Microbiota Intestinal e Síndrome Metabólica

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Davide Festi, Ramona Schiumerini, Leonardo Henry Euse bi, Giovanni 
Marasco, Martina Taddia, Antonio Colecchia,
Recebido: 21 de maio de 
2014 Aceito: 16 de julho de 2014
Festi D, Schiumerini R, Eusebi LH, Marasco G, Taddia M, Colecchia A. 
Microbiota intestinal e síndrome metabólica. Mundial J Gastroenterol 2014; 
20 (43): 16079-16094 Disponível em: URL: http://www.wjgnet.com/
1007-9327/full/v20/i43/16079.htm DOI: http://dx.doi.org/10.3748/ 
wjg.v20.i43.16079
Revisado: 20 de junho de 2014
Telefone: +39-33-6552747 Fax: +39-51-6364123
Contribuições dos autores: Schiumerini R, Marasco G e Taddia
Correspondência para: Davide Festi, Professor, Departamento de Doenças 
Digestivas e Medicina Interna, Universidade de Bolonha, Hospital S Orsola, 
Via Massarenti 9, 40138 Bolonha, Itália. davide.festi@unibo.it
M contribuiu para a revisão da literatura e rascunho inicial do
Departamento de Doenças Digestivas e Medicina Interna, Universidade 
de Bolonha, Hospital S Orsola, 40138 Bolonha, Itália
Publicado on-line: 21 de novembro de 2014
manuscrito; Festi D, Eusebi LH e Colecchia A contribuíram na revisão e 
aprovação final do manuscrito.
Edições Especiais do 20º Aniversário do WJG (17): Microbiota intestinal
DESTAQUE DO TÓPICO
© 2014 Baishideng Publishing Group Inc. Todos os direitos reservados.
A microbiota intestinal exerce um papel significativo na patogênese 
da síndrome metabólica, como confirmado por estudos realizados 
tanto em humanos quanto em modelos animais.
Um comprometimento do equilíbrio fino entre os micróbios 
intestinais e o sistema imunológico do hospedeiro pode culminar na 
translocação intestinal de fragmentos bacterianos e no 
desenvolvimento de “endotoxemia metabólica”, levando à inflamação 
sistêmica e resistência à insulina.
A composição e as funções microbianas do intestino são fortemente 
influenciadas pela dieta. Esse complexo “superorganismo” intestinal 
parece afetar o equilíbrio metabólico do hospedeiro modulando a 
absorção de energia, motilidade intestinal, apetite, metabolismo de 
glicose e lipídios, bem como o armazenamento hepático de gordura.
A perda de peso induzida pela dieta e a cirurgia bariátrica 
promovem mudanças significativas na composição microbiana 
intestinal, que parecem afetar o sucesso ou a ineficácia das 
estratégias de tratamento. A manipulação da microbiota intestinal 
através da administração de prebióticos ou probióticos pode reduzir 
a inflamação intestinal de baixo grau e melhorar a integridade da 
barreira intestinal, melhorando assim o equilíbrio metabólico e 
promovendo a perda de peso. No entanto, mais evidências são 
necessárias para entender melhor seu impacto clínico e uso 
terapêutico.
Dica central: A presente revisão oferece um resumo dos estudos 
disponíveis explorando o papel patogênico da microbiota intestinal 
no desenvolvimento da síndrome metabólica, subdividindo evidências 
experimentais provenientes de modelos animais e seres humanos, 
uma vez que seus resultados nem sempre são comparáveis. As 
influências relativas da ingestão alimentar na composição e funções 
microbianas intestinais também são exploradas, bem como os 
efeitos sobre o microhabitat intestinal exercido pela perda de peso 
induzida pela dieta e pela cirurgia bariátrica. Por fim, é relatada uma 
avaliação crítica das evidências disponíveis sobre probióticos e 
prebióticos, delineando seu potencial impacto clínico.
Palavras-Chave: Microbiota intestinal; Síndrome metabólica; Obe 
sidade; Diabetes; Doença hepática gordurosa não alcoólica; 
Probiótico; Prebiótico; Cirurgia bariatrica
Microbiota intestinal e síndrome metabólica
INTRODUÇÃO
Abstrato
Mundial J Gastroenterol 2014 21 de novembro; 20(43): 16079-16094
WJG|www.wjgnet.com 
Help Desk: http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx
21 de novembro de 2014|Volume 20|Edição 43|
Envie um manuscrito: http://www.wjgnet.com/esps/
16079
ISSN 1007-9327 (impressão) ISSN 2219-2840 (online)
DOI: 10.3748 / wjg.v20.i43.16079
Davide Festi, Ramona Schiumerini, Leonardo Henry Eusebi, Giovanni Marasco, Martina Taddia, Antonio Colecchia
© 2014 Baishideng Publishing Group Inc. Todos os direitos reservados.
doenças vasculares e diabetes mellitus tipo 2[1]. Pressão arterial 
elevada, dislipidemia (definida pelo aumento dos triglicérides e 
redução do colesterol da lipoproteína de alta densidade), aumento 
da glicemia de jejum e obesidade central são as principais 
características da síndrome metabólica, conforme definido pela 
Federação Internacional de Diabetes (IDF)[2].
A prevalência mundial é variável, variando dedo tipo glucagon; AX: Arabinoxilose; HFD: Dieta rica em gordura.
GOS
Matérias estudadas
ÿIngestão de alimentos e energia, fome ÿsaciedade
[105]
4 semanas
120 dias
ÿBacteroides, Prevotella, Roseburia, Bifidobacterium spp
OFS
[133]
Duração de
Efeitos
ratos LA.cp
ÿLPS, marcadores de estresse oxidativo e inflamatório hepático, permeabilidade intestinal [128]
[132]
OFS: Oligofrutose; GO; Galactooligossacarídeos; LPS: Lipopolissacarídeos; IMC: Índice de massa corporal; LDL: lipoproteína de baixa densidade.
Camundongos alimentados com HFD
Xarope de Yacon (contendo
ÿBacteroides, Bifidobacterium, hormônios da saciedade
Homens e mulheres saudáveis
MACHADO
13 semanas
2 semanas
OFS
ÿBifidobacterium, tolerância à glicose ÿCitocinas 
pró-inflamatórias, endotoxemia
3 meses
ÿTolerância à glicose, GLP-1 e sensibilidade à leptina
Prebiótico
JCR magro e obeso:
50 dias
4 semanas
ÿPeso corporal, grelina, ingestão de calorias, glicose sérica, insulina ÿpeptídeo YY12 semanas
6 semanas
Ref.
ÿFirmicutes, ingestão de alimentos
Adultos com sobrepeso e obesidade
Camundongos C57B/6J
OFS
OFS)
OFS
ÿIngestão alimentar, glicose sérica e insulina ÿGLP-1, 
tolerância à glicose
Matéria estudada
8 semanas
12 semanas
Camundongos C57B/6J
Prebiótico Duração do tratamento
[136]
[131]
ÿPeso corporal, IMC, circunferência da cintura, níveis séricos de colesterol LDL
Efeitos
OFS
ÿTamanho dos adipócitos, armazenamento de ácidos graxos, peso corporal, colesterol sérico, resistência à insulina, 
inflamação de baixo grau
Mulheres obesas-dislipidêmicas
ÿ Relação Firmicutes/Bacteroides, massa gorda, estresse oxidativo, inflamação de baixo grau [129]
[126]
Mulheres obesas
10 semanas
ÿPeso corporal, ingestão alimentar, massa gorda, triglicerídeos séricos, grelina ÿGLP-1
OFS
Frutanos do tipo inulina
Camundongos C57B/6J
Ratos Wistar
Significativo ÿ Bifidobacterium 
ÿBifidobacterium e Faecalibacterium prausnitzii ÿLPS circulante, 
Bacteroides, Propionibacterium
[130]
[135]
Melhoria da função da barreira intestinal
Ratos Wistar
tratamento
[134]
Ref.
Humanos saudáveis
ÿGLP-2
Inulina-OFS
ferramenta . Microbiota intestinal e síndrome metabólicaFesta D
ainda falta o conhecimento sobre a eficácia a longo prazo 
deste tratamento. Portanto, estudos adicionais e ensaios 
controlados randomizados usando probióticos e prebióticos 
são necessários para entender melhor seu impacto clínico na 
manipulação da microbiota intestinal.
Tabela 5 Estudos realizados em humanos mostrando efeitos de prebióticos em distúrbios metabólicos
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Tabela 4 Estudos realizados em modelos animais mostrando efeitos de prebióticos em distúrbios metabólicos
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www.wjgnet.com
Machine Translated by Googletêm sido propostos para 
explicar essas observações[9]: o aumento da secreção de leptina, 
observado em camundongos CONV-D, foi associado à redução da 
sensibilidade à insulina; o aumento da absorção de monossacarídeos em 
camundongos CONV-D aumentou a síntese de triglicerídeos hepáticos 
pela estimulação de genes lipogênicos, como acetil CoA carboxilase e 
ácido graxo sintase, através da
critérios de definição aplicados[1]. No entanto, sua alta carga econômica 
e social ainda está crescendo, portanto, a pesquisa clínica está se 
concentrando na compreensão da complexa patogênese dos distúrbios 
metabólicos.
Os estudos iniciais sobre a composição e função microbiana 
intestinal foram limitados pela dificuldade de cultivar todos os micróbios 
intestinais[7]. A recente introdução de métodos de análise, baseados no 
sequenciamento do genoma bacteriano e na análise de “metanome”, tem 
contribuído para aumentar o conhecimento sobre micróbios não 
cultiváveis, funções microbianas intestinais, seu cross-talk com o 
hospedeiro e o potencial papel patogênico relacionado às doenças do 
hospedeiro [8].
Em um estudo subsequente [11], Bäckhed e colegas observaram 
que camundongos GF, alimentados com “dieta ocidental rica em açúcar 
e gordura”, não parecem desenvolver obesidade [11]. Os principais 
mecanismos que explicam a resistência do GF à obesidade induzida pela 
dieta são a oxidação aumentada de ácidos graxos, desacoplada com a 
diminuição da atividade da LPL e do armazenamento de ácidos graxos 
[11]. O primeiro mecanismo é promovido pelo aumento da atividade da 
proteína quinase ativada por AMP, um ativador de enzimas mitocondriais, 
envolvidas na oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético e no 
fígado. Por outro lado, os camundongos GF apresentaram níveis elevados 
de FIAF, que suprime a atividade da LPL[11].
ativação da proteína de ligação ao elemento de resposta de carboidrato 
e proteína-1 de ligação ao elemento de resposta de esterol; além disso, 
a microbiota intestinal, inoculada em camundongos CONV-D, pareceu 
suprimir a expressão do fator adiposo induzido pelo jejum (FIAF), um 
regulador central do metabolismo lipídico, que modula a atividade da 
lipoproteína lipase (LPL) no tecido adiposo[10]. A supressão de FIAF, 
induzida pela microbiota intestinal, resultou em aumento da atividade da 
LPL e aumento do armazenamento de ácidos graxos nos adipócitos[9]. 
De fato, em seu estudo[9], Bäckhed e colegas concluíram que a microbiota 
intestinal representa um fator ambiental que afeta a predisposição do 
hospedeiro para desenvolver obesidade e aumentar a adiposidade.
camundongos), em comparação com os magros, mostrando uma redução 
de 50% na abundância de Bacteroidetes e um aumento proporcional de 
Firmicutes[16]. Essas alterações específicas podem contribuir para o 
aumento da produção de SCFAs e coleta de energia observada tanto em 
camundongos obesos quanto em GF
O mecanismo pelo qual os micróbios intestinais contribuem para o 
aumento da absorção de energia parece ser a produção de ácidos graxos 
de cadeia curta (AGCCs), resultantes da hidrólise e fermentação de 
polissacarídeos da dieta. SCFAs, como propionato, butirato e acetato, 
podem ser absorvidos e usados como fonte de energia, mas parecem 
exercer funções metabólicas mais complexas influenciando o apetite do 
hospedeiro[13,14], tempo de trânsito intestinal [13], absorção de energia 
e coleta de energia[ 15].
As evidências disponíveis provenientes de estudos realizados em modelos 
animais e humanos são relatadas separadamente, ressaltando assim que 
as observações experimentais e clínicas nem sempre são comparáveis. 
Por fim, também são discutidas as implicações terapêuticas da 
manipulação da microbiota intestinal, através da administração de 
probióticos e prebióticos.
Além disso, camundongos GF colonizados com flora intestinal 
proveniente de camundongos obesos mostraram um aumento mais 
evidente do peso corporal e de tecido adiposo do que aqueles colonizados 
com flora intestinal derivada de camundongos magros[12]. O mecanismo 
especulado foi o aumento da captação de energia promovida pelo 
metabolismo da microbiota intestinal, em particular por micróbios 
derivados de indivíduos obesos[9,12].
Na presente revisão, o papel patogênico da microbiota intestinal no 
desenvolvimento de distúrbios metabólicos, como obesidade, diabetes 
mellitus tipo 2 e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), bem 
como a influência da dieta na composição microbiana intestinal, será 
discutido.
transportador de glicose-1[15].
Estudos experimentais em modelos animais
Por exemplo, os SCFAs aumentam a absorção intestinal de 
monossacarídeos estimulando a expressão de sódio/
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21 de novembro de 2014|Volume 20|Edição 43|WJG|www.wjgnet.com 16081
ferramenta . Microbiota intestinal e síndrome metabólicaFesta D
De fato, os receptores endocanabinóides expressos no intestino (eCB1) 
interagem com o LPS bacteriano, modulando a capacidade de 
permeabilidade intestinal, a translocação do LPS e induzindo emia 
endotox metabólica [24].
A endotoxemia metabólica é promovida pelo aumento da 
permeabilidade intestinal e translocação bacteriana relacionada a um 
estado de inflamação intestinal de baixo grau, resultante da interação 
entre a bactéria luminal e o hospedeiro
papel do sistema imunológico do hospedeiro na promoção da 
endótoxemia metabólica e translocação bacteriana[18,19,21], outros 
estudos destacaram o papel da resposta imune na manutenção da 
homeostase intestinal e prevenção da disbiose intestinal[22,23].
Outro mecanismo envolvido na regulação da homeostase do 
ecossistema intestinal é o sistema endocanabinóide[24].
Por outro lado, a microbiota intestinal é essencial para a maturação 
do sistema imunológico do hospedeiro, o desenvolvimento do tecido 
linfóide associado ao intestino e uma diferenciação bem equilibrada das 
células T[25]. De fato, camundongos GF mostram um tecido linfóide 
associado ao intestino imaturo e várias disfunções sistêmicas do sistema 
imunológico. Além disso, uma disbiose intestinal contribui para uma 
diferenciação alterada das células T, um desequilíbrio entre linfócitos T 
auxiliares e T-reguladores, levando à ruptura da tolerância imunológica e 
ao desenvolvimento de doenças autoimunes[26].
No entanto, outros estudos mostraram resultados conflitantes: 
Duncan et al [30] não relataram diferenças significativas na razão 
Bacteroidetes/ Firmicutes entre indivíduos obesos e magros, bem como 
nenhuma alteração significativa na contagem de Bacteroidetes fecais 
durante a perda de peso induzida pela dieta. Pelo contrário, Schwiertz et 
al[31] relataram um aumento significativo de Bacteroidetes em indivíduos 
obesos e com sobrepeso.
camundongos colonizados com microbiota de camundongos ob/ ob [12].
Outros mecanismos putativos também foram propostos.
Fei et al[20] descobriram que uma bactéria específica produtorade 
endotoxina, a Enterobacter cloacae B29, isolada do intestino de humanos 
obesos mórbidos, induzia obesidade e resistência à insulina em 
camundongos GF, aumentando os níveis circulantes de endotoxina. Os 
autores concluíram que um aumento de bactérias produtoras de 
endotoxinas na microbiota intestinal representa uma causa, e não uma 
consequência, da deterioração do equilíbrio metabólico do hospedeiro. 
De fato, esses dois estudos[19,20]
sistema imunológico [18,19,21].
cátion[21], através da ativação da via NF-ÿB .
No entanto, não está claro como e por que, em indivíduos obesos, 
a microbiota intestinal parece extrair mais energia dos alimentos 
ingeridos[17]. Além disso, esse mecanismo é insuficiente para explicar o 
ganho de peso mais significativo observado em camundongos GF 
colonizados com flora intestinal proveniente de doador obeso, comparado 
ao observado em camundongos que receberam microbiota de doador 
magro[12,17]. Em camundongos geneticamente obesos ob/ ob, a 
deficiência de leptina poderia explicar em parte o aumento da eficiência 
da microbiota intestinal para extrair energia dos alimentos; no entanto, 
não está claro por que a atividade metabólica da “microbiota do intestino 
obeso” ainda é aumentada, também quando transferida para doadores 
magros do tipo selvagem[17].
Evidências crescentes sugerem que a dieta rica em gordura 
promove mudanças na composição da microbiota intestinal, mas o 
desenvolvimento subsequente do fenótipo obeso ocorre apenas na 
presença de endotoxemia metabólica [19].
Os antígenos bacterianos são reconhecidos por receptores 
específicos expostos pelas células dendríticas intestinais, como NOD1, 
CD-14 e Toll-like receptor 4 (TLR-4). A interação entre esses receptores 
e o peptidoglicano bacteriano ou LPS ativa a inflamação da mucosa e a 
translocação bacteriana.
Como consequência, o aumento dos níveis de LPS circulante leva a uma 
condição definida como “endotoxemia metabólica ”[18], na qual, no 
entanto, os níveis sanguíneos de LPS são inferiores aos observados no 
choque séptico. A endotoxemia induzida experimentalmente em 
camundongos leva ao ganho de peso corporal, hiperglicemia em jejum e 
hiperinsulinemia, semelhante ao observado em camundongos alimentados 
com alto teor de gordura[18].
Em conclusão, evidências emergentes de estudos realizados em 
modelos animais confirmaram o papel patogênico exercido pela microbiota 
intestinal no desenvolvimento da obesidade. De fato, produtos microbianos, 
principalmente SCFAs, regulam várias funções metabólicas do hospedeiro, 
absorção de energia e apetite. Além disso, as interações complexas entre 
os micróbios intestinais e o sistema imunológico do hospedeiro afetam a 
homeostase e composição microbiana intestinal, disbiose intestinal, 
translocação bacteriana e o subsequente desenvolvimento de endotoxemia 
metabólica, que é essencial para o desenvolvimento do fenótipo obeso e 
resistência à insulina.
No entanto, mesmo que alguns estudos tenham explicado a
Por exemplo, a dieta rica em gordura mostrou aumentar a proporção de 
espécies Gram-negativas na microbiota intestinal, contribuindo assim 
para um aumento da absorção intestinal de fragmentos bacterianos, como 
lipopolissacarídeos (LPS).
implicam que a redução da endotoxemia metabólica pode representar 
uma estratégia potencial de tratamento para a doença metabólica, 
mesmo que estudos adicionais sejam necessários para confirmar essa 
afirmação.
Camundongos deficientes em TLR-5 desenvolvem disbiose intestinal, 
hiperfagia, obesidade e resistência à insulina[23]; além disso, esses tratos 
podem ser transmitidos pela colonização de camundongos do tipo 
selvagem com microbiota intestinal derivada de camundongos knock-out 
para TLR-5.
Estudos realizados em seres humanos obesos confirmaram mudanças 
específicas na composição da microbiota intestinal, como redução do filo 
Bacteroidetes e aumento proporcional de Firmicutes[27-29]. Além disso, 
uma redução de Bifidobacterium e Bacteroides e um aumento de 
Staphylococcus, Enterobacteriaceae e Escherichia coli foram detectados 
em mulheres com excesso de peso em comparação com mulheres 
grávidas com peso normal [29].
A translocação bacteriana é evitada em camundongos que não 
possuem os receptores específicos de reconhecimento de padrão 
microbiano NOD1 ou TLR-4[21]. De fato, modelos animais resistentes à 
obesidade induzida por dieta rica em gordura mostraram ativação reduzida 
de TLR-4 e diminuição da translocação intestinal[19].
Por exemplo, o TLR-5 parece exercer uma função central no 
reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos 
(PAMPs) e na estimulação da resposta inflamatória para manter a 
homeostase da mucosa[22].
Estudos clínicos em humanos
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. Microbiota intestinal e síndrome metabólicaFesta D ferramenta
INFLUÊNCIA DA DIETA
Vários fatores “não dietéticos” parecem influenciar a composição 
microbiana intestinal, desde os primeiros estágios da vida. De fato, o 
modo de parto [37,38], alimentação infantil[39], uso de antibióticos 
[40], idade gestacional e hospitalização infantil são os mais importantes
Estudos conduzidos em gêmeos obesos revelaram diferenças 
na distribuição de filos entre indivíduos obesos e magros: diversidade 
microbiana reduzida, como uma redução relativa de Bacteroidetes e 
Actinobacteria, foi encontrada entre indivíduos obesos, mas não 
surgiram mudanças significativas na proporção de Firmicutes [32]. A 
identificação de um “microbioma central” em indivíduos obesos levou 
à suposição de que alterações funcionais, relacionadas à expressão 
de diferentes genes e vias metabólicas pela microbiota intestinal, ao 
invés da diversidade da assembléia do organismo, poderiam explicar 
diferentes estados fisiológicos (obeso ou magro). [32]; em particular, 
um aumento preferencial de genes envolvidos no metabolismo de 
açúcar e carboidratos pode estar presente em indivíduos com excesso 
de peso[32].
Além disso, a composição microbiana intestinal, em adolescentes 
com excesso de peso, parece influenciar a extensão da perda de 
peso, obtida após restrição alimentar e aumento do gasto energético 
pela atividade física, independentemente da ingestão total de 
alimentos[36]. De fato, o aumento da contagem de bactérias totais, 
grupo Bacteroides fragilis , grupo Clostridium leptum e grupo 
Bifidobacterium catenulatum , associado a níveis diminuídos de grupo 
Clostridium coccoides , grupo Lactobacillus e grupo Bifi dobacterium 
antes e após intervenções dietéticas estão associados a uma perda 
de peso fortemente significativa, inde dependente da ingestão total de 
alimentos. Assim, a microbiota intestinal pode influenciar potencialmente 
a eficácia das intervenções dietéticas[36].
fatores importantes[37]. De fato, parto a termo, parto vaginal, 
hospitalização curta, menor exposição a antibióticos e amamentação 
estão associados a uma microbiota intestinal mais “benéfica”, 
caracterizada por maior número de Bifidobactérias e menor número 
de Clostridiumdifficile e de Escherichia coli[37].
Em conclusão, estudos realizados em seres humanos 
confirmaram o papel patogênico exercido pela microbiota intestinal. 
No entanto, as observações decorrentes desses estudos clínicos nem 
sempre são comparáveis aos resultados relatados em estudos 
experimentais realizados em modelos animais. De fato, a alteração 
da proporção Bacteroidetes/ Fir micutes na composição microbiana 
intestinal não foi confirmada em todos os estudos em humanos. As 
principais características que caracterizam a microbiota de indivíduos 
com excesso de peso são a redução da diversidade microbiana, 
diminuição de bactérias com potencial anti-inflamatório e aumento de 
patógenos.
A dieta parece influenciar fortemente a composição microbiana 
intestinal desde os primeiros estágios da vida[41]. De Filippo et al[42]
Observações em seres humanos
As alterações funcionais na microbiota intestinal do excesso de 
peso levam a um aumento da produção de AGCC[12,31], com 
consequente aumento da capacidade de captação de energia[12] 
associada a um aumento preferencial de propionato[31].
Um estudo mais recente sublinhou que a baixa riqueza genética 
na microbiota intestinal, refletindo uma diversidade microbiana 
reduzida e uma expressão preferencial de poucas vias metabólicas, 
está correlacionada com adiposidade geral, resistência à insulina e 
um fenótipo inflamatório mais pronunciado [33]. As mudanças 
qualitativas na microbiota intestinal de indivíduos obesos foram 
representadas por um aumento de bactérias Proteo e filos 
Bacteroidetes , uma diminuição de bactérias anti-inflamatórias, como 
Akkermansia muciniphila, e um aumento de patógenos, como 
Campylobacter e Shigella.
e Xylanibacter, em comparação com crianças da UE. Por outro lado, 
as Enterobacteriaceae (Shigella e Escherichia) foram significativamente 
sub-representadas no AM em comparação com as crianças da UE. 
Essas diferenças refletem a adaptação da microbiota intestinal à dieta 
do hospedeiro, com consequente enriquecimento de espécies 
bacterianas hidrolisando polissacarídeos complexos no grupo BF. Os 
resultados desta adaptação são a maximização da extração de 
energia das fibras alimentares, mas também um enriquecimento da 
diversidade microbiana e a potencial proteção contra inflamação e 
doenças colônicas não infecciosas, observadas em comunidades 
rurais[42].
Evidências recentes têm ressaltado a importância das alterações 
funcionais da microbiota intestinal, resultantes da alteração da 
expressão das vias genéticas, na patogênese da obesidade, ao invés 
do simples organismo como semblante.
comparou a microbiota fecal de crianças europeias (UE), principalmente 
alimentadas com uma “dieta ocidental moderna”, com a microbiota 
intestinal de crianças provenientes de uma aldeia rural africana de 
Burkina Faso (BF), alimentadas principalmente com uma “dieta rica 
em fibras”. Crianças BF apresentaram enriquecimento significativo 
em Bacteroidetes e depleção em Firmicutes, associado ao aumento 
da abundância de bactérias do gênero Prevotella
Alterações qualitativas da composição da microbiota intestinal 
foram encontradas também em fases iniciais da vida. Dois estudos 
[34,35] realizados em crianças com excesso de peso demonstraram 
redução de bactérias benéficas, como Bifidobacteria[34], Desulfovibrio 
e Akkermansia muciniphila-like bacteria[35], associadas a um aumento 
de patógenos ou bactérias Gram negativas, como como Staphylococcus 
aureus[34] e Enterobac teriaceae[35]. Assim, identificar alterações 
precoces da microbiota intestinal poderia prever o desenvolvimento 
subsequente da obesidade.
Estudos de sequenciamento de metagenomas fecais de 
indivíduos provenientes de diferentes países levaram à identificação 
de três agrupamentos robustos, definidos como “enterótipos”. Os três 
grupos principais são dominados pelos gêneros Bacteroides, 
Prevotella e Ruminococcus (enterótipo 1, 2 e 3 respectivamente). 
Esses agrupamentos são indicativos da existência de
As alterações levam a uma diminuição da produção de butirato, uma 
substância protetora que afeta a integridade da barreira intestinal, 
bem como um aumento do potencial de degradação do muco e 
controle do estresse oxidativo[33].
Por outro lado, a dieta ocidental rica em gordura e pobre em 
fibras promove o supercrescimento de patógenos gram-negativos, 
com conseqüente aumento da translocação intestinal de LPS 
bacteriano[18]. A interação do LPS com o receptor específico do 
sistema imunológico do hospedeiro (TLR-4/CD-14) culmina em uma 
cascata inflamatória[43] que precede o desenvolvimento de resistência 
à insulina, obesidade e diabetes[18].
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. Microbiota intestinal e síndrome metabólicaFesta D ferramenta
um número limitado de estados simbióticos hospedeiro-microbiano 
bem equilibrados que não são influenciados pela origem geográfica, 
mas parecem ser moldados pela dieta [44].
A dieta ocidental rica em gordura contribui para o desenvolvimento 
da obesidade, para o ganho de peso e para o aumento do tecido 
adiposo branco por intermédio da microbiota intestinal. Uma 
confirmação vem de estudos experimentais que mostram que a dieta 
rica em gordura (HFD) promove ganho de peso apenas em 
camundongos convencionais, mas não em camundongos livres de germes[48].
MICROBIOTA INTESTINA E DIABETES
Outros estudos também destacaram o papel dos lipídios da dieta na 
promoção da inflamação intestinal de baixo grau e no aumento da 
permeabilidade intestinal, como descrito anteriormente também em 
camundongos GF [48]. De fato, uma dieta rica em lipídios está associada 
a uma diminuição significativa de Bifidobactérias, conhecidas por produzir 
butirato, que exerce efeitos anti-inflamatórios e promove a integridade da 
barreira intestinal[54]. Além disso, está associado a um aumento de 
bactérias redutoras de sulfato/produtoras de endotoxinas pertencentes à 
família Desulfovibrionaceae , levando a um aumento da inflamação 
intestinal e função de barreira prejudicada[55]. A HFD contribui também 
para o desenvolvimento de uma permeabilidade intestinal aumentada, 
conforme demonstrado pela expressão reduzida de genes que codificam 
componentes de junções apertadas[56]. Além disso, a extensão do 
aumento da permeabilidade intestinal está correlacionada com alterações 
microbianas específicas, como a redução de Lactobacillus e um aumento 
de Oscillobacter[56].
O consumo regular de carne vermelha, bem como a dieta ocidental 
rica em gordura/baixa fibra, está associada a uma predominância do 
ecossistema intestinal rico em Bacteroides , com aumento associado da 
expressão de genes envolvidos na degradação de proteínas. Por outro 
lado, espécies de Prevotella dominam em vegetarianos com expressão 
preferencial de genes envolvidos na quebra do amido[41,45].
Em conclusão, evidências experimentais de modelos animais 
demonstram que a HFD promove ganho de peso alterando a composição 
microbianaintestinal e aumentando a permeabilidade intestinal.
de Wit et al[50] descobriram que os ácidos graxos saturados 
promovem ganho de peso, aumento da adiposidade e desenvolvimento 
de fígado gorduroso, modificando a composição microbiana intestinal e 
aumentando a lipogênese.
Portanto, essas observações demonstram que uma dieta rica em 
lipídios, em especial ácidos graxos saturados, promove ganho de peso 
e aumenta a adiposidade visceral, moldando a composição da microbiota 
intestinal e influenciando, direta e indiretamente, através da intermediação 
da flora intestinal, absorção e colheita de energia[53]. ].
Além disso, a HFD promove as mesmas alterações na composição 
da microbiota intestinal encontradas em indivíduos obesos, influenciando 
a relação Bacteroidetes/ Firmicutes [49]. A colonização de camundongos 
GF com microbiota intestinal proveniente de camundongos convencionais 
alimentados com alto teor de gordura está associada a ganho de peso 
significativo.
Em particular, a dieta de origem animal aumentou a abundância de 
microrganismos tolerantes à bile e metabolizadores de aminoácidos 
(Alistipes, Bilophila e Bacteroides), enquanto diminuiu os níveis de 
Firmicutes que metabolizam polissacarídeos vegetais (Roseburia, 
Eubacterium rectale
Estudos experimentais em modelos animais
Além disso, a dieta rica em gordura promove alterações específicas 
da composição microbiana intestinal, como redução de Bacte roidetes e 
aumento de Firmicutes e Proteobacteria, tanto em fenótipos obesos 
quanto magros[51], sugerindo seu papel na formação da flora intestinal, 
independentemente de fatores genéticos. determinado fenótipo do 
hospedeiro[51]. Além disso, o estudo experimental de Fleissner e colegas 
[52], relatou que a dieta rica em gordura promove ganho de peso, 
também na ausência de microbiota intestinal. De fato, camundongos GF, 
alimentados com
Lições de modelos animais
O microbioma intestinal parece responder rapidamente a mudanças 
específicas na dieta. De fato, em um estudo no qual “dieta baseada em 
animais” e “dieta baseada em vegetais” foram atribuídas a dois grupos 
de voluntários saudáveis, mudanças rápidas na composição microbiana 
intestinal foram observadas em ambos os grupos [46].
No entanto, embora essas alterações tenham surgido nas primeiras 24 
h, a identidade geral do enterótipo permanece estável[47].
De fato, camundongos alimentados com dieta rica em gordura mostraram 
maior proporção de microbiota contendo LPS no intestino, bem como 
LPS circulante. A infusão experimental de LPS leva a hiperglicemia e 
hiperinsulinemia em jejum. Além disso, camundongos mutantes CD14/
TLR-4, resistentes ao LPS, também foram resistentes a doenças 
metabólicas induzidas por dieta rica em gordura, pois, nestes modelos 
animais, a expressão subsequente da cascata inflamatória no fígado e 
gordura foi significativamente reduzida[18] ,57]. Camundongos mutantes 
CD14 mostraram hipersensibilidade à insulina mesmo durante dieta 
normal, sugerindo o papel potencial do CD14 para definir a sensibilidade 
à insulina do hospedeiro em condições fisiológicas[18].
e Ruminococcus bromii), refletindo assim as alterações funcionais e 
metabólicas induzidas por compostos dietéticos[46].
A endotoxemia metabólica induzida por LPS é o primeiro passo para o 
desenvolvimento de resistência à insulina e diabetes [18].
chow, ganhou mais peso corporal e gordura corporal do que sua 
contraparte convencional[52].
Da mesma forma, Cani et al[59] descobriram que o tratamento com 
antibióticos reduziu a endotoxemia metabólica e o conteúdo cecal de 
LPS em camundongos alimentados com alto teor de gordura e ob/ ob , 
com conseqüente redução da inflamação sistêmica e melhora da 
sensibilidade à insulina. Resultados semelhantes foram observados
Em conclusão, a dieta contribui para moldar a composição microbiana 
intestinal, criando um aglomerado estável de microrganismos definido 
como “enterótipo”. A modificação da dieta parece induzir mudanças 
rápidas na composição microbiana intestinal, embora a identidade do 
enterótipo não seja alterada. No entanto, mais estudos são necessários 
para estabelecer o efeito de mudanças na dieta de longo prazo na 
composição e função microbiana intestinal.
A modulação da microbiota intestinal, através da administração de 
uma antibioticoterapia de amplo espectro, melhorou a tolerância à 
glicose em camundongos ob/ ob e obesos induzidos por dieta e 
resistentes à insulina, influenciando o estado inflamatório e metabólico 
do hospedeiro, independentemente da ingestão de alimentos [58].
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[62] 
1
. Microbiota intestinal e síndrome metabólicaFesta D ferramenta
MICROBIOTA INTESTINA E NAFLD
Estudos clínicos em humanos
No entanto, Zhang et al[70] descobriram que alterações específicas 
da composição da microbiota intestinal podem ser identificadas em cada 
estágio progressivo que leva ao desenvolvimento de diabetes. A 
abundância relativa de bactérias produtoras de butirato (Akkermansia 
muciniphila e Faecalibacterium prausnitzii) parece diminuir junto com a 
diminuição da tolerância à glicose, em associação com a diminuição de 
Verruco microbiae. Por outro lado, os níveis de Betaproteobacteria 
mostram uma tendência oposta.
Como demonstrado em animais, a alta ingestão de energia aumenta os 
níveis de LPS circulantes também em humanos [65]. O LPS circulante 
estimula a resposta inflamatória mediada por TLR-2 e aumenta a secreção 
de citocinas pró-inflamatórias pelo tecido adiposo[32]. Os níveis de LPS 
estão significativamente aumentados em indivíduos diabéticos, 
comparados aos controles, e parecem diminuir com a administração de 
terapia antidiabética (rosiglitazona)[66].
Em conclusão, a microbiota intestinal promove o desenvolvimento 
de resistência à insulina e diabetes induzindo endotoxemia metabólica. 
Bactérias com potenciais propriedades anti-inflamatórias, como A. 
municiphila, Bifidobacteria e Lactobacilli, exercem um papel protetor ao 
aumentar a integridade da barreira intestinal e prevenir a translocação 
bacteriana.
observado[69].
Em conclusão, estudos em humanos confirmaram o papel patogênico 
da endotoxemia metabólica para o desenvolvimento de resistência à 
insulina e diabetes. O desenvolvimento progressivo de intolerância à 
glicose e diabetes prossegue junto com uma diminuição correspondente 
de bactérias anti-inflamatórias e produtoras de butirato, bem como um 
aumento de patógenos. De fato, o enriquecimento experimental de 
bactérias produtoras de butirato está associado a uma melhora da 
sensibilidade à insulina.
O efeito benéfico do butirato é confirmado por um estudo de Vrieze 
et al[72], no qual indivíduos diabéticos receberam um transplante de 
microbiota fecal de doadores magros.
Alterações específicas na composição da microbiota intestinal foram 
observadas em indivíduos diabéticos: um aumento de Bacteroi des e 
Prevotella foi associado a uma diminuição proporcional deFirmicutes e 
Clostridia[68]. Além disso, uma diminuição de bactérias anti-inflamatórias, 
como Bifidobacteria , também foi
Estudos experimentais em modelos animais
Um estudo longitudinal[67] descobriu que níveis aumentados de 
bactérias circulantes no sangue estão presentes antes do desenvolvimento 
do diabetes. Além disso, análises de pirosequenciamento realizadas em 
indivíduos nas fases iniciais de tolerância à glicose reduzida, identificaram 
uma microbiota sanguínea central, composta principalmente (85%-90%) 
pelo filo Proteobacteria , que poderia representar um biomarcador 
potencial para prever o desenvolvimento de diabetes [67] ].
Recentemente, Qin et al [63] desenvolveram uma nova plataforma 
analítica de microbiota intestinal para identificar marcadores 
metagenômicos associados a doenças. Comparando o metagenome 
microbiano intestinal de diabéticos com controles saudáveis, os autores 
descobriram que em indivíduos diabéticos apenas um grau moderado de 
disbiose microbiana intestinal estava presente, caracterizado por um 
aumento seletivo de vários patógenos oportunistas e uma redução nas 
bactérias produtoras de metabólitos benéficos, como butirato[63]. De fato, 
é bem conhecido que o butirato pode exercer um papel protetor, 
aumentando a expressão de genes de junções apertadas, promovendo a 
função de barreira intestinal e reduzindo a translocação bacteriana[71].
Da mesma forma, Karlsson et al[73] desenvolveram um modelo 
matemático, derivado da análise do metagenoma de amostras fecais de 
145 mulheres europeias com diferentes graus de tolerância à glicose, 
para prever com precisão o desenvolvimento de diabetes. Aplicando este 
modelo a uma coorte chinesa, os autores identificaram diferentes 
preditores metagenômicos para diabetes entre europeus e chineses. 
Assim, eles concluíram que as ferramentas metagenômicas preditivas 
para diabetes devem ser específicas para a idade e localização geográfica 
da população estudada[73].
Como explicado anteriormente, a microbiota intestinal influencia 
fortemente a absorção e armazenamento de energia, em particular 
modulando a absorção de monossacarídeos e a lipogênese hepática de 
novo através de vias complexas que influenciam a expressão de genes 
envolvidos nessas reações metabólicas específicas[9]. De fato, 
camundongos GF recebendo
Por outro lado, um estudo recente[60] definiu o papel protetor da 
bactéria Akkermansia (A.) muciniphila
Após o transplante, os indivíduos diabéticos mostraram um aumento 
significativo de bactérias intestinais produtoras de butirato, o que foi 
correlacionado com uma melhora da sensibilidade à insulina[72].
em camundongos ob/ ob mutantes CD14 , independentemente do 
tratamento antibiótico.
Na presença de bactérias produtoras de butirato ou ácido linolênico 
conjugado, como Bifidobacteria ou Lacto bacillus, observou -se melhora 
da tolerância à glicose associada à diminuição da endotoxemia, das 
citocinas pró-inflamatórias circulantes e da permeabilidade intestinal 
[59,64] .
A. municiphila, membro do filo Verrucomicrobia , é uma bactéria 
degradadora de muco, localizada na camada de muco, representando 
1%-4% da população bacteriana no cólon[61]. A abundância dessa 
bactéria degradadora de mucina está inversamente correlacionada ao 
peso corporal em roedores e humanos[60], e está negativamente 
associada ao diabetes tipo e tipo 2[63] . A normalização da abundância 
de A. mu ciniphila através da administração de prebióticos está 
correlacionada com a melhora do perfil metabólico, redução da massa 
gorda, endotoxemia metabólica, inflamação do tecido adiposo e resistência 
à insulina. Além disso, parece que a administração de A. muciniphila 
levou ao aumento dos níveis intestinais de endocanabinóides que 
controlam a inflamação, a integridade da barreira intestinal e a secreção 
de peptídeos intestinais [60]. No entanto, a exploração de todos estes 
efeitos requer bactérias viáveis, pois o tratamento com células mortas 
pelo calor não melhorou o perfil metabólico[60].
contra o desenvolvimento de doenças metabólicas.
21 de novembro de 2014|Volume 20|Edição 43|WJG|www.wjgnet.com 16084
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A ativação de inflamassomas citosólicos, induzida pela 
interação com LPS ou com outros antígenos 
microbianos provenientes de bactérias que circulam 
no sistema portal, leva à expressão da cascata pró-
inflamatória[80,81] e modula a deposição de tecido 
fibrótico hepático [82 ].
ferramenta . Microbiota intestinal e síndrome metabólicaFesta D
16085 21 de novembro de 2014|Volume 20|Edição 43|WJG|www.wjgnet.com 
Um aumento significativo dos níveis circulantes de etanol, promovido 
pelo supercrescimento intestinal de bactérias produtoras de etanol, como 
Enterobacteriaceae e Escherichia coli, também foi encontrado em pacientes 
afetados por NASH [86].
Embora a microbiota intestinal possa modular per se as vias 
metabólicas lipídicas nos hepatócitos, mudanças específicas na composição 
microbiana são capazes de influenciar o desenvolvimento do fígado 
gorduroso.
síndrome metabólica[74].
Embora os inflamassomas desempenhem um papel crítico na
Além disso, mudanças específicas na composição microbiana 
intestinal foram observadas em pacientes afetados por EHNA, como uma 
porcentagem menor de Bacteroidetes e concentrações fecais mais altas 
de Clostridium coccoides . No entanto, após o ajuste para o índice de 
massa corporal (IMC) e ingestão alimentar, apenas a diferença das 
concentrações fecais de Bacteroidetes resultou significativa. Assim, uma 
associação inversa entre a presença de NASH e a porcentagem de 
Bacteroidetes nas fezes, independente do IMC e dieta, foi observada[85].
colonização microbiana de camundongos convencionais mostra um 
aumento significativo na síntese de triglicerídeos e armazenamento de 
gordura nos hepatócitos [9].
e Erysipelotrichi, que foram diretamente associados a alterações na 
quantidade de gordura no fígado[88].
Na patogênese da doença hepática, camundongos com deficiência de 
inflamassomas apresentam uma lesão hepática mais grave e uma 
progressão mais rápida para NASH, provavelmente porque esses 
complexos citosólicos podem contribuir para modular a composição 
microbiana intestinal, e sua disfunção leva à disbiose intestinal [83].
Outros mecanismos propostos pelos quais a microbiota intestinal 
poderia influenciar a suscetibilidade ao desenvolvimento de DHGNA são a 
alteração do metabolismo da colina[76] e do ácido biliar [77].
A alteração do metabolismo da colina tem sido proposta como 
mecanismo causador também em seres humanos. De fato, é bem 
conhecido que a esteatose hepática, promovida pela nutrição parenteral, é 
em parte devido à deficiência de colina, e sua suplementação poderia 
reverter o acúmulo de gordura hepática[87]. Mais recentemente, a 
administração experimental
Além disso, a microbiota intestinal pode contribuir para o 
desenvolvimento de fígado gorduroso através da produção de etanol [75]. 
De fato, em camundongos geneticamente obesos os níveis testados de 
etanolno ar expirado foram significativamente maiores do que em 
camundongos magros e o tratamento com antibióticos pode reduzir em 
50% a produção cumulativa de etanol [75].
De fato, embora a dieta rica em gordura tenha induzido 
experimentalmente o ganho de peso em camundongos convencionais, 
nem todos desenvolveram tolerância à glicose reduzida, hiperinsulinemia 
e fígado gorduroso evidente [74]. Um estudo de pirosequenciamento 
revelou que camundongos que desenvolveram resistência à insulina e 
fígado gorduroso apresentaram um aumento no número de Lachnospiraceae 
e Barnesiella, associado a uma diminuição de Lactobacilli. Essas alterações 
não foram observadas em camundongos resistentes à dieta induzida
Estudos clínicos em humanos
dieta deficiente em colina foi associada a variações das concentrações 
intestinais de Gammaproteobacteria
A microbiota intestinal também exerce um papel na progressão de 
fígado gorduroso para esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e no 
desenvolvimento de fibrose hepática. Tem sido observado que a 
endotoxemia induzida experimentalmente ativa a resposta inflamatória 
hepática através do recrutamento de células de Kupffer por sinalização 
mediada por TLR-4[79].
Em conclusão, o desenvolvimento de fígado gorduroso é promovido 
pelo supercrescimento bacteriano do intestino delgado e aumento da 
permeabilidade intestinal. A produção bacteriana de etanol e a deficiência 
de colina foram confirmadas como patogênicas
Em conclusão, a microbiota intestinal afeta a suscetibilidade de 
desenvolver fígado gorduroso e NASH. A produção bacteriana de etanol, 
as alterações do metabolismo da colina e dos ácidos biliares, a estimulação 
da lipogênese dos hepatócitos e o desenvolvimento de um aumento da 
permeabilidade intestinal levando à endotoxemia metabólica são os 
principais mecanismos envolvidos. A complexa interação entre antígenos 
microbianos e os inflamassomas citosólicos afeta a ativação da cascata 
inflamatória e o desenvolvimento da fibrose hepática.
Mais recentemente, o papel da dieta rica em frutose tem sido 
explorado[78]: a administração experimental de uma solução de frutose a 
30%, por 8 semanas, a um grupo de camundongos, está associada ao 
desenvolvimento de esteatose hepática e um aumento significativo das 
transaminases hepáticas. O início da DHGNA induzida por frutose está 
associado ao desenvolvimento de supercrescimento bacteriano do intestino 
delgado, aumento da permeabilidade intestinal, aumento da endotoxina 
circulante e a subsequente ativação de inflamação hepática mediada por 
células de Kupffer[78].
Em particular, uma maior prevalência de supercrescimento bacteriano 
do intestino delgado e uma capacidade de permeação intestinal aumentada 
foram observadas em indivíduos obesos afetados por DHGNA, e essas 
variáveis parecem estar correlacionadas com a gravidade da esteatose 
hepática [84].
Além disso, estudos recentes[80,81] sublinharam o papel dos 
complexos multiproteicos citoplasmáticos, chamados em flammossomas, 
no desenvolvimento de lesão hepática inflamatória. Esses inflamassomas 
são expressos na maioria das células hepáticas, como células de Kupffer, 
células endoteliais sinusoidais hepáticas, miofibroblastos periportais e 
células estreladas hepáticas. O desenvolvimento de NASH está associado, também em humanos, 
ao aumento da inflamação sistêmica, promovida pela interação mediada 
por TLR-4 com PAMPs circulantes, com consequente liberação de citocinas 
pró-inflamatórias[89].
Mecanismos semelhantes observados em animais foram propostos para 
explicar o suposto papel da microbiota intestinal na patogênese da DHGNA 
em humanos.
De fato, em camundongos com deficiência de TLR-4, bem como após a 
destruição experimental das células de Kupffer, a resposta inflamatória e o 
dano hepático são significativamente reduzidos[79].
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. Microbiota intestinal e síndrome metabólicaFesta D ferramenta
ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS
Perda de peso induzida por dieta e cirurgia bariátrica
A produção de metabólitos derivados da fermentação de 
oligossacarídeos é bem conhecida por contribuir para o aumento 
da produção de GLP-1 e peptídeo YY, que contribuem para 
reduzir o apetite e melhorar a função das células beta-pancreáticas 
e a secreção de insulina[96].
A perda de peso promovida pela dieta com restrição calórica e 
aumento da atividade física está associada a mudanças 
significativas na composição da microflora intestinal.
Probióticos
O trânsito direto de carboidratos para o intestino delgado, 
sem a exposição prévia aos ácidos gástricos, promove o 
crescimento de Proteobactérias e Enterobactérias fermentando 
carboidratos complexos[95]. O aumento pro
mecanismos também em seres humanos. Além disso, o 
desenvolvimento da NASH é afetado pela interação complexa 
entre os antígenos bacterianos circulantes e o sistema imunológico 
do hospedeiro.
Os estudos experimentais [98-104] demonstrando os efeitos 
benéficos observados na síndrome metabólica induzida por HFD, 
após a administração de probióticos contendo cepas de 
Bifidobacterium , são relatados na Tabela 1.
Lips et al[97] também relataram que o RYGB melhora a 
liberação de hormônios intestinais, como GLP-1 e peptídeo YY, e 
a tolerância à glicose em indivíduos diabéticos. No entanto, não é 
suficiente por si só para manter o equilíbrio do metabolismo da 
glicose, uma vez que a restrição calórica é o principal determinante 
do benefício a curto prazo na tolerância à glicose.
o grupo Bacteroides-Prevotella [91].
Os probióticos são definidos pela Food and Agricultural 
Organization e pela Organização Mundial da Saúde como 
“microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades 
adequadas, conferem um efeito benéfico à saúde do hospedeiro”[98].
Sotos et al[90] verificaram que a estratégia de intervenção 
nutricional baseada em dieta restrita em energia associada a um 
programa de atividade física por 3 meses, em um grupo de 
adolescentes obesos, foi associada a uma redução significativa 
de bactérias redutoras de sulfato e Enterobacteriaceae, que foi 
mais pronunciada em sujeitos em que as intervenções foram bem 
sucedidas. Além disso, em indivíduos que não alcançaram perda 
de peso significativa, a proporção de bactérias benéficas 
pertencentes às populações de Roseburia-Eubacterium 
permaneceu baixa[90]. Além disso, a perda de peso induzida pela 
dieta também foi associada à redução de C. histolyticum, C. 
lituseburense e E. rectale-C. cocoides e um aumento de
Após RYGB também foi observado um aumento da produção 
intestinal de ácido gama-amino-butírico por micróbios intestinais, 
o que também estimula a liberação de GLP-1 e peptídeo YY[95].
Além disso, a disponibilidade reduzida de energia extraível da 
glicose promove o aumento da extração de energia dos 
intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico e do catabolismo 
protéico, facilitando o desenvolvimento da acidose tubular renal[95].
Vários estudos têm demonstrado que cepas probióticas, em 
particular asdos gêneros das bactérias Lactobacillus e Bifido , 
exercem múltiplos efeitos benéficos em indivíduos acometidos 
pela síndrome metabólica. De fato, parecem promover a perda 
de peso e a redução da adiposidade visceral, melhorar a tolerância 
à glicose e modular a inflamação intestinal de baixo grau.
Alguns estudos conduzidos em indivíduos submetidos à 
cirurgia de derivação gástrica em Y de Roux (RYGB) relataram 
uma alteração profunda da composição da microbiota intestinal, 
relacionada à anatomia revertida cirurgicamente da sonda 
alimentar. Essas alterações podem contribuir para o sucesso da 
perda de peso obtida nesses pacientes.
RYGB não induz apenas efeitos benéficos. De fato, parece 
influenciar o aumento de bactérias patogênicas, como Escherchia 
coli, e a diminuição de bactérias benéficas, como Lactobacilli e 
Bifidobacteria[94].
Conforme relatado anteriormente, indivíduos com baixa 
riqueza genética bacteriana são caracterizados por adiposidade 
geral mais acentuada, resistência à insulina e dislipidemia e um 
fenótipo inflamatório mais pronunciado quando comparados a 
indivíduos com alta riqueza genética bacteriana[33]. Um estudo 
recente de Cotillard et al[92] relatou que a intervenção dietética 
melhora a baixa riqueza gênica e fenótipos clínicos em indivíduos 
obesos, mas as estratégias de tratamento parecem ser menos 
eficientes para variáveis de inflamação em indivíduos com menor 
riqueza gênica. Assim, nestes últimos sujeitos, as intervenções 
dietéticas poderiam ser menos eficazes.
A cirurgia bariátrica promove mudanças evidentes na 
composição bacteriana intestinal. Essas mudanças podem 
reforçar os efeitos benéficos da intervenção cirúrgica no apetite e 
na sensibilidade à insulina do hospedeiro. No entanto, os 
potenciais efeitos negativos, como a diminuição de bactérias 
benéficas e o risco de desenvolver acidose tubular renal, precisam 
ser considerados.
O aumento do grupo Bacteroides-Prevotella também foi 
observado após a perda de peso promovida pelo BGYR, em 
associação ao aumento da espécie Faecalibacterium prausnitzii , 
diretamente ligado à redução da inflamação de baixo grau[94].
Cani et al[105] e Amar et al[21] demonstraram os mecanismos 
putativos através dos quais as cepas de Bifidobacterium podem 
contribuir para neutralizar os efeitos prejudiciais de meta
Em conclusão, a perda de peso induzida pela dieta está 
associada a mudanças específicas na composição microbiana 
intestinal, em termos de aumento de bactérias anti-inflamatórias 
benéficas e redução de patógenos. Um subgrupo de pacientes 
com baixa riqueza gênica microbiana mostrou um fenótipo clínico 
mais agressivo e menor responsividade às estratégias terapêuticas.
Zhang et al[93] verificaram que a redução do ácido gástrico e 
a modificação do comprimento total do intestino delgado 
contribuem para o crescimento de anaeróbios facultativos, com 
aumento significativo de Gammaproteobacteria. Por outro lado, 
Firmicutes e, em particular, bactérias metanogênicas, que 
parecem contribuir para o aumento da extração de energia da 
fermentação de polissacarídeos em indivíduos obesos, são 
fortemente diminuídos após RYGB[93].
16086 21 de novembro de 2014|Volume 20|Edição 43|WJG|www.wjgnet.com 
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ou atividade(s) de um ou um número limitado de gênero(s)/
espécies microbianas na microbiota intestinal que confere(m) 
benefício(s) à saúde do hospedeiro”[125].
[104]
Melhora de distúrbios metabólicos induzidos por HFD através de ÿRatos alimentados com HFD
Ratos Sprague-Dawley B. pseudocatenulatum SPM 1204, B. longum SPM 
1205 e B. longum SPM 1207
[101]
Animais estudados
7
ÿpeso corporal, gordura epididimal, colesterol sérico, glicose, insulina e índice 
HOMA
ÿtolerância à glicose
Bifidobacterium breve B-3
108 -109
B. M13-4 cepa ÿpeso corporal B. L66-5 
cepa ÿpeso corporal
109 UFC
ÿcolesterol sérico, triglicerídeos, glicose, resistência à insulina, leptina, IL-6, 
proteína quimiotática de monócitos-1, esteatose hepática, tecido adiposo
Duração do 
tratamento (sem)
Bifidobacterium pseudocatenula tum 
CECT 7765
[102]
6
7
UFC: Unidades formadoras de colônias; IL-6: Interleucina-6; HFD: Dieta hiperlipídica; Genes Reg ÿ: Genes da família de regeneração intestinal; AST: Aspartato aminotransferase; ALT: Alanina aminotransferase; 
FIAF: Fator adiposo induzido pelo jejum; HFD: Dieta rica em gordura.
Dose
108 UFC
[99]
ÿpeso corporal e gordura, colesterol sérico, triglicerídeos, glicose, leptina, 
AST, ALT e níveis de lipase
Bifidobacterium adolescenteis
Camundongos C57BL/6J
níveis de endotoxina e inflamação intestinal, ÿexpressão de
Bifidobacterium longus
Bifidobactérias L66-5, L75-4, M13-4 
e FS31-12, originárias de intestinos 
humanos normais
colesterol
UFC
Ref.
Melhoria da funcionalidade do sistema imunológico
[100]
ÿexpressão de FIAF, adiponectina
Efeitos
Todas as cepas ÿtriglicerídeos séricos e hepáticos, soro e fígado
camundongos C57BL-6
12
Ratos Sprague-Dawley
Ratos HFD, dietas padrão 
alimentadas com ratos
Probiótico
8
ÿgordura visceral, esteatose hepática 
ÿsensibilidade à insulina
[103]
. Microbiota intestinal e síndrome metabólicaFesta D ferramenta
Os prebióticos mais estudados são a inulina e vários tipos de fruto-
oligossacarídeos, que potencializam o crescimento de bactérias 
benéficas como Bifidobacteria ou Lac tobacilli.
Estes estudos sublinham que as estirpes de Lactobacillus , 
especialmente as produtoras de ácido linoleico conjugado[106-108], 
contribuem para a perda de peso corporal, redução do tamanho dos 
adipócitos e da massa de tecido adiposo, bem como para melhorar a 
tolerância à glucose, modulando a expressão de leptina e ácido graxo 
sintetase.
Nerstedt et al[115] também relataram a melhora da
No entanto, embora resultados encorajadores surjam da meta-
análise avaliando o papel dos probióticos para o tratamento da DHGNA 
[122] e os resultados da maioria dos estudos pareçam promissores, eles 
devem ser considerados com cautela. De fato, as evidências disponíveis 
sugerindo o emprego de probióticos para o tratamento da obesidade 
ainda são fracas [123] e, portanto, o uso terapêutico de probióticos para 
o tratamento de distúrbios metabólicos não
ainda foi recomendado[124].
Os prebióticos contribuem para modificar a composição microbiana 
intestinal, aumentando o crescimento de Bifidobacteria[105,130,131], 
Bacteroides[129-131], Prevotella e Roseburia[130] e promovendo
A administração de probióticos combinando bactéria Bifido e cepas 
de Lactobacillus , como VSL#3, melhora significativamente a tolerância 
à glicose e reduz a ingestão alimentar, aumentando a produção de 
AGCC e de butirato que estimulam a produção intestinal de GLP-1[119].
Outros estudos relataram os efeitos positivos dos probióticos Lac 
tobacillus na modulação do perfil lipídico sérico através da estimulação 
da oxidação de ácidos graxos [109-111,115], ou pela inibição da 
atividade da lipase lipoproteica através da An giopoietina like-4, uma 
proteína microbiana regulada [114].
funcionalidade imunológica, promovidapor cepas de Lactobacillus .
síndrome bólica. A administração de probióticos contendo Bifidobacterium 
está associada a uma melhora da barreira epitelial intestinal, promovida 
pelo aumento da expressão de proteínas de junção estreita[21,105]. 
Consequentemente, uma redução significativa da translocação 
bacteriana, inflamação intestinal e endotoxemia metabólica tem sido 
observada[18,21].
Outros estudos[106-118] demonstraram os efeitos benéficos 
exercidos por probióticos contendo Lactobacillus
Os prebióticos são definidos como polissacarídeos não digeríveis que 
promovem “a estimulação seletiva do crescimento e/ou
Além disso, a administração de probióticos contendo cepas de 
Lactobacillus altera a composição microbiana intestinal, promovendo a 
expansão das próprias Bifidobactérias do hospedeiro.
Prebióticos
população, melhorando as funções metabólicas e reduzindo a atividade 
pró-inflamatória[120].
A Tabela 4 ilustra estudos[105,126-131] realizados em modelos 
animais, empregando vários tipos de prebióticos, como oligofrutose, 
arabinoxilano e inulina e seus efeitos relacionados na síndrome 
metabólica.
egia para o tratamento da esteatose hepática e DHGNA está 
surgindo[121]. O mecanismo putativo envolvido é a melhora da 
homeostase microbiana intestinal da função da barreira intestinal e 
integridade da modulação da endotoxemia e da resposta pró-
inflamatória[121], bem como a melhora da resposta hepática contra o 
dano oxidativo[110].
Recentemente, o papel dos probióticos como estratégia terapêutica
cepas em animais e seres humanos, mostrados na Tabela 2 e Tabela 3, 
respectivamente.
21 de novembro de 2014|Volume 20|Edição 43|
Tabela 1 Estudos realizados em modelos animais mostrando efeitos de probióticos contendo tensões em distúrbios metabólicos
16087WJG|www.wjgnet.com 
Bifidobactéria
genes Reg ÿ
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ÿpeso corporal 
ÿcarga de triglicerídeos da lipoproteína VLDL, proteína tipo angiopoietina 4 que 
ÿarmazenamento de gordura
Camundongos C57BL/6J
[118]
[111]
10 dias
ÿ Níveis de colesterol HDL
Ratos machos Kunming
12 semanas ÿpeso corporal, área de gordura visceral e subcutânea,
Lactobacillus delbrueckii
8 semanas
Lactobacillus gasseri
Lactobacillus reuteri ATCC PTA 4659 (ATCC), DSM 
17938 (DSM), L6798
Lactobacillus delbrueckii
Duração do 
tratamento
Camundongos C57BL/6J ÿfígado e tecido adiposo mesentérico, ganho de peso ÿtolerância à 
glicose, gliconeogênese, oxidação de ácidos graxos
10 dias
[116]
Sem alterações significativas nos níveis séricos de glicose e lipídios e nos níveis de lipídios 
hepáticos
Efeitos
Ratos gordos diabéticos Zucker
11 semanas
[117]
[109]
e níveis de colesterol LDL, aterosclerose
Lactobacillus paracasei ssp paracasei F19
Humanos com excesso de peso
Lactobacillus rhamnosus PL60
Duração do 
tratamento
ÿresistina como ÿ
Camundongos C57B/6J
Mulheres afetadas pela síndrome metabólica pós-menopausa
[110]
Probiótico
resposta
Lactobacillus paracasei ssp paracasei F19 ou 
Lactobacillus acidophilus NCFB 1748
12 semanas ÿpeso corporal, área de gordura visceral, IMC, cintura e quadril
ÿtamanho dos adipócitos, níveis de leptina [108]
[112]
4 semanas
SBT2055
Lactobacillus delbrueckii NCIMB 5221 8 semanas ÿníveis de insulina em jejum, resistência à insulina, triglicerídeos séricos
Ref.
[113]
Ratos Sprague-Dawley
camundongos C57BL/6
Melhoria da eficácia da barreira imunológica intestinal
ÿníveis séricos de glicose e homocisteína
Probióticos
ÿcolesterol HDL sérico, mediado pelo anti-oxidante hepático Nrf-2
Matérias estudadas
ÿadiponectina sérica
28 dias
Camundongos GF e NMF
12 semanas
ÿpeso corporal, tecido adiposo visceral, níveis séricos de glicose [107]8 semanas
Lactobacillus gasseri
IMC: Índice de massa corporal.
ÿtamanho dos adipócitos, tecido adiposo branco, níveis séricos de leptina e colesterol 
total
Ref.
LDL: lipoproteína de baixa densidade; HDL: lipoproteína de alta densidade; VLDL: Lipoproteína de densidade muito baixa.
13 semanas
Ratos Apoe-/-
Camundongos C57BL/6J
ÿadipsina, adiponectina, oxidação de ácidos graxos
Matérias estudadas
circunferência, massa de gordura corporal
ÿníveis séricos de colesterol total e LDL, relação LDL/HDL colesterol, níveis de triglicerídeos, 
esteatose hepática
[114]
L. plantarum CAI6, L. plantarum SC4
IMC, circunferência da cintura e quadril
Lactobacillus gasseri SBT2055
ÿganho de peso corporal, tecido adiposo branco, esteatose hepática [106]
90 dias
Lactobacillus delbrueckii 14
SBT2055
Efeitos
[115]
ÿganho de peso corporal, níveis de insulina, esteatose hepática ÿoxidação 
de ácidos graxos
Lactobacillus rhamnosus GG
Indivíduos com aumento da adiposidade abdominal
ferramenta . Microbiota intestinal e síndrome metabólicaFesta D
Evidências clínicas e experimentais disponíveis sugerem que a microbiota 
intestinal é um potencial fator patogênico para o desenvolvimento da 
síndrome metabólica. A expressão global de seus efeitos prejudiciais 
parece ser influenciada por interações complexas envolvendo dieta, estilo 
de vida, fatores ambientais, como terapias antibióticas, predisposição 
genética, bem como uma complexa interação entre micróbios intestinais e 
o sistema imunológico do hospedeiro.
conduzido em seres humanos[132-136] , conforme relatado na Tabela 5.
Efeitos semelhantes foram observados em estudos com
ety, produção de GLP-1 e peptídeo YY e padrão inflamatório parecem ser 
controversos[137].
Além disso, a redução da inflamação intestinal de baixo grau 
promovido pela melhora da integridade da barreira intestinal[128,130] e a 
diminuição do pró-inflamatório[105]
liberação de citocinas, levam a uma melhora da tolerância à glicose e da 
sensibilidade à insulina.
A administração de probióticos e prebióticos tem sido amplamente 
utilizada para manipular a microbiota intestinal. No entanto, apesar de 
vários estudos relatarem resultados encorajadores, não surgiram evidências 
clínicas sólidas recomendando seu uso terapêutico para doenças 
metabólicas, e
Uma meta-análise recente, explorando os efeitos benéficos dos 
prebióticos em indivíduos com síndrome metabólica, relatou uma redução 
estatisticamente significativa dos níveis de glicose e insulina pós-pran dial 
[137]. Por outro lado, os dados relativos aos efeitos sobre o peso corporal, 
ingestão total de energia, saciedade
CONCLUSÃO
16088WJG|www.wjgnet.com 
Tabela 2 Estudos realizados em modelos animais mostrando efeitos de probióticos contendo tensões em distúrbios metabólicos
Tabela 3 Estudos realizados em humanos mostrando efeitos de probióticos em distúrbios metabólicos
21 de novembro de 2014|Volume 20|Edição 43|
Lactobacillus
a diminuição relativa de Firmicutes[129,131].
Além disso, contribuem para a redução do peso corporal, da 
gordura corporal e do tamanho dos adipócitos, modulando a 
ingestão alimentar e o apetite, promovendo a produção de GLP-1, 
peptídeo YY e a diminuição da grelina e, ao mesmo tempo, 
diminuindo o armazenamento de ácidos graxos [126.127.130.131].
Machine Translated by Google
OFS
[127]
OFS: Oligofrutose; GLP-1: peptídeo-1 do tipo GLucagon; LPS: Lipopolissacarídeos; GLP-2: Peptídeo-2