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Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 1 CÉLULAS IMUNOCOMPETENTES As células do sistema imune são denominadas leucócitos (do grego leukos = branco, kytos = célula). A maioria delas é formada na medula óssea e de lá migra para outras regiões como linfonodos, sangue, sistema linfático, trato respiratório, encéfalo e demais áreas do corpo. A quantidade normal de leucócitos no sangue varia de acordo com a idade e o sexo da pessoa, mas em adultos saudáveis a faixa de referência é por volta de 4000 a 11000 células por microlitro de sangue. Em crianças saudáveis os valores de normalidade podem ser bem diferentes: • Recém-nascidos (até 1 mês): 5.000 a 18.000 células por microlitro de sangue; • Bebês (1 a 12 meses): 6.000 a 17.500 células por microlitro de sangue; • Crianças (1 a 3 anos): 6.000 a 17.500 células por microlitro de sangue; • Crianças (4 a 6 anos): 5.000 a 15.500 células por microlitro de sangue; • Crianças (7 a 12 anos): 4.500 a 13.500 células por microlitro de sangue. No entanto, vale ressaltar que esses valores também podem variar ligeiramente entre diferentes populações, laboratórios e mesmo entre diversas instituições de saúde. Leucopenia é o nome que se dá quando o número de células brancas está abaixo dos níveis normais, e pode estar associada a imunodeficiências ou intoxicação por agentes químicos. Leucocitose é o nome que se dá quando o número destas células sobe acima do normal, e está frequentemente associada às infecções recentes (podendo nesses casos chegar até 30000 células por mL). A leucocitose que precede uma infecção é normalmente rápida, voltando aos níveis normais em questão de 2 ou 3 dias. Leucopoiese (ou leocopoese*) é o nome dado a origem e maturação de células brancas a partir de células pluripotentes (com alto poder de diferenciação) medulares. Obs. Alguns autores escrevem leucocitopoiese (ou leucocitopoese). Nos humanos adultos, as células do sangue originam-se dessa célula-mãe comum, o hemocitoblasto, denominada célula-tronco ou célula multipotente/pluripotente hematopoiética, presente na medula óssea. Obs. Alguns autores grafam “poese” ao invés de “poiese”, sendo ambos termos corretos e equivalentes, significando “formação” em grego. Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 2 Essa célula tronco pode se diferenciar em séries celulares distintas: a linhagem mieloide e a linhagem linfoide. Células hematopoiéticas e algumas células sanguíneas recém produzidas em uma medula óssea: Índice para compreensão das abreviações: Band: Band neutrophil - Neutrófilo bastonete E3: Polychromatic erythroblast - Eritroblasto policromático E4: Orthochromatic erythroblast - Eritroblasto ortocromático Eo: Eosinophil granulocyte - Granulócito Eosinófilo Ly: Lymphocyte - Linfócito Mega: Megakaryocyte - Megacariócito Meta: Metamyelocyte - Metamielócito Mo: Monocyte - Monócito My: Myelocyte - Mielócito Plasma: Plasma cell - Plasmócito Promy: Promyelocyte - Promielócito SC: Smudge cell - linfócitos rompidos (sombras nucleares) Seg: Segmented neutrophil - Neutrófilo segmentado ?: No clear assignment possible - Sem identificação clara possível Eritrócitos (hemácias) e plaquetas (trombócitos) também possuem uma célula progenitora mieloide, mas não são considerados parte dos mielócitos imunocompetentes. Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 3 LINHAGEM LINFOIDE: é composta pelos linfócitos (Ly). Linfócitos são células imunológicas que ficam constantemente circulando entre o sangue e a linfa, além de se concentram nos órgãos linfoides secundários. Todos os linfócitos possuem o mesmo precursor, chamado progenitor linfoide comum, que por sua vez, se diferencia nos linfócitos grandes e linfócitos pequenos. Linfócitos são frequentemente chamados de agranulócitos, pois a maioria não apresenta muitos grânulos em seu interior, diferente da maioria das células da linhagem mieloide, que possuem grânulos e de uma exceção que são os linfócitos grandes granulares. Linfócitos são esféricos, com diâmetro pouco variável (novamente com a exceção dos linfócitos grandes granulares), possuem núcleo arredondado e abundante, além do citoplasma escasso. youtube.com/watch?v=NZbkWQFQzvA (11m - Production of Lymphocytes) Basicamente existem três tipos de linfócitos principais: • linfócitos T, • linfócitos B e • linfócitos NK. Os linfócitos pequenos são os linfócitos T e B, enquanto o linfócito grande é o linfócito NK. Os linfócitos T são produzidos na medula óssea, de onde saem ainda imaturos pela circulação sanguínea e migram para o timo (daí o nome T), onde se desenvolvem, amadurecem e adquirem funções que os diferenciam em: • linfócitos T helper (LyTh, CD4 ou linfócitos auxiliares), • linfócitos T citotóxicos (LyTc ou CD8) ou • linfócitos T supressores (LyTs, linfócitos reguladores ou LyTreg). youtu.be/aeDCYsfe6Vg (Desenvolvimento, amadurecimento, tolerância e apoptose de Linfócitos T – 3m) Os linfócitos T helper (LyTh, LTh) também são chamados de células ou linfócitos CD4+ ou linfócitos T auxiliares. Podem ser células “virgens” ou “de memória”, e podem ser ativados ao reconhecerem antígenos que foram exibidos por Células Apresentadoras de Antígenos. Células Apresentadoras de Antígenos (APC – Antigen Presenting Cells) são células especializadas que têm a função de identificar, capturar e apresentar antígenos para os linfócitos Thelper e Tcitotóxicos. Antígenos podem ser simplificadamente definidos moléculas que podem ser reconhecidas por anticorpos ou receptores de células T, que são frequentemente associadas a patógenos, mas também podem incluir proteínas de alérgenos ou de células tumorais. http://www.youtube.com/watch?v=NZbkWQFQzvA https://youtu.be/aeDCYsfe6Vg Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 4 Assim que uma APC captura um antígeno, ela o processa em pequenos fragmentos e os liga a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade classe II (MHC II) presentes na superfície de linfócitos B, macrófagos e células dendríticas, ou seja, as APC. Essa apresentação de antígenos é essencial para ativar os linfócitos T, que só então, são capazes de iniciar uma resposta imunológica, produzindo citocinas que podem agir como fatores de crescimento e de ativação celular, ou induzir células do sistema imunológico a se multiplicarem, amadurecerem e atuarem contra o antígeno. • O linfócito que nunca foi ativado pela apresentação de um antígeno é chamado “virgem” ou “naive” (inocente em inglês). • Um linfócito T quiescente (que não está em estado de ativação), quer seja virgem, quer seja um linfócito Th de memória, é chamado LTh0. • Os linfócitos ativados são chamados "efetores". Quando um LyTh reconhece um antígeno, se diferencia em subpopulações distintas e como isso, duas respostas principais podem ser iniciadas: • resposta TH1 (produzida pelo linfócito efetor LTh1) e • resposta TH2 (produzida pelo linfócito efetor LTh2) A resposta TH1 caracteriza-se pela produção de citocinas como interferon gama (IFN-gama) e fator de necrose tumoral beta (TNF-beta), que, entre outras coisas, promovem ativação de Linfócitos T citotóxicos e macrófagos. Esse mecanismo é muito eficaz na eliminação de patógenos intracelulares como vírus e algumas bactérias. A resposta TH2 caracteriza-se pela liberação de citocinas como interleucinas 4 e 5 (IL-4 e IL-5), que, por exemplo, estimulam a ativação dos linfócitos B, além de ativar e recrutar eosinófilos. Essas ações são bastante eficazes contra organismos extracelulares, como a maior parte das bactérias, fungos, helmintos e protozoários. • Se no momento da ativação um LTh0 estiver em um ambiente abundante em IL-12 e IFN- gama, ele irá se diferenciar em LTh1, mas se o local tiveraltas concentrações de IL-4 ele se diferenciará em LTh2. Embora menos abundantes, outras quatro subpopulações de LTh podem ser encontradas: • Linfócitos Treg, que possui função imuno reguladora, inibindo a ativação de diversos componentes do sistema imune e a expansão clonal de linfócitos. • Linfócitos Th9, que desempenha papel contra infecções parasitárias, doenças alérgicas e doenças autoimunes, e se formam na presença de IL-4 e IL-2 em concentrações elevadas. • Linfócitos Th17, que induzem inflamação, estimulam a produção e o recrutamento de neutrófilos e a diapedese, e se formam quando há abundância de IL-6 e TGFbeta. • Linfócitos TfH (Linfócitos T auxiliares foliculares), que induzem a ativação e diferenciação de linfócitos B, estimulando a produção de anticorpos por esses. Diversos estudos têm demonstrado associação de células Th9 e Th17 em processos patogênicos de doenças como asma, psoríase, artrite reumatoide, inflamações intestinais e espondilite anquilosante e tumores, por isso, o estudo dessas células pode levar ao desenvolvimento de terapias para essas doenças. http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IFN-gama&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=TNF-beta&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IL-4&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IL-5&action=edit Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 5 Já a disfunção dos LyTfH pode estar associada a doenças autoimunes, imunodeficiências e respostas vacinais ineficazes. Os linfócitos T supressores ou reguladores (LyTs ou LyTreg) são um subtipo de linfócito T helper. Eles são responsáveis por limitar a resposta imunológica, ou seja, produzem citocinas que servem como fatores de supressão sobre várias das células do sistema imunológico, incluindo linfócitos Th, Tc e B, monócitos, macrófagos e células dendríticas. Desempenham um papel importante na tolerância imunológica e na regulação da resposta imunológica contra doenças inflamatórias crônicas, como alergias e doenças autoimunes. Os linfócitos T foliculares auxiliares (TfH) são uma subpopulação especializada de células T CD4+ que desempenham papel na resposta imunológica adaptativa, já que são essenciais para a ativação e diferenciação das células B em células produtoras de anticorpos. Esses linfócitos estão predominantemente localizados nos centros germinativos dos folículos linfoides, onde interagem diretamente com as células B, produzindo citocinas como IL-21, que é essencial para as células B produzirem anticorpos. Quando uma subpopulação de linfócitos Th é ativada, a ativação das outras subpopulações é inibida por citocinas que são liberadas pela própria população mais abundante. HIV e Ly Th: O HIV (vírus da imunodeficiência humana) infecta as células T helper, mas há indícios da presença do vírus em menor quantidade em outras células do sistema imunológico. A importância desse linfócito no desencadeamento da resposta imune é tão grande, que o paciente com HIV pode perder a capacidade de se defender eficientemente contra diversos agentes agressores, ficando vulnerável às infecções oportunistas, já que no processo de multiplicação do vírus, os linfócitos infectados acabam morrendo, tendo sua quantidade reduzida. Os linfócitos T auxiliares possuem uma proteína chamada CD4 em suas membranas, que pode ser usada como marcador para a diferenciação dessas células de outros linfócitos. Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 6 CD significa “cluster differentiation”, que pode ser traduzido como “diferenciação de grupo”. Por esse motivo, célula CD4+ virou sinônimo de linfócito T auxiliar. O HIV utiliza a proteína de superfície (CD4) para ancorar e invadir o linfócito T helper. O monitoramento da contagem de células CD4+ é importantíssimo no manejo do HIV, pois a diminuição na população dessas células está associada a maior vulnerabilidade a infecções oportunistas e tumores. Expansão clonal: algumas citocinas liberadas pelos LyTh, como as interleucinas IL-2, IL-6 e IL- 7, induzem a mitose dos próprios LyTh, amplificando deste modo a resposta imune contra o agressor. Essa expansão clonal consiste no processo pelo qual linfócitos T proliferam em resposta ao reconhecimento de um antígeno, aumentando o número de células específicas para combater eficientemente o patógeno “detectado” por ele. Ao final da infecção, a maioria dos novos clones sofre apoptose, mas alguns outros se transformarão em LyTh de memória, permitindo uma reação mais rápida em um contato posterior com o mesmo antígeno. youtu.be/P8ySgg2r-h4 (expansão clonal de linfócitos) Linfonodomegalia - a expansão clonal dos linfócitos T e B causam o aumento no tamanho de estruturas como linfonodos e tonsilas, gerando ínguas (lifonodomegalias) e tonsilites (amidalites e adenoidites). Os linfócitos T citotóxicos (LyTc, Ly CD8+, linfócitos killer ou assassinos) são responsáveis por reconhecer e destruir células tumorais e células infectadas por vírus. Essas células possuem em suas membranas um marcador de superfície chamado CD8. De forma análoga ao LThelper, os LTcitotóxicos são inicialmente apresentados aos antígenos por meio de uma APC para que sejam ativados e então, sofram expansão clonal sob estímulo de citocinas que são liberadas pelos LTh1. Ativados, os LTc só atuarão contra células nas quais eles reconhecerem a presença de antígenos de superfície ligados ao complexo principal de histocompatibilidade tipo I (MHC I), o que reduz o risco de induzirem a morte de células normais do próprio organismo. Ao reconhecerem células tumorais e infectadas por vírus, contendo antígenos complexados ao MHC I em suas superfícies, os LTc efetores tocam essas células em um processo popularmente chamado de “o beijo da morte” e liberam substâncias como: https://youtu.be/P8ySgg2r-h4 https://studio.youtube.com/video/P8ySgg2r-h4/edit https://studio.youtube.com/video/P8ySgg2r-h4/edit Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 7 • Perforinas, que produzem poros nas membranas das células alvo, • Granzima, serino-protease que induz apoptose da célula infectada ao entrar no seu citoplasma, • Interferon gama, que interfere na infecção viral e • Fatores de Necrose Tumoral alfa e beta (TNF-alfa e TNF-beta), que também induzem a morte das células-alvo. Os linfócitos T citotóxicos podem reconhecer aloantígenos apresentados por MHC classe I em células transplantadas, levando à rejeição de aloenxertos (transplantes). Expansão clonal: linfócitos T citotóxicos também podem ser estimulados por citocinas produzidas pelos linfócitos T helper para que se multipliquem, sofrendo assim, expansão clonal. Após terminada a infecção, de forma análoga aos lyTh, a maioria dos clones que foram formados sofrerá apoptose, mas alguns deles se transformarão em LyTc de memória. Esses linfócitos T citotóxicos de memória permanecem no organismo, permitindo uma resposta mais rápida e eficaz em casos de reexposição ao mesmo patógeno. Os linfócitos B são produzidos na medula óssea e de lá já saem imunocompetentes, migrando diretamente para a circulação linfática e sistêmica, colonizando órgãos linfoides secundários, como linfonodos, tonsilas, MALT e baço. Quando estimulados por citocinas liberadas por células T auxiliares (CD4+) e ao entrarem em contato com antígenos específicos, linfócitos B podem se ativar, transformando-se em plasmócitos.que são células especializadas em produzir os anticorpos (imunoglobulinas) que atuarão no combate dos agentes agressores. Os LyB, são Células Apresentadoras de Antígenos (APC) que possuem como principal marcador de superfície o anticorpo IgM, que participa do complexo receptor de antígenos. A IgM na superfície dos linfócitos B se liga ao antígeno, que é então internalizado, processado e apresentadoem moléculas MHC classe II para ativação de células T auxiliares. Esse processo induz diversas modificações na célula, que se transforma em plasmócito. Plasmócitos são células especializadas com citoplasma abundante, retículo endoplasmático rugoso e complexo de Golgi desenvolvidos, adaptados para a produção massiva de anticorpos, Uma característica dessas células é o núcleo aumentado, com aspecto de “roda de carroça”, que junto às outras estruturas transforma-o em uma grande “fábrica” de imunoglobulinas. Alguns linfócitos B ativados se diferenciam em células de memória, permitindo uma resposta mais rápida e eficaz em exposições futuras ao mesmo antígeno, mas a maioria dos clones, entretanto, sofrerá apoptose ao final do processo infeccioso. Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 8 O termo B vem de Bursa de Fabrício, que é uma estrutura presente em aves, onde esse tipo de linfócito foi identificado pela primeira vez. youtu.be/lBMF18-77bI (Imunidade adaptativa, APC, expansão clonal, anticorpos – 3m) As células NK (linfócitos natural killer, assassinas naturais ou linfócitos grande glandulares) atacam células tumorais e células infectadas por vírus mesmo que não expressem antígenos específicos, pois são capazes de reconhecer alterações sutis, como a presença de moléculas estranhas na superfície de células-alvo ou a ausência de moléculas de MHC classe I, que são comuns em células estressadas ou transformadas. Ao contrário dos linfócitos T citotóxicos (LTc), as células NK não requerem apresentação de antígenos por células apresentadoras de antígenos (APCs) para exercer sua citotoxicidade. Embora as células NK não precisem de ativação direta por linfócitos T auxiliares (Th), elas podem ser estimuladas por citocinas, como IL-2 e IL-12, aumentando sua eficácia citotóxica. As células NK produzem interferon gama (IFN-γ), uma citocina que inibe a replicação viral e ativa macrófagos, aumentando sua capacidade de fagocitose e contribuindo para a resposta imune inata. Alguns autores referem-se às células NK como linfócitos grande granulares devido ao seu tamanho relativamente maior em comparação com outros linfócitos e à presença de grânulos citotóxicos que contêm perforinas e granzimas, essenciais para sua função de destruição celular. youtu.be/POe5aluYh9s (1m - NK cells kill câncer) youtu.be/DhqTz5Ud4y0 (2m - Natural killer cell killing cancer cells) LINHAGEM MIELOIDE – é formada a partir de um progenitor mieloide comum e pode ser dividida em: - fagócitos (monócitos, macrófagos e neutrófilos) e - não fagócitos (eosinófilos, basófilos e mastócitos). Mielócitos fagócitos: A fagocitose é o processo pelo qual células como neutrófilos e macrófagos ingerem e digerem partículas sólidas, formando um fagossomo que se funde com lisossomos para criar um fagolisossomo, onde o material ingerido é degradado. youtube.com/watch?v=UDYZ2O3r1lg (3m - Fagocitose licença para matar) https://youtu.be/lBMF18-77bI https://youtu.be/POe5aluYh9s https://youtu.be/DhqTz5Ud4y0 https://www.youtube.com/watch?v=UDYZ2O3r1lg Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 9 Os mielócitos fagócitos podem ser classificados como mononucleares, que incluem monócitos, células dendríticas e macrófagos, ou polimorfonucleares, como os neutrófilos. - Fagócitos mielócitos mononucleados (ou mononucleares): Os fagócitos mononucleares possuem citoplasma abundante e núcleo variado, com alta capacidade de locomoção por pseudópodes. Eles são ativados por citocinas e podem secretar citocinas pirogênicas, aumentando a resposta imune. Incluem monócitos, que se diferenciam em macrófagos e células dendríticas, ambos atuando como células apresentadoras de antígeno (APC). Os fagócitos mononucleares são os: - monócitos, - células dendríticas e - macrófagos. Sendo essas duas últimas consideradas Células Apresentadoras de Antígeno (APC). youtu.be/05H5R3MNPZc (2m - Immune Cells Eating Bacteria (Phagocytosis)) A partir do progenitor mieloide, é formado um precursor chamado mieloblasto, que por sua vez, se diferencia em promonócito, que se divide formando monócitos. Esses monócitos vão para a circulação sanguínea onde ficam por alguns dias (normalmente um a três), até que migram para os tecidos onde se transformam ou em macrófagos (“grandes comedores”) e ou em células dendríticas (“células com galhos”). Nos diferentes tecidos esses monócitos que amadureceram se tornam morfologicamente diferentes e recebem nomes distintos, mas possuem basicamente a mesma função fagocítica: • Células de Kuppfer – no fígado; • Macrófagos alveolares – no pulmão; • Macrófagos do Mesangio intraglomerular - no glomérulo de Malpighi dos rins; • Macrófagos sinusais do baço – nos cordões de Billroth do baço • Macrófagos das serosas – no peritônio, pericárdio e pleura; • Osteoclastos – nos ossos e maxilas. As células dendríticas são fagócitos presentes em vários locais do organismo, sobretudo na pele (Células de Langerhans), no Sistema Nervoso (Célula da micróglia), nos pulmões, mucosa nasal, estômago, intestinos e nos linfonodos. youtu.be/Rqfqc8Kk-CA (2m - Dendritic cell) youtu.be/IxFVpUl5cTI (Células dendríticas e apresentação de antígenos - 1,5m) https://youtu.be/05H5R3MNPZc https://youtu.be/Rqfqc8Kk-CA https://youtu.be/IxFVpUl5cTI Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 10 Alguns autores consideram células dendríticas como macrófagos, enquanto outros, consideram as células dendríticas como uma linhagem a parte, apesar de terem as mesmas origens e funções. Estes histiócitos são responsáveis pela longa permanência de algumas tatuagens, já que seu citoplasma fica repleto de pigmentos que foram fagocitados e a célula por não conseguir digerir o pigmento permanece “segurando-o” enquanto vive em estado vegetativo. Artigo: Revelar a dinâmica dos macrófagos da pele explica tanto a persistência da tatuagem quanto a remoção extenuante: rupress.org/jem/article/215/4/1115/42419/Unveiling-skin-macrophage-dynamics-explains-both O estudo evidenciou que eventualmente, quando as células de Langerhans vegetativas, cheias de pigmentos, morrem, algumas de suas moléculas liberadas junto com os pigmentos atraem novas células de Langerhans para o local, que acabam fagocitando o material de novo, prolongando a “vida” da tatuagem: “Aproveitando nosso conhecimento sobre a dinâmica dos melanófagos, determinamos a identidade, origem e dinâmica das células mielóides da pele que capturam e retêm as partículas de pigmento da tatuagem. Mostramos que são constituídos exclusivamente por macrófagos dérmicos. Usando a possibilidade de excluí-los, demonstramos ainda que as partículas de pigmento da tatuagem podem passar por ciclos sucessivos de captura- liberação-recaptura sem que nenhuma tatuagem desapareça. Portanto, congruente com a dinâmica dos macrófagos dérmicos, a persistência da tatuagem a longo prazo provavelmente depende da renovação dos macrófagos e não da longevidade dos macrófagos.” Obs. O bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis) e outros patógenos tem a capacidade de infectar e permanecer vivos nos macrófagos que foram enviados para destruí-los. Nesse caso, é comum que esse macrófagos se transformem em células epitelioides, que se juntam para cercar o agente agressor, formando um granuloma. Além disso, macrófagos podem se juntar e formar células gigantes (gigantocitos) nos granulomas ou ainda se transformar em células espumosas quando mantém lipídeos em seu interior. youtu.be/KZ_YDWjDj1g (1m – Macrófago fagocitando bactérias) youtube.com/shorts/8SM_bw9bI20 (Macrófago - 1m) https://rupress.org/jem/article/215/4/1115/42419/Unveiling-skin-macrophage-dynamics-explains-both https://youtu.be/KZ_YDWjDj1g https://youtube.com/shorts/8SM_bw9bI20?feature=shareCélulas imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 11 Mielócitos fagócitos polimorfonucleares (ou polimorfonucleados): Diferentes das células mononucleadas, como os linfócitos e os mielócitos fagócitos descritos anteriormente, que possuem apenas um núcleo bem evidente, outras células do sistema imune possuem o núcleo dividido em pedaços chamados lóbulos, que são unidos entre si por filamentos de cromatina. Essas células, que podem possuir dois, três ou mais lóbulos, portanto, apresentar núcleos de diversas formas ou polimórficos, são chamados polimorfonucleares (PMN). NEUTRÓFILOS: Formado a partir do mieloblasto, o neutrófilo é um fagócito pequeno, caracterizado por um núcleo com múltiplos lobos (geralmente trilobulado), por isso, frequentemente é chamado de fagócito polimorfonuclear ou segmentado. Como o neutrófilo jovem ainda não apresenta esses segmentos ou lóbulos, é frequentemente chamado de bastonete, mas em poucas horas após sua produção, já maduro, apresentará o núcleo polimórfico trilobulado característico. A leucocitose por neutrófilos (neutrofilia) pode indicar uma infecção bacteriana recente, já que sua produção na medula óssea é altamente estimulada numa infecção deste tipo. A presença de um número elevado de bastonetes no sangue é chamada de "desvio à esquerda". Em condições normais, a maioria dos neutrófilos no sangue são maduros e segmentados, com apenas uma pequena porcentagem de bastonetes, mas quando há uma infecção aguda, a medula óssea aumenta a produção de neutrófilos para combater a infecção, liberando mais bastonetes na corrente sanguínea, que passa a apresentar mais células jovens do que o normal. Assim, a presença de desvio à esquerda no hemograma sugere que o corpo está ativamente combatendo uma infecção ou passando por um processo inflamatório agudo e o grau desse desvio pode fornecer informações sobre a gravidade da infecção. Mesmo quando não há infecção, essas células são constantemente produzidas em quantidades menores, apenas para substituir células mais velhas, já que tem uma vida média curta de apenas 2 ou 3 dias. Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 12 Seu nome refere-se ao fato de ter afinidade por corantes neutros (pH=7), diferente de outras células que se coram com corantes alcalinos ou ácidos. Por possuir grânulos contendo enzimas e outras substâncias, podem ser considerados fagócitos granulócitos polimorfonucleares (PMN). Os neutrófilos constituem 95% de todos os granulócitos polimorfonucleares (PMN) e representa até 70% de todos os leucócitos do sangue. youtu.be/WkMf3H863yU (diapedese e quimiotaxia - 1m) O neutrófilo é bastante sensível a agentes quimiotáxicos liberados por diversos componentes do sistema imune, e por possuir um tamanho bem reduzido, de até 12 microns, migra facilmente para fora dos vasos sanguíneos e em direção aos tecidos infectados, fazendo diapedese (transmigração leucocitária). É uma das células mais abundantes em infecções com pus, que é um exsudato composto por fragmentos de bactérias e seus metabólitos, sujidades, fragmentos de células, e principalmente por neutrófilos vivos e mortos durante a “batalha” contra a infecção. A leucocitose por neutrófilos (neutrofilia) pode indicar uma infecção bacteriana recente, já que sua produção na medula óssea é altamente estimulada numa infecção deste tipo. Neutrófilos são continuamente produzidos na medula óssea devido à sua curta vida útil de 2 a 3 dias, garantindo uma resposta rápida a infecções bacterianas. youtu.be/dc3NYZ1Mojo (1m - Fagocitose Neutrófilo) Mielócitos não fagócitos: Além dos neutrófilos, os basófilos e eosinófilos são granulócitos polimorfonucleares que, embora possuam alguma capacidade fagocítica, não têm a fagocitose como função principal. Em vez disso, eles desempenham papéis importantes na resposta inflamatória e alérgica. MASTÓCITO: Os mastócitos, derivados diretamente do progenitor mieloide comum, são granulócitos não fagócitos cuja principal função é a desgranulação de mediadores químicos da inflamação, como histamina e heparina. Eles são fundamentais em reações alérgicas, especialmente no choque anafilático, devido à sua interação com anticorpos IgE. Na realidade, apesar disso, o termo “não fagócito” é relativamente impróprio, pois esses “não fagócitos” até possuem alguma capacidade fagocítica. Ou seja, eles também engolfam e destroem certos imunógenos, porém, sem a mesma frequência e com menor competência que os “verdadeiros fagócitos” que já foram descritos. A função principal desses “não fagócitos” é desgranular substâncias que estavam contidas em vesículas armazenadas no seu interior (grânulos). https://youtu.be/WkMf3H863yU https://youtu.be/dc3NYZ1Mojo Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 13 Os mastócitos têm como principal função armazenar e desgranular mediadores químicos da inflamação, tais como: histamina, heparina (anti- coagulante), fator quimiotáxico dos eosinófilos, serotonina (vasodilatador), fatores quimiotáxicos dos neutrófilos e SRS-A (slow reacting substance of anaphilaxis, um potente brococonstrictor). youtu.be/mDR7LtFZpRE (0,5m - Degranulation of mast cells) youtu.be/xOu6ULorxvc (0,5m - Degranulação de mastócito) É a principal célula responsável pelo choque anafilático em indivíduos com predisposição à reação exacerbada deflagrada por alérgenos. Mastócitos são cobertos por anticorpos IgE (imunoglobulinas tipo E) e desgranulam facilmente quando esses anticorpos entram em contato com certos antígenos, por exemplo, pólem, proteínas do amendoim ou do camarão. Além de participar de reações alérgicas, os mastócitos estão envolvidos na defesa contra parasitas intestinais, contribuindo para a eliminação de protozoários e helmintos. BASÓFILOS: Basófilos, que têm afinidade por corantes alcalinos, compartilham características com mastócitos, mas são encontrados no sangue. Possuem características bem semelhantes às dos mastócitos, apresentando praticamente os mesmos mediadores químicos, participando de reações alérgicas da mesma forma que os mastócitos. Basófilos contém granulações maiores e em maior quantidade que as outras células brancas, de tal forma que frequentemente mascararam o seu núcleo bilobulado, que por isso, nem sempre fica visível. Além da origem diversa, a principal diferença entre os dois granulócitos consiste no fato dos basófilos serem encontrados no sangue, enquanto os mastócitos estarem concentrados nos tecidos. Por essas características, a participação dos basófilos nas alergias e no choque anafilático (sistêmico) é bem mais grave que os mastócitos, já que liberam mediadores químicos pró- inflamatórios diretamente na circulação. youtu.be/DZ_8NBcJQGg (basófilo – 1m) EOSINÓFILOS: https://youtu.be/mDR7LtFZpRE https://youtu.be/xOu6ULorxvc https://youtu.be/DZ_8NBcJQGg Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 14 Os eosinófilos são células com núcleo bilobulado, que apresentam grande afinidade pela eosina, um corante ácido, por isso, também são chamados acidófilos. Têm como principal função a exocitose da PBM (Proteína Básica Maior, ou Principal), que é uma substância tóxica para parasitas humanos, por isso, a leucocitose eosinofílica (eosinofilia) é forte indicadora de esquistossomose, ascaridíase, filariose, estrongiloidose, triquinose, toxocaríase, entre outras infestações parasitárias. youtube.com/shorts/i04trH9FYxM (3m - Human Eosinophils Coat a Worm) youtu.be/6Aa1M_qL2Ls (0,1m Eosinófilos matando nematóide) Os eosinófilos também estão associados a reações alérgicas, porque basófilos e mastócitos liberam fator quimiotáxico dos eosinófilos (ECF-A), que atrai eosinófilos até o foco inflamatório. Entretanto, no local da inflamação o eosinófilolibera histaminase e aril sulfatase B, que metabolizam histamina (substância vasodilatadora) e SRS-A (“substância de reação lenta da anafilaxia”, um potente broncoconstritor), ambas substâncias liberadas por mastócitos e basófilos, numa tentativa de inibir ou minimizar a reação alérgica. https://youtube.com/shorts/i04trH9FYxM https://youtu.be/6Aa1M_qL2Ls Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 15 Citocinas, também conhecidas como citoquinas, são proteínas de baixo peso molecular que atuam como mediadores de comunicação entre células, especialmente no sistema imunológico. Elas são produzidas em resposta a estímulos e geralmente não são armazenadas em grânulos, sendo liberadas rapidamente. Suas ações podem ser autócrinas (ação sobre a própria célula que a produziu), parácrinas (ação sobre células vizinhas) ou endócrinas (ação sobre células distantes). As citocinas desempenham várias funções, incluindo: estimular a proliferação e maturação de células imunológicas, mediar a morte de células alvo, promover a migração de células de defesa para locais de infecção, e regular a resposta imune. As citocinas são classificadas em vários grupos, como interferons (IFN), fatores de necrose tumoral (TNF), interleucinas (IL), fatores estimuladores de colônia (CSF) e fatores de transformação de crescimento (TGF). Citocinas que atuam na diapedese e quimiotaxia também podem ser chamadas de quimiocinas. Novas citocinas e funções são descobertas continuamente, ampliando nosso entendimento sobre o papel dessas moléculas na imunologia. Interferons (IFN): Interferons são glicoproteínas que limitam a propagação de infecções virais, inibindo a replicação viral e conferindo resistência antiviral às células vizinhas. Os principais tipos são IFN-alfa, IFN-beta (interferons tipo I) e IFN-gama, cada um com funções específicas na resposta imune. Os IFN alfa e beta são chamados interferons tipo I, são produzidos por células infectadas por vírus e promovem maior resistência à infecção das células vizinhas, aumento de produção de enzimas antivirais, aumento na expressão e na apresentação de peptídeos ao MHC classe I e estimulam os linfócitos NK e linfócitos T citotóxicos. O IFN gama que é produzido por linfócitos Th, ativa macrófagos, tornando-os mais eficientes e agressivos, promove inflamação, estimula a resposta TH1 e inibe a resposta TH2 dos LTh. Interleucinas (IL): Interleucinas são produzidas por células do sistema imunológico e regulam a comunicação entre elas. Existem cerca de 40 interleucinas conhecidas, cada uma com funções específicas, como a promoção da inflamação (IL-1), ativação de células T (IL-2), e modulação da resposta imune (IL- 10). O termo interleucina significa “entre leucócitos”, pois a maioria serve de molécula de comunicação entre os glóbulos brancos, mas apesar do nome, essas moléculas também servem de comunicação entre leucócitos e células que não são imunocompetentes. IL-1: produzida por macrófagos e células epiteliais, é pirógeno (produz febre, tremores, calafrios e mal-estar); promove inflamação e ativa LTh, macrófagos e células tronco medulares. IL-2: produzida por linfócitos Th, estimula a multiplicação e ativação de outros e do próprio linfócito Th original e de linfócitos B. IL-3: produzida por LTh e por células tímicas epiteliais, estimula a hematopoese. IL-4: produzida por LTh e mastócitos, estimula a multiplicação de linfócitos B, promove a produção de anticorpos e induz a resposta do tipo TH2 nos LyTh. http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=TH1&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IL-1&action=edit http://pt.wikipedia.org/wiki/IL-2 http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IL-4&action=edit http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=TH2&action=edit Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 16 IL-5: produzida por linfócitos Th e mastócitos, estimula multiplicação e diferenciação de eosinófilos e a produção de IgA e IgE. IL-6: produzida por LTh e macrófagos, promove crescimento e diferenciação de LTh e LB, ativação de células tronco e a produção de proteínas de fase aguda. IL-7: produzida no estroma medular, promove maturação de linfócitos B e T. IL-8: produzida por macrófagos, atrai LTh e neutrófilos para o foco da infecção. IL-9: produzida por linfócitos Th9, estimula a proliferação e sobrevivência de células T e B, promove diferenciação de células Th2, modula resposta imune em doenças autoimunes e alérgicas e desempenha papel na defesa contra infecções parasitárias. IL-10: produzida por linfócitos Th, macrófagos e por vírus como o Epstein-Barr, reduz a resposta imune pela inibição da produção de interferon-gama. IL-11: produzida pelos fibroblastos do estroma medular, estimula hematopoese. IL-12: produzida por LB e macrófagos, ativa LNK e LTh, induzindo resposta TH1. IL-13: produzida por linfócitos Th, promove crescimento e diferenciação de linfócitos B e inibe a ação de macrófagos. IL-14: produzida por LTh e LB, estimula crescimento de LB, inibe a síntese de Ig. IL-15: produzida por LTh, ativa LNK, LTh, LTc, LB e macrófagos. IL-16: liberada por diversos linfócitos e células epiteliais, é um quimioatrator para linfócitos CD4+, monócitos, eosinófilos e células dendríticas. IL-17: produzida por uma subpopulação de linfócitos T auxiliares (LTh17), induz a secreção de citocinas como a interleucina 8 (IL8) por macrófagos, que permite o recrutamento de neutrófilos, estimula a liberação de IL-6 e a angiogênese nos tecidos. IL-18: ativa células NK, estimula a proliferação de linfócitos T, inibe a produção de IL-10 e estimula a produção de IL-12. IL-19: produzida por células Th2, inibe a atividade de macrófagos e linfócitos Tc, estimula a atividade de linfócitos B. IL-20: produzida por células epiteliais, ativa reparo de tecidos lesionados. IL-21: produzida por LTh e NK, amplifica resposta inflamatória, estimula diferenciação LTh17, estimula a atividade de LNK, linfócitos B e T. IL-22: produzida por células T, estimula reações de reparo tecidual e inibe a liberação de IL-4. IL-23: produzida por macrófagos e células dendríticas, estimula a diferenciação de linfócitos LTh17. IL-24: produzida por monócitos, linfócitos T e B, estimula cicatrização tecidual e a supressão de tumores. IL-25: produzida por células T, mastócitos, eosinófilos, macrófagos e células epiteliais, induz a produção de IL-4, IL-5 e IL-13, aumenta a produção de anticorpos e ativa eosinófilos. IL-26: produzida por células T, induz a secreção de IL-10 e IL-8. IL-27: produzida por Macrófagos e células dendríticas, estimula a liberação de citocinas pró- inflamatórias. IL-28: produzida por células dendríticas e células T, está relacionada com o combate de infecções virais. IL-29: produzida por células dendríticas e células T, ação ainda desconhecida. IL-30: produzida por monócitos e provavelmente por células noplásicas, parece estimular o crescimento tumoral. IL-31: produzida por linfócitos Th2 e células dendríticas, promove inflamação e induz a produção de diversas citocinas. IL-32: produzida por monócitos e células NK, estimula a produção de diversas citocinas. IL-33: produzida por macrófagos, células dendríticas e células epiteliais, ativa resposta Th2, mastócitos e basófilos. IL-34: produzida por monócitos, macrófagos e células da microglia, estimula a diferenciação, migração e sobrevivência de células apresentadoras de antigenos (APC). IL-35: produzida por linfócitos T supressores e linfócitos B, estimulam a diferenciação de linfócitos T e promovem supressão da reação imunológica. http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=IL-5&action=edit Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 17 IL-36: produzida por macrófagos, estimula a síntese de interferon gama (IFN-γ) e a expressão de moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC). Fatores de Transformaçãode Crescimento (TGF): são citocinas particularmente importantes nas reações inflamatórias e citotóxicas. Fatores de necrose tumoral (TNF): são citocinas produzida por monócitos/macrófagos (TNF-alfa) e LT (TNF-beta), que são tóxicas para células alvo como as neoplásicas, ativam fagócitos e estimulam respostas citotóxicas do tipo TH1 para os linfócitos Thelper. Fatores Estimuladores de Colônia (CSF): estão relacionados com a divisão e diferenciação de células-tronco da medula óssea, portanto, com a formação de precursores de leucócitos e das suas respectivas células imunocompetentes. http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=TNF-beta&action=edit Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 18 O quadro abaixo apresenta diversas células imunocompetentes e algumas das citocinas que utilizam para produzir efeitos como: ativar ou desativar células, induzir expansão clonal de linhagens específicas, induzir apoptose, induzir diferenciação e maturação, ou produzir quimiotaxia numa resposta imunológica celular ou humoral. Notem o papel central do Linfócito T helper (Th cell): Células imunocompetentes – Prof. Américo Focesi Pelicioni - 9/10/2024 – pág 19