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APG 14 – DENGUE E SEUS TIPOS:
1. Analisar a relação do clima com a disseminação da dengue.
O aumento da temperatura somado ao desmatamento e à
expansão desordenada das áreas urbanas estão associados à
migração dos animais para as cidades. As chuvas intensas e a falta
de fiscalização dos ambientes urbanos facilitam a formação de
criadouros do mosquito. A dengue é considerada uma doença
tropical, pois prolifera mais em países tropicais em razão do clima
quente e úmido, por isso, nesses países há uma maior necessidade
de estudo de prevenção desta epidemia. As condições
socioambientais destes países também são favoráveis à
proliferação do vetor transmissor da dengue.
2. Entender os tipos de dengue e suas respectivas
manifestações clínicas.
As febres hemorrágicas de etiologia viral constituem um grupo de
doenças agudas febris nas quais hemorragias sobressaem entre as
manifestações clínicas. Tais enfermidades ocorrem praticamente
em todos os continentes, particularmente nas áreas tropicais da
África, das Américas Central e do Sul e do Sudeste Asiático. Os
vírus causadores de febres hemorrágicas pertencem a várias
famílias e na sua maioria correspondem a arbovírus, que são
agentes transmitidos por artrópodes (mosquitos, carrapatos); os
mais importantes no Brasil são os flavivírus responsáveis
pela dengue e pela febre amarela, os quais causam graves
epidemias: o primeiro, em todo o território nacional, e o segundo,
particularmente na região da Amazônia legal, embora, nos últimos
anos, tenha havido epidemias e epizootias dessa virose nas
regiões Sudeste, Centro-Oeste e Sul do país.
A dengue, em suas variantes clássica e grave, é problema global de
saúde pública. A dengue é causada por quatro sorotipos do vírus
dengue (DEN1, DEN2, DEN3 e DEN4), os quais são
antigenicamente relacionados, embora não levem a imunidade
protetora cruzada entre eles. Pessoas que vivem em áreas onde
circulam os quatro sorotipos podem, durante sua vida,
desenvolver quatro infecções diferentes, cada uma causada por
um sorotipo. No Brasil, hoje, circulam os quatro sorotipos; o DEN4
entrou no país em 1982, foi em seguida identificado em Manaus e
agora praticamente circula em todo o território nacional.
Na atualidade, quase todos os municípios do país encontram-se
infestados pelo Aedes aegypti, o mosquito transmissor do vírus,
ocasionando epidemias periódicas, particularmente nos meses
chuvosos (janeiro a abril). Essa situação tornou-se ainda mais
crítica após a introdução do sorotipo 3 no ano de 2001.
O ressurgimento da dengue nas Américas deve-se a vários fatores:
(1) rápida urbanização sem adequado planejamento; (2)
crescimento da população; (3) aumento de viagens aéreas
internacionais, propiciando transporte de pessoas doentes e
mosquitos entre vários centros populacionais; (4) infraestrutura
de saúde pública insuficiente na maioria dos países
latino-americanos.
A transmissão dos vírus da dengue se faz pela picada das fêmeas
de mosquitos do gênero Aedes (Stegomya). Aedes aegypti, o
principal vetor urbano, é altamente adaptado às habitações
humanas, nas quais procria em recipientes peridomiciliares
contendo água limpa. O mosquito adquire a infecção ingerindo
sangue de hospedeiro virêmico; rapidamente, o vírus invade
todos os tecidos do inseto e multiplica-se nas glândulas salivares,
das quais é transmitido por ocasião do repasto sanguíneo. São
necessárias uma a duas semanas para que a fêmea do inseto se
torne infectante para humanos, adquirindo capacidade de
transmissão por toda a sua vida. Outras espécies do mosquito,
como Aedes albopictus e as espécies do complexo Aedes
scutellaris, também podem transmitir a flavivirose.
A infecção pelos vírus da dengue causa um espectro de doença
que vai desde formas frustras pouco sintomáticas até formas
graves, hemorrágicas e fatais. Na dengue clássica, após período
de incubação de três a 14 dias, inicia-se um cortejo sintomático
caracterizado por:
● Febre.
● Cefaleia.
● Náuseas.
● Vômitos.
● Faringite.
● Dor retro orbital.
● Mialgias (dor muscular).
● Rash cutâneo (manchas avermelhadas pela pele).
● Hiperemia conjuntival (conjuntivite avermelhada).
● Linfonodomegalia (aumento dos gânglios linfáticos).
● Artralgias (dor associada a uma ou mais articulações do corpo
que não gera inflamação).
Achados laboratoriais incluem:
● Plaquetopenia (número reduzido de plaquetas).
● Leucopenia (baixo nível de glóbulos brancos no sangue, o que
pode interferir na capacidade de combater infecções).
● Elevação das aminotransferases hepáticas (aumento enzimas
presentes nos hepatócitos e que são liberadas no sangue em
consequência de lesão hepática de naturezas).
O quadro clínico é autolimitado (sete a 10 dias), sendo a doença
raramente fatal. Complicações são incomuns, mas hemorragias,
hepatite fulminante, síndrome de Guillain-Barré (doença em que o
sistema imunológico ataca os nervos), miocardite (inflamação do
miocárdio), glomerulonefrite (inflamação do glomérulo) e
meningoencefalite já foram descritas na dengue clássica.
O diagnóstico da dengue clássica baseia-se no encontro de
anticorpos IgM contra o vírus, por técnicas imunoenzimáticas
(MAC-ELISA). A identificação do sorotipo requer isolamento viral
em cultura de células do mosquito. Novas tecnologias (PCR,
hibridação molecular) vêm sendo utilizadas para diagnóstico.
O período febril é acompanhado de viremia, e o rash
maculopapular (exantema caracterizado por uma área vermelha e
plana na pele com pápulas pequenas e confluentes) se desenvolve
entre o segundo e o sexto dias; o mecanismo de aparecimento do
rash não é claro, mas infecção viral direta das células endoteliais e
deposição de imunocomplexos nos capilares cutâneos têm sido
cogitadas para explicá-lo. Antígenos virais são detectados em
células mononucleadas da pele, macrófagos pulmonares,
hepatócitos, células de Kupffer, baço, coração, linfonodos e
medula óssea. A glomerulonefrite encontrada em alguns pacientes
deve-se à deposição de imunocomplexos nos glomérulos.
Estudos preliminares indicaram que os vírus da dengue não
cruzavam a barreira hematoencefálica, sendo as manifestações
neurológicas associadas à infecção devidas a edema cerebral, a
falência hepática e a anóxia cerebral; nos últimos anos,
entretanto, demonstrou-se que os vírus podem ser isolados do
liquor de pacientes com encefalopatia pela dengue, indicando que
podem causar uma verdadeira encefalite, por envolvimento direto
do sistema nervoso central. O vírus pode ser demonstrado por
PCR feita no liquor ou diretamente no tecido cerebral. Há também
relatos esparsos de focos de desmielinização perivenosa cerebral
em pacientes com dengue e manifestações neurológicas.
Os vírus da dengue podem infectar células hematopoiéticas na
medula óssea, não tendo efeito citopático sobre tais células,
embora a proliferação das mesmas na medula se torne bastante
lenta. Isso poderia explicar a leucopenia observada na doença;
outros estudos sugerem que pode haver destruição celular
induzida pelo vírus na medula óssea ou inibição de células
progenitoras mieloides. Lesão de hepatócitos parece resultar do
efeito citopático do vírus, como ocorre na febre amarela.
A dengue grave foi reconhecida na literatura médica como
entidade clínica no final do século 19, tendo sido descritas, desde
então, inúmeras epidemias. É uma doença primariamente de
crianças, embora no Brasil também ocorra em adultos de todas as
idades. Clinicamente, caracteriza-se por início súbito com febre e
sintomas inespecíficos muito similares aos observados na dengue
clássica; entretanto, entre o segundo e o sétimo dia de doença, o
estado geral do paciente deteriora-se rapidamente, com sinais de
falência circulatória aguda e manifestações hemorrágicas, as
quais podem ocorrer em qualquer local do organismo
(gastrointestinais, cutâneas, pulmonares, genitais etc.).
O quadro clínico corresponde a uma síndrome de aumento da
permeabilidade capilar, havendo, em muitosdoentes, acúmulo
de líquidos em cavidades (derrame pleural, ascite etc.).
Hepatomegalia com elevação das aminotransferases séricas é
bastante comum e, além disso, leucopenia, trombocitopenia e
hemoconcentração são achados praticamente constantes. Com a
hospitalização e a pronta reposição de fluidos, a letalidade é baixa
(cerca de 1%), mas, na ausência de terapia adequada, a taxa de
letalidade pode atingir cifras bastante elevadas.
A patogênese da dengue hemorrágica não está totalmente
elucidada. Estão implicadas ação lesiva direta do microrganismo e
resposta imunitária exacerbada do hospedeiro contra antígenos
virais presentes na superfície das células infectadas. Embora casos
de dengue grave tenham sido encontrados em infecções
primárias, causadas particularmente pelos vírus DEN2 e DEN3, é
provável que a gravidade do quadro clínico da virose não seja
determinada exclusivamente pelo tipo viral. Condições
preexistentes (p. ex., úlcera péptica gastroduodenal) podem
favorecer a ocorrência de sangramento intenso durante a fase
aguda.
Dengue clássica. Necrose centrolobular e mediozonal.
Dengue grave. Hemorragia extensa no parênquima pulmonar.
Dengue grave. Focos de hemorragia recente na substância branca
encefálica.
3. Compreender as principais alterações na cascata de
coagulação por conta da dengue.
Hemorragias múltiplas, encontradas na maioria dos casos fatais,
envolvem alterações vasculares, plaquetopenia e coagulação
intravascular disseminada. As alterações em vasos implicam
aumento da permeabilidade vascular, que resulta em perda de
plasma e hemácias do compartimento intravascular.
A plaquetopenia deve-se a:
(1) infecção de megacariócitos pelo vírus, que provoca danos
irreversível nessas células;
(2) consumo decorrente da coagulação intravascular disseminada;
(3) bloqueio da trombopoese medular, que ocorre por diminuição
da síntese de trombopoetina, um hormônio estimulador da
plaquetogênese produzido no fígado. A coagulação intravascular
disseminada resulta da ativação do sistema do complemento; a
presença de anafilotoxinas C3 e C5a no pico dessa ativação
coincide com o início do choque e das perdas vasculares. Outros
distúrbios da coagulação consistem em diminuição do
fibrinogênio, deficiência do complexo protrombínico, tempo de
tromboplastina parcial prolongado e aumento dos níveis dos
produtos de degradação da fibrina.
A liberação de grande quantidade do fator ativador de plaquetas
por macrófagos com infecção secundária heteróloga pode
contribuir para a hemorragia, uma vez que esse fator pode induzir
o consumo de plaquetas e aumentar a adesividade destas ao
endotélio vascular, agravando a trombocitopenia. Anticorpos IgM
no soro que dão reação cruzada com plaquetas têm sido
demonstrados; esses autoanticorpos podem levar a lise
plaquetária e estar envolvidos na coagulopatia dessa virose.
Anticorpos dirigidos contra o antígeno NS1 do vírus podem ter
reação cruzada com plaquetas e levar a sua destruição.
Durante o período febril, observam-se reduções variáveis da
atividade de diferentes fatores de coagulação, como fibrinogênio,
fator V, fator VII, fator VIII, fator IX e fator X, além da antitrombina
e da D2 -antiplasmina.
● Essas alterações justificam os prolongamentos discretos do
tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial
ativada.
● São descritas elevações das concentrações dos produtos de
degradação do fibrinogênio/fibrina (PDF) e dos dímeros-D.
● Em decorrência dessas alterações da hemostasia, o uso do
ácido acetilsalicílico, de anti-inflamatórios não-hormonais e
administração de grandes quantidades de expansores de
volume (Dextran 40 e Haemacel) são considerados fatores de
risco para sangramentos.
● Outros distúrbios da coagulação consistem em diminuição do
fibrinogênio, deficiência do complexo protrombínico, tempo
de tromboplastina parcial prolongado e aumento dos níveis
dos produtos de degradação da fibrina.
● A liberação de grande quantidade de fator ativador de
plaquetas por macrófagos com infecção secundária
heteróloga pode contribuir para hemorragia, pois esse fator
pode induzir o consumo de plaquetas e aumentar a
adesividade delas ao endotélio vascular, agravando a
trombocitopenia. - O principal impacto na evolução da
doença para a febre hemorrágica estaria na atuação do vírus
na fosforilação, sobretudo nas quinases – proteínas cuja
função é formar um derivado fosfatado a partir de outras
proteínas –, o que provoca um desbalanço da coagulação. A
alta da fosfotidilcolina é, portanto, um indicador de que vai
ocorrer febre hemorrágica. Existe um grande balanço da
cascata de coagulação que é alterado pelo vírus a partir de
sua atuação sobre várias moléculas intermediárias (lipídios)
para que a coagulação não aconteça fosfotidilcolina, o
fosfolipídeo mais comum nos tecidos humanos, no
desbalanço da cascata de coagulação – processo cujo
objetivo é barrar hemorragias a partir de moléculas como
plaquetas e fibrinogênio e da formação do coágulo sanguíneo
–, resultando na dengue hemorrágica.