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Celulas do sistema imune As células do sistema imune são encontradas no sangue ou na linfa como células circulantes. São encontradas como aglomerados anatomicamente nos órgãos linfoides ou espalhadas nos tecidos. Essa organização capacita essa células para atuarem no sistema imune. Os leucócitos são chamados de células brancas. São classificados de acordo com a morfologia do núcleo ou pela presença de grânulos. Neutrófilos, eosinófilos e basófilos possuem grânulos citoplasmáticos e por isso são chamados de granulócitos. Os monócitos e linfócitos são chamadas de células mononucleares, pois possuem pouca variabilidade na morfologia do núcleo e não possuem muitos grânulos no citoplasma. Neutrófilos são células disponíveis para responder células que invadem tecidos. As células de menor proporção são os basófilos. Essas células possuem uma origem embriológica comum de uma célula tronco auto-renovável e ela pela ação de citocinas interage com o progenitor mielóide ou com o progenitor linfóide. Como descendentes do progenitor mielóide encontram-se as células granulócitas, como basófilo, eusinófilo e neutrófilo e as células mononucleares, como os monócitos. O progenitor linfoide se diferencia no linfócito B, T e na célula NK. Os linfócitos B e T são as únicas células que possuem receptores específicos para antígenos. E a expressão para esse receptor nos linfócitos T dependem da migração deles pelo Timo, que é o local onde eles expressam esse receptor. As células NK tem uma forma de reconhecimento que não envolve reçeptores específicos e elas possuem receptores de inibição e ativação. Fagocitos Essas células são efetoras da imunidade inata, elas são divididas em neutrófilos e macrófagos. Os macrófagos são derivados dos monócito sanguíneo e são células teciduais. Os neutrófilos apresentam a maior concentração na corrente sanguínea, são 55% dos leucócitos circulantes. Essas células apresentam os NETs, que são armadilhas extracelulares do neutrófilo, que fazem a extrusão do conteúdo nuclear, como DNA e histonas, que se ligam à lisozima, elastase e defensinas para aprisionar os micro-organismos e fazer a eliminação deles. Neste processo o neutrófilo morre para proteger o organismo. Macrofagos Eles fazem a fagocitose e a eliminação de micro-organismos. Removem tecidos danificados, incluindo células apoptóticas. Produzem citocinas que promovem e regulam as respostas imunes. Reparo do tecido lesionado. • angiogênese: formação de novos vasos sanguíneos. • Fibrose: síntese de matriz extracelular rica em colágeno. É uma célula apresentadora de antígeno, principalmente na fase efetora das respostas imunes mediadas por células T. Eles adquirem nomes específicos de acordo com o tecido de atuação, exemplos: • cérebro: células microgliais. • Fígado: células de Kupfer. • Pulmão: macrófago alveolar. • Baço: macrófagos sinusoidais. Neutrofilos Realizam fagocitose. Possuem grânulos que são constituídos por lisozimas, colagenose e elastase. Produzem defensinas e catelicidinas que são importantes na morte de micro-organismos. São fundamentais em infecções sistêmicas. Causam injúria tissular em tecidos sadios quando existe uma inflamação crônica e muitas vezes são visíveis em patógenos de difícil eliminação ou doenças autoimunes. Mecanismos da imunidade inata A imunidade inata utiliza alguns mecanismos para enfrentar uma infecção, dentre eles estão: • Inflamação. • Defesa antiviral. • Estimulação da imunidade adaptativa. Inflamacao É um evento de vasos sanguíneos que causa vermelhão, edema, calor e dor. Esses fatores são consequências do fluxo sanguíneo alterado, causado pela vasodilatação (vermelhidão), por causa da permeabilidade vascular aumentada de capilares e vênulas (edema- pois há extravasamento do plasma para o tecido) e pela compressão das terminações nervosas que levam a dor. No processo inflamatório ocorre a microcirulação, a qual é formada por capilares, vênulas, arteríolas e vasos linfáticos. Nas arteríolas, o plasma é filtrado na altura do capilar que faz um gotejamento constante do plasma nos tecidos. O excesso de líquido é absorvido pela vênula e parte é coletado para os vasos linfáticos. Os capilares linfáticos absorvem água e solutos filtrados do plasma a partir de espaços entre as células. Objetivos da inflamacao • Recrutar células: neutrófilos chegam primeiro ao local e depois os macrófagos se acumulam (são derivados dos monócitos sanguíneos). • Acumular proteínas plasmáticas e fluídos do sangue no sítio de infecção (neste fluido há proteínas de complemento, de fase aguda, colectinas e proteína C reativa) e anticorpos. Beneficios da inflamacao • Limitação da propagação do patógeno. • Sobrevivência, recuperação e reparo do tecido. Células sentinelas presentes no tecido, com a invasão dos microorganismos, ativam as células dendríticas e os macrófagos por possuírem os receptores de reconhecimento de padrão. Essas células ativam NFK-beta, que passa a produzir citocinas. As citocinas inflamatórias IL-1, TNF e IL-6 irão produzir vasodilatação e o aumento da permeabilidade muscular na altura da microcirculação (promoção da passagem de células sanguíneas para o tecido). • IL-8 recruta, principalmente, os neutrófilos. • IL-6 promove a vasodilatação e atua no fígado para produzir as proteínas de fase aguda, pois estão envolvidas com ativação do complemento e com a opsonização, favorecendo a eliminação pelos fagócitos. • IL-12 auxilia ativa do a célula NK que irá produzir o interferon- gama, o qual irá ativar o macrófago-> aumento da fagocitose e eliminação destas células. No processo de vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, as proteínas do sistema de complemento extravasam do plasma para o tecido. No tecido, são essas proteínas são ativadas pela via alternativa ou lectinas (se o microorganismo possuir manose). Exemplo de ovo de um xistosol muito grande para ser eliminado, a larva que está presente no ovo produz substâncias tóxicas ao fígado. Então, para conter essas substâncias irá formar camadas de células de macrófagos diferenciados em células epitélioides e produzirá colágeno. A cascata de complemento ativada gera fragmentos C3a e C5a que vão intensificar o processo inflamatório. A C3b irá opsonizar e aumentará a quantidade de fagocitose, permitindo a lise dos microorganismos. Com isso, o fluido e o infiltrado celular no sítio de infecção chamado de exsudado, esta condição do tecido visível forma o edema, rubor, calor e dor. No caso de fibrose, como os ovos são retirados em uma circulação próxima ao sistema porta. Está inflamação compromete a elasticidade dos vasos, o que compromete o funcionamento do sistema porta aumentando o fígado, do baço, varizes, no esôfago que pode levar a morte por rompimento. No reparo ocorre por meio da formação de tecido conjuntivo e angiogênese, mas também pode levar a uma destruição local p, ou comprometer a funcionalidade do tecido pelo processo fibrótico. Obs: o mastócito não é necessariamente uma célula efetora, porém produz mediadores inflamatórios, contribuindo, assim, para o recrutamento de células e moléculas para eliminar o patógeno. Nessa imagem, há a comparação entre uma inflamação aguda devido a um trauma, como pela injeção de um anestésico, e por uma infecção. No caso de um scalp estéril, que atravessa a epiderme, o tecido apresenta uma lesão respondida pelos mastócitos, os quais serão ativados e produzirão histaminas, TNF, prostaglandinas e leucotrienos. Consequentemente, ocorre a indução do processo de inflamação com a saída dos macrófagos e neutrófilos da corrente sanguínea, por meio da permeabilidade vascular e exsudação dos líquidos, onde há as proteínas plasmáticas para o tecido e desencadeia na promoção do reparo tecidual. Quando há invasão de um patógeno, as células que respondem são os macrófagos residentes e mastócitos podem responder também, mas a ideia é promover ainflamação. O mastócito auxilia produzindo histamina, citocinas inflamatórias e metabólicos lipídicos (prostaglandinas e leucotrienos). Já os macrófagos residentes irão produzir as citocinas inflamatórias (IFN,IL-1 e IL-6) que irão promover a saída dos neutrófilos, macrófagos e monócitos-> possibilita a eliminação do patógeno. Inflamacao cronica Se caracteriza quando o agente é muito resistente e patigênico, assim, o organismo não consegue eliminar por parasitar alguma célula. É uma agressão mais grave com reação inflamatória de longa duração e de maior intensidade, levando a destruição tecidual. A melhor forma de eliminar é por meio da imunidade celular contra o agente agressor (monócitos e linfócitos)-> para conter o microorganismo, sem houver uma disseminação, forma-se a inflamação granulomatosa que é característica de uma inflamação crônica. Ex: leushmanias e micobactérias. O endotélio vascular é muito ativado, pois pode ser ativado por diversos processos, promovendo o aumento da permeabilidade e vasodilatação. São ativados pela variação do fluxo sanguíneo, por histaminas, prostaglandinas, leucotrienos, IL-1, interferon-alfa e quimiocinas (IL-8). Uma vez ativado, produz substâncias que atuam na coagulação na aderência de leucócitos para fazer a marginação (elemento do endotélio) e produzem citocinas inflamatórias como IL-1 e IL-6. Citocinas inflamatorias TNF (fator de necrose tumoral) : produzido, principalmente, por macrófagos e células T-> os principais alvos são as células endoteliais (levando a inflamação e coagulação), hipotálamo (induz a febre) e muitos tipos celulares estimulando a apoptose. IL-1: são produzidas por macrófagos, células T e células endoteliais-> são ativadas e induzem a inflamação, no hipotálamo causam febre, no fígado sintetizam proteínas as de fase aguda e fazem parte de um conjunto de citocinas que ajudam na diferenciação da célula T para um subtipo de uma célula Th-17. IL-6: também são produzidas por macrófagos, células endoteliais e células T-> no fígado induzem a síntese de proteínas de fase aguda, nas células B induzem a proliferação de células produtoras de anticorpos e nas células T produzem a diferenciação destes para TH17. Essas citocinas são resultados da ativação de macrófagos, células dendríticas quando fazem o reconhecimento de PAMPs, gerando um fator de transcrição NFK-Beta que faz a supressão gênica destas citocinas. IL-12: são produzidas por macrófagos e células dendríticas, estão auxiliando a NK a produzir interferon e ativar o macrofago-> induz a produção de interferon pelas células linfoides inatas, células NK e pelas células T-> intensificam a citotoxidsde mediada pelas NK e pela célula T citotóxica-> promove a diferenciação das células no subtipo Th1. IL-10: é produzida por macrófagos, células dendríticas e células T reguladoras (subtipo da TCD4) -> regula a reposta imune, inibindo a ativação dos macrófagos e células dendríticas-> inibe a expressão de IL-12 e de citocinas inflamatórias (IL-1 e TNF)-> inibe a expressão de coestimuladores que vão ativar os linfócitos T-> inibe moléculas de MHC classe 2 que dificulta a apresentação de antígenos. TGF-beta: produzida por células T reguladoras e muitos tipos celulares -> inibe células dendríticas, células T efetoras, macrófagos e células epiteliais-> auxilia o linfócito B trocar o isotipo para IgA e o linfócito T a diferenciar no subtipo TH17. Recrutamento de leucocitos Ocorre em várias fases: • Rolamento. • Ativação das interinas pelas quimiocinas. • Adesão estável. • Migração por meio do endotélio. O processo de recrutamento se inicia pelo reconhecimento de PAMPs-> macrófagos produzem citocinas inflamatórias (TNF e IL-1, que vão agir no endotélio vascular). No endotélio vascular, o macrófago vai induzir a expressão da molécula de adesão nas selectinas, dos ligantes da integrina-> as quimiocinas produzidas pelo macrófago e pelas células do endotélio irão se ligar ao endotélio vascular (com baixa afinidade)-> quando os leucócitos se ligam a sua quimiocina específica, a integrina muda a conformação para o estado de alta afinidade-> começa a ocorrer uma marginação dos leucócitos junto ao endotélio. Porém a selectina não possui forças para segurar as células presas no endotélio, então, os leucócitos rolam na superfície celular por meio das selectinas, mas rolam até que a integrina ligue ao seu ligante no endotélio vascular, promovendo uma adesão firme. Com as células presas pelas integrinas, irão promover a diapedese, que é deixar o vaso sanguíneo caminhando pelo tecido com ajuda de fibrinas e fibronectinas até o local aonde há infecção direcionadas pelas quimiocinas produzidas naquele local. Resposta inflamatoria (Citocinas, TNF, IL-1 e IL-6) TNF e IL-1 (produzidas pelas células que reconheceram o microorganismo) agem no endotélio promovendo moléculas de adesão (selectina e os ligantes da integrina)-> promove o aumento da permeabilidade vascular-> induz o endotélio a produzir quimiocinas e IL-1-> neste caso, os leucócitos deixam o vaso sanguíneo para o tecido, estar citocinas também ativam estas células que produzem IL-1, IL-6 e quimiocinas. Quando esta produção é aumentada terá efeitos protetores sistemicos-> estas citocinas atuam no cérebro induzindo a febre, no fígado induz a síntese de proteínas em fase aguda (ativação do sistema de complemento e opsonização) e na medula óssea há produção de mais leucócitos ajudando na eliminação de patógenos. Há, ainda, os efeitos patológicos sistêmicos que é provocado, principalmente, pelo TNF-> neste caso, no nível de coração, o TNF é produzido por ter tido uma disseminação deste microorganismo para vários tecidos-> onde ele for reconhecido ocorre a produção de TNF=extravasamento de líquido da corrente sanguínea para os tecidos, levando a um baixo débito-> além disso, inibe a contratibilidade miocárdica. O TNF também atua nas células endoteliais induzindo a formação de trombos-> comprometimento da funcionalidade de vários órgãos causados pelo TNF-> ademais, há outros efeitos como resistência a insulina. Resultado: bactérias gram-negativas ou Gram-positivas induzem a produção de altos níveis de TNF-> as manifestações clínicas produzidas pelo TNF é chamado de CHOQUE SÉPTICO, o qual causa a hipotensão arterial, coagulação intravascular disseminada, o vazamento capilar e a resistência a insulina levando o indivíduo a morte. Imunidade antiviral (Interferons tipo 1) Função importante da imunidade inata específica para vírus que é a imunidade antiviral por meio da produção do interferon tipo I (chamados de alfa e beta). O interferon-gama que é produzido pela NK é pelos linfócitos T são chamados de interferon tipo 2. A função principal destes é inibir a replicação viral. A célula infectada irá produzir o interferon tipo I, o qual atuará em uma célula não infectada-> esta última célula terá vários genes e proteínas expressos, os quais induzem a síntese proteica viral. A ativação de RNAs leva a degradação do RNA viral, a inibição da expressão gênica viral e a montagem do vírion. Este conjunto chamamos de ESTADO VIRAL, em que a célula vizinha esteja preparada para a invasão. A produção de interferon tipo 1 é uma reposta a uma sinalização TLR intracelular (presente na membrana dos endossomos) e outros sensores de RNA viral presente no citoplasma. Vale lembrar, ainda, que todas as células infectadas podem produzir interferon I, mas a célula dendrítica plasmocitóide reconhece os microorganismos, os quais invadem a circulação e direciona esta resposta ao BAÇO, promovendo a produção de interferon tipo I-> estado antiviral. Estimulacao da imunidade adaptativa A função da imunidade inata é ativar a imunidade adaptativa. A primeira resposta dada pela imunidade inata que irá ativar a imunidade adaptativa é por meio das células dendríticas que apresenta antígenos para os linfócitos T helper virgens. Uma vez que estes linfócitos são ativados(envolve expansão clonal e diferenciação em efetores), muitas citosinas produzidas pelos mesmos irão fortalecer os mecanismos efetores da imunidade inata-> trabalho em cooperação. O linfócito para ser é ativado precisa reconhecer o antígeno e ligar a moléculas induzidas pela imunidade inata (como a expressão de coestimuladores e de fragmentos de complemento de linfócito B)-> são sinais necessários separa que os linfócitos façam expansão clonal e diferenciação em células efetoras. Portanto, a imunidade adaptativa amplia a magnitude das respostas imunizes adaptativas subsequentes e influenciam na natura reposta adaptativa (saber se será uma reposta humoral com ativação de linfócito B, ou uma reposta com ativação de macrófagos, ou de linfócitos T citotóxicos). Outro nível de comparação de imunidade inata e adaptativa é pelas citocinas. • IL-6: são produzidas pelas imunidade inata e é capaz de induzir a produção de anticorpos de linfócito B. • IL-1, IL-6 e TGF-beta: promovem a diferenciação de células T virgens em células TH17, que é importante para eliminar bactérias e fungos extracelulares. • IL-12: promove a diferenciação de células T virgens em célula subtípica de TH1 produtoras de interferon I-gama que ativa o macrófago. • IL-15: promove a sobrevivência de linfócitos TCD8 e de memória.