teorico - 2024-06-12T181912 304

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Química 
Farmacêutica
Responsável pelo Conteúdo:
Prof.ª Dr.ª Carina Rodrigues Amorim
Revisão Textual:
Prof.ª Dr.ª Selma Aparecida Cesarin
Origem dos Fármacos
Origem dos Fármacos
 
 
• Estudar e compreender por quais métodos os fármacos são introduzidos no mercado.
OBJETIVO DE APRENDIZADO 
• Introdução;
• Fármacos Derivados de Fontes Naturais;
• Fármacos Descobertos ao Acaso;
• Fármacos Sintéticos e Semissintéticos;
• Planejamento Racional.
UNIDADE Origem dos Fármacos
Introdução
Os fármacos são originados de diversas fontes. Dentre elas: fontes naturais como 
derivados de vegetais, fungos, bactérias e fonte marinha. 
Alguns fármacos também foram descobertos ao acaso ou, ainda, os fármacos podem 
ser de origem sintética ou semissintética, que podem ser quimicamente modificados 
derivando novos compostos. 
Nesta Unidade, vamos estudar os diferentes tipos de obtenção de fármacos.
Fármacos Derivados de Fontes Naturais 
Fármacos derivados de fontes vegetais
Os alcaloides são compostos muito estudados em busca de ações terapêuticas para o 
desenvolvimento de novos fármacos. 
Um exemplo de alcaloide com ação biológica é a morfina, que apresenta grande 
potência analgésica. Por meio de estudos da morfina, com o objetivo de diminuir os 
efeitos de tolerância e dependência, surgiram os hipno-analgésicos, como, por exemplo, 
tramadol, como apresentado na Figura 1.
Foi realizada uma modificação molecular do tipo simplificação, que será estudada 
na próxima Unidade. Apesar da estrutura química do tramadol aparentar uma grande 
diferença em relação a estrutura química da morfina, o tramadol tem apenas um átomo 
de carbono a menos do que a morfina, que o originou (BARREIRO, 2015).
Figura 1 – Derivados de fonte vegetal
Fonte: BARREIRO, 2015
A descoberta da quinina pelo Ocidente data do final do século XVI e início do século 
XVII, durante a conquista do Império Inca pelos espanhóis, na região do Peru. 
Nessa época, os invasores espanhóis tomaram conhecimento de uma árvore Cinchona 
officinalis usada pelos índios para curar febre.
O alcaloide quinino (Figura 2) foi isolado e utilizado como o primeiro agente antima-
lárico eficaz a ser descoberto. 
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Foi amplamente substituído em meados do século XX pelo composto sintético, a 
cloroquina (Figura 2). 
Vários outros agentes antimaláricos sintéticos foram baseados no grupo farmacofóri-
co quinino, como, por exemplo, o apresentado na Figura 2, a mefloquina e primaquina 
(WERMUTH, 2015).
Figura 2 – Estrutura química da quinina e seus derivados
Fonte: Adaptada de BARREIRO, 2015
Os compostos vegetais também são grandes fontes de descobertas de agentes an-
tineoplásicos. Um dos primeiros fármacos antineoplásicos encontrado foi o paclitaxel 
isolado das cascas da árvore Taxus brevifolia Nutt.
A descoberta desse fármaco ampliou o desenvolvimento de novos fármacos para o 
tratamento do câncer, pois, esse composto é somente administrado de forma injetável, o 
que motivou os químicos medicinais de Universidades e Empresas Farmacêuticas a bus-
carem introduzir modificações estruturais capazes de preservar a atividade terapêutica, 
mas viabilizar o emprego pela via oral. Com isso, surgiram os derivados demonstrados 
na Figura 3: docetaxel, cabazitaxel e ortataxel (LEMKE, 2008).
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UNIDADE Origem dos Fármacos
Figura 3 – Paclitaxel e seus derivados modificados
Fonte: BARREIRO, 2015
Observem que todos os derivados do paclitaxel possuem a cadeia lateral aminoaciclí-
ca e um grupamento carbamato (em vermelho), substituindo o grupamento amina. 
A adição desse grupo permitiu uma proteção química e, consequentemente, a admi-
nistração desses fármacos por via oral. 
Fármacos derivados de fungos
Vários fármacos são derivados de fungos. Entre eles, a maioria dos antibióticos e os 
agentes anticâncer, destacando-se a daunorrubicina isolados de Streptomyces sp e o 
análogo hidroxilado doxorrubicina. Outro antineoplásico isolado do Streptomyces wer-
ticullus é a bleomicina A2. 
Uma importante classe derivada de fungos são as estatinas. Uma substância denomi-
nada compactina ou mevastatina foi identificada e isolada do fungo Penicillium, ou seja, 
P. brevicompactum.
Foi observado que essa substância apresenta semelhança química o intermediário en-
volvido na redução de 5-HMGCo-A, promovida pela HMG-CoA redutase (HMGCo-AR) 
enzima envolvida na biossíntese do colesterol, entretanto, foi pesquisado como inibidor 
desta enzima. 
A identificação desse inibidor natural incentivou diversos Laboratórios de Pesquisa 
a dedicarem esforços na busca de outros derivados ativos sobre a HMGCo-AR em ou-
tras espécies de fungo, levando à descoberta de uma nova série química dessa classe, 
a lovastatina, que foi o derivado precursor da sinvastatina, lançada em 1986, primeira 
estatina a surgir no Mercado Farmacêutico.
Na Figura 4, é possível observar a diferença química entre a lovastatina e a sinvasta-
tina. Há presença de uma metila a mais nesta última. A introdução desta metila exclui 
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um centro estereogênio nessa substância quiral, possibilitando, assim, a síntese dessa 
classe de fármacos. A partir de então, outros fármacos foram introduzidos no Mercado 
(BARREIRO, 2015).
Figura 4 – Estrutura química da lovastatina e seus derivados
Fonte: BARREIRO, 2015
Fármacos derivados de bactérias
Os compostos epotilonas A e B (Figura 5) foram identificados em processos fermen-
tativos de micobactéria Sorangium cellulosum e apresentaram importantes proprieda-
des antitumorais. 
Esses compostos foram ativos em linhagens celulares resistentes ao uso do paclita-
xel. Porém, apresentavam um rápido metabolismo devido à presença do grupo éster e, 
portanto, modificações moleculares foram realizadas com a substituição dele pelo gru-
po amida, obtendo um fármaco semissintético, a ixabepilona (Figura 5), muito potente 
contra o câncer de mama, com maior tempo de ação e ativo em mais de vinte linhas de 
células cancerosas (LEMKE, 2008).
Figura 5 – Estruturas químicas da epotilonas A e B e ixabepilona
Fonte: BARREIRO, 2015
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UNIDADE Origem dos Fármacos
Fármacos de origem marinha
Fontes marinhas como algas, animais e microrganismos são alvos muito estudados 
para o desenvolvimento de novos fármacos. Um dos exemplos históricos no desenvolvi-
mento de fármacos marinhos teve origem no isolamento dos nucleosídeos espongouri-
dina e espongotimidina da esponja Tethya crypta (Cryptotethya crypta). 
A partir desse isolamento, novas moléculas foram sintetizadas baseadas nos nucleo-
sídeos isolados dessas esponjas, como a citosina arabinosídeo (Citarabina®), um antine-
oplásico indicado na terapia da leucemia aguda não linfoblástica, e a adenina arabinosí-
deo (Vidarabina®), um antiviral utilizado para o tratamento de infecções oftalmológicas 
com o vírus Herpes simplex.
A importância dessa descoberta foi demonstrar a existência de nucleosídeos naturais 
bioativos contendo açúcares diferentes da ribose e da deoxirribose, originando toda uma 
geração de nucleosídeos incomuns e não naturais com potencial terapêutico, incluindo 
o fármaco anti-HIV, azidotimidina ou AZT (SILVA, 2013).
Para mais conhecimentos sobre fármacos derivados de origem marinha leia o Artigo. 
Disponível em: https://bit.ly/3voaGvk
Fármacos Descobertos ao Acaso
Muitos fármacos hoje empregados na terapêutica foram descobertos ao acaso, ou 
seja, a princípio, não se buscava um novo fármaco ou, ainda, determinada ação biológi-
ca, mas foram descobertos mesmo sem essa intenção.
Um exemplo histórico desse tipo de descoberta foram as penicilinas. Em 1928, Ale-
xander Fleming trabalhava em um hospital em Londres e, ao voltar de férias, observou 
placas de cultura esquecida em sua bancada que estavam contaminadas com reduzido 
crescimento de colônias de estafilococos. 
Esse ocorrido despertou a curiosidade de Fleming, que constatou que o contaminante 
era um fungo do gênero Penicillum. 
A observação da inibição do crescimento das cepas de estafilococos e o reconhe-
cimento da presença demetabólitos do fungo Penicillum notatum com propriedades 
antibacterianas conduziram Fleming a identificar a penicilina G. 
Nos primeiros estudos clínicos com a penicilina, confirmaram sua instabilidade ao 
suco gástrico e sua rápida eliminação renal.
Assim, não era possível ser administrada por via oral, somente via injetável, pois, 
grupamento(s) responsável(is) pela atividade terapêutica, isto é, o grupamento farma-
cofórico, reagiam com o ácido estomacal, alterando a estrutura química do fármaco. 
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Posteriormente, modificações moleculares foram realizadas obtendo-se fármacos está-
veis ao ácido estomacal e sendo possível a administração via oral (WERMUTH, 2015).
Para saber mais sobre a descoberta das penicilinas e outros antibióticos, assista ao docu-
mentário. Disponível em: https://youtu.be/XtP7WF8XjXU
Outro exemplo mais atual de descoberta ao acaso é a sildenafila (VIAGRA®), que 
foi primeiramente sintetizada pela Indústria Farmacêutica Pfizer para ser estudada para 
tratar a hipertensão arterial e angina. 
Na fase de pesquisa clínica, o fármaco apresentou baixa ação para a angina, mas se 
observou que podia induzir ereções penianas. 
A partir de então, a Pfizer, consequentemente, decidiu comercializá-la como trata-
mento para a disfunção erétil, ao invés de tratamento para a angina. 
A sildenafila atua como um inibidor do PDE-5, permite que o GMPc seja mantido 
mais tempo em circulação (substância responsável pelo relaxamento dos músculos do 
pênis), o que leva a um maior aporte de sangue e, consequentemente, à ereção. 
Esse fármaco também é utilizado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar re-
laxando a parede arterial, levando a uma menor resistência arterial pulmonar e pressão. 
Dessa forma, ele reduz o trabalho em excesso do ventrículo direito do coração e me-
lhora os sintomas da falência cardíaca do lado direito. Como o PDE-5 é primariamente 
distribuído no músculo liso das paredes arteriais dos pulmões e do pênis, a sildenafila age 
seletivamente em ambas as áreas sem induzir vasodilatação em outras áreas do corpo. A 
sildenafila tornou-se uma alternativa para o tratamento dessas patologias (GOLAN, 2014).
Fármacos Sintéticos e Semissintéticos
Atualmente, cerca de 85% dos fármacos que estão sendo utilizados na terapêutica 
são de origem sintética. Até mesmo muitas moléculas que foram descobertas por meio 
de fontes naturais hoje são sintetizadas. 
Considerando os fármacos semissintéticos, como alguns antibióticos, esse percentual 
ultrapassa 85%.
Dos cinco fármacos sintéticos mais vendidos em 2012, três são para doenças car-
diovasculares: clopidrogrel, atorvastatina e rosuvastatina e os outros dois são classes de 
fármacos antiúlcera (esomeprazola) e antiasmáticos (Seteride®) que correspondem a uma 
associação de dois fármacos: um β-bloqueador clássico (salmeterol) com um corticoide 
(fluticasona).
As estruturas químicas desses fármacos são demonstradas na Figura 6.
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UNIDADE Origem dos Fármacos
As associações de fármacos conhecidos têm gerado novos medicamentos, como 
exemplo o Caduet®, associação de dois fármacos indicados para tratamento de doenças 
cardiovasculares, isto é, atorvastatina e amlodipina. Outro exemplo é a sinvastatina e o 
fibrato, dois agentes antilipêmicos, atuando por meio de distintos mecanismos farmaco-
lógicos de controle das taxas de colesterol plasmático.
Esse método de associação de fármacos em uma única forma farmacêutica vem 
sendo muito explorado pelas Indústrias Farmacêuticas para o desenvolvimento de novos 
fármacos (BARREIRO, 2015).
Figura 6 – Estruturas químicas dos fármacos sintéticos mais vendidos em 2012
Fonte: Adaptada de BARREIRO, 2015
Planejamento Racional
Atualmente, diversas estratégias e métodos modernos estão disponíveis para o de-
senvolvimento de novos fármacos. 
Entre eles, encontra-se a abordagem fisiológica. Esse método tem como objetivo 
desenvolver um fármaco com mecanismo de ação desejado por meio do conhecimento 
da topologia do receptor, ou seja, o alvo é bem conhecido nas funções fisiológicas e 
moleculares ou por meio do conhecimento fisiopatológico.
Atualmente, esses estudos ocorrem com o auxílio de programas de computadores, 
além dos ensaios biológicos. A partir desse conhecimento, um novo fármaco é dese-
nhado para interagir nesse receptor, promovendo uma ação farmacológica esperada, 
encontrando-se um fármaco protótipo. 
Um novo composto protótipo deve apresentar características estruturais adequadas, 
como solubilidade ideal para o transporte pelas membranas, pKa favorável para a ab-
sorção via oral, estabilidade química para o desenvolvimento da forma farmacêutica de-
finida e a via administração, estabilidade metabólica e ausência de toxicidade. Portanto, 
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quando necessário, são realizadas modificações moleculares nessas estruturas químicas 
para um ajuste farmacodinâmico e/ou farmacocinético. Para isso, também é preciso o 
reconhecimento do grupo farmacofórico (SILVA, 2013).
Um exemplo de fármaco obtido por planejamento racional é o anti-hipertensivo 
captopril. 
Estudos do efeito de hipotensão ocasionada pelo veneno da serpente brasileira, Bo-
throps jararaca, resultaram na identificação de um nanopeptídeo denominado teprotida, 
responsável pela diminuição da pressão arterial pela inativação da Enzima Conversora 
De Angiotensina (ECA) e por ativação de bradicinina (vasodilatador endógeno). 
A conversão da angiotensina I em angiotensina II pela ECA por meio do Sistema 
Renina Angiotensina aldosterona promove vasoconstrição e aumento na reabsorção de 
sódio, consequentemente, eleva a pressão arterial. 
A Figura 7 demostra um mecanismo da ação da ECA e sua inibição pelo captopril 
(SILVA, 2013).
Figura 7 – Sistema renina angiotensina aldosterona 
e a inibição da ECA pelo captopril
Fonte: BARREIRO, 2015
Devido à semelhança peptídica do veneno teprotida e do substrato da ECA, a an-
giotensina II, o desenho molecular do captopril foi baseado no sítio alvo da enzima, 
fornecendo informações para a escolha de grupamentos, por meio da prévia relação 
estrutura-atividade, que resultou na obtenção do captopril (SILVA, 2013).
Outro exemplo de fármaco desenvolvido por meio de planejamento racional foram 
os anti-histamínicos H2, utilizados no tratamento de úlceras gástricas e gastrite como a 
cimetidina, ranitidina e seus derivados.
Com o projeto de desenvolver uma molécula capaz de antagonizar a substância en-
dógena responsável pela liberação do ácido gástrico foi descoberto um receptor his-
tamínico diferente daquele no qual atuam os anti-histamínicos convencionais como a 
difenidramina e mepiramina. 
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UNIDADE Origem dos Fármacos
Esse novo receptor presente nas células epiteliais do estômago quando ativado pela 
histamina promove liberação de ácido clorídrico e o excesso dessa liberação causa a 
irritação gástrica. 
Esse novo receptor de histamina passou a ser denominados de H2 e os convencio-
nais de H1. A substância protótipo utilizada para desenvolver um anti-histamínico H2 
foi a própria histamina, que foi manipulada quimicamente para obter uma molécula com 
interação ao receptor H2 com ação antagonista, ou seja, bloqueando esse receptor e 
diminuindo a liberação do ácido clorídrico no estômago. 
A Figura 8 apresenta a estrutura química da histamina e do anti-histamínico H2, a 
cimetidina (MONTANARI, 2011).
Histamina Cimetidina
HN
NH2N
N S
N N
N
N
H H
N
H CH3
CH3
Figura 8 – Estrutura química da histamina e da cimetidina
Devido à baixa potência da cimetidina, seus efeitos colaterais e interações medica-
mentosas, novas modificações moleculares foram realizadas na estrutura química da 
cimetidina, gerando seus derivados, como a ranitidina, a famotidina, a nizatidina e a 
roxatidina (Figura 9), mais potentes e com menores efeitos colaterais.
Figura 9 – Estrutura química da cimetidina e seus derivados
Fonte: Adaptada de BARREIRO, 2015
Outra descoberta pelo método de planejamento racional foi o propranolol. 
Com o objetivo de desenvolver umantagonista seletivo para β-adrenérgicos pesqui-
sadores partiram da estrutura química da adrenalina um agonista natural que atuam em 
receptores α (alfa) e β (beta). 
A primeira modificação molecular realizada foi no grupo amina. Nesse local foi in-
troduzido um substituinte alquila mais volumoso, surgindo o isoproterenol, mas a ação 
biológica manteve-se agonista. Porém, a introdução desse grupamento mais volumoso 
proporcionou seletividade para os receptores β. 
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Assim, novas modificações moleculares foram propostas: a substituição da função 
catecólica por um grupamento mais lipossolúvel, orto-diclorobenzeno. Essa alteração de 
grupos resultou um agonista parcial.
Essa observação levou o planejamento da próxima modificação, na qual foi aumen-
tar a lipossolubilidade dessa região, o que foi feito pela introdução de um segundo anel 
benzênico em substituição aos átomos de cloro gerando o pronetalol, o primeiro anta-
gonista seletivo de receptores β-adrenérgicos, mas com elevada toxicidade. 
A partir de então, foram realizadas novas modificações estruturais resultando no 
fármaco propranolol. 
A partir do protótipo propranolol, novos derivados surgiram como metoprolol, ate-
nolol, um β-bloqueador seletivo para receptor β1, devido à substituição de um anel ben-
zênico por um grupo com maior polaridade. 
Com o conhecimento dos subtipos de receptores adrenérgicos, foi possível desen-
volver outros fármacos, como salbutamol e salmeterol (agonistas seletivos de receptores 
β2), utilizados nos tratamentos de asma, de enfisema e de Doença Obstrutiva Pulmonar 
Crônica. Essas modificações são apresentadas na Figura 10 (BARREIRO, 2015).
 Figura 10 – Estruturas químicas de fármacos derivados da adrenalina
Fonte: Adaptada de BARREIRO, 2015
Outros métodos de desenvolvimento de fármacos são utilizados pelas indústrias farma-
cêuticas, sendo as modificações moleculares de fármacos já existentes as mais comuns. 
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UNIDADE Origem dos Fármacos
Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:
 Livros
Farmacologia
SILVA, PENILDON. Farmacologia. 6.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 
Introduction to Medicinal Chemistry
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Nova Iorque: Oxford University 
Press Inc., 2009.
Química Medicinal 
THOMAS, G. Química Medicinal – Uma Introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koo-
gan, 2003.
Medicinal Chemistry
Medicinal Chemistry. 2.ed. Califórnia: Elsevier Academic Press, 2004.
 Vídeos
Planejamento de fármacos
https://youtu.be/TPhDwOl8i6M
 Leitura
Planejamento racional de fármacos baseado em produtos naturais
https://bit.ly/2PrnyBD
Planejamento racional de fármacos
https://bit.ly/3ntdCEu
Biodiversidade: fonte potencial para a descoberta de fármacos
https://bit.ly/2Ppiy0k
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Referências
BARREIRO, E. J; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: bases moleculares da ação 
dos fármacos. 3.ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
GOLAN, D. E. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 
3.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A.; FOYE, W. O. Foye’s principles of medicinal 
chemistry. 6.ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Wolters Kluwer, 2008.
SILVA, T. F. Abordagens da química medicinal para o planejamento de protótipos de 
fármacos. Revista Virtual Química, Rio de Janeiro, n. 5, v. 5, p. 921-933, 2013.
WERMUTH, C. G. et al. The Practice of Medicinal Chemistry. 4.ed. EUA: Elsevier, 
2015.
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