórias e de mediadores químicos, associados ou não com as respostas imunológicas, humoral e celular. Os</p><p>fenômenos alterativos teciduais, mais especificamente, podem ser exemplificados por vários padrões morfológicos, a</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 2 de 13</p><p>saber:</p><p>• Seroso (e.g., dermatite vesicular herpética);</p><p>• Fibrinoso / Fibrinopurulento (e.g., pericardite fibrinosa / apendicite aguda fibrinopurulenta);</p><p>• Purulento / Supurado (e.g.,meningite purulenta); Abscedido (abscesso) (e.g.,broncopneumonia com abscessos; fleimão);</p><p>• Pseudomembranoso (em mucosas) (e.g., bronquite diftérica; colite pseudomembranosa);</p><p>• Ulcerado (na pele e mucosas) (e.g. gastrite aguda ulcerada; estomatite herpética);</p><p>• Necrosante (e.g., necrose lítica hepática amebiana; bronquiolite necrosante);</p><p>• Outros, mistos (serofibrinoso, sero-hemorrágico, etc).</p><p>Os Fenômenos Produtivos usualmente estão relacionados com os processos inflamatórios crônicos, devido à não eliminação</p><p>do agente flogógeno. Associam-se com a persistência dos fenômenos vasculares e exsudativos ao lado dos reparativos.</p><p>Constituem o conjunto de modificações morfológicas e funcionais das células inflamatórias (linfócitos; monócitos e</p><p>macrófagos; células dendríticas; mastócitos; eosinófilos; células endoteliais, etc).</p><p>Os Fenômenos Resolutivos envolvem complexos mecanismos anti-inflamatórios, como:</p><p>1.• Aumento da expressão de receptores indutores de sinais anti-inflamatórios nas células (inibição de adesão, quimiotaxia,</p><p>migração, ações citoprotetora, e de antiapoptose das células parenquimais e estromais),</p><p>2.• Síntese e liberação de mediadores anti-inflamatórios (lipoxinas, resolvinas, protetinas, PGJ2, IL-10, IL-4, TGF-β),</p><p>3.• Modificações funcionais de fagócitos e linfócitos (ação supressora),</p><p>4.• Remoção de células do exsudato: promoção de apoptose dos leucócitos e fagocitose pelos macrófagos,</p><p>5.• Ação sistêmica no fígado (proteínas de fase aguda), no Sistema Nervoso Central, no Sistema Endócrino (eixo hipotálamo-</p><p>hipófise-adrenal-tireoide) e no Sistema Nervoso Autônomo (Simpático e Parassimpático), com manifestações clínicas ou</p><p>subclínicas, por meio de sinais (objetivos) e sintomas (subjetivos).</p><p>Os Fenômenos Reparativos estão relacionados com o declínio do processo inflamatório agudo (ou a cessação do crônico)</p><p>na medida em que o agente flogógeno vai sendo eliminado. Há reabsorção do exsudato, que depende da apoptose e da</p><p>fagocitose das células inflamatórias, e do retorno de alguns fagócitos para as circulações linfática e sanguínea.</p><p>Simultaneamente inicia-se o processo de reparo tecidual por regeneração, ou por cicatrização, a qual envolve a neoformação</p><p>conjuntivo-vascular. Participam quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento liberados pelas células inflamatórias. Leia</p><p>abaixo sobre Reparo Tecidual.</p><p>Os Mediadores Químicos da Inflamação</p><p>• Aminas vasoativas: Histamina e Serotonina</p><p>• Proteases do plasma: Sistemas do Complemento, da Coagulação / Fibrinolítico e das Cininas</p><p>• Metabólitos do ácido araquidônico: Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas</p><p>• Fator ativador de plaquetas (PAF)</p><p>• Citocinas e quimiocinas</p><p>• Óxido nítrico</p><p>• Produtos lisossomais leucocitários</p><p>• Metabólitos derivados do oxigênio e do óxido nítrico</p><p>• Neuropeptídeos: Substância P, Neurocininas A e B, Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, etc.</p><p>• Etc.</p><p>A Histamina:• Presente nos mastócitos, basófilos e plaquetas.</p><p>Liberada após:</p><p>• trauma, exposição ao frio ou calor;</p><p>• interações de IgE ou de C3a e C5a (anafilatoxinas) com os mastócitos;</p><p>• proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucócitos;</p><p>• neuropeptídeos (substância P);</p><p>• citocinas (IL-1 e IL-8).</p><p>Promove: vasodilatação arteriolar e aumento da permeabilidade de vênulas.</p><p>A Serotonina:• Presente em plaquetas, células enterocromafins (neuroendócrinas) e mastócitos.</p><p>• Liberada de plaquetas agregadas e estimuladas por colágeno, ADP, trombina, complexos Ag-Ac, PAF, etc.</p><p>• Acão vasodilatadora semelhante à da histamina.</p><p>As Proteases do Plasma (Sistema Proteolítico de Contato)</p><p>= O Sistema do Complemento:</p><p>Constituído por proteínas do plasma identificadas como C1 a C9, cujos vários de seus produtos de clivagem, em suas</p><p>ativações, promovem:</p><p>1. • aumento da permeabilidade vascular,</p><p>2. • vasodilatação,</p><p>3. • quimiotaxia e recrutamento de leucóctios,</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 3 de 13</p><p>4. • opsonização (C3b cobrindo a parede celular de micro-organismos e ligando-se a receptores de membrana em leucócitos,</p><p>facilita a fagocitose) e</p><p>5. • reações de anafilaxia (hipersensibilidade imediata) (anafilatoxinas: C5a e C3a).</p><p>Assim, seus produtos são mediadores nas respostas inflamatória e imunológicas, humoral e celular. Desses modos,</p><p>participam na identificação, processamento, transporte e retenção de antígenos. Promovem a ativação celular e a indução da</p><p>liberação de moléculas coestimuladoras, citocinas, e outros mediadores da resposta imunológica. Favorecem a morte ou</p><p>eliminação de agentes infecciosos, via opsonização, e lise celulares (formação do complexo de ataque à membrana-MAC).</p><p>Auxiliam na remoção de antígenos pela formação de complexos antígeno-anticorpo.</p><p>O Sistema Complemento é ativado pelas vias:</p><p>1) clássica, dependente de complexos Ag-Ac,</p><p>2) alternativa, na presença de micro-organismos (vírus, bactérias e protozoários) pela formação de C3 convertase a partir</p><p>de C3 e do Fator B no sangue, e</p><p>3) das lectinas pela ligação de uma proteína ligadora de manose (lectina) a resíduos de manose, presentes na superfície de</p><p>micro-organismos, e a associação da lectina com uma serina-protease, levando à ativação dos fatores C4 e C2, gerando-se a</p><p>C3 convertase, que ativa o fator C3. As três vias convergem para C3, a partir do qual continua a reação de ativação, em</p><p>cascata, de C5 a C9, até forma-se o complexo de ataque à membrana (MAC), que leva ao dano osmótico celular.</p><p>= O Sistema das Cininas:</p><p>Peptídeos vasoativos gerados a partir de proteínas plasmáticas (cininogênios) pela ação de proteases específicas (calicreínas). As</p><p>calicreínas dos tecidos atuam sobre o cininogênio de baixo peso molecular e geram lisilbradicinina e calidina • Bradicinina e</p><p>calidina promovem aumento da permeabilidade vascular, relaxamento da musculatura lisa (vasodilatação arteriolar) e dor. A</p><p>calicreína é também potente ativador do fator XII (Hageman) do Sistema da Coagulação, tem atividade quimiotática e converte C5</p><p>em C5a (anafilatoxina). A α2-macroglobulina e a alfa-1-antitripsina são inibidores da geração das cininas.</p><p>= Os Sistemas da Coagulação e Fibrinolítico (fibrinólise) (plasminogênio/plasmina):</p><p>Além da hemostasia secundária, as proteínas da coagulação, em conjunto com as da fibrinólise, têm participação na ativação do</p><p>complemento, cininas e do endotélio,</p><p>modulando e amplificando os fenômenos vasculares e exsudativos da inflamação. Com a</p><p>lesão vascular o trombo formado é também importante como matriz extracelular provisória no processo de reparo tecidual, servindo</p><p>de substrato ativo para a migração de fibroblastos, células endoteliais e leucócitos, entre outras células. Leia mais sobre hemostasia</p><p>e fibrinólise em.pdf</p><p>Os Metabólitos Derivados do Ácido Araquidônico</p><p>O ácido araquidônico é um ácido graxo derivado da hidrólise de fosfolipídeo da membrana citoplasmática pela ação da</p><p>fosfolipase (A, B, C). Por seu lado, sofrendo a ação das cicloxigenases do citoplasma, o ácido araquidônico dá origem a</p><p>mediadores químicos do grupo das Prostaglandinas (PGD2, Prostaciclina-PGI2, PGE1, PGE2, PGF2, PGJ2 e Tromboxano -</p><p>TXA2), e pela ação das lipoxigenases dá origem aos Leucotrienos (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4) e às Lipoxinas, sendo que</p><p>estas últimas têm as suas sínteses com a participação, no sangue, de neutrófilos e plaquetas, e nas mucosas, de células epiteliais e</p><p>neutrófilos, etc. As ações desses mediadores envolve:</p><p>1. Vasoconstrição (Tromboxano A2; Leucotrienos C4, D4, E4),</p><p>2. Vasodilatação (PGI2, PGE1, PGE2, PGD2),</p><p>3. Aumento da permeabilidade vascular (Leucotrienos C4, D4, E4),</p><p>5. Quimiotaxia e adesão leucocitárias (Leucotrieno B4; HETE - ácido hidroxieicosatetraenoico; Lipoxinas),</p><p>6. Inibição da agregação plaquetária (PGI2),</p><p>7. Estimulo da agregação plaquetária (Tromboxano A2),</p><p>8. Broncoespasmo (Leucotrienos C4, D4, E4),</p><p>9. Ação anti-inflamatória (Lipoxinas, PGJ2),</p><p>10. Dor (PGE2).</p><p>Ações Pró- e Anti-Inflamatórias das Lipoxinas: • Inibem a quimiotaxia e a adesão de neutrófilos. • Estimulam a adesão de</p><p>monócitos. • Estimulam a vasodilatação. • Atenuam a ação vasoconstritora do LTC4. • Parecem regular endógena- e negativamente</p><p>a ação dos leucotrienos. • As plaquetas produzem LXA4 e LXB4 pela ação da 12-lipoxigenase sobre LTC4 proveniente de</p><p>neutrófilos. Sobre as lipoxinas leia mais em.pdf</p><p>O Fator Ativador de Plaquetas (PAF)</p><p>O Fator Ativador de Plaquetas deriva de fosfolipídeos da membrana celular.</p><p>Fontes: mastócitos e basófilos; neutrófilos; monócitos e macrófagos; endotélio; plaquetas; etc.</p><p>Ações: • aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação (em baixas concentrações); • ativação e agregação plaquetárias; •</p><p>aderência leucocitária; • vasoconstrição e • broncoconstrição.</p><p>As Citocinas e Quimiocinas</p><p>As citocinas são proteínas produzidas por células do sistema imunológico, parenquimais, endoteliais e estromais, que regulam as</p><p>respostas imunológicas [inata e adaptativa (humoral e celular)], modulam as funções de inúmeras células, com ações pró-</p><p>inflamatórias e anti-inflamatórias, etc.</p><p>As quimiocinas são peptídeos de baixo peso molecular, que promovem a ativação e a diferenciação celulares e controlam o</p><p>tráfego das células (quimiotaxia), exercendo atração celular. São caracterizadas por quatro grandes grupos, segundo os resíduos de</p><p>cisteína na extremidade N (NH2, aminoterminal) do peptídeo, a saber:</p><p>CXC (com duas cisteínas separadas por um outro aminoácido qualquer);</p><p>CC (com duas cisteínas contíguas);</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 4 de 13</p><p>C(γ) (com uma cisteína) e</p><p>C3XC(δ) (com duas cisteínas separadas por 3 outros quaisquer aminoácidos).</p><p>As quimiocinas podem ser induzidas ao serem secretadas após agressões, promovendo a ativação, a diferenciação e o tráfego</p><p>dos leucócitos na inflamação e, ou ter função homeostática, ao regularem a migração das células nos órgãos linfoides. Também</p><p>atuam na migração e diferenciação celulares durante a embriogênese, na quimiotaxia e diferenciação de células neoplásicas</p><p>malignas, e na regulação da angiogênese. Considerando-se o processo inflamatório e a resposta imunológica, citamos, a seguir,</p><p>algumas citocinas e quimiocinas:</p><p>• Citocinas (monocinas, linfocinas, fatores estimuladores de colônias, interleucinas):</p><p>- Regulam a função linfocitária</p><p>(e.g., IL-2, IL-4, IL-10, TGF-β)</p><p>- Envolvidas na imunidade natural</p><p>(e.g., TNF-α, IL-1β, IFN-α, IFN-β, IL-6)</p><p>- Ativam células inflamatórias (imunidade celular)</p><p>(e.g. IFN-γ, TNF-α, TNF-β, IL-5, IL-10, IL-12)</p><p>- Estimulam a hematopoese</p><p>(e.g., IL-3, IL-7, c-kit, GM-CSF, M-CSF, G-CSF)</p><p>• Quimiocinas: citocinas que promovem a ativação e a quimioatração de leucócitos.</p><p>(e.g., IL-8, Fator Plaquetário-4, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MCP-4)</p><p>e.g. (exempli gratia = por exemplo)</p><p>IFN = Interferon</p><p>TNF = Tumor Necrosis Factor (Fator de Necrose de Tumor)</p><p>TGF = Transforming Growth Factor (Fator de Transformação do Crescimento)</p><p>IL = Interleucina</p><p>c-kit = Mast/Stem cell growth factor receptor, CD117, receptor da tirosina-quinase na membrana de células-tronco</p><p>hematopoéticas e em muitas outras células.</p><p>GM-CSF = Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor</p><p>M-CSF = Macrophage Colony-Stimulating Factor</p><p>G-CSF = Granulocyte Colony-Stimulating Factor</p><p>RANTES = Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted = CCL-5 (C-C motif chemokine ligand 5)</p><p>MIP = Macrophage Inflammatory Protein</p><p>MCP = Monocyte Chemotactic Protein</p><p>O Óxido Nítrico e as Espécies Reativas do Óxigênio</p><p>O óxido nítrico tem ação microbicida, relaxa a musculatura lisa e promove a vasodilatação. As espécies reativas e os radicais livres</p><p>derivados do óxido nítrico e do oxigênio atacam, danificando, as proteínas, lipídeos e ácidos nucléicos de micro-organismos e das</p><p>células com infecção. Por exemplo, os neutrófilos ativados e realizando a fagocitose, produzem radicais livres do oxigênio pela ação</p><p>rápida de oxidases, promovendo uma explosão respiratória, dentro dos lisossomos e fagolisossomos, destruindo os micro-</p><p>organismos e outras células ingeridas. Porém, esses radicais livres e espécies reativas podem ser liberados no interstício pela ação</p><p>de quimiocinas, complexos antígeno-anticorpo, etc, promovendo mais lesão tecidual na reação inflamatória.</p><p>Os Produtos Lisossomais Leucocitários</p><p>Os leucócitos ativados, ao reconhecerem micro-organismos e células mortas, e realizando fagocitose, produzem substâncias</p><p>microbicidas (espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio, e enzimas lisossomais), que são liberadas em seus fagolisossomos</p><p>(fusão do lisossomo com o vacúolo fagocítico) e também no meio extracelular, lesando as células normais, o endotélio, assim como</p><p>a matriz extracelular, incluindo a membrana basal. Por exemplo, os neutrófilos têm em seus grânulos menores (lisossomos) ou</p><p>específicos: lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina, ativador de plasminogênio, histaminase e fosfatase alcalina. Em seus</p><p>grânulos maiores (lisossomos), ou azurófilos, apresentam: mieloperoxidase, lisozima, defensinas, hidrolases ácidas, elastase,</p><p>catepsina G, colagenases, proteinase 3, etc). A liberação dos produtos lisossomais no espaço extracelular, em geral, é devido à</p><p>incapacidade dos leucócitos em fagocitar as substâncias, materiais, que não podem ser facilmente digeridos.</p><p>Neuropeptídeos</p><p>Os neuropeptídeos são secretados por terminações nervosas e leucócitos, iniciando e regulando a resposta inflamatória. Como</p><p>exemplos, a substância P promove vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e dor. As neurocininas A e B, promovem</p><p>vasodilatação e broncoconstrição. O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina exerce efeitos contrários aos da substância P e da</p><p>histamina e induz os mastócitos a produzirem a IL-10, etc.</p><p>As Etapas do Processo de Emigração Leucocitária da Circulação Sanguínea para o Interstício</p><p>Sítio da Inflamação (onde há microcirculação)</p><p>(microcirculação = rede de arteríolas + capilares + vênulas + vasos coletores e capilares linfáticos):</p><p>• Marginação leucocitária (ativação endotelial = leucocitária)</p><p>• “Rolamento” (selectinas)</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 5 de 13</p><p>• Ativações leucocitária e endotelial (ativação das integrinas por quimiocinas)</p><p>• Adesão (integrinas)</p><p>• Transmigração leucocitária venular (diapedese) (CD31 = PECAM1 = molécula de adesão celular endotelial plaquetária)</p><p>• Quimiotaxia leucocitária (produtos bacterianos, complemento, leucotrienos,</p><p>citocinas, etc, no interstício)</p><p>A Transmigração Leucocitária (Diapedese) Ocorre Segundo:</p><p>1. Intervalos entre as células endoteliais</p><p>2. Transcitose endotelial</p><p>3. Lesão direta das células endoteliais (necrose ou destacamento endotelial)</p><p>4. Através de vasos neoformados</p><p>A Evolução da Inflamação</p><p>Os processos inflamatórios agudos, especialmente nos tecidos lábeis e estáveis, quando os agentes flogógenos,</p><p>desencadeadores de lesão tecidual foram eliminados, não tendo ocorrido muita lesão, evoluem para cura, com resolução completa,</p><p>com regeneração e pouca fibrose, ou o processo de reparo, cura, pode associar-se com a formação de tecido conjuntivo fibroso</p><p>(cicatriz), cistos, calcificações, etc, devido à ocorrência de complicações locais, como abscessos, necroses e degenerações. Porém,</p><p>quando o agente, endógeno ou exógeno, que desencadeia a lesão celular nos tecidos não pôde ser eliminado, a reação</p><p>inflamatória persiste, tornando-se crônica, até que a causa da inflamação seja eliminada, permitindo o estabelecimento do reparo</p><p>tecidual, ou seja, a cura. Leia abaixo sobre Reparo Tecidual.</p><p>2) A INFLAMAÇÃO CRÔNICA - ANOTAÇÕES PERFUNCTÓRIAS</p><p>A reação inflamatória crônica é reação tecidual complexa com duração prolongada (semanas, meses), onde inflamação ativa,</p><p>processo de reparo e a destruição tissulares estão presentes.</p><p>Pode ser desencadeada por: 1. Infecções e parasitoses persistentes. 2. Exposição prolongada a agentes tóxicos exógenos e</p><p>endógenos (estresse metabólico). 3. Autoimunidade. 4. Corpos estranhos, etc.</p><p>As Características Morfológicas da Inflamação Crônica</p><p>• Macrófagos M1 (pró-inflamatório) e M2 (anti-inflamatório)</p><p>• Células Dendríticas</p><p>• Linfócitos T, B, Natural Killer</p><p>• Plasmócitos</p><p>• Mastócitos</p><p>• Eosinófilos</p><p>• Destruição tissular</p><p>• Reparo com fibrose e angiogênese</p><p>• Tipos: não granulomatosa e granulomatosa</p><p>Os Macrófagos</p><p>Os monócitos estimulados por GM-CSF, LPS, IFNγ e produtos bacterianos diferenciam-se em Macrófagos M1, que têm ações pró-</p><p>inflamatórias com a liberação de IL-1 (3+), IL-12 (3+), IL-23 (3+), TNF (3+), IL-10 (+/-), CXCL-9 (quimiocina), radicais livres do NO e</p><p>O2, metaloproteinases, etc, e os estimulados por M-CSF, IL-4, IL-10, IL-13, IL-21, lipoxinas, resolvinas, corticosteroides, PGE2,</p><p>vitamina D3 e CCR4, etc, diferenciam-se em Macrófagos M2, que liberam citocinas anti-inflamatórias, fazem a remoção de restos</p><p>apoptóticos e celulares, e estímulam o reparo e a angiogênese por meio da liberação de citocinas, quimiocinas e fatores de</p><p>crescimento.</p><p>As Células Dendríticas</p><p>Originam-se de precursores na medula óssea e realizam a fagocitose, o processamento e a apresentação de antígenos (micro-</p><p>organismos e outros) aos linfóctios TCD4+, via Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC) de classe II e aos linfócitos T</p><p>CD8+, via MHC de classe I, nos órgãos linfoides regionais, para onde migraram a partir de seus sítios de origem na pele, mucosas,</p><p>e no interstício dos tecidos de muitos órgãos. Nos folículos linfoides as células dendríticas também apresentam antígenos aos</p><p>linfócitos B, favorecendo maior afinidade dos anticorpos produzidos com os antígenos apresentados. Possuem receptores para a</p><p>porção Fc de IgG e para C3b, podendo, assim, capturar antígenos ligados com anticorpos e proteínas do complemento. Na pele</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 6 de 13</p><p>foram descritas as células dendríticas de Langerhans presentes na epiderme.</p><p>Os Linfócitos, Plasmócitos, e as Células Natural Killer</p><p>Os Linfócitos TCD4+(H0) (auxiliares, virgens) estimulados por IL-12, IL-1, TNF-α, IFN-γ, diferenciam-se em Linfócitos TCD4+(H1),</p><p>que liberam IL-2, IL-3, TNF-α, TNF-β, IFN-γ, GM-CSF, ativando macrófagos, recrutam Linfócitos TCD8+ citotóxicos, e estimulam</p><p>Linfócitos B na produção de IgG como Plasmócitos, etc, tendo uma atuação, predominantemente, na imunidade mediada por</p><p>células. Se estimulados por IL-4, IL-10, PGE2, diferenciam-se em Linfócitos TCD4+(H2), que liberam IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13,</p><p>recrutando mastócitos, eosinófilos, e estimulam a produção de anticorpos IgM, IgG e IgE, ao interagirem com Linfócito B, que</p><p>diferenciam-se em Plasmócitos, tendo, assim, importante ação na imunidade humoral, na resposta imediata antiparasitária e nas</p><p>reações de hipersensibilidade (alergias). Os linfócitos Natural Killer têm ação citotóxica dependente de anticorpos, por possuírem</p><p>receptor (CD16) para a porção Fc da IgG. Matam células infectadas com vírus, neoplásicas, por exemplo.</p><p>Os Mastócitos e Eosinófilos e Basófilos</p><p>Os mastócitos distribuem-se nos tecidos conjuntivos dos órgãos em geral, incluindo a pele e as mucosas. Participam nas reações</p><p>de hipersensbilidade imediata por apresentarem receptores para a porção Fc da IgE, liberando histamina, prostaglandinas e vários</p><p>outros mediadores químicos, e nas reações inflamatórias aguda e crônica. Liberam quimiocinas que atraem neutrófilos, mediadores</p><p>químicos pró-inflamatórios, citocinas imunorregulatórias de linfócitos B e linfócitos TH1 e TH2; realizam o processamento e a</p><p>apresentação de antígenos bacterianos para linfócitos T e macrófagos, e participam dos processos de reparo teciduais promovendo</p><p>a proliferação de fibroblastos, a síntese de colágeno, a neoformação de vasos sanguíneos e a proliferação epitelial, entre outros.</p><p>Os eosinófilos são leucócitos polimorfonucleares que estão envolvidos nas reações imunológicas mediadas por IgE, sendo</p><p>recrutados para os tecidos onde há reação de hipersensibilidade imediata, por meio de quimiocinas liberadas pelas células</p><p>epiteliais, linfócitos TH2 e mastócitos. Estão também presentes nos tecidos nas infecções parasitárias, de um modo geral,</p><p>envolvendo helmintos (trematódeos, cestódeos e nematódeos) e protozoários (Giardia spp, Entamoeba spp, Leishmania spp,</p><p>Cryptosporidium spp, etc).</p><p>Os basófilos são leucócitos polimorfonucleares envolvidos em reações de hipersensibilidade imediata, mediada por IgE, são</p><p>estimulados por anafilatoxinas como os fatores do Complemento C3a e C5a, produzem histamina, leucotrieno C4, IL-4, IL-13, etc, e</p><p>participam de processos alérgicos como, por exemplo, na asma brônquica, na rinite alérgica, na dermatite atópica, etc, e em</p><p>parasitoses envolvendo ácaros e filárias, entre outros.</p><p>A Destruição Tissular</p><p>No processo inflamatório os fenômenos alterativos, caracterizados por necrose e degeneração, podem ser promovidos pela ação</p><p>direta de agentes desencadeadores da inflamação (bactérias, protozoários, agentes físicos e químicos, etc), assim como pela ação</p><p>de enzimas liberadas das células mortas, causando a autólise, ou de leucócitos, promovendo a heterólise, e, ou pela ação citotóxica</p><p>realizada pelos leucócitos. Igualmente, os fenômenos vasculares como a vasodilatação, o aumento da permeabilidade vascular, o</p><p>alentecimento da velocidade do fluxo sanguíneo e o dano endotelial, podem promover a trombose local e causar isquemia tecidual,</p><p>com necrose do tecido.</p><p>O Reparo Tecidual</p><p>O reparo dos tecidos depende da reação inflamatória, sendo caraterizado por regeneração das estruturas celulares e</p><p>extracelulares, ou por cicatrização, sendo substituídos os tecidos lesados por tecido conjuntivo fibroso. Leia abaixo sobre Reparo</p><p>Tecidual.</p><p>Os Tipos de Reação Inflamatória Crônica</p><p>Inflamação não Granulomatosa</p><p>A reação inflamatória crônica não granulomatosa, ou inespecífica, caracteriza-se por infiltrado constituído por linfócitos, plasmócitos,</p><p>eosinófilos, monócitos, macrófagos, mastócitos, etc, com distribuição ao redor de vasos e, ou no interstício conjuntivo, associando-</p><p>se ou não com folículos linfoides.</p><p>Inflamação Granulomatosa</p><p>A reação inflamatória crônica granulomatosa é secundária aos agentes infecciosos persistentes (granulomas imunogênicos) e</p><p>aos não infecciosos particulados inertes ou de difícil degradação (granulomas não imunogênicos). Mostra predomínio de</p><p>macrófagos ativados e modificados [células epitelioides, ou xantomatosas (ricas em lipoproteínas no citoplasma), e células gigantes</p><p>multinucleadas tipo Corpo Estranho, com núcleos dispostos aleatoriamente,</p><p>e tipo Langhans, com núcleos dispostos na periferia da</p><p>célula, caracterizando a disposição "em ferradura"], ou de macrófagos não epitelioides, com citoplasma vacuolado, que se</p><p>organizam em agregados, associados, variavelmente, com outras células na periferia: linfócitos, plasmócitos, ou eosinófilos,</p><p>segundo o agente etiológico. Por exemplo, na Esquistossomose associam-se muitos eosinófilos; na Paracoccidioidomicose e na</p><p>Esporotricose os granulomas podem associar-se com neutrófilos, constituindo microabscessos centrais, o que também é observado</p><p>na Doença da Arranhadura do Gato (infecção pela bactéria Gram negativa, Bartonella henselae) e na Doença Granulomatosa</p><p>Crônica [uma imunodeficiência primária (autossômica recessiva) caracterizada por infecções graves de repetição produzidas por</p><p>bactérias e fungos, com a formação de granulomas, associados à incapacidade dos fagócitos (neutrófilos, eosinófilos, monócitos e</p><p>macrófagos) de gerarem compostos reativos do oxigênio, necessários para a morte intracelular dos microorganismos fagocitados];</p><p>na Sífilis terciária, associa-se grande número de plasmócitos; na Hanseníase Tuberculoide ao granuloma associam-se muitos</p><p>linfócitos na periferia. As células epitelioides não realizam fagocitose, porém, têm função secretória e fazem pinocitose e transporte</p><p>de vesículas endocíticas no citoplasma. As células gigantes multinucleadas resultam da fusão de macrófagos, com atividade</p><p>fagocitária.</p><p>Os granulomas podem sofrer necrose secundária dos tipos: caseosa [Tuberculose (infecção pela bactéria Mycobacterium</p><p>tuberculosis); Histoplasmose (infecção pelo fungo Histoplasma capsulatum); Paracoccidioidomicose (infecção pelo</p><p>fungo Paracoccidioides brasiliensis) e Tularemia (infecção pela bactéria Francisella tularensis)], a qual pode evoluir para</p><p>necrose de liquefação; gomosa (Sífilis terciária, infecção pela bactéria Treponema pallidum); ou ter aspecto finamente</p><p>granular e eosinofílico ou acidófilo (Esquistossomose aguda, parasitose pelo trematódeo Schistosoma mansoni).</p><p>Os granulomas imunogênicos costumam apresentar muitos macrófagos modificados em células epitelioides, e são dependentes</p><p>de linfócitos T CD4+ auxiliares, com diferenciação TH1 (envolvendo a participação das citocinas IFN-γ e IL-12 e das quimiocinas do</p><p>grupo CXC), ou diferenciação TH2 (envolvendo a participação das citocinas IL-4, IL-10, IL-13 e das quimiocinas do grupo CC), as</p><p>quais influenciam nos aspectos morfológicos e evolutivos do granuloma.</p><p>Os granulomas não imunogênicos apresentam agregado de macrófagos, com células gigantes multinucleadas, poucas células</p><p>epitelioides, menos linfócitos associados, e tendem a evoluir para fibrose cicatricial.</p><p>A reação granulomatosa pode ser, por vezes, em lençol, difusa, como, por exemplo, a observada na Hanseníase Lepromatosa</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 7 de 13</p><p>(Virchowiana), infecção pelo Mycobacterium leprae, caracterizada por grande número de macrófagos vacuolados, cheios de</p><p>micobactérias no citoplasma, e poucos linfócitos associados, e na Leishmaniose tegumentar difusa, com macrófagos agrupados e</p><p>repletos das formas em amastigota do protozoário Leishmania brasiliensis, ou L. chafasi, L. mexicana, L. amazonensis, entre outras.</p><p>Os granulomas são estruturas organoides, inflamatórias, dinâmicas, que apresentam uma evolução, em suas formas, ou seja, em</p><p>seus constituintes celulares e da matriz extracelular, com início, meio e fim, terminando como um nódulo fibrótico, ou calcificado</p><p>(calcificação distrófica), no caso de sofrer necrose secundária, assim como, por exemplo, podem dar origem a cavidades durante os</p><p>processos resolutivos e reparativos, após ocorrer a fusão de inúmeros granulomas com necrose, que tornando-se confluente e</p><p>liquefazendo-se, pode ser absorvida pelo organismo ou ser drenada, como material puriforme, para o exterior (e.g., cavernas</p><p>pulmonares na Tuberculose).</p><p>A Inflamação Crônica Granulomatosa. Algumas Etiologias (Causas)</p><p>Bactérias</p><p>Brucella spp (Brucelose);</p><p>Treponema pallidum (Sífilis);</p><p>Bartonella spp (Bartonelose);</p><p>Bartonella henselae (Doença da arranhadura do gato)</p><p>Chlamydia trachomatis (Linfogranuloma venéreo);</p><p>Mycobacterium tuberculosis (Tuberculose);</p><p>Mycobacterium leprae (Lepra, Hanseníase);</p><p>Listeria monocytogenes (Listeriose);</p><p>Rickettsia prowazekii (Tifo epidêmico); Etc.</p><p>Fungos</p><p>Histoplasma capsulatum (Histoplasmose);</p><p>Coccidioides immitis (Coccidioidomicose);</p><p>Paracoccidioides brasiliensis (Paracoccidioidomicose);</p><p>Blastomyces dermatitidis (Blastomicose);</p><p>Cryptococcus neoformans (Criptococose);</p><p>Sporothrix schenckii (Esporotricose); Etc.</p><p>Protozoários</p><p>Toxoplasma gondii (Toxoplasmose);</p><p>Leishmania spp (Leishmaniose);</p><p>Acanthamoeba spp (Encefalite granulomatosa amebiana); Etc.</p><p>Helmintos</p><p>Schistosoma mansoni (Esquistossomose) (Trematódeo);</p><p>Trichinella spiralis (Triquinose) (Nematódeo);</p><p>Wuchereria bancrofti (Filariose) (Nematódeo), Etc.</p><p>Metais, Minerais,</p><p>Outros</p><p>Berílio (Beriliose); Zircônio (Zirconiose);</p><p>Asbesto (Asbestose); Sílica (Silicose);</p><p>Silicone (Siliconose); Talco (Talcose);</p><p>Corpo Estranho (Exógeno ou Endógeno);</p><p>Medicamentos (Carbenicilina); Etc.</p><p>Outras</p><p>Doenças</p><p>Doença de Crohn;</p><p>Doença Granulomatosa Crônica;</p><p>Sarcoidose;</p><p>Cirrose biliar primária;</p><p>Granulomatose de Wegener e outras vasculites;</p><p>Câncer (Linfoma; Seminoma);</p><p>Viroses (Tireoidite granulomatosa de "de Quervain"); Etc.</p><p>As Formas de Cura das Inflamações</p><p>Os processos inflamatórios estão intimamente relacionados com os processos de reparo, de modo a se promover a cura da lesão</p><p>tecidual. Esta pode ser com a restituição das integridades histológica e funcional, quando há poucos danos teciduais,</p><p>associados com a reabsorção do exsudato e dos tecidos com necrose, de modo completo. Este tipo de cura costuma ocorrer, por</p><p>exemplo, nas pneumonias não complicadas; nas inflamações purulentas não extensas em tecidos com alto poder regenerativo,</p><p>como na pele, nas mucosas do trato gastrointestinal (não sendo comprometida a túnica muscular), no fígado, etc. A cura com</p><p>restituição da integridade não costuma ocorrer no sistema nervoso central; nas musculaturas estriadas cardíaca e esquelética, e</p><p>nos rins, salvo se houver discretos comprometimentos do epitélio tubular e do tecido conjuntivo intersticial renais. Nas situações em</p><p>que há extensa lesão tecidual a cura costuma ser por cicatrização, devido à formação de tecido conjuntivo fibroso, que substitui a</p><p>área lesada. A cicatrização, por exemplo, é comum nas lesões do miocárdio (infarto); da musculatura estriada esquelética; nas</p><p>pneumonites crônicas (com danos difusos dos bronquíolos respiratórios e alvéolos e colapso dos espaços aéreos distais, ou estes</p><p>com exsudação não absorvida (tampões), que se torna organizada em tecido conjuntivo); nas pielonefrites crônicas, cujos danos</p><p>glomerulares e tubulares são resolvidos com tecido fibroso; nas enterocolites ulceradas com dano na túnica muscular; nas lesões</p><p>extensas da pele, com perda tecidual; assim como nas cavidades serosas (pleural, pericárdica, peritoneal), cujos derrames</p><p>inflamatórios tendem a se organizar como tecido conjuntivo, levando às aderências, bridas, sinéquias, ou à fusão das serosas</p><p>visceral e parietal (e.g. paquipleuris), que dificultam a mobilidade dos órgãos, etc. Em outras situações, como nos abscessos, a cura</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 8 de 13</p><p>pode dar-se por encistamento, quando a área lesada por necrose relativamente extensa e o exsudato são absorvidos, deixando</p><p>cavidade delimitada por tecido conjuntivo fibroso, como uma pseudocápsula. Por vezes, o tecido necrótico e o exsudato podem ter</p><p>as suas partes sólidas absorvidas, ficando, ao final, um cisto com conteúdo líquido seroso, ou o contrário ocorrer, permanecendo a</p><p>parte sólida, com a formação de uma massa preenchendo a cavidade (e.g. rim "em argamassa," na tuberculose renal). Em</p><p>situações onde o processo inflamatório apresenta necrose tecidual pode haver cura por calcificação distrófica, como na</p><p>tuberculose, assim como nas endocardites, pericardites e pleurites crônicas. A calcificação</p><p>distrófica é localizada, podendo ocorrer</p><p>em quaisquer tecidos com necrose, normais ou neoplásicos. Nos sitios com calcificação distrófica pode, inclusive, ocorrer</p><p>metaplasia óssea. A calcificação pode ocorrer também, simultaneamente, em múltiplos órgãos, sem a presença de necrose prévia,</p><p>devido à hipercalcemia, por exemplo, associada com o hiperparatireoidismo primário, sendo, assim, chamada de calcificação</p><p>metastática.</p><p>As inflamações crônicas, por vezes, podem ser hipertrofiantes ou hiperplásicas, especialmente as que ocorrem nas mucosas,</p><p>ao serem acompanhadas de acentuada proliferação de tecido conjuntivo fibroso cicatricial ou de hiperplasia do parênquima, com a</p><p>formação de pólipos, como a observada nas retites, colites e cistites crônicas poliposas, e na esquistossomose mansônica</p><p>intestinal, cuja inflamação crônica granulomatosa pode associar-se com extensa fibrose da parede intestinal, com aspecto</p><p>pseudotumoral. As inflamações crônicas podem também ser esclerosantes por extensa fibrose, que subverte a estrutura e a</p><p>função do órgão, como a observada, por exemplo, nas pneumonites crônicas devido à radiação ionizante ou por doenças</p><p>autoimunes.</p><p>Os Efeitos Sistêmicos da Inflamação</p><p>As proteínas de fase aguda: a síntese das proteínas de fase aguda (fibrinogênio, proteína amiloide sérico A, alfa-1-antitripsina,</p><p>proteína C reativa, ceruloplasmina, haptoglobina, α2-macroglobulina, etc) pelo fígado, é uma das muitas respostas do hospedeiro à</p><p>infecção, inflamação ou trauma. Algumas funções de tais proteínas podem ser citadas, a saber:</p><p>A síntese de Proteína C Reativa (PCR) é primariamente estimulada pela IL-6 e, em menor grau, pela IL-1, e pode ser modificada</p><p>por vários hormônios e citocinas. Após a liberação da PCR na circulação, a sua deposição pode ocorrer nos sítios de lesão ou</p><p>inflamação. A proteína C reativa, ligada ao lipopolissacarídeo (LPS) bacteriano, ativa C1q do complemento. Juntamente com C3b,</p><p>atua como opsonina, o que facilita a fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos. A ativação do complemento, mediada pela PCR,</p><p>não vai além de C3. A PCR ligada ao fator H (glicoproteína reguladora da via alternativa do complemento), reduz a produção do</p><p>complexo de ataque à membrana (MAC).</p><p>A alfa-1-antitripsina é uma antiprotease do plasma, que modula a ação das proteases liberadas pelos fagócitos.</p><p>A ceruloplasmina, proteína carreadora de cobre, atua favorecendo a remoção dos radicais livres liberados pelos fagócitos, tendo</p><p>uma função antioxidante.</p><p>A haptoglobina auxilia na opsonização, ajudando na fagocitose dos restos celulares.</p><p>A α2-macroglobulina é uma antiprotease, que inibe a coagulação e a fibrinólise.</p><p>A proteína amiloide sérico A tem várias funções como: é uma apolipoproteína que associa-se com as lipoproteínas de alta</p><p>densidade (HDL) no sangue, atuando no transporte de colesterol para o fígado; promove o recrutamento de leucócitos (neutrófilos,</p><p>monócitos, linfócitos T), mastócitos e outras células para os sítios de inflamação, ao induzir a síntese de várias citocinas e</p><p>quimiocinas; favorece a síntese de enzimas (metaloproteinases) que degradam a matriz extracelular, etc.</p><p>O fibrinogênio como precursor da fibrina é importante para a hemostasia secundária pela formação do trombo, favorecendo a</p><p>angiogênese e a cicatrização. Além disso, o fibrinogênio em concentrações aumentadas no plasma, neutraliza as cargas negativas</p><p>nas superfícies das hemácias, permitindo a agregação das mesmas, ficando as hemácias empilhadas, o que auxilia na formação do</p><p>trombo, caracterizado por rede de fibrina que agrega hemácias, plaquetas, leucócitos e moléculas do plasma.</p><p>A reação inflamatória é um processo local, tecidual, onde ocorreu o dano celular. As inúmeras células envolvidas no processo,</p><p>liberam citocinas, quimiocinas, e mediadores químicos, que promovem os vários fenômenos teciduais descritos, os quais pelas vias</p><p>sanguínea, linfática, e nervosa, levam a repercussões sistêmicas, pela ativação do sistema neuroimunoendocrinológico, com a</p><p>manifestação de sinais e sintomas, subclínicos ou clínicos, dependendo do sítio e da intensidade do processo inflamatório, em</p><p>função do agente agressor, flogógeno, e da hipersensibilidade do organismo. Assim, são comuns os linfonodos regionais, que</p><p>drenam o sítio da inflamação, sofrerem hiperplasia reativa pela liberação de antígenos do agente flogógeno, que podem promover a</p><p>proliferação cortical de folículos linfoides (linfócitos B) e, ou paracortical de linfócitos T, com a liberação dos linfócitos na circulação,</p><p>os quais vão para o sítio inflamatório. Igualmente a medula óssea sofre estímulos por meio de fatores estimuladores de colônias e</p><p>outras citocinas, para produzir e liberar, no sangue, maior número de leucócitos e outras células hematopoéticas, ocorrendo a</p><p>chamada leucocitose. As teminações nervosas aferentes, nos sítios de inflamação, estimulam o Sistema Nervoso Central, assim</p><p>como várias citocinas (IL-1, TNF-α, IL-6, etc) liberadas no sangue, sendo, assim, ativados vários centros nervosos, como o</p><p>hipotálamo, e a partir deste, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal-tireoide, com a liberação de ACTH e TSH, que promovem efeitos</p><p>hipermetabólicos, pela liberação no sangue de glicocorticoides (adrenal) e tiroxina (tireoide), favorecendo-se os catabolismos</p><p>lipídico, glicídico e protéico, os quais preparam o organismo para responder ao estresse devido à inflamação, aumentando a</p><p>glicemia (a glicose é importante substrato para a produção de ATP), além de serem estimulados os centros nervosos de controle da</p><p>temperatura corporal, do apetite, e da vigilia, surgindo a febre, a falta de apetite e a sonolência. Também é estimulado o Sistema</p><p>Nervoso Autônomo, Simpático e Parassimpático, sendo liberados, respectivamente, a adrenalina e a acetilcolina. A adrenalina</p><p>aumenta a frequência e a força de contração cardíacas, o fluxo sanguíneo dos músculos voluntários dos membros e a glicemia,</p><p>além de promover a lipólise, o relaxamento intestinal, a broncodilatação, etc, e ter efeito supressor da resposta imunológica pela</p><p>ativação dos receptores beta-adrenérgicos em macrófagos e linfócitos, e estimulador da fagocitose microbicida pelos macrófagos,</p><p>através do estímulo dos seus receptores alfa-adrenérgicos. A acetilcolina causa a redução da frequência e da força de contração</p><p>cardíacas, o aumento do fluxo sanguíneo no Sistema Digestório, aumento de motilidade intestinal, dilatação de esfíncteres no trato</p><p>gastrointestinal, broncoconstrição, sudorese, aumento de salivação, etc, e tem atividade anti-inflamatória pela ativação dos</p><p>receptores colinérgicos em macrófagos e linfócitos.</p><p>Em determinadas situações devido à infecções, traumatismos, queimaduras, pancreatite, e a ação de agentes físicos e químicos,</p><p>etc, a resposta inflamatória local, pela liberação na circulação de muitas moléculas de alarme de agressão ou pela disseminação de</p><p>agentes infecciosos, pode estabelecer uma Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica [caracterizada por: hipertermia</p><p>(>38oC) ou hipotermia (90 bpm), aumento da frequência respiratória (>20 irpm), paCO2</p><p>menor que 32 Torr, leucócitos com contagem > 12.000/mm3 ou</p><p>no conjunto, as</p><p>consequências letais do estado de choque.</p><p>A INFLAMAÇÃO EM RESUMO É:</p><p>• Processo reativo complexo, secundário ao dano celular;</p><p>• Que ocorre nos tecidos vascularizados (sítio da microcirculação);</p><p>• Podendo ser desencadeado por agentes físicos (trauma, calor, frio, radiações ionizante e não-ionizante, etc), químicos (enzimas,</p><p>ácidos e bases, radicais livres derivados do O2, etc) e biológicos (infecciosos e parasitários).</p><p>• É variável no tempo (aguda X crônica) e no espaço (local X repercussões sistêmicas ↔ choque);</p><p>• Envolve componentes celulares (leucócitos, plaquetas, endotélio, mastócitos, macrófagos, células parenquimais e estromais),</p><p>séricos (imunoglobulinas, complemento, coagulação, cininas, proteínas de fase aguda, etc) e de matriz extracelular (proteínas</p><p>colagênicas e não colagênicas (glicoproteínas), proteoglicanas sulfatadas e não-sulfatadas, ácido hialurônico, sistema elástico), e</p><p>• Contribui para o reparo (regeneração ou cicatrização), com as recuperações das estrutura/organização e função dos tecidos e</p><p>órgãos, ou para o aumento dos danos, comprometendo a estrutura/organização e a função dos tecidos e órgãos, podendo levar à</p><p>doença crônica (sequelas) ou à morte.</p><p>3) O REPARO TECIDUAL - ANOTAÇÕES PERFUNCTÓRIAS</p><p>Os Fenômenos Reparativos, como já relatado, estão relacionados com o declínio do processo inflamatório agudo ou crônico, na</p><p>medida em que o agente flogógeno, exógeno ou endógeno, vai sendo eliminado. Há reabsorção do exsudato, que depende da</p><p>apoptose e da fagocitose das células inflamatórias, e do retorno de alguns fagócitos para as circulações linfática e sanguínea.</p><p>Simultaneamente inicia-se o processo de reparo tecidual por regeneração ou cicatrização, que envolve a neoformação</p><p>conjuntivo-vascular, com a participação de quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento liberados pelas células inflamatórias,</p><p>parenquimais e estromais. A proliferação celular é controlada pela ação de inúmeros fatores de crescimento e pela matriz</p><p>extracelular. Os fatores de crescimento são produzidos por diferentes tipos de células como: macrófagos ativados, células epiteliais</p><p>e parenquimais, fibroblastos, fibras musculares lisas, mastócitos, células endoteliais, linfócitos, etc, presentes na área lesada, ou</p><p>que para lá são atraídas. A matriz extracelular é produzida pelas células e constituída por uma rede complexa de proteínas</p><p>colagênicas e não colagênicas (inúmeras glicoproteínas), ácido hialurônico (hialuronana) e inúmeras proteoglicanas</p><p>(glicosaminoglicanas unidas a uma proteína central), e um sistema elástico. A matriz extracelular (MEC) exerce inúmeras funções,</p><p>além do controle da proliferação celular, como a de suporte mecânico funcional, dinâmico, onde muitos fatores de crescimento e</p><p>outras citocinas se ligam com proteínas da matriz, sendo apresentados em altas concentrações; modulando a forma e a função</p><p>celulares; permitindo a migração celular e, inclusive, controlando a expressão de genes por suas conexões indiretas, via</p><p>citoesqueleto, com o núcleo (matriz nuclear) das células.</p><p>O Reparo por Regeneração: As áreas lesadas sofrem reconstituição integral, recuperando-se a estrutura, a organização e a</p><p>função tissulares anteriores à inflamação. Ocorre nos tecidos com células lábeis (instáveis), e células estáveis, onde há proliferação</p><p>e diferenciação das células de reserva ou de células em G0 (ciclo celular). Os tecidos lábeis ou instáveis, estão em contínua</p><p>proliferação, sendo substituídos pela proliferação e maturação de suas células-tronco e pela proliferação de suas células maduras.</p><p>Incluem o tecido hematopoético e os tecidos epiteliais das mucosas e da pele, e os seus anexos, desde que a membrana basal</p><p>esteja intacta. Os tecidos estáveis permanecem quiescentes na fase G0 do ciclo celular, ou seja, em condições normais têm mínima</p><p>proliferação. Porém, havendo lesão tais células proliferam. Compreendem, os tecidos estáveis, as células dos parênquimas da</p><p>maioria dos órgãos sólidos, como o fígado, o pâncreas, os rins, as adrenais, a tireoide, e também as células endoteliais, fibroblastos</p><p>e as células musculares lisas. Com exceção do fígado, que regenera com facilidade, estando a trama da MEC intacta, as células</p><p>parenquimais dos demais órgãos regeneram de modo mais limitado.</p><p>O Reparo por Cicatrização: Nas áreas com extensa lesão do arcabouço conjuntivo-vascular, ultrapassando-se a capacidade</p><p>regenerativa tecidual, ou nas lesões de tecidos com células permanentes, o reparo é por fibrose. Há perda das características</p><p>estruturais e funcionais teciduais prévias. As células permanentes são as altamente diferenciadas de modo que não proliferam após</p><p>o nascimento. Compreendem as células nervosas, e as fibras musculares estriadas cardíacas e as esqueléticas. Na musculatura</p><p>estriada esquelética as células satélites, no endomísio, têm alguma capacidade regenerativa. Assim, no infarto do miocárdio o</p><p>reparo é uma cicatriz fibrosa. Na colecistite crônica o reparo é por cicatrização, podendo-se também observar o por regeneração do</p><p>epitélio. Na cirrose hepática observam-se reparos por regeneração (nódulos de regeneração) e por cicatrização (fibrose portal</p><p>delimitando os nódulos de regeneração).</p><p>As Cicatrizações por Primeira Intenção X Segunda Intenção X Terceira Intenção</p><p>A Cicatrização por primeira intenção:</p><p>Em ferimentos assépticos, com um mínimo de perda e destruição teciduais, permitindo união primária (em primeira intenção) das</p><p>superfícies de corte, com pouca reação tecidual. O tecido de granulação, em pouca quantidade, não é visível e a formação de</p><p>cicatriz é mínima, linear, fina.</p><p>A Cicatrização por segunda intenção:</p><p>A cicatrização por união dos bordos por segunda intenção ocorre em ferimentos infectados, ou em que os bordos são irregulares,</p><p>não podendo ser aproximados, por perda de tecido. A presença de células mortas, degeneradas, impede a cicatrização por primeira</p><p>intenção, sendo, então, formado o tecido de granulação em maior quantidade. Este é constituído por delicados vasos sanguíneos</p><p>capilares neoformados, em meio a tecido conjuntivo frouxo e muitos leucócitos, os quais preenchem a área aberta do ferimento. O</p><p>tecido de granulação vai sendo substituído por tecido conjuntivo fibroso cicatricial, e a superfície do ferimento em cicatrização vai</p><p>sendo recoberta por células epiteliais, que proliferam (regeneração epitelial).</p><p>A Cicatrização por terceira intenção:</p><p>A cicatrização por união dos bordos por terceira intenção envolve os ferimentos tratados cirurgicamente, em geral profundos e</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 10 de 13</p><p>submetidos à sutura secundária, após cicatrização aberta, por não terem sido submetidos à sutura prévia, inicial, ou esta ter se</p><p>desfeito, ou por suspeita de infecção, tendo que ser acompanhados abertos ou com drenos, até poderem ser suturados, tratados</p><p>com enxertos, etc. O espaço da ferida é preenchido por tecido de granulação, que surge a partir dos bordos em aposição auxiliada</p><p>pelas suturas, quando feitas. A cura dá-se por cicatriz ampla e profunda.</p><p>Os Eventos na Cicatrização</p><p>• Hemostasias primária (tampão plaquetário) e secundária → Coágulo sanguíneo [matriz extracelular (MEC) provisória] → preenche</p><p>a área lesada;</p><p>• Inflamação aguda → Mediadores químicos locais → recrutamento de leucócitos (neutrófilos, eosinófilos, monócitos / macrófagos,</p><p>linfócitos T, linfócitos B / plasmócitos), mastócitos, fibroblastos, células endoteliais, etc;</p><p>• Macrófagos e demais leucócitos → citocinas → fibroplasia (proliferação de tecido conjuntivo) + angiogênese (neovascularização</p><p>capilar) → tecido de granulação;</p><p>• Tecido de granulação → organização (fibrose progressiva) → remodelação;</p><p>• Remodelação → síntese, degradação e rearranjo da nova MEC + regressão dos vasos neoformados + redução do número de</p><p>células locais → tecido conjuntivo denso = cicatriz.</p><p>O Tecido de Granulação é Constituido por:</p><p>Vasos capilares sanguíneos neoformados + células inflamatórias mistas + fibroblastos/miofibroblastos.</p><p>As Fases da Cicatrização</p><p>das Feridas (Pele):</p><p>a. | As Fases de Hemostasia e Inflamatória. Um a três dias após a lesão, o ferimento mostra-se cheio de coágulo sanguíneo,</p><p>devido à hemostasia, e com células inflamatórias (neutrófilos, mastócitos, eosinófilos, monócitos/macrófagos, linfócitos) atraídas ao</p><p>sítio do ferimento. A trama de fibrina e demais proteínas do plasma, no coágulo sanguíneo formado, atuam como matriz extracelular</p><p>provisória, que promove atração e migração para leucócitos, células endoteliais e fibroblastos.</p><p>b. | A Fase de Nova Formação Tecidual (Proliferativa). Após três a dez dias da lesão, os macrófagos são abundantes no sítio do</p><p>ferimento e novos vasos sanguíneos se formam. Fibroblastos migram, proliferam e depositam componentes da matriz extracelular e</p><p>diferenciam-se, mais tarde, em miofibroblastos, importantes na contração, retração, do local ferido. O novo tecido que agora</p><p>preenche o ferimento é conhecido como tecido de granulação. Nos bordos do ferimento, os queratinócitos da epiderme lesada e dos</p><p>folículos pilosos migram ao longo da derme exposta e por sobre a matriz extracelular provisória em ritmo aumentado de</p><p>proliferação, caracterizando um processo de regeneração epitelial. Na superfície lesada comumente há uma crosta de coágulo</p><p>seco, sob a qual ocorre a regeneração epitelial.</p><p>c. | A Fase de Remodelação/Maturação Tissular. Uma a duas semanas após a lesão, a reepitelização do ferimento é completada,</p><p>a densidade celular do tecido de granulação gradualmente decresce e a matriz extracelular é remodelada por meio da síntese e</p><p>degradação dos componentes da MEC, controlada pela ação das metaloproteases e glicosidases. Nesta remodelação da MEC vai</p><p>havendo um aumento das fibras colágenas, com substituição do colágeno tipo III pelo tipo I, que passa a predominar, e redução da</p><p>síntese de glicosaminoglicanas, especialmente do ácido hialurônico. O colágeno tipo I predominante, passa a apresentar maior</p><p>número de ligações cruzadas, tornando as fibras colágenas tipo I mais grossas e compactas, o que favorece a compressão dos</p><p>vasos capilares e a redução de seu número. Simultaneamente há a ação de citocinas, quimiocinas e produtos da degradação da</p><p>MEC, os quais ligam-se a receptores nos fibroblastos, induzindo-os, geneticamente, à síntese de proteínas e poliglicanas, e a</p><p>expressarem actina, transformando-os em miofibroblastos, importantes na retração da cicatriz, como já foi referido. Os peptídeos,</p><p>produtos da degradação da MEC, pela ação das metaloproteases, têm também ação antiproliferativa, dificultando a migração</p><p>celular, promovendo a apoptose de fagócitos, a proliferação de fibroblastos e a redução da neovascularização. A remodelação da</p><p>matriz extracelular pode durar meses, 1 ano ou mais, dependendo da lesão, sua extensão e profundidade. A remodelação resulta</p><p>na formação de uma cicatriz com reduzida resistência à tração (cerca de 80% do normal) e sem apêndices cutâneos.</p><p>Em situações patológicas a cicatrização das feridas cutâneas pode evoluir como cicatriz hipertrófica ou como queloide, devido a</p><p>um excesso de tecido conjuntivo produzido, com fibroblastos e componentes da MEC, especialmente fibras de colágeno tipo I, que</p><p>predominam no queloide, com aspecto pseudotumoral, em comparação com a cicatriz hipertrófica, com fibroblastos e colágeno.</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 11 de 13</p><p>O Reparo do Tecido Ósseo</p><p>Quando as extremidades fraturadas ficam muito próximas, justapostas, como numa fissura, os osteoclastos, presentes nas</p><p>extremidades, proliferam e, por fagocitose, removem o tecido danificado das superfícies fraturadas, sendo formado novo tecido</p><p>ósseo cortical, que une as extremidades, caracterizando um reparo osteonal, primário. Porém, quando o espaço entre as</p><p>extremidades fraturadas é maior, o reparo é dito secundário, pois se interpõe um coágulo sanguíneo no espaço intercortical ósseo,</p><p>que atua como uma matriz extracelular primordial, contendo plaquetas, leucócitos e hemácias, o qual é fonte de muitos mediadores</p><p>químicos inflamatórios, ativando-se o endotélio periosteal e o dos vasos do sistema de Havers (osso lamelar), e promovendo reação</p><p>inflamatória e neovascularização capilar (fase inflamatória na primeira semana de reparo). Simultaneamente, fatores de</p><p>crescimento mesenquimais estimulam a hiperplasia e a diferenciação de células tronco precursoras no canal medular, no periósteo</p><p>e vindas do sangue, originando-se os vasos sanguíneos, condroblastos e osteoblastos, todos envolvidos no reparo ósseo. Assim,</p><p>fatores de crescimento no canal medular ósseo e no coágulo sanguíneo promovem a diferenciação de células mesenquimais locais</p><p>em fibroblastos e condroblastos, surgindo um calo fibrocartilaginoso ou calo mole (fase de calo mole da segunda à terceira</p><p>semanas de reparo), que sofre ossificação endocondral, pela substituição da cartilagem por tecido ósseo. Na ossificação</p><p>endocondral os condrócitos sofrem apoptose, os vasos sanguíneos capilares invadem a cartilagem, a matriz cartilaginosa é</p><p>degradada pelas metaloproteinases e os osteoblastos sintetizam matriz óssea, com colágeno tipo I e osteocalcina e osteopontina,</p><p>proteínas importantes para a mineralização da matriz extracelular. Também, a partir do periósteo, vasos neoformados, fibroblastos e</p><p>osteoblastos promovem ossificação intramembranosa, formando-se osso esponjoso, ou trabecular, o qual se funde com o osso</p><p>endocondral formado, surgindo um calo duro (fase de calo duro, da quarta à décima sexta semanas de reparo). O calo duro sofre</p><p>remodelação, sendo substituído o osso esponjoso, trabecular, por osso lamelar, reconstituindo-se o sistema de Havers (fase de</p><p>remodelamento, da décima sétima semana de reparo em diante). Quando os ossos fraturados ficam bem imobilizados a cura se dá</p><p>por ossificação endocondral do calo mole e formação de osso novo diretamente a partir do osso cortical justaposto, com mínima ou</p><p>nenhuma formação óssea membranosa a partir do periósteo. Caso o local fraturado apresente mobilidade, ocorre estímulo para a</p><p>formação óssea membranosa a partir do periósteo, surgindo um calo externo ou calo periósteo. Sendo o movimento do local de</p><p>fratura mais amplo, é formado um calo mole a partir do endósteo e do coágulo sanguíneo interposto na zona de fratura, com pouca</p><p>ossificação da cartilagem formada e inibição ou retardo na ossificação membranosa periosteal. Neste último caso não havendo a</p><p>consolidação das extremidades do osso fraturado, o resultado será uma pseudoartrose.</p><p>O Reparo do Tecido Cartilaginoso</p><p>O estímulo mecânico fisiológico do tecido cartilaginoso das articulações promove constante renovação de sua matriz extracelular</p><p>pela ativação dos condrócitos, através dos proteoglicanos da matriz, que interagem com receptores nos condrócitos, ativando-os,</p><p>sendo liberadas metaloproteinases, que digerem a matriz, além de também ser estimulada a nova síntese de proteínas e demais</p><p>componentes da matriz pelos condrócitos, havendo um equilíbrio entre a síntese e a degradação da matriz cartilaginosa. As</p><p>pequenas fraturas da cartilagem são reparadas pela proliferação de condroblastos a partir do pericôndrio, ocorrendo reparo por</p><p>regeneração. Se a lesão for maior, associando-se com sangramento, há a formação de coágulo e reparo por cicatrização. Nas</p><p>osteoartrose, doença degenerativa da cartilagem articular, há um desequilíbrio entre a degradação e a síntese dos componentes da</p><p>matriz extracelular da cartilagem por excesso de estímulo na liberação de metaloproteinases, associada com redução da inibição</p><p>destas enzimas e, ou redução da síntese dos componentes da matriz pelos condroblastos, reduzindo-se os componentes amorfos,</p><p>promovendo-se desgaste da cartilagem articular, com adelgaçamento, formação de fissuras, fraturas lineares, e ulcerações da</p><p>mesma. Este processo está associado com inflamação da membrana sinovial pelo estímulo dos sinoviócitos pelos poliglicanos e</p><p>proteoglicanos anormais liberados no líquido sinovial, que promovem liberação de citocinas e a síntese de prostaglandinas pelos</p><p>sinoviócitos, aumentando-se a produção de metaloproteinases</p><p>pelos mesmos, o que favorece mais lesão da cartilagem articular, e o</p><p>estabelecimento de inflamação na membrana sinovial. O adelgaçamento, as fissuras e as perdas substanciais da cartilagem</p><p>acabam expondo o osso articular, que reage formando-se espículas ósseas, os osteófitos, que irritam o periósteo e os tendões,</p><p>favorecendo dor.</p><p>O Reparo do Tecido Nervoso</p><p>Sistema nervoso periférico - O reparo de um nervo degenerado após traumatismo por esmagamento, ligadura com relaxamento</p><p>ou corte, depende das células de Schwann, que proliferam e, mantendo-se na mesma posição do trajeto do nervo, formam um túnel</p><p>que guia os axônios em regeneração até a união com o coto distal. Augustus Waller, em 1850, descreveu a degeneração das fibras</p><p>nervosas nas extremidades distal e proximal até o nó de Ranvier mais próximo, a qual ficou conhecida como degeneração</p><p>walleriana. Assim, após o corte de uma fibra nervosa dá-se o fechamento das extremidades do axônio, com degeneração de alguns</p><p>micrômetros dos cotos, nos primeiros 30 minutos. O axolema, membrana do axônio, torna-se tumefeito e com bolhas, entre 8 e 24</p><p>horas, além de se estabelecer a fragmentação da bainha de mielina em algumas horas, sendo os restos removidos por endocitose</p><p>pelas células de Schwann e por macrófagos. As células de Schwann proliferadas dispõem-se de modo a orientarem o crescimento</p><p>dos axônios (cerca de 1 mm/dia), processo que se completa em 6 a 18 meses. Vários fatores neurotróficos como o NGF (nerve</p><p>growth factor), BDNF (Brain derived neurotrophic fator), e TGF-β atuam na regeneração axonal. Neurorregulinas estimulam as</p><p>células de Schwann e ativam a síntese de mielina. O alinhamento das células de Schwann é essencial para a correta regeneração</p><p>funcional de um nervo. Caso o ferimento do nervo promova espaço entre as extremidades cortadas, e este sendo preenchido por</p><p>um coágulo de sangue, ocorrerá neoformação de tecido conjuntivo, que impedirá a proliferação corretamente direcionada das</p><p>células de Schwann, de modo que os segmentos de axônios proximais do nervo não poderão se encontrar com os distais, levando</p><p>à uma proliferação desordenada dos axônios, de modo a surgir uma tumoração conhecida como neuroma traumático ou de</p><p>amputação.</p><p>Sistema nervoso central - Nas isquemias do sistema nervoso central os neurônios e células gliais necróticas são endocitados por</p><p>macrófagos, vindos do sangue, e pela micróglia, os quais ficam com o citoplasma espumoso pela grande quantidade de lipídeos</p><p>provenientes dos restos de neurônios e células gliais na região com necrose de liquefação. Na medida em que a fagocitose</p><p>prossegue ocorre na periferia da área com necrose, proliferação reativa de astrócitos, conhecida como gliose ou astrocitose, que</p><p>envolvendo os vasos sanguíneos estabelece uma barreira hematoencefálica. Após alguns meses a área lesada fica cística, a qual,</p><p>dependendo do tamanho, pode sofrer colapso.</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 12 de 13</p><p>Referências para aprofundar os estudos</p><p>1. Brasileiro Filho, G. – Bogliolo Patologia Geral, 6a ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018.</p><p>2. Brasileiro Filho, G. - Bogliolo Patologia, 10a ed.; Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2021.</p><p>3. Kumar, V.; Abbas, A.K. & Aster, J.C. - Robbins - Basic Pathology, 10th ed., Philadelphia: Elsevier; 2017.</p><p>4. Kumar, V.; Abbas, A.K. & Aster, J.C. - Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease; 10th ed.; Philadelphia: Elsevier; 2020.</p><p>5. Kumar, V.; Abbas, A.K. & Aster, J.C. – Robbins & Cotran Patologia – Bases Patológicas das Doenças, 9a ed., São Paulo: Elsevier, 2016.</p><p>Reparo tecidual:</p><p>Diegelmann, R.F. & Evans, M.E. - Wound Healing: An Overview of Acute, Fibrotic and Delayed Healing. Frontiers in Bioscience; 9, 283-289, January 1,</p><p>2004.pdf</p><p>Isaac, C.; Ladeira, P.R.S.; Rêgo, F.M.P.; Aldunate, J.C.B. & Ferreira, M.C. - Processo de Cura das Feridas: Cicatrização Fisiológica. Revista de Medicina</p><p>(São Paulo); 89(3/4):125-31, jul-dez 2010.pdf</p><p>Cicatrizações por primeira, segunda e terceira intenções (ilustração):</p><p>https://365vezes.files.wordpress.com/2012/01/cicatriz-2.jpg</p><p>http://www.intechopen.com/books/skin-grafts-indications-applications-and-current-research/efficacy-of-autogenous-dermis-graft-for-wound-coverage</p><p>http://www.podiatrytoday.com/files/imagecache/normal/PT0813NPWT5.png</p><p>••••</p><p>© Departamento de Patologia. Faculdade de Medicina. Universidade Federal do Rio de Janeiro.</p><p>UFRJ Graduação - Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina</p><p>Desenvolvido por:</p><p>20/10/2024, 17:57</p><p>Página 13 de 13</p>