nutrição funcional

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Tratamento nutricional dos
desequilíbrios orgânicos
Estudo da microbiota intestinal e sua relação com doenças.
Profa. Cíntia Ramos Pereira Azara
1. Itens iniciais
Propósito
Compreender o conceito de microbiota intestinal, seu desequilíbrio e suas implicações para a saúde, assim
como a modulação dietética apropriada para a manutenção saudável dessa microbiota.
Objetivos
Reconhecer a importância do tratamento e o manejo nutricional funcional na disbiose intestinal
Descrever a nutrição funcional no tratamento das alergias alimentares e da síndrome bacteriana/
fúngica
Descrever a detoxificação hepática
Introdução
O intestino humano abriga trilhões de células microbianas como parte essencial de nosso ecossistema
fisiológico saudável. Esse contingente inclui comunidades de bactérias, fungos, arqueas e vírus
frequentemente referidos coletivamente como “microbiota”, enquanto seu genoma é conhecido como
“microbioma”.
 
Veremos neste conteúdo que compreender ou definir o que constitui um “microbioma normal” é desafiador,
podendo abranger considerações sobre o núcleo funcional, a ecologia da comunidade saudável e as
perspectivas de resistência, resiliência e estabilidade da ecologia microbiana e metabólitos relacionados.
 
O táxon/taxa nesses filos é relativamente estável ao longo do tempo em um indivíduo e consistente em termos
relativos entre os membros da família, embora varie amplamente entre indivíduos não aparentados que vivem
em diferentes domicílios. No entanto, as comunidades microbianas em uma família podem ser
substancialmente alteradas – principalmente naquelas com mais contatos extrafamiliares.
 
O quanto uma microbiota é alterada ao longo do tempo em um indivíduo ainda precisa ser determinado. Desde
o parto, influências ambientais substanciais em três aspectos (composição, função e metabolismo)
microbianos intestinais de um indivíduo podem impactar direta ou indiretamente no metabolismo do
hospedeiro.
 
Em condições fisiológicas, a microbiota intestinal continua a estimular o sistema imunológico, especialmente
por meio dos tecidos linfoides associados ao intestino. Além disso, ela está envolvida na ativação e na
diferenciação de uma ampla gama de linfócitos T e B, bem como na modulação da produção mucosa de
imunoglobulinas (especialmente a imunoglobulina A).
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1. Tratamento e o manejo nutricional 
Microbiota intestinal
Conceitos e características
A microbiota intestinal pode ser vista como um órgão do corpo real que contribui para o bem-estar do
organismo hospedeiro. Os trilhões de micro-organismos que colonizam o trato gastrointestinal (GI) influenciam
processos locais e sistêmicos, como transformação de nutrientes, fornecimento de vitaminas, maturação da
imunidade mucosa, comunicação intestino-cerebral e até progressão de tumor.
 
Como outros órgãos, o funcionamento adequado da microbiota intestinal depende de uma composição celular
estável, que, no caso da microbiota humana, consiste principalmente em bactérias dos filos Bacteroidetes, 
Firmicutes, Actinobacteria e, em menor extensão, Proteobacteria.
Grandes mudanças na proporção entre esses
filos ou na expansão de novos grupos de
bactérias levam a um desequilíbrio conhecido
como disbiose. A redução da diversidade
microbiana e o crescimento de Proteobacteria
são características da disbiose. Um número
crescente de doenças está associado à
disbiose intestinal, que, em alguns casos,
contribui para o desenvolvimento ou a
gravidade da doença.
 
A disbiose é uma característica marcante das
doenças inflamatórias intestinais (DII), como colite ulcerativa e doença de Crohn, assim como de distúrbios
metabólicos, doenças autoimunes e distúrbios neurológicos. Ela pode desencadear a doença nas primeiras
semanas de vida, conforme observado na enterocolite necrosante; durante a idade adulta, por meio da
promoção de câncer colorretal; ou em pessoas já idosas, como a diarreia associada a Clostridium difficile.
Ao contrário dos micro-organismos infecciosos, não é possível estabelecer a patogenicidade de bactérias
intestinais específicas por meio da aplicação dos postulados de Koch, uma vez que uma grande fração da
microbiota não pode ser isolada como cultura pura. A implicação patogênica de micro-organismos específicos
em uma doença depende principalmente da identificação de populações bacterianas deslocadas com base no
sequenciamento de DNA de alto rendimento de genes 16S rRNA conservados.
postulados de Koch
Procedimentos realizados em sequência para estabelecer a relação causal entre um microrganismo e
uma doença.
A replicação de uma doença por meio do transplante da microbiota intestinal de um animal doente para um
saudável é frequentemente usada em uma segunda etapa para confirmar a contribuição da disbiose intestinal
para a doença. Esse transplante demonstrou a contribuição de micro-organismos intestinais, entre outros,
para a obesidade e a aterosclerose em camundongos.
 
No entanto, apesar das fortes evidências obtidas com o sequenciamento do rRNA 16S e o transplante de
microbiota, a responsabilidade de grupos bacterianos específicos enriquecidos em um estado de doença
frequentemente permanece circunstancial. Alguns patógenos reais permanecem até abaixo do limite das
técnicas de detecção atuais.
 
Bactérias que produzem uma ampla gama de enzimas digestivas se alimentam com frequência de outras com
capacidade limitada de forrageamento. O aumento da liberação de nutrientes pode promover o crescimento
paralelo de bactérias inofensivas e prejudiciais.
 
Além disso, a fronteira entre o bem e o mal é frequentemente confusa, já que algumas bactérias simbióticas
podem se tornar patogênicas quando presentes em grande número no intestino. Chamadas de patobiontes,
elas podem ser difíceis de se reconhecer quando sua expansão ocorre simultaneamente a outras mudanças
na composição microbiana do intestino.
 
Além da atribuição de responsabilidade por associação, a descoberta dos mecanismos subjacentes às
mudanças de grupos microbianos é fundamental para a compreensão dos processos que levam à disbiose.
Consequentemente, a identificação de fatores que causam fortes alterações na microbiota intestinal constitui
um fator indispensável para o desenvolvimento de estratégias destinadas a prevenir a disbiose intestinal.
 
Vários fatores exógenos e endógenos afetam a composição microbiana do intestino. Os efeitos resultantes
variam de transitórios a duradouros, assim como de inofensivos até prejudiciais.
Frequentemente, um único fator não é suficiente para induzir disbiose, pois a microbiota intestinal tem uma
resiliência intrínseca, ou seja, uma capacidade de se adaptar às variações na disponibilidade de nutrientes e
às mudanças nas condições ambientais. Em contraste, as ações combinadas de vários fatores podem levar
grupos microbianos a um ponto de inflexão que eventualmente acarreta grandes mudanças de significado
patológico.
Os principais fatores que influenciam a composição da microbiota intestinal são:
 
Dieta
Vários medicamentos
Mucosa intestinal
Sistema imunológico
A própria microbiota
Mudanças moderadas na composição microbiana podem, portanto, fornecer uma janela de oportunidade para
outros fatores agravantes a fim de amplificar mudanças em grupos bacterianos específicos a ponto de causar
desequilíbrio. Estresse oxidativo, bacteriófagos e bacteriocinas constituem fatores típicos que exacerbam as
mudanças da microbiota a ponto de promover a disbiose.
A microbiota desempenha um papel vital na formação do sistema imunológico do hospedeiro. Pode-
se dizer que existe um verdadeiro cruzamento entre ambos, o que permite o desenvolvimento da
tolerância do hospedeiro aos antígenos inofensivos da microbiota.
Estudos em animais livres de germes (GF) mostraram que a falta da microbiota intestinal leva a uma
deficiência significativa no funcionamento do sistema imunológico.
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Saiba mais
Até poucos anos atrás, era opinião comum que o feto se desenvolvia em ambiente uterino totalmente
estérilao leite de vaca e aos ovos geralmente desaparecem com o avançar da idade,
enquanto a alergia a amendoins, nozes e frutos do mar persiste com mais frequência mesmo na vida
adulta; além disso, cerca de 30% dos pacientes desenvolvem mais de um tipo de sensibilização alérgica
ao longo do tempo. Já a sensibilização das frutas aparece tardiamente, exibindo várias reatividades
cruzadas que dão origem a manifestações clínicas peculiares, como a síndrome de AA ao pólen. 
As manifestações clínicas da AA podem afetar vários órgãos e sistemas, incluindo a pele, o intestino e os
sistemas respiratório, cardiovascular e nervoso. Ademais, os sintomas se desenvolvem de maneiras variadas,
dando origem a quadros complexos de doenças.
Curiosamente, em pacientes afetados por AA, a pele pode
ser um dos órgãos-alvo mais comuns, cujas manifestações
clínicas incluem prurido e urticária, assim como um
importante local de sensibilização primária a alérgenos
alimentares. Desse modo, a dermatite atópica é
considerada um fator de risco para o desenvolvimento de
AA.
Fatores ambientais podem favorecer o desencadeamento
de uma AA e a gravidade de sua manifestação clínica.
Vários deles são facilitadores com o potencial para
desencadear reações alérgicas após a ingestão de um
alérgeno alimentar, incluindo exercícios, álcool e drogas,
como antiácidos e anti-inflamatórios não esteroides
(AINEs), menstruação e infecções.
A urticária ou a anafilaxia pode ser desencadeada
depois de um exercício físico realizado pelo paciente no
espaço de 2 a 4 horas após a ingestão dos alimentos
culpados.
O caso acima ilustra uma anafilaxia induzida por exercício dependente de alimentos (FDEIA). Nesse fenótipo
alérgico particular, que afeta principalmente o sexo feminino e é frequente em adolescentes e adultos jovens,
o alimento responsável é principalmente o trigo, embora leite, soja, aipo e frutos do mar também estejam
implicados.
 
Estudos sugeriam que o exercício físico, além de outros fatores facilitadores, aumenta a absorção
gastrointestinal de alérgenos alimentares e diminui o limiar de degranulação de mastócitos e basófilos em
indivíduos sensibilizados. A grande maioria dos pacientes com FDEIA tem IgE sérica específica para a gliadina
ômega-5 e – apenas em uma minoria de casos – a glutenina de alto peso molecular (HMW-glutenina).
Mais comum em adultos e adolescentes, a síndrome
alérgica oral (SAO) apresenta sintomas que afetam
principalmente a orofaringe e depende de uma
polissensibilização a alérgenos inalantes e alimentares
(síndrome da AA ao pólen). Maçãs, amendoins, amêndoas,
avelãs e outras frutas da família Rosaceae são comumente
implicadas em pacientes com alergia a bétula. Já banana,
kiwi e melão são os alimentos desencadeadores naqueles
alérgicos à ambrosia.
Nesse fenótipo, a IgE contra o pólen apresenta uma reação
cruzada com as proteínas homólogas em alimentos
vegetais. As IgE responsáveis são inicialmente direcionadas contra o pólen, que, uma vez inalado, induz a
rinite.
Exemplo
O contato da fruta crua pêssego ou maçã com a mucosa oral imediatamente provoca coceira, queimação
oral e angioedema dos lábios, língua e palato. 
Elencamos acima as principalmente reações cruzadas com os epítopos alimentares termolábeis.
Consequentemente, pudemos observar que, em testes de diagnóstico de pele, é melhor usar frutas cruas ou
vegetais.
Microbiota intestinal
Na figura adiante, observaremos a ilustração do microbioma intestinal como um alvo contra a AA. Vários
fatores genéticos, ambientais e dietéticos podem modular o eixo do sistema imunológico do microbioma
intestinal, influenciando a ocorrência da AA.
 
São associados como protetores da AA:
Número de irmãos
Exposição a animais de estimação ou rurais
Alimentação rica em fibras
Alimentos fermentados
Antioxidantes
Ômega-3
Amamentação
Probióticos
Atenção
Fatores como parto de cesariana, uso de antibióticos, inibidores de acidez gástrica, agentes
antissépticos no início da vida e dietas não saudáveis (junk food, alto consumo de gorduras saturadas e
baixo de fibras) podem aumentar o risco de AA. 
Microbiona intestinal como alvo contra a alergia alimentar.
Cada vez mais evidências indicam que a disbiose do microbioma intestinal no início da vida representa um
fator crítico subjacente à AA. Dados experimentais de modelos animais sugerem uma ligação entre esse
microbioma e a ocorrência de AA.
 
Houve uma redução dos casos nas células T reguladoras (Tregs) tanto de camundongos tratados com
antibióticos quanto dos GF com uma consequente predisposição ao desenvolvimento de alergia. A
administração de clostrídios definidos ou AGCC derivados de bactérias em camundongos GF induziu um
aumento no número de células Treg e reduziu a resposta alérgica.
 
A ação protetora de alergia de Clostridia também foi confirmada em um modelo animal. Nesse modelo,
demonstrou-se um efeito protetor significativo, que consiste na regulação da função de células linfoides
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inatas, forkhead box P3 – fator de transcrição – Foxp3 + Tregs, imunoglobulina A e permeabilidade epitelial
intestinal. Criado com a inoculação de microbiota derivada de fezes humanas, o “modelo de camundongo
humanizado” resultou em um aumento nas células Treg e uma redução dos sintomas alérgicos.
O papel funcional da disbiose associada à AF também foi revelado pela capacidade diferente da microbiota
intestinal de camundongos sensibilizados com um alérgeno para:
 
Aumentar o número de células Th2 e respostas de IgE.
Promover a sensibilização alérgica.
Comentário
Infelizmente, os dados que caracterizam o microbioma intestinal de pacientes afetados pela AF ainda
são preliminares. 
Estudos recentes destacam a importância da modulação da microbiota intestinal por meio de diferentes
intervenções dietéticas em pacientes pediátricos com AA.
 
Crianças com alergia ao leite de vaca (APLV) tratadas com uma fórmula à base de soja e arroz apresentaram
uma baixa abundância fecal de Coriobacteriaceae e Bifidobacteriaceae. Aconteceu o contrário com aquelas
com APLV que consumiram uma fórmula extensivamente hidrolisada: além de Coriobacteriaceae, houve
certamente o aumento do gênero Collinsella, a principal bactéria que metaboliza a lactose no intestino. Os
autores da pesquisa descobriram que os níveis de butirato fecal estão correlacionados positivamente com a
abundância de Coriobacteriaceae.
 
Mostramos que o tratamento com uma fórmula de caseína extensivamente hidrolisada contendo o probiótico
L. rhamnosus GG (LGG) em crianças com APLV aumentou significativamente as bactérias produtoras de AGCC
e os níveis fecais de butirato. Esses efeitos foram associados à aquisição de tolerância imunológica.
Os avanços na metagenômica e na metabolômica implicam a dieta e o microbioma intestinal (o eixo
dieta-intestino do microbioma) como moduladores-chave da maturação do sistema imunológico. Os
achados de uma revisão sistemática recente apoiam ainda mais a relação entre a dieta materna
durante a gravidez e a lactação e a AF durante a infância.
A dieta, desde a concepção (dieta materna) até os primeiros 24 meses de idade (dieta do bebê), pode
influenciar o risco de se desenvolver AA. Um estudo recente sugere que uma dieta saudável, com altos níveis
de frutas, vegetais e alimentos caseiros, está associada a menos casos de AA aos 24 meses. Vários estudos
relatam ainda que os nutrientes afetam a microbiota intestinal e a produção de metabólitos bacterianos.
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A dieta mediterrânea (DM) é definida como saudável e
equilibrada. Ela é caracterizada pelo alto consumo de
cereais variados, legumes, frutas, vegetais, azeite e
nozes; pelo moderado de vinho tinto, aves e peixes; e,
por fim, pelo menor consumo de carnes vermelhas e
doces.
Demonstrou-se que a DM, durante a gravidez e no início da vida, exerce um papel protetor contra doenças
alérgicas em crianças. Esses efeitos podem derivar de:
 
Alta ingestão de carboidratos dietéticos não digeríveis (NDC).
Perfil de ácidos graxos benéficos, que sãoricos em ômega-3.
Altos níveis de polifenóis e de outros antioxidantes.
Os carboidratos não digeríveis da dieta representam a fonte primária de nutrientes para as bactérias
intestinais. Sua fermentação leva à produção de AGCCs. Pesquisas demonstraram que a disponibilidade
reduzida de NDC diminuiu a concentração de bactérias degradadoras de fibras e aumentou as bactérias
degradadoras de mucina.
A alta adesão ao MD tem sido associada ao aumento de:
 
Níveis de bactérias Prevotella e de outros Firmicutes
Produção de AGCCs
 
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Os mecanismos imunomoduladores desencadeados por AGCCs representam uma das conexões mais fortes
entre dieta, microbioma intestinal e doenças alérgicas. Os principais AGCCs incluem acetato, propionato,
butirato e valerato.
 
As bactérias produtoras de AGCC representam um grupo funcional, incluindo Faecalibacterium prausnitzii e
Eubacterium retal, Roseburia, produzem de forma eficiente o butirato que é um Ácido graxo de cadeia curta
(AGCC).
 
Os AGCCs são a principal fonte de energia para os colonócitos. Eles influenciam epigeneticamente várias
funções:
Não imunes
Proteínas de junção apertada e produção de muco.
Imunes
Macrófagos, neutrófilos, células dendríticas (CDs), células T e B envolvidas na rede de tolerância
imunológica.
A interação dos AGCCs com os enterócitos é mediada por GPCRs:
GPCRs
GPR41
GPR43
GPR109A
OIfr78
GPR43 e GPR41 são altamente expressos por enterócitos, enquanto as células imunes expressam GPR43 e
GPR109A. Entre os AGCCs, o butirato exerce um papel central na indução da tolerância imunológica.
Atenção
Pesquisas revelaram que os AGCC são capazes de aumentar a frequência de Tregs do cólon e que o
tratamento in vitro de Tregs do cólon de camundongos GF com o propionato aumentou
significativamente a expressão de FoxP3 e IL-10, uma citocina-chave que regula as funções de Treg. Da
mesma forma, demonstrou-se que o butirato facilita a geração de FoxP3 + Treg ativado em modelo de
camundongo. 
O butirato é capaz de regular CDs. Além de reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, ele aumenta a
expressão do ácido retinoico (AR) e a subsequente geração de CDs tolerogênicas reguladas por AR. O butirato
promove a diferenciação de células B e aumenta a produção de IgA e IgG. Os mecanismos são múltiplos e
envolvem uma forte regulação epigenética da expressão gênica por meio da inibição da histona desacetilase
(HDAC).
 
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A deficiência de butirato foi observada em crianças alérgicas. Os SCFAs produzidos por bactérias têm sido
estudados e especificamente atribuídos à produção de butirato por Clostridiales formadores de esporos.
 
Um enriquecimento de taxa produtores de butirato (classe Clostridia e filo Firmicutes) foi observado em
crianças com resolução da análise cromosômica por microrray (CMA) mais rápida.
 
Em conjunto, esses dados sugerem o potencial de uma abordagem “pós-biótica” baseada no uso de SCFAs
contra AA. Sugerindo um papel protetor do butirato contra AA, o uso de butirato oral induz:
Inibição dramática da resposta alérgica aguda da pele
Pontuação de sintomas anafiláticos
Diminuição da temperatura corporal
Aumento da permeabilidade intestinal, anti-β lactoglobulina (BLG) IgE, IL-4 e IL- 10 (produção em um
modelo murino de APLV)
Probióticos e microbioma na alergia alimentar
A tolerância imunológica é um importante alvo terapêutico na AA. As evidências apoiam o conceito de que os
probióticos – definidos como micro-organismos vivos que, quando ingeridos em quantidades adequadas,
conferem um efeito benéfico ao hospedeiro – podem atuar em diferentes níveis na rede de tolerância
imunológica.
Modular a resposta
Modular a resposta de citocinas pelas células
do sistema imunológico.
Nas últimas décadas, várias investigações experimentais foram desenvolvidas para caracterizar os
organismos que poderiam ser usados para modular o sistema imunológico de pacientes com AA.
A estimulação de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) humanos com cepas
probióticas selecionadas é uma ferramenta experimental comumente usada para a investigação do
efeito desses micro-organismos nas células do sistema imunológico.
A incubação de PBMCs com L. plantarum e B. adolescentis resultou em um aumento na produção de:
 
Citocina reguladora IL-10 por monócitos e CDs
Interferon y (IFN-γ) por células T
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Modular a estrutura 
Modular a estrutura e função da microbiota
intestinal (aumento da produção de
butirato).
Interagir 
Interagir com os enterócitos com uma
subsequente modulação de
mecanismos não imunes
(permeabilidade intestinal e espessura
do muco) e imunotolerogênicos
(estimulação da produção de siga e β-
defensinas).
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A adição de uma mistura probiótica (L. casei W56, L. lactis W58, L. acidophilus W55, L. salivarius W57, B.
infantis W52, B. lactis W18 e B. longum W51) para PBMCs de crianças com AA estimulou um aumento de
células Th1 e citocinas relacionadas. Um crescimento na proliferação de células T e B e uma redução na
produção de IgE também foram observados em PBMCs de crianças com AF tratadas por três meses com a
mesma mistura de probióticos.
 
Usando um modelo de cocultura 3D de células epiteliais intestinais e PBMCs como um modelo in vitro do
sistema imunológico da mucosa intestinal, Ghadimi e outros autores (2010) demonstraram que os probióticos 
B. brevee LGG inibem a ativação das citocinas pró-inflamatórias IL-23 e IL-17, reduzindo, assim, a acetilação
de histonas e simultaneamente aumentando a metilação do DNA.
Comentário
A limitação no estudo do efeito dos probióticos in vitro está na extrapolação dos resultados dos
benefícios in vivo. Por esse motivo, outra ferramenta experimental comumente utilizada nessa área se
baseia no emprego de um modelo animal de AF. 
Com um modelo de camundongo OVA, demonstrou-se que a administração oral de B. infantis reduziu os níveis
séricos de IgE específica de OVA e IgG1 e a liberação de citocina Th2 dos esplenócitos. Além disso, a análise
da microbiota intestinal mostrou que a proteção mediada por probióticos foi conferida pela alta abundância de
Coprococcus e Rikenella.
 
Diferentes efeitos da administração oral de B. coagulans 09.712, L. plantarum 08.923 e B. infantis 11.322 na
redução da inflamação intestinal induzida por Th2, além de outros sintomas associados à anafilaxia induzida
por alimentos, foram demonstrados em um modelo murino de alergia ao camarão.
 
Em particular, vale destacar que a suplementação oral com B. coagulans 09.712 e L. plantarum 08.923 melhora
significativamente os sintomas de anafilaxia e aumenta a população de células T CD4+ CD25+ FoxP3+ por
meio dos seguintes fatores:
Inibição de proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTORC)
Regulação positiva de FoxP3
Regulação negativa de gene de proteína acopladora 3 (GATA-3)
O tratamento oral com C. butyricum melhorou significativamente os sintomas de anafilaxia e aumentou as
células Treg sIgA e FoxP3 + no baço de camundongos sensibilizados com a proteína BLG.
A monocolonização neonatal de camundongos GF por L. casei Brevibacterium linens 2 (BL2):
 
Modulou a sensibilização alérgica às proteínas do leite de vaca.
Desenvolveu respostas IgG mais altas contra caseínas induzidas por L. casei.
Hidrolisou caseínas insolúveis em peptídeos imunogênicos solúveis.
 
Resultados semelhantes foram obtidos por outros pesquisadores que observaram uma diminuição das
concentrações de IgE, IL-4 e IL-13 após a administração de B. infantis CGMCC313-2 em camundongos
sensibilizados com BLG.
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Nesses camundongos, reduz significativamente as respostas imunes T helper 2 (Th2) e protege contra as
reações anafiláticas em um modelo de camundongo de AA a administração oral de VSL#3.
Esse composto é uma mistura de:
Streptococcus thermophilus BT01
B. breve BB02
B. longum BL03
B. infantis BI04
L. acidophilus BA05
L. plantarum BP06
L. paracasei BP07
L. delbrueckii subsp. bulgaricus BD08
 
O microbioma intestinal pode ser um alvopromissor para estratégias terapêuticas preventivas e inovadoras
contra a AA. Os resultados dos estudos são encorajadores, porém mais dados são necessários para se definir
melhor o potencial de modulação dos eixos dieta-intestino e microbioma-sistema imunológico no combate ao
AA.
 
Um novo momento se aproxima. Nele, poderemos regular o desenvolvimento e a função do sistema
imunológico por meio de intervenção dietética e medir o impacto clínico graças a micróbios intestinais e seus
metabólitos.
Supercrescimento bacteriano e fúngico do intestino
delgado: SIBO e SIFO
SIBO
Características
O GI adulto possui a maior população microbiana do corpo humano. Seu local predominante é o cólon,
contendo 38 trilhões de bactérias. Métodos independentes de cultura, como o sequenciamento de última
geração, mostram uma baixa concentração de populações bacterianas distintas no duodeno de indivíduos
saudáveis em contraste com as populações bacterianas que habitam a boca.
As concentrações bacterianas aumentam progressivamente ao longo do intestino delgado. O
supercrescimento bacteriano no intestino delgado (SIBO) é caracterizado pela presença de uma quantidade
anormal de bactérias nele e por sintomas gastrointestinais.
Sintomas de SIBO.
Eles podem aparecer de maneira sobreposta, variando em frequência, duração e gravidade. Normalmente,
mais de dois terços dos pacientes relatam os sintomas mencionados.
 
O diagnóstico de SIBO é desafiador. Conforme ilustram estudos na área, os escores médios de sintomas totais
são semelhantes independentemente de os pacientes terem testado positivo ou negativo em um aspirado
duodenal e no teste respiratório.
Atenção
Como um diagnóstico SIBO requer testes especializados (por exemplo, cultura microbiana e teste
respiratório) e devido à variabilidade nas populações de pacientes e de métodos empregados para
estabelecer um diagnóstico entre os estudos, uma prevalência tem sido difícil de estimar. No entanto, o
SIBO parece ser mais prevalente em mulheres e indivíduos mais velhos. 
Vários fatores estão associados ou predispõem os pacientes a ele, incluindo a dismotilidade do intestino
delgado. Um estudo usando o aspirado/cultura duodenal demonstrou que pacientes com dismotilidade do
intestino delgado apresentavam um risco aumentado de SIBO (>103ufc/mL), tendo até três vezes mais
chances de apresentar a doença. Além disso, outras condições foram associadas com ele, como Doença
inflamatória intestinal, dispepsia, rosácea, síndrome das pernas inquietas, divertículo do intestino delgado,
pancreatite, hipotireoidismo, DP, diabetes, DAC e cirurgia abdominal, além de histerectomia, gastrectomia,
colecistectomia e colectomia.
 
Contudo, a prevalência dele em pacientes com essas condições associadas é altamente variável (de 4% a
79%). Alguns estudos têm sugerido uma associação entre o SIBO e o uso de inibidores da bomba de prótons
(IBP); entretanto, outros indicam uma direção oposta. Os IBP podem predispor os pacientes ao
supercrescimento bacteriano ao diminuírem o ácido gástrico.
 
Um estudo inicial relatou que 56% dos 25 pacientes com úlceras pépticas que receberam o omeprazol tinham
SIBO; em comparação, não houve nenhum caso entre os 15 controles encaminhados para a endoscopia
diagnóstica.
Diagnóstico
A cultura do intestino delgado é amplamente aceita como o “melhor método diagnóstico” para estabelecer o
diagnóstico de SIBO. Um limite de ≥103ufc/mL é utilizado como resultado de teste positivo para SIBO, porém,
hoje em dia, alguns autores indicam o teste positivo com outro índice: ≥105ufc/mL.
As limitações da cultura do intestino delgado
incluem:
 
Natureza invasiva.
Custo.
Potencial incapacidade de detectar
cepas bacterianas difíceis de crescer em
condições de cultura padrão.
Detecção apenas de SIBO proximal.
Potencial para a contaminação da
amostra.
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O teste respiratório é um método de diagnóstico
seguro e não invasivo para SIBO. No entanto,
atualmente não existe uma metodologia padrão para
esse teste.
Durante um teste de respiração, os pacientes ingerem um substrato de carboidrato, que, ao ser exposto a
micróbios GI, é metabolizado, levando à produção de hidrogênio e metano. Alguns desses gases são
absorvidos do trato GI para a corrente sanguínea e finalmente exalados pelos pulmões.
 
Dessa forma, a análise de amostras de ar expirado após a ingestão de carboidratos fornece uma medida
indireta de detecção de SIBO. A glicose e a lactulose são comumente usadas como substratos de teste de
respiração para a detecção de SIBO.
Tratamento de SIBO e SIFO
O objetivo do tratamento para pacientes com SIBO é o alívio dos sintomas por meio da erradicação do
crescimento excessivo de bactérias. Isso é alcançado com o uso de antibióticos e de modulação dietética.
Abordaremos a seguir a terapia não farmacológica.
Acredita-se que os probióticos tenham efeitos benéficos sobre a microbiota intestinal. No entanto, existem
ainda poucos estudos clínicos; além disso, esses estudos carecem de consistência não apenas nas
formulações usadas, mas também em outros quesitos, como a duração do tratamento, as populações
avaliadas e os métodos de diagnóstico de SIBO.
Microscopia ilustrativa de probióticos
Mais recentemente, uma meta-análise de 18 estudos em 2017 relatou que os probióticos foram associados a
um aumento significativo da depuração de SIBO em comparação com a terapia não probiótica, embora os
probióticos não tenham sido considerados eficazes na prevenção de SIBO. Eles podem colonizar
inadvertidamente o intestino delgado, causando SIBO e D-acidose láctica.
Comentário
Alguns autores consideram esses achados controversos. Por isso, mais estudos são aguardados para
um maior entendimento do papel dos probióticos no SIBO. 
Vários tratamentos não farmacológicos foram propostos devido ao custo e aos potenciais efeitos adversos de
antibióticos e probióticos. Uma dessas abordagens inclui uma dieta elementar com micronutrientes pré-
digeridos. Absorvidos principalmente no intestino delgado proximal, eles limitam, assim, a entrega de
nutrientes às bactérias na porção distal do intestino delgado.
Saiba mais
Em uma revisão retrospectiva, 124 pacientes com SIBO receberam uma dieta elementar por 14 dias.
Aqueles sem a normalização do teste respiratório continuaram a dieta por mais 7 dias. A taxa de
resposta sintomática cumulativa para uma dieta elementar foi de 85%. No entanto, essas dietas
geralmente são não palatáveis e difíceis de aderir, requerendo um paciente motivado. 
Uma dieta pobre em oligossacarídeos fermentáveis, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis demonstrou ser
benéfica no SIBO. Isso pode ser devido à diminuição da exposição das bactérias do intestino delgado aos
carboidratos e a seus produtos de fermentação, sufocando, desse modo, o crescimento bacteriano ou
alterando o transporte de líquido luminal e/ou a produção de gás colônico.
Atenção
Ainda existe uma falta de dados sólidos para sugerir que uma dieta com um baixo teor de
oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis fermentáveis seja benéfica para pacientes
com SIBO. 
De 30% a 40% dos pacientes podem não ter uma resolução de seus sintomas de SIBO com testes de
antibióticos. Nesses casos, outros diagnósticos sobrepostos ou alternativos devem ser considerados, como a
deficiência de dissacarídeo ou intolerâncias alimentares.
 
Um paciente com SIBO e intolerância à lactose pode apresentar sintomas de gases, distensão abdominal e
diarreia. Os antibióticos só conferem, assim, uma resolução parcial dos sintomas. Além disso, ele precisará de
uma dieta sem lactose.
Uma avaliação abrangente dos sintomas, com testes de
diagnóstico apropriados e a exclusão cuidadosa de
outras condições, é importante em um paciente com
fatores de risco ou com uma resposta abaixo da
esperada para a terapia.
Estudos controlados rigorosos são necessários, portanto, para orientar o manejo clínico. Além disso, outras
condições sobrepostas devem ser consideradas possíveis causas, como insuficiênciapancreática exócrina,
má absorção de ácido biliar, secreção hormonal excessiva, medicamentos, inchaço funcional e
hipersensibilidade.
SIFO
Ainda pouco estudado, o SIFO se caracteriza por uma disbiose secundária ao crescimento fúngico excessivo
no intestino delgado, estando associado a sintomas gastrointestinais. Como normalmente não há fungos ou
concentrações muito baixas de organismos fúngicos nesse intestino, um diagnóstico de SIFO era feito se a
cultura duodenal produzisse um crescimento desses organismos.
A candidíase é conhecida por causar sintomas gastrointestinais, particularmente em pacientes
imunocomprometidos ou naqueles que recebem esteroides ou antibióticos. No entanto, apenas
recentemente a literatura especializada passou a postular que um crescimento excessivo de fungo
no intestino delgado de indivíduos não imunocomprometidos pode causar sintomas gastrointestinais
inexplicáveis.
Os sintomas mais comuns observados nesses pacientes foram:
Arrotos
Distensão abdominal
Indigestão
Náusea
Diarreia
Gases
Os mecanismos subjacentes que predispõem
ao SIFO não são claros, mas a dismotilidade do
intestino delgado e o uso de IBP já são
descritos na literatura.
O ácido gástrico é uma barreira importante para a prevenção da colonização bacteriana do
estômago e do intestino delgado proximal. Ao aumentar o pH gástrico, os IBP podem facilitar a
sobrevivência e a colonização de bactérias e fungos.
No entanto, mais estudos são necessários tanto para confirmar essas observações quanto para examinar a
relevância clínica do crescimento excessivo de fungos – seja em indivíduos saudáveis seja em pacientes com
sintomas gastrointestinais inexplicáveis.
 
Se a erradicação ou seu tratamento levar à resolução dos sintomas, o diagnóstico permanecerá incerto. No
momento, um curso de 2 a 3 semanas de terapia antifúngica é recomendado e pode ser eficaz na melhora dos
sintomas. Contudo, ainda faltam evidências de sua erradicação.
Prática clínica: Um exemplo de um modelo de atendimento nutricional nas
alergias alimentares e síndrome bacteriana/fúngica
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A especialista Aline Cardozo Monteiro fala sobre o atendimento nas alergias alimentares e síndrome
bacteriana/fúngica
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Verificando o aprendizado
Questão 1
Sobre o papel dos nutrientes na prevenção de doenças crônicas, analise as assertivas e
marque a resposta correta:
I. O objetivo do tratamento para pacientes com SIBO é o alívio dos sintomas com a
erradicação do crescimento excessivo de bactérias por meio do uso de antibióticos e da
modulação dietética.
II. Ao aumentar o pH gástrico, os inibidores de bomba de prótons podem facilitar a
sobrevivência e a colonização de bactérias e fungos.
III. Realiza uma disbiose secundária ao crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado.
A
I e II estão incorretas.
B
I, II e III estão corretas, e a III é causa da I.
C
Apenas I e III estão corretas, e a III é causa da I.
D
Apenas I e II estão corretas.
E
I, II e III estão corretas, porém III não é a causa da I.
A alternativa D está correta.
O uso de antibióticos e a melhora do consumo alimentar podem contribuir para o SIBO. O pH mais alcalino,
por sua vez, pode ajudar na sobrevivência e na colonização de bactérias e fungos. O SIFO é uma disbiose
secundária decorrente de contaminação fúngica no intestino delgado.
Questão 2
Marque (C) para correta e (I) para incorreta nas assertivas, assinalando a opção que
corresponde à sua marcação.
( ) O tratamento com uma fórmula de caseína extensivamente hidrolisada, contendo o
probiótico L. Rhamnosus GG (LGG) em crianças com APLV, aumenta as bactérias produtoras
de AGCC e os níveis fecais de butirato.
( ) A redução dos níveis fecais de butirato pode contribuir para a aquisição de tolerância
imunológica.
( ) O uso crônico de inibidores de bomba de prótons pode favorecer o desenvolvimento de
SIBO.
A
C –C –C
B
C – I – C
C
C – C – I
D
I – I – C
E
I – I – I
A alternativa B está correta.
O aumento dos níveis fecais de butirato pode contribuir para a aquisição de tolerância imunológica; todavia,
o uso do probiótico L. Rhamnosus GG (LGG) em crianças com APLV aumenta as bactérias produtoras de
AGCC e os níveis fecais de butirato. O pH mais alcalino, associado com uso de IBP, tem o potencial para
favorecer o SIBO.
3. Detoxificação hepática
Xenobióticos
Conceito
Os xenobióticos são substâncias químicas normalmente não presentes no ambiente dos organismos vivos.
 
Eles são substâncias principalmente sintéticas, embora o termo possa ser mais vagamente usado para incluir
produtos químicos de ocorrência natural e endobióticos em dois casos:
 
Presença deles em concentrações mais altas do que seus níveis normais.
Produzidos por certos organismos como um mecanismo de defesa, como as toxinas produzidas por
alguns fungos, bactérias ou mesmo ervas.
Do ponto de vista do metabolismo, xenobióticos podem ser definidos como produtos químicos
extrínsecos ao metabolismo normal de um organismo vivo.
São considerados xenobióticos para o corpo
humano:
Alimentos com sua variedade de
compostos dietéticos
Produtos químicos ambientais
Poluentes
Medicamentos
Metabolismo de xenobióticos
Conceituação
O metabolismo dos xenobióticos aumenta sua
solubilidade em água, aumentando, assim, sua eliminação do corpo. A ingestão oral deles passa para o 
gastrointestinal GI superior, enquanto aqueles absorvidos são translocados para o fígado através da veia porta
hepática (processo comumente conhecido como efeito de primeira passagem).
 
Usando sua família de enzimas citocromo P450 (CYP 450), o fígado humano transforma quimicamente
compostos endógenos e exógenos. O metabolismo do fígado tem três fases:
Fase I
Ativação por oxidação, redução ou hidrólise.
Fase II
Conjugação a frações polares.
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Fase III
Transporte sem modificação química.
Os xenobióticos que não são metabolizados nem excretados se acumulam no corpo, podendo levar a doenças
crônicas e inflamação. Aqueles mal absorvidos passam do intestino delgado para o grosso, onde são expostos
ao nicho de metabolização microbiana do intestino.
Os metabólitos liberados na circulação são excretados pelos rins ou retornam ao intestino pelo
ducto biliar. O destino final deles é a excreção pelas fezes ou a reabsorção no intestino delgado.
A maioria das interações microbiota-xenobiótica em humanos ocorre dentro do trato GI. As diferentes regiões
desse sistema orgânico variam conforme a fisiologia da célula epitelial, o pH, os níveis de oxigênio e o
conteúdo de nutrientes, proporcionando habitats distintos para os micro-organismos e influenciando os tipos
de processos metabólicos que ocorrem.
 
Centenas de espécies microbianas distintas colonizam o intestino humano. Embora anaeróbios obrigatórios,
como os filos Firmicutes e Bacteroidetes, tipicamente o dominem, uma grande variabilidade na composição da
comunidade é observada entre os indivíduos.
Bacteroides biacutis
O metabolismo microbiano dos xenobióticos deve ser entendido no contexto dos processos metabólicos
concorrentes, fator que ocorre muitas vezes no hospedeiro humano. Os compostos ingeridos por via oral
passam pelo trato GI superior até o intestino delgado, onde podem ser modificados por enzimas digestivas e
absorvidos pelos tecidos do hospedeiro.
 
Os xenobióticos prontamente absorvidos passam entre ou por meio das células epiteliais intestinais, local
onde podem ser processados por enzimas do hospedeiro antes do transporte para o fígado através da veia
porta. Após a exposição à rica coleção de enzimas metabólicas do fígado, os xenobióticos e seus metabólitos
entram na circulação sistêmica, distribuindo-se nos tecidos e potencialmente afetando os órgãos distais.
 
Em contraste, os compostos administrados por via intravenosa contornam esse metabolismo de "primeira
passagem" e são imediatamente introduzidos na circulação sistêmica. Os compostos do sistema circulatório
são eventualmentemetabolizados e/ou excretados, o que geralmente ocorre pelo ducto biliar de volta ao
lúmen intestinal (excreção biliar) ou pelos rins na urina. Os metabólitos que retornam ao lúmen intestinal
podem continuar no intestino grosso.
 
Os xenobióticos podem, portanto, encontrar micro-organismos intestinais por meio de várias rotas. Em
contraste com os compostos absorvidos no intestino delgado, os xenobióticos mal absorvidos continuam seu
caminho através do intestino delgado até o grosso, podendo, nesse processo, ser transformados por micro-
organismos do intestino.
Compostos prontamente absorvidos e outros administrados por diferentes vias (por exemplo,
injeção intravenosa) também têm o potencial para atingir os micro-organismos intestinais por meio
da excreção biliar. Os produtos do metabolismo microbiano intestinal podem ser absorvidos pelo
hospedeiro e circulados sistemicamente ou interagir localmente com as células epiteliais que
revestem o trato GI.
Em última análise, esses metabólitos microbianos são excretados nas fezes ou filtrados pelos rins e eliminados
na urina. Em geral, as transformações humanas e microbianas geram uma rede metabólica complexa e
entrelaçada que afeta tanto o hospedeiro quanto os membros da microbiota.
Metabolismo xenobiótico do hospedeiro
Qualquer discussão sobre as transformações xenobióticas microbianas também tem de considerar as
capacidades químicas do hospedeiro. O metabolismo xenobiótico humano geralmente transforma os
compostos não polares em metabolitos hidrofílicos de alto peso molecular, os quais são mais facilmente
excretados.
 
Esse processo ocorre em duas etapas:
Fase I
Instalação ou exposição de grupos funcionais polares. As enzimas da fase I realizam reações
oxidativas, redutivas ou hidrolíticas para gerar grupos hidroxila, epóxidos, tióis e aminas. A maior
classe de enzimas da I é o citocromo P-450s, mas carboxilesterases e FMOs também são importantes
no processamento xenobiótico.
Fase II
Conjugação desses grupos a metabólitos mais polares. As enzimas transferase predominam no
metabolismo de fase II, anexando os grupos glucuronil, metil, acetil, sulfonil e glutationil a
xenobióticos ou imetabólitos de fase. Polimorfismos em genes que metabolizam xenobióticos
influenciam como os indivíduos respondem às intervenções dietéticas e farmacêuticas.
Metabolismo de compostos dietéticos
Os micro-organismos intestinais processam uma enorme variedade de compostos dietéticos para extrair
nutrientes e energia.
Os tipos e a extensão dessas modificações
variam substancialmente entre os indivíduos
presumivelmente devido a:
Diferenças na presença e na abundância
de enzimas microbianas intestinais.
Bioatividades dos metabólitos
resultantes, que variam desde benéficas
até agudamente tóxicas.
Como muita atenção tem sido dada ao
metabolismo microbiano de polissacarídeos
complexos derivados de plantas, destacaremos
a seguir as transformações de componentes
dietéticos não carboidratos:
Proteína
A proteína dietética é necessária para fornecer aminoácidos essenciais aos humanos, mas a fonte e a
quantidade de proteína podem variar substancialmente entre as diferentes dietas. O lúmen intestinal é
rico em proteases do hospedeiro e microbiana.
Estudos na área indicam cada vez mais que a atividade proteolítica microbiana diferencial pode
contribuir diretamente para a ocorrência de doenças humanas.
A microbiota intestinal está associada à doença celíaca (DC), um distúrbio autoimune comum
caracterizado por uma resposta inflamatória ao glúten dietético encontrado em alimentos à base de
trigo. Essa proteína rica em prolina evita a digestão completa pelas proteases do hospedeiro,
resultando na geração de peptídeos imunogênicos de alto peso molecular.
A microbiota intestinal pode afetar a DC, alterando a proteólise do glúten. Os peptídeos derivados do
glúten gerados por Pseudomonas aeruginosa, um patógeno oportunista em pacientes com DC, são
propensos à translocação através do intestino do rato e desencadeiam uma resposta imune
específica do glúten, a qual, por sua vez, é aumentada em comparação com a dos peptídeos
produzidos por Lactobacillus spp. de indivíduos saudáveis.
A identificação de proteases específicas responsáveis pelo processamento do glúten microbiano
intestinal poderia não só permitir um melhor entendimento da DC, mas também informar intervenções
terapêuticas para essa doença, incluindo tratamentos enzimáticos ou probióticos. Os micróbios
intestinais também podem metabolizar aminoácidos obtidos da proteína dietética, como L-
fenilalanina, l-tirosina e l-triptofano, em uma variedade de produtos bioativos.
As bactérias intestinais podem metabolizar l-triptofano em muitos produtos, incluindo o antioxidante
ácido indol-3-propiônico, o neurotransmissor triptamina e indol. O indol pode sofrer hidroxilação e
sulfatação por enzimas hepáticas para gerar a toxina urêmica indoxil sulfato.
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Lipídeos
O metabolismo microbiano intestinal variável de lipídios e compostos derivados deles está associado
a uma variedade de doenças humanas.
Componente importante das dietas ocidentais, o
colesterol dietético está associado ao aumento do
risco de DCV.
Enquanto o colesterol ingerido é absorvido no intestino delgado e subsequentemente sofre excreção
biliar e circulação entero-hepática, a redução microbiana dele no intestino gera o coprostanol, o qual,
não podendo ser reabsorvido, é excretado.
O coprostanol compreende até 50% dos esteroides nas fezes humanas. Essa transformação remove
efetivamente o colesterol da circulação.
Camundongos GF colonizados com micróbios de pacientes que reduzem o colesterol alto e baixo
produzem quantidades distintas de coprostanol. Experimentos com animais também sugerem que
bactérias redutoras de colesterol podem diminuir o colesterol sérico.
Estudos das bactérias intestinais redutoras de colesterol Eubacterium coprostanoligenes indicam que
a síntese de coprostanol pode envolver uma oxidação em 5-colesteno-3-ona seguida pela
isomerização de alceno em 4-colesteno-3-ona e pela redução tanto de conjugado quanto de cetona.
Identificar as enzimas responsáveis por essas transformações e caracterizar sua abundância nos
pacientes podem ser atividades particularmente interessantes, já que a inibição da reabsorção do
colesterol indica uma estratégia clinicamente validada para a redução do colesterol.
Fitoquímicos
Identificar e caracterizar enzimas microbianas intestinais também podem nos ajudar a entender
melhor os compostos dietéticos associados a benefícios para a saúde. Vários estudos implicam a
microbiota intestinal na metabolização de compostos polifenólicos mal absorvidos de alimentos
derivados de plantas como as Isoflavonas de soja, lignanas de sementes de linhaça e gergelim,
flavonoides como as catequinas e ésteres de galato encontrados no chá e ácido elágico de nozes
bagas.
Essas moléculas são processadas mediante o emprego de uma gama de transformações, incluindo
clivagem de anel, desmetilação e desidroxilação, que geralmente produzem metabólitos com
biodisponibilidade oral e bioatividade maiores, havendo uma correlação com o menor risco de
doença.
O metabolismo do polifenol varia amplamente entre os indivíduos. Mais pesquisas são necessárias
para elucidar se esses produtos microbianos podem afetar diretamente a biologia do hospedeiro ou
se eles são biomarcadores para suscetibilidade a doenças. Do ponto de vista químico, estudar o
metabolismo do polifenol também aborda lacunas fundamentais em nossa compreensão das enzimas
microbianas intestinais.
Edulcorantes artificiais
O microbioma também pode interagir com componentes de nossas dietas adicionados no processo
de fabricação de alimentos, como adoçantes artificiais, emulsificantes e conservantes.
Embora muitos adoçantes artificiais sejam mal metabolizados por humanos, estudos demonstram que
eles são suscetíveis à transformação microbiana. Os micróbios intestinais convertem o adoçante
artificial ciclamato em ciclo-hexilamina por meio da clivagem hidrolítica de sua ligação sulfamato.O ciclamato foi proibido nos Estados Unidos depois que estudos sugeriram que a ciclo-hexilamina era
carcinogênica. Tanto esse achado quanto o uso contínuo de tal adoçante permanecem como algo
controverso.
Uma enzima de hidrólise do ciclamato foi parcialmente purificada de uma cepa associada à cobaia,
mas hidrolases microbianas do intestino humano com essa atividade não foram identificadas. Os
micróbios intestinais também podem metabolizar os adoçantes artificiais esteviosídeo e xilitol usando
enzimas desconhecidas.
A microbiota intestinal adquire a capacidade de transformar xilitol e ciclo-hexamato após uma
exposição prolongada, sugerindo que a ingestão de longo prazo de componentes dietéticos pode
selecionar funções metabólicas microbianas específicas.
Compreender o papel da microbiota no metabolismo de componentes de alimentos processados
pode ser importante para avaliar a segurança alimentar e os efeitos de longo prazo dos aditivos
alimentares na saúde humana.
Aminas heterocíclicas
A compreensão das atividades metabólicas dos micro-organismos presentes no intestino é capaz de
fornecer novas possibilidades sobre as consequências biológicas das práticas de cozimento e
preparação de alimentos. O potencial mutagênico das aminas heterocíclicas (moléculas mal
absorvidas produzidas durante a carbonização de carnes e peixes) pode ser alterado pelo
metabolismo microbiano intestinal.
Micróbios intestinais convertem 2-amino-3-metilimidazo [4,5-f] quinolina (IQ) em substância
mutagênica 7-hidroxi IQ, podendo hidrolisar conjugados IQ-glucuronídeo, o que prolonga a vida útil do
IQ no corpo. Ratos g notobióticos monoassociados com uma cepa de Escherichia coli que codifica
uma β-glucuronidase (uidA) têm níveis mais elevados de IQ não conjugado e um aumento do dano ao
DNA do cólon em comparação com aqueles colonizados com um mutante uidA isogênico.
Esses resultados parecem contribuir para a ligação conhecida entre a carne carbonizada e o câncer.
Produtos químicos na indústria
Embora haja uma apreciação emergente do papel da microbiota intestinal no metabolismo de
poluentes e produtos químicos industriais, nosso conhecimento das transformações, das cepas e das
enzimas específicas envolvidas está muito aquém do obtido em relação aos micróbios ambientais.
No entanto, não restam dúvidas de que as atividades microbianas podem:
Alterar a toxicidade e a biodisponibilidade desses compostos.
Estender a exposição do hospedeiro a substâncias nocivas
Ao avaliar a segurança desses compostos, é crucial considerar as consequências do metabolismo
microbiano intestinal.
Discutimos neste conteúdo vários tipos de produtos químicos que têm sido implicados no risco de
doenças humanas e para os quais existem evidências de que o metabolismo microbiano intestinal
afeta a toxicidade.
Os micróbios intestinais metabolizam redutivamente compostos azo, alguns dos primeiros produtos
químicos sintéticos industrialmente importantes. A despeito de seu uso por mais de 150 anos como
corantes têxteis, corantes alimentícios e produtos farmacêuticos, temos uma compreensão
incompleta dos organismos e das enzimas que processam essas moléculas.
A clivagem redutiva das ligações azo rende produtos de anilina. Essa reação pode ser realizada por
enzimas dependentes de flavina ou NAD (P) H encontradas em muitos eucariotos e bactérias.
As azoredutases ainda não foram amplamente caracterizadas em muitas cepas de bactérias do
intestino humano nas quais essa atividade foi observada.
Embora a transformação microbiana de corantes azo alimentares gere metabólitos considerados não
tóxicos, trabalhadores expostos por muito tempo a corantes têxteis têm um risco aumentado de
câncer de bexiga.
A alimentação de corantes azo têxteis para camundongos convencionais – e não para GF – leva ao
acúmulo da bis-anilina benzidina mutagênica na urina, o que implica o metabolismo microbiano no
aumento da exposição ao carcinógeno. Dessa forma, os efeitos tóxicos dos compostos azo podem
depender tanto da estrutura do corante individual quanto da presença de organismos
metabolizadores específicos.
Os micróbios intestinais também metabolizam o composto S-triazina melamina, um produto químico
industrial usado na produção de vários plásticos, aumentando sua toxicidade em humanos.
A melamina adicionada à fórmula infantil na China causou cálculo renal em 300.000 crianças e levou a
pelo menos seis mortes.
• 
• 
Estudos subsequentes em ratos revelaram que os micro-organismos digestivos desaminam a
melamina para gerar amônia e ácido cianúrico. Ao formar um complexo insolúvel com a melamina in
vivo, esse ácido leva à toxicidade renal.
As espécies de Klebsiella estão associadas à produção de ácido cianúrico em camundongos e geram
esse metabólito in vitro, mas ainda não está claro se a microbiota intestinal ou se esse organismo
contribui para a toxicidade da melamina em humanos.
Como as bactérias ambientais usam uma química hidrolítica semelhante para metabolizar outras S-
triazinas industrialmente relevantes, incluindo o herbicida atrazina, esses estudos também levantam a
possibilidade de que a microbiota intestinal pode transformar compostos adicionais nesta classe.
Metais pesados
Além de poluentes orgânicos, os micróbios do intestino humano modificam as estruturas e alteram a
toxicidade de vários metais pesados, incluindo bismuto, arsênico e mercúrio.
O mercúrio se bioacumula em organismos vivos,
representando uma ameaça à saúde humana. O
metabolismo microbiano intestinal pode afetar a
toxicidade dele e a vida útil do corpo.
As amostras fecais de rato reduzem o metilmercúrio (CH3Hg+) para o mercúrio inorgânico menos
tóxico, facilitando, assim, a excreção dele do hospedeiro. A depleção da flora intestinal em ratos e
camundongos pode resultar no acúmulo de metilmercúrio, causando sintomas neurológicos.
As enzimas responsáveis por essa atividade protetora podem incluir homólogos da desmetilação,
liase organomercúrica (MerB) e redutase mercúrica (MerA) identificados em isolados humanos. A
abundância de genes mer, porém, não mostrou uma correlação com os níveis de metilmercúrio fecal
em um estudo clínico recente, levantando a possibilidade da ação de enzimas adicionais ou efeitos
indiretos.
Notavelmente, a incubação de uma mistura de 16 metais (OID) com suspensões de um simulador in
vitro do trato GI resultou na:
Volatilização de muitas espécies de metais.
Produção de compostos não observados anteriormente em sistemas biológicos.
Esses estudos indicam que há grandes lacunas em nosso conhecimento sobre as interações da
microbiota intestinal com metais pesados e suas implicações toxicológicas resultantes.
A dieta é claramente a pedra angular da saúde humana. Embora muitos estudos epidemiológicos vinculando
padrões dietéticos a resultados de saúde produzam resultados conflitantes, poucos levaram em consideração
as capacidades metabólicas microbianas intestinais.
 
Uma compreensão molecular abrangente de como os micróbios intestinais processam os componentes da
dieta é essencial para o uso racional de “alimentos funcionais” ou prebióticos no tratamento de condições,
como, por exemplo, doenças metabólicas e desnutrição. Esse conhecimento também é capaz de auxiliar na
nutrição personalizada, já que suas dietas podem ser personalizadas individualmente para os perfis
metabólicos de pacientes e microbiotas intestinais.
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Da mesma maneira que ocorre com os estudos dietéticos, as tentativas de correlacionar a exposição a
poluentes com resultados de saúde muitas vezes produzem resultados conflitantes que podem, em parte,
surgir de variações nas atividades metabólicas microbianas.
 
Enzimas microbianas intestinais que alteram a toxicidade de produtos químicos industriais e poluentes
ambientais podem servir como biomarcadores para informar as avaliações de risco entre as populações
expostas a esses compostos. Também é possível usar o metabolismo microbiano intestinal para ajudar a
remover compostos prejudiciais do corpo e prevenir doenças de forma análogaà da biorremediação de
ambientes poluídos.
O conhecimento de como os micróbios intestinais transformam os fármacos deve ser ainda mais
integrado em:
Desenvolvimento de medicamentos
Desenho de ensaios clínicos
Prática clínica
Compreender quais grupos funcionais são propensos ao metabolismo microbiano permite que os químicos
medicinais evitem essas características estruturais facilitando a ativação seletiva no trato GI. Em última
análise, a medicina personalizada exigirá uma melhor compreensão da distribuição de funções metabólicas
microbianas específicas nas populações humanas.
Nutrição funcional e detoxificação hepática
A especialista Aline Cardozo Monteiro fala sobre a nutrição funcional na detoxificação hepática.
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Verificando o aprendizado
Questão 1
Considerando os conceitos de xenobióticos, analise as assertivas a seguir estão:
I. O fígado humano, usando sua família de enzimas citocromo P450 (CYP 450), transforma
quimicamente somente compostos exógenos.
II. Os xenobióticos que não são metabolizados e excretados se acumulam no corpo e podem
levar a doenças crônicas e inflamação.
III. As enzimas da fase I realizam reações oxidativas, redutivas ou hidrolíticas para gerar os
grupos hidroxila, epóxidos, tióis e aminas. A maior classe de enzimas de fase I é o citocromo
P-450s, mas as carboxilesterases e a flavina mono-oxigenase (FMOs) também são
importantes no processamento xenobiótico.
A
I e II estão incorretas.
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• 
• 
B
I e II estão corretas, e a II não se relaciona com I.
C
Apenas II e III estão corretas.
D
Apenas II está correta.
E
I e II estão corretas.
A alternativa C está correta.
Alguns xenobióticos podem se acumular no corpo, ocasionando, assim, doenças crônicas e inflamações. As
enzimas de fase I participam de várias reações (oxidativas, redutivas ou hidrolíticas). O fígado humano, por
meio de CYP450, transforma quimicamente compostos endógenos e exógenos.
Questão 2
Marque (C) para correta e (I) para incorreta nas assertivas a seguir, assinalando a opção que
corresponde à sua marcação.
( ) Os xenobióticos podem encontrar micro-organismos intestinais por meio de várias rotas. Os
xenobióticos mal absorvidos continuam através do intestino delgado até o grosso, podendo
ser transformados por micróbios do intestino.
( ) O metabolismo xenobiótico humano geralmente transforma os compostos não polares em
metabolitos hidrofílicos de alto peso molecular, os quais, por sua vez, são mais facilmente
excretados. Esse processo ocorre em duas etapas: instalação ou exposição de grupos
funcionais polares (fase I) e conjugação desses grupos a metabólitos mais polares (fase II).
( ) A microbiota intestinal pode estar relacionada à metabolização de compostos polifenólicos
mal absorvidos de alimentos derivados de plantas. Essas moléculas são processadas usando
uma gama de transformações, incluindo a clivagem de anel, a desmetilação e a
desidroxilação, os quais geralmente produzem metabólitos com maiores biodisponibilidades
oral e bioatividade, além de uma correlação com um menor risco de doença.
A
C – C – C
B
C – I – C
C
C – C – I
D
I – I – C
E
I – I – I
A alternativa A está correta.
Alguns xenobióticos podem ser biotransformados pela ação de micro-organismos. O metabolismo
xenobiótico humano geralmente transforma os compostos não polares em metabolitos hidrofílicos de alto
peso molecular, que são mais facilmente excretados. A interação da microbiota com compostos polifenóis
pode facilitar a absorção e a bioatividade dela, reduzindo o risco de doenças.
4. Conclusão
Considerações finais
Vimos neste conteúdo que a composição da microbiota intestinal está em constante fluxo sob a influência de
fatores, como, por exemplo, a dieta, os medicamentos ingeridos, a mucosa intestinal, o sistema imunológico e
a própria microbiota.
 
Variações naturais nessa microbiota podem se deteriorar a um estado de disbiose quando as condições de
estresse diminuem rapidamente a diversidade microbiana e promovem a expansão de taxa bacteriana
específica.
 
Verificamos ainda que tanto o SIBO quanto o SIFO causam sintomas gastrointestinais inespecíficos, estando
associados a outras condições não gastrointestinais. Devido à ampla gama de sintomas experimentados por
esses pacientes, a sintomatologia, por si só, não pode ser usada para estabelecer um diagnóstico de SIBO.
 
Também pontuamos que, ao alterar as estruturas químicas dos compostos ingeridos, os microrganismos
intestinais podem mediar os efeitos da dieta, dos poluentes e das drogas na fisiologia do hospedeiro. A
variação individual continua sendo um grande desafio: embora muitas dessas atividades metabólicas tenham
sido identificadas, poucas foram conectadas a organismos, genes e enzimas.
 
Por fim, frisamos quão essencial é incorporar a descoberta de enzimas e os esforços de caracterização às
investigações do metabolismo xenobiótico microbiano do intestino. Afinal, somente obtendo uma
compreensão mais aprofundada desses processos será possível melhorar a saúde humana.
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Agora, a especialista Aline Cardozo Monteiro encerra o tema abordando importância da microbiota
saudável para perda de peso corporal.
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Para aprofundar os seus conhecimentos no assunto estudado, indicamos a seguinte leitura a respeito dos
Mecanismos da alergia alimentar:
 
CHINTHRAJAH, R. S. et al. Molecular and cellular mechanisms of food allergy and food tolerance. The journal
of allergy and clinical immunology. v. 137. n. 4. Publicado em: abr. 2016. Consultado na internet em: 21 maio
2021. p. 984–997.
Referências
CANANI, R. B. et al. Gut microbiome as target for innovative strategies against food allergy. Frontiers in
immunology. v. 10. Publicado em 15 fev. 2019. Consultado na internet em: 21 maio 2021.
 
GHADIMI, d. et al. Effect of natural commensal-origin DNA on toll-like receptor 9 (TLR9) signaling cascade,
chemokine IL-8 expression, and barrier integrity of polarized intestinal epithelial cells. Inflammatory bowel
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	Tratamento nutricional dos desequilíbrios orgânicos
	1. Itens iniciais
	Propósito
	Objetivos
	Introdução
	1. Tratamento e o manejo nutricional
	Microbiota intestinal
	Conceitos e característicasSaiba mais
	Saiba mais
	Microbiota intestinal e o cérebro
	Atenção
	Exemplo
	Saiba mais
	Nutrição
	A obesidade é caracterizada pela diminuição da diversidade microbiana e por uma sobrerrepresentação de Firmicutes em seres humanos obesos.
	Exemplo
	Proteínas
	Exemplo
	Gorduras
	Exemplo
	Farnesoide X do hormônio nuclear (FXR)
	De ácido biliar acoplado à proteína G (TGR5)
	Fibras
	Prebióticos
	Probióticos
	Carboidratos
	A microbiota intestinal serve como um filtro de nossa maior exposição ambiental, ou seja, o que comemos.
	Mecanismos da relação microbiota intestinal e doenças metabólicas
	Fator adiposo induzido por jejum (FIAF)
	Comentário
	Monofosfato-adenosina proteína quinase ativada (AMP-Q)
	Exemplo
	Eixo cérebro-intestinal
	Saiba mais
	Lipopolissacarídeos
	Atenção
	Comunicação microbiota-cérebro
	Exemplo
	Sistema nervoso entérico
	Saiba mais
	Neurotransmissores produzidos pela microbiota intestinal
	Exemplo
	Intervenções probióticas e dietéticas
	Comentário
	Metabólitos microbianos: moduladores fisiológicos
	Atenção
	Ácidos graxos de cadeia curta: efeitos fisiológicos
	Acetato, propionato e butirato são absorvidos ativa e passivamente no epitélio colônico para a veia porta.
	Atenção
	E6. Ácidos biliares e modulação microbiana: efeitos fisiológicos
	Comentário
	E7. Modulação dietética de AGCC
	Saiba mais
	Metabólitos microbianos como mediadores patogênicos de TMAO
	Geração microbiana de trimetilamina: produção hospedeira de N-óxido de trimetilamina
	Comentário
	Geração de TMAO por dieta
	Atenção
	Saiba mais
	Prática clínica: Um exemplo de um modelo de atendimento nutricional para disbiose intestinal
	Conteúdo interativo
	Verificando o aprendizado
	Considere os conceitos de microbiota intestinal e analise as assertivas a seguir.I. A obesidade é caracterizada pela diminuição da diversidade microbiana e por uma sobrerrepresentação de Firmicutes. Uma proporção mais baixa de Bacteroidetes em relação a Firmicutes resulta em uma maior liberação de LPS na circulação.II. Níveis mais altos de LPS contribuem para um estado de inflamação crônica de baixo grau que ocorre na obesidade.Podemos afirmar que:
	2. Tratamento das alergias alimentares
	Alergias alimentares
	Conceitos e epidemiologia
	Intolerância
	Reações
	Comentário
	Saiba mais
	Curiosidade
	Manifestações clínicas
	Atenção
	A urticária ou a anafilaxia pode ser desencadeada depois de um exercício físico realizado pelo paciente no espaço de 2 a 4 horas após a ingestão dos alimentos culpados.
	Exemplo
	Microbiota intestinal
	Atenção
	Comentário
	A dieta mediterrânea (DM) é definida como saudável e equilibrada. Ela é caracterizada pelo alto consumo de cereais variados, legumes, frutas, vegetais, azeite e nozes; pelo moderado de vinho tinto, aves e peixes; e, por fim, pelo menor consumo de carnes vermelhas e doces.
	Não imunes
	Imunes
	Atenção
	Probióticos e microbioma na alergia alimentar
	Modular a resposta
	Comentário
	Supercrescimento bacteriano e fúngico do intestino delgado: SIBO e SIFO
	SIBO
	Características
	Atenção
	Diagnóstico
	O teste respiratório é um método de diagnóstico seguro e não invasivo para SIBO. No entanto, atualmente não existe uma metodologia padrão para esse teste.
	Tratamento de SIBO e SIFO
	Abordaremos a seguir a terapia não farmacológica.
	Comentário
	Saiba mais
	Atenção
	Uma avaliação abrangente dos sintomas, com testes de diagnóstico apropriados e a exclusão cuidadosa de outras condições, é importante em um paciente com fatores de risco ou com uma resposta abaixo da esperada para a terapia.
	SIFO
	Prática clínica: Um exemplo de um modelo de atendimento nutricional nas alergias alimentares e síndrome bacteriana/fúngica
	Conteúdo interativo
	Verificando o aprendizado
	Sobre o papel dos nutrientes na prevenção de doenças crônicas, analise as assertivas e marque a resposta correta:I. O objetivo do tratamento para pacientes com SIBO é o alívio dos sintomas com a erradicação do crescimento excessivo de bactérias por meio do uso de antibióticos e da modulação dietética.II. Ao aumentar o pH gástrico, os inibidores de bomba de prótons podem facilitar a sobrevivência e a colonização de bactérias e fungos.III. Realiza uma disbiose secundária ao crescimento bacteriano excessivo no intestino delgado.
	Marque (C) para correta e (I) para incorreta nas assertivas, assinalando a opção que corresponde à sua marcação.( ) O tratamento com uma fórmula de caseína extensivamente hidrolisada, contendo o probiótico L. Rhamnosus GG (LGG) em crianças com APLV, aumenta as bactérias produtoras de AGCC e os níveis fecais de butirato.( ) A redução dos níveis fecais de butirato pode contribuir para a aquisição de tolerância imunológica.( ) O uso crônico de inibidores de bomba de prótons pode favorecer o desenvolvimento de SIBO.
	3. Detoxificação hepática
	Xenobióticos
	Conceito
	Metabolismo de xenobióticos
	Conceituação
	Fase I
	Fase II
	Fase III
	Metabolismo xenobiótico do hospedeiro
	Fase I
	Fase II
	Metabolismo de compostos dietéticos
	Proteína
	Lipídeos
	Componente importante das dietas ocidentais, o colesterol dietético está associado ao aumento do risco de DCV.
	Fitoquímicos
	Edulcorantes artificiais
	Aminas heterocíclicas
	Produtos químicos na indústria
	Metais pesados
	O mercúrio se bioacumula em organismos vivos, representando uma ameaça à saúde humana. O metabolismo microbiano intestinal pode afetar a toxicidade dele e a vida útil do corpo.
	Nutrição funcional e detoxificação hepática
	Conteúdo interativo
	Verificando o aprendizado
	Considerando os conceitos de xenobióticos, analise as assertivas a seguir estão:I. O fígado humano, usando sua família de enzimas citocromo P450 (CYP 450), transforma quimicamente somente compostos exógenos.II. Os xenobióticos que não são metabolizados e excretados se acumulam no corpo e podem levar a doenças crônicas e inflamação.III. As enzimas da fase I realizam reações oxidativas, redutivas ou hidrolíticas para gerar os grupos hidroxila, epóxidos, tióis e aminas. A maior classe de enzimas de fase I é o citocromo P-450s, mas as carboxilesterases e a flavina mono-oxigenase (FMOs) também são importantes no processamento xenobiótico.
	Marque (C) para correta e (I) para incorreta nas assertivas a seguir, assinalando a opção que corresponde à sua marcação.( ) Os xenobióticos podem encontrar micro-organismos intestinais por meio de várias rotas. Os xenobióticos mal absorvidos continuam através do intestino delgado até o grosso, podendo ser transformados por micróbios do intestino.( ) O metabolismo xenobiótico humano geralmente transforma os compostos não polares em metabolitos hidrofílicos de alto peso molecular, os quais, por sua vez, são mais facilmente excretados. Esse processo ocorre em duas etapas: instalação ou exposição de grupos funcionais polares (fase I) e conjugação desses grupos a metabólitos mais polares (fase II).( ) A microbiota intestinal pode estar relacionada à metabolização de compostos polifenólicos mal absorvidos de alimentos derivados de plantas. Essas moléculas são processadas usando uma gama de transformações, incluindo a clivagem de anel, a desmetilação e a desidroxilação, os quais geralmente produzem metabólitos com maiores biodisponibilidades oral e bioatividade, além de uma correlação com um menor risco de doença.
	4. Conclusão
	Considerações finais
	Podcast
	Conteúdo interativo
	Explore+
	Referênciase que a primeira colonização intestinal ocorria desde o nascimento. No entanto, estudos recentes
refutaram essa concepção e demonstraram a presença de micro-organismos na placenta, no líquido
amniótico e no cordão umbilical. Foi levantada então a hipótese de que o feto começa a colonizar o
próprio GI em desenvolvimento ao engolir o líquido amniótico e as bactérias que ele contém no útero.
Além disso, o mecônio fetal contém micro-organismos. 
De todo modo, é apenas no parto que os bebês ficam expostos à maioria dos micro-organismos responsáveis
pela colonização intestinal e pelo desenvolvimento da microbiota. Ademais, o tipo de parto é muito
importante, pois a microbiota intestinal inicial do bebê pode se assemelhar, em termos de composição, aos
micro-organismos com os quais ele entrou em contato durante o parto.
Saiba mais
Após um parto vaginal, o bebê entra em contato com a microbiota vaginal, mas, se for feita uma
cesariana, ele entrará em contato com a microbiota epidérmica. Estudos demonstram que bebês
nascidos de um parto natural podem desenvolver uma microbiota mais variada do que aqueles advindos
de uma cesariana. 
O padrão de colonização inicial é considerado caótico. Vários estudos sugerem que os fatores ambientais e a
dieta são responsáveis por grandes mudanças na composição. Em uma criança, durante a primeira fase da
colonização intestinal, os micro-organismos presentes são predominantemente aeróbios – muitos deles com
potencial patogênico como Enterobactérias, Estafilococos e Estreptococos.
 
Em uma etapa posterior, os micro-organismos tornam-se predominantemente anaeróbios. A composição da
comunidade intestinal continua a mudar durante o primeiro ano de vida e, posteriormente, em resposta a
fatores externos, como dieta e uso de antibióticos.
 
Existe uma diferença significativa na composição da microbiota intestinal do bebê em relação a:
 
Tipo de leite que bebe.
Tipo de desmame que realiza.
Diferentes tipos de alimentos que consome.
• 
• 
• 
O aleitamento materno (AM) é o alimento
idealizado pela natureza para recém-nascidos e
lactentes, embora, nas últimas décadas, ele
seja muito frequentemente substituído por
diversas formulações lácteas (FL). De maneira
geral, pode-se dizer que o AM tem se mostrado
um fator protetor para muitas doenças
inflamatórias intestinais e até para o
neurodesenvolvimento, enquanto o uso dos
diversos tipos de leite formulado para crianças
tem demonstrado um aumento do risco de
doenças intestinais por induzir a formação
incorreta da microbiota intestinal.
Bebês amamentados têm uma população
microbiana intestinal mais uniforme do que aqueles nutridos por FL. Esse aspecto tem implicações muito
importantes para o futuro da criança.
O estudo da microbiota intestinal de um recém-nascido amamentado pode fornecer informações
fundamentais sobre:
 
O correto desenvolvimento do sistema imunitário
A resposta e a tolerância imunológica
A tendência ao desenvolvimento
Com esses dados, diminuem-se os riscos de patologias alérgicas, inflamatórias e autoimunes. A composição
do leite materno, afinal, inclui:
 
Proteínas
Gorduras
Carboidratos
Imunoglobulinas
Endocanabinóides
Polissacarídeos indigeríveis
Alguns desses polissacarídeos atuam como verdadeiros prebióticos capazes de estimular seletivamente o
crescimento de bactérias benéficas. A maioria deles é formada por bifidobactérias indispensáveis para o
fortalecimento da proteção da mucosa intestinal graças à sua atividade específica contra patógenos e ao
aumento da imunoglobulina A (relacionada à modulação do sistema imunológico intestinal).
 
Após o desmame, a composição da microbiota intestinal ainda varia em relação ao tipo de alimentação.
Contudo, após os três anos de vida, na ausência de distúrbios, como mudanças alimentares em longo prazo
ou o uso repetido de antibióticos e medicamentos, a composição bacteriana da microbiota intestinal
permanece relativamente estável até a velhice. Em geral, ao longo da vida, as bifidobactérias diminuem,
enquanto Bacteroidetes e Firmicutes aumentam.
Microbiota intestinal e o cérebro
A existência de uma correlação próxima entre a microbiota intestinal e o cérebro tornou-se cada vez mais
evidente, embora os mecanismos envolvidos não sejam completamente claros: a existência de um eixo
intestino-cérebro tornou-se, assim, o principal foco da neurociência.
 
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A evidência de que a disfunção da microbiota pode desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento
de certas doenças neurológicas é fornecida pela descoberta de que a intervenção a restaurar a saúde e a
integridade da microbiota pode ter uma influência positiva no curso, nos sintomas e nas condições clínicas
dessas doenças. Essa é a principal razão pela qual o intestino é chamado de "segundo cérebro".
Atenção
Seria interessante considerar distúrbios neurológicos e patologias relacionadas à neurodegeneração não
como um fenômeno de “origem neural”, e sim como algo ligado a outros fatores externos – e a saúde da
microbiota intestinal pode ser um desses fatores. 
O limite necessário para desencadear a disbiose depende muito dos grupos bacterianos afetados. Mudanças
amplas nos principais filos Bacteroidetes e Firmicutes podem permanecer sem consequências patológicas, ao
passo que quantidades aumentadas de grupos marginais têm o potencial de causar grandes alterações na
microbiota intestinal e na saúde dos indivíduos.
Enterobacteriaceae normalmente representam uma fração
menor da microbiota intestinal.
As bactérias da família das Enterobacteriaceae podem se
expandir rápido e consecutivamente em relação às
alterações nas condições oxidativas do intestino, como
ocorre, por exemplo, durante uma inflamação. Devido à
pirogenicidade do lipopolissacarídeo (LPS) de 
Enterobacteriaceae, o crescimento dessa família de
bactérias geralmente intensifica uma resposta inflamatória
contínua.
Além dos principais fatores introduzidos acima, parâmetros
adicionais, como temperatura, pressão atmosférica e pressão parcial de oxigênio, também influenciam a
composição microbiana do intestino.
Exemplo
A exposição de camundongos a uma temperatura baixa de 6°C aumentou os níveis de firmicutes
intestinais às custas de Bacteroidetes, enquanto a microbiota adaptada ao frio resultante aumentou o
gasto de energia. 
A abundância relativa de Firmicutes também foi aumentada em seres humanos que vivem em grandes
altitudes, embora o impacto da altitude sobre a microbiota possa ser difícil de distinguir dos efeitos advindos
de temperaturas ambientes mais baixas e diferentes hábitos alimentares.
Saiba mais
Um grupo de ratos embarcou em um voo espacial de 13 dias no ônibus espacial Atlantis, o que rendeu os
primeiros dados sobre a microbiota intestinal em microgravidade. A análise da composição microbiana
revelou apenas pequenas mudanças no nível do filo, embora tenha havido algumas variações em
Clostridiales e Lactobacillales no nível de ordem. O voo espacial também causou perda de peso corporal
e diminuição da ingestão de água. Isso significa que essas modificações também podem ser
responsáveis pelas alterações relatadas na microbiota intestinal. 
Nutrição
A dieta é o principal elemento que afeta a microbiota intestinal. Variações naturais na ingestão de alimentos
causam mudanças transitórias na composição microbiana, embora componentes predominantes, como carne,
peixe e fibras, tenham efeitos duradouros sobre a microbiota e deixem assinaturas típicas caracterizadas por
mudanças em grupos bacterianos específicos.
A alteração da composição dos alimentos, bem como a escassez ou o excesso de oferta, afetam a microbiota
intestinal. A ausência de nutrientes no intestino durante a alimentação parenteral aumenta os níveis de 
Proteobacteria, promovendo uma inflamação na parede da mucosa e eventualmente causando uma quebra da
barreira epitelial.
 
O fornecimento excessivo de nutrientes leva à obesidade, que está associada à disbiose e aos distúrbios
metabólicos inflamatórios.
A obesidadeé caracterizada pela diminuição da
diversidade microbiana e por uma sobrerrepresentação
de Firmicutes em seres humanos obesos.
Uma proporção mais baixa de Bacteroidetes para Firmicutes resulta em uma maior liberação de LPS na
circulação. Já níveis mais altos de LPS contribuem para um estado de inflamação crônica de baixo grau (o que
ocorre na obesidade).
Fragmentos da membrana externa de bactérias Gram-negativas. 
Exemplo
Em camundongos, níveis elevados de LPS circulante iniciam o ganho de peso e aumentam os
marcadores de inflamação deles em uma extensão semelhante à de uma dieta rica em gordura. 
A endotoxemia metabólica ainda é melhorada pelo aumento da permeabilidade da parede intestinal. Ela tem
como causa uma dieta rica em gordura/açúcar por meio dos níveis crescentes da Escherichia coli invasiva
aderente que se infiltra no epitélio intestinal, diminuindo, assim, a espessura do muco.
endotoxemia metabólica
é ocasionada pela alteração na permeabilidade da parede intestinal pela ação da LPS.
A dieta geralmente é uma combinação de proteínas, gorduras e carboidratos; portanto, o efeito isolado de
cada macronutriente na microbiota in vivo não é facilmente determinado. Contudo, como veremos adiante, as
dietas ricas em um ou dois desses tipos de alimentos fornecem pistas valiosas sobre suas respectivas
influências.
Proteínas
Em longo prazo, a alta absorção de proteínas animais, aminoácidos e gorduras aumenta as quantidades
relativas de Bacteroides, enquanto a baixa ingestão de proteínas e a elevada de carboidratos aumentam os
níveis de Prevotella. No entanto, surtos de ingestão de alta proteína em curto prazo não produzem
necessariamente os mesmos efeitos.
Exemplo
Em homens obesos, o consumo de uma dieta rica em proteínas não afetou a abundância de Bacteroides,
mas o grupo de bactérias Roseburia/Eubacterium rectale foi reduzido provavelmente devido à menor
ingestão de carboidratos. Em ratos, a alimentação com uma dieta proteica está associada a menores
teores de Clostridium e Faecalibacterium prausnitzii, enquanto os Bacteroides não aumentam
paralelamente. 
Enquanto as mudanças microbianas induzidas pelo alto consumo de proteínas são moderadas, as que
ocorrem nos produtos de fermentação são mais evidentes. Uma dieta rica em proteínas aumenta a produção
de:
 
Ácidos graxos de cadeia ramificada
Substâncias potencialmente tóxicas, como sulfeto, amônia e compostos N-nitrosos
Com uma ingestão alimentar excessiva de proteínas e aminoácidos, também é registrado um aumento da
síntese de óxido nítrico (NO). Esse produto antimicrobiano influencia fortemente a microbiota intestinal,
enquanto os níveis aumentados de NO medidos em pacientes obesos provavelmente contribuem para o
desenvolvimento de uma microbiota associada à obesidade.
Gorduras
Uma alta ingestão de gordura induz mudanças notáveis na composição da microbiota intestinal. A diversidade
geral diminui com a abundância relativa de Bacteroidetes, enquanto a relativa de Firmicutes aumenta. Mesmo
certas características estruturais, como o grau de saturação de ácidos graxos, marcam a microbiota.
• 
• 
Exemplo
Alimentar ratos com gorduras insaturadas aumentou o contingente de Actinobactérias, bactérias do
ácido láctico e Akkermansia muciniphila, criando uma composição microbiana que protegia do ganho de
peso e da inflamação do tecido adiposo branco. Curiosamente, alimentá-los com gordura saturada
resultou em uma maior produção de LPS e mais ativação do TLR4 e TLR2 do que com gordura
insaturada. 
A dieta rica em gordura também exerce indiretamente uma influência na microbiota intestinal,
aumentando o pool de ácidos biliares. Após a emulsificação dos lipídios da dieta, a maioria dos
ácidos biliares é reabsorvida no íleo distal.
Os ácidos biliares não absorvidos influenciam fortemente o crescimento microbiano, criando um ambiente de
baixo pH e de forte atividade antimicrobiana. Considerando o efeito estimulador da dieta rica em gordura
sobre esses ácidos no intestino grosso em camundongos, pode-se dizer que eles provavelmente contribuem
para o impacto da alta ingestão de gordura na disbiose relacionada à obesidade.
 
Os ácidos biliares são moléculas sinalizadoras de ligação a dois receptores:
Farnesoide X do hormônio nuclear (FXR)
A ligação com o FXR não apenas regula a síntese de ácidos biliares, mas também influencia a
homeostase de lipídios, glicose e energia. No fígado, o FXR inibe a indução da proteína de ligação ao
elemento regulador de esterol SREBP1c, inibindo, assim, a lipogênese e diminuindo o risco de
esteatose.
De ácido biliar acoplado à proteína G (TGR5)
A sinalização de TGR5 induz a produção de peptídeo semelhante ao GLP-1 no intestino, o que
melhora a sensibilidade à insulina. Ao aumentar a atividade mitocondrial no tecido adiposo marrom e a
fosforilação oxidativa no músculo, a ativação do TGR5 também eleva o gasto de energia.
As bactérias intestinais regulam a sinalização do receptor do ácido biliar, convertendo os ácidos biliares
primários em secundários com diferentes afinidades de ligação. As bactérias do filo Firmicutes se destacam
pela atividade de 7α-desidroxilação para transformar o ácido cólico e quenodeoxicólico em ácidos
desoxicólico e litocólico (ambos têm uma afinidade de ligação inferior para FXR e uma maior para TGR5).
Fibras
As fibras têm efeito direto sobre a microbiota, atingindo o cólon devido à sua indigestibilidade e alimentando a
fermentação microbiana. Uma dieta rica em polissacarídeos vegetais promove o crescimento de Bacteroidetes
sobre Firmicutes.
 
Curiosamente, uma microbiota intestinal com uma proporção aumentada de Firmicutes para Bacteroidetes tem
uma maior capacidade de extrair energia da dieta. Ao fornecer mais enzimas para a quebra dos
polissacarídeos dietéticos, ela aumenta a absorção de monossacarídeos e ácidos graxos de cadeia curta
(AGCC) pela mucosa intestinal. Esse processo maximiza a utilização de nutrientes, mas, no caso de um
excesso de fornecimento de alimentos, também faz isso com o armazenamento de energia.
Monossacarídeos liberados por micro-organismos são transferidos para o fígado através da veia porta e
ativam a proteína de ligação do elemento de resposta a carboidratos. Isso leva ao aumento da transcrição de
vários genes envolvidos na lipogênese hepática de novo e, com isso, da transferência de lipídeos para os
depósitos de gordura em tecidos periféricos.
 
O aumento da absorção intestinal de butirato, acetato e propionato de SCFA fornece energia adicional para
diversos tecidos. Usado principalmente pelos colonócitos, o butirato estimula sua proliferação e diferenciação.
Já o acetato alimenta a lipogênese nos tecidos periféricos, especialmente nos músculos, enquanto o
propionato entra na gliconeogênese pelo fígado.
 
Uma maior produção de SCFA pela microbiota associada à obesidade pode ser um fator que contribui para a
maior deposição de triglicerídeos nos tecidos adiposos, bem como no fígado. Além de sua contribuição
calórica, os SCFA ativam as vias metabólicas, agindo como ligantes para os seguintes receptores acoplados à
proteína G (GPCRs): GPR41 e GPR43 (também conhecidos como receptores de ácidos graxos livres 3 e 2).
 
A ativação de GPR41 e GPR43 está associada à expansão do tecido adiposo e aos processos inflamatórios,
embora o resultado dessa ativação como protetor ou causador permaneça obscuro.
Essa ativação também eleva os níveis de leptina nos adipócitos, o que resulta no aumento da sensibilidade à
insulina e em uma maior saciedade.
 
A sinalização GPR43 nas células L intestinais aumenta a produção de GLP-1, que melhora a tolerância à
glicose. Acetato e propionato são os principais ligantes que ativam a GPR43 no tecido adiposo e nas células
imunes, pois o butirato serve principalmente como fonte de energia para os colonócitos, enquanto
quantidades relativamente pequenas atingem a periferia.
 
Na disbiose relacionada à obesidade, os perfis de AGCC mudam de forma consecutiva quanto à diminuição da
proporção entre Bacteroidetes,produzindo grandes quantidades de acetato e propionato, e Firmicutes, que
produz principalmente butirato. Portanto, a diminuição da produção de acetato e propionato pela microbiota
provavelmente reduz a sinalização de GPR43.
 
Resta a seguinte questão: uma microbiota equilibrada pode ser restaurada por meio da suplementação de
prebióticos e probióticos?
Prebióticos
Os prebióticos a modulam diretamente, o que acarreta a redução da permeabilidade intestinal e a
endotoxemia, reduzindo, assim, a inflamação.
Essas mudanças estão associadas a níveis mais elevados de GLP-2, o que reduz a permeabilidade
intestinal. Uma ingestão da oligofrutose (prebiótico) desloca a composição da flora intestinal para um
padrão não obeso, aumentando Bacteroides e reduzindo Firmicutes tanto em ratos ob/ob quanto
naqueles geneticamente propensos ao desenvolvimento de obesidade e resistência à insulina.
Probióticos
Os probióticos que induzem a secreção ou diminuem a supressão do fator IV semelhante à
angiopoietina (ANGPTL4, também conhecido como fator adiposo induzido pelo jejum) têm um efeito
benéfico no metabolismo lipídico dos adipócitos. A ANGPTL4 inibe a lipase de lipoproteína (LPL), que
é responsável por hidrolisar triglicerídeos de LPLs para a absorção de ácidos graxos na célula.
Camundongos livres de germes deficientes em ANGPTL4 perdem sua proteção contra a obesidade
induzida por dieta. A suplementação deles com o probiótico Lactobacillus paracasei aumenta os
níveis circulantes de ANGPTL4 e reduz sua gordura corporal.
A Akkermansia muciniphila é outra espécie que provou ser capaz de reduzir a obesidade quando
suplementada em camundongos. Embora essa espécie possa causar um aumento da gravidade em
modelos de colite, ela tem um efeito protetor em camundongos obesos ao engrossar sua camada de
muco, diminuindo, com isso, a permeabilidade intestinal e a endotoxemia, além de prevenir uma
inflamação.
Carboidratos
O processamento de polissacarídeos vegetais complexos, como pectinas, xilanos e frutanos, requer uma
bateria de endo e exoglicosidases com atividades capazes de liberar monossacarídeos como a Ramnose,
ácido galacturônico, arabinose, xilose, frutose e glicose.
 
Em contraste, a utilização de glicanos da mucina intestinal requer diferentes atividades. Elas consistem em:
 
Galactosidases
N-acetilglucosaminidases
N-acetilgalactosaminidases
Fucosidases
Sialidases
As diferenças estruturais entre os carboidratos dietéticos e os glicanos intestinais, além da correspondente
necessidade de diferentes mecanismos de processamento, levaram as bactérias a se especializarem na
utilização de subconjuntos limitados de carboidratos.
 
O processamento de carboidratos complexos frequentemente depende de ações cooperativas entre táxons
bacterianos distintos. Além de permitirem interações mutualísticas, a clivagem desses carboidratos e a
liberação de monossacarídeos no lúmen intestinal também geram oportunidades para as bactérias, já que elas
carecem de enzimas de processamento de carboidratos.
A E. coli não expressa nenhuma glicosidase
capaz de degradar carboidratos complexos,
mas é uma consumidora ávida dos
monossacarídeos N-acetilglucosamina, ácido
N-acetilneuramínico (Neu5Ac) e fucose.
Consequentemente, a E. coli intestinal e outras 
Enterobacteriaceae respondem à presença de
monossacarídeos específicos, aumentando a
proliferação e alterando a expressão de fatores
de virulência.
A capacidade de clivar o ácido siálico, como o
Neu5Ac e o ácido N-glicolilneuramínico
(Neu5Gc), é restrita a um número limitado de
taxa bacteriana. Os agrupamentos de genes
• 
• 
• 
• 
• 
NAN codifica sialidases, enquanto os transportadores e as enzimas catabólicas permitem a liberação de ácido
siálico de glicanos intestinais e sua utilização como fonte de carbono.
 
Algumas espécies de Bacteroides, como Bacteroides fragilis, expressam agrupamentos NAN totalmente
operacionais. Já outras, como Bacteroides thetaiotaomicron, expressam apenas sialidases, mas carecem de
transportadores que possam mediar a captação de ácido siálico livre.
Bacteroides fragilis
O ácido siálico liberado dessa forma é acessado por outras bactérias que expressam transportadores
possibilitando a captação do açúcar. Esse tipo de alimentação cruzada se trata de um mecanismo comum que
prevalece no ambiente intestinal.
 
Monossacarídeos liberados de glicanos intestinais podem, portanto, ser utilizados por bactérias desprovidas
de glicosidases e mediar uma forte resposta de proliferação, levando, assim, à disbiose. O tratamento com
antibióticos demonstrou perturbar a microbiota e levar ao aumento da liberação de ácido siálico, que é
responsável por alimentar a expansão dos patógenos Salmonella enterica sorovar, Typhimurium e Clostridium
difficile em um modelo de camundongo.
 
Da mesma forma, o crescimento de E. coli e a exacerbação da inflamação intestinal que ocorre após a
ingestão de sulfato de dextrana de sódio dependem da liberação de ácido siálico de glicanos sialilados ligados
a α2,3 intestinais.
Consequências do desequilíbrio nutricionalmente induzido entre Firmicutes e
Bacteroidetes.
A obesidade, a alta ingestão de gordura e açúcar na dieta e um aumento do pool de ácidos biliares diminuem
a proporção de Bacteroidetes para Firmicutes. Mudanças nessa proporção afetam a inflamação crônica e as
mudanças metabólicas relacionadas:
 
Ao suprimento de energia aos colonócitos• 
À lipogênese
À gliconeogênese
À sensibilidade à insulina
À tolerância à glicose
São mediadores-chave de tais adaptações metabólicas:
LPS bacteriano (a)
Ácido graxo de cadeia curta (SCFA) (b)
Aumento da captação de monossacarídeo (c)
Metabolismo biliar secundário (d)
Como já destacamos, o que comemos também fornece nutrientes para o metabolismo microbiano intestinal.
Desse modo, uma visão mais global do metabolismo vem evoluindo. Ela combina os seguintes aspectos:
 
Microbiota intestinal.
Transformações metabólicas do hospedeiro que contribuem para o nosso metabolismo geral.
Variações interindividuais nos perfis metabólicos.
A microbiota intestinal serve como um filtro de nossa
maior exposição ambiental, ou seja, o que comemos.
Em virtude do fato de que numerosos metabólitos gerados pela microbiota intestinal são biologicamente
ativos e afetam os fenótipos do hospedeiro, o microbioma intestinal também funciona como um órgão
endócrino importante que responde à ingestão alimentar.
 
Esse microbioma se comunica com órgãos distais no hospedeiro por intermédio de vias complexas, como a via
dos metabólitos gerados pela microbiota intestinal. Ele tem mostrado um impacto em fenótipos relevantes
para doenças cardiovasculares (DCV), variando de inflamação.
Mecanismos envolvidos na relação entre microbiota intestinal e doenças
metabólicas.
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Mecanismos da relação microbiota intestinal e doenças metabólicas
Fator adiposo induzido por jejum (FIAF)
O fasting induced adipose factor (FIAF) é um inibidor da LPL produzido pelo intestino, fígado e tecido adiposo.
Quando suprimido pela ação da microbiota intestinal, ocorre um aumento da atividade da LPL que determina
então a maior absorção de ácidos graxos e o acúmulo de triglicerídeos nos adipócitos.
Comentário
As investigações em animais de FIAF-deficientes mostraram que, quando alimentados com dieta
ocidental, eles ganharam mais peso corporal que os FIAF+/+ wild-type, apresentando ainda maiores
concentrações de leptina e insulina. 
Monofosfato-adenosina proteína quinase ativada (AMP-Q)
O segundo mecanismo proposto envolve a inibição da via da 5’-monofosfato-adenosina proteína quinase, uma
enzima ativada pela adenosina monofosfato (AMP), a qual, por sua vez, regula o metabolismo energético
celular. Quando inibida, essa enzima ativa processos anabólicos e bloqueia catabólicos.
 
Há evidências de que a AMP-Q desempenha um importante papel na regulação do metabolismo de ácidos
graxos e da glicose, assim como na regulação do apetite.
Exemplo
Observou-se que camundongosgerm-free, mesmo com uma dieta hipercalórica, mantiveram peso. Esse
fato foi atribuído à elevação da atividade da AMP-Q no fígado e no músculo esquelético e à maior
oxidação de ácidos graxos, melhorando a sensibilidade à insulina. 
Esses pontos sugerem que a presença da microbiota pode suprimir a oxidação de ácidos graxos muscular
graças a mecanismos que envolvem a inibição da AMP-Q, favorecendo, portanto, a adiposidade corporal e
reação de resistência insulínica.
Eixo cérebro-intestinal
Esse mecanismo diz respeito à sensibilidade do epitélio intestinal a produtos bacterianos. A literatura atual
refere-se ao impacto que a microbiota intestinal pode exercer no comportamento alimentar e no sistema
nervoso central (SNC), influenciando a regulação central da saciedade.
O intestino humano é capaz de digerir fibras dietéticas devido, em grande parte, à síntese de enzimas
ocorrida pela microbiota, o que permite a metabolização de polissacarídeos não digeríveis em
monossacarídeos e AGCC – principalmente acetato, propionato e butirato.
 
Esses AGCC representam uma importante fonte de energia, favorecendo, assim, a adiposidade corporal. Eles
ainda se difundem pelas células de forma passiva ou por transportadores da via do ácido monocarboxílico,
podendo atuar como sinalizadores celulares.
 
Também existem outros efeitos indiretos que podem influenciar a motilidade intestinal e a produção de
hormônios intestinais, apresentando um papel na regulação da saciedade. Os AGCC possuem a capacidade
de se ligar a estes dois GPCRs:
GPR41
GPR43
Atualmente chamados de receptores de ácidos graxos livres (FFAR), esses receptores – especificamente
FFAR2 e FFAR3 – são expressos pelas células do epitélio intestinal em células enteroendócrinas (EEC) L.
 
As EEC L são produtoras do peptídeo YY (PYY). Esse hormônio age ao:
 
Inibir a secreção gástrica, o esvaziamento gástrico e a contração da vesícula biliar.
Reduzir o tempo de trânsito gastrointestinal.
Dessa forma, ao serem ativados, esses receptores aumentam a produção de PYY, fato que favorece a redução
da motilidade intestinal e propicia uma maior absorção de nutrientes do lúmen intestinal – em especial dos
AGCC, que são substratos para a lipogênese no fígado. Da mesma maneira, o PYY realiza suas funções
hormonais no SNC ao inibir neurônios orexígenos do núcleo arqueado, induzindo, assim, a saciedade.
 
Nesse contexto, camundongos Gpr41-/-, com ou sem flora intestinal, apresentaram menor peso que
camundongos Gpr41+/+, apesar do mesmo consumo alimentar. Sugere-se que a Gpr41-/- esteja associada
com a menor produção de PYY e a maior velocidade de trânsito intestinal, o que reduz a absorção de
nutrientes (AGCC). A expressão de GPR43 parece não estar envolvida na diferenciação do tecido adiposo,
mas está possivelmente relacionada a processos inflamatórios associados ao TNF-α.
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Saiba mais
Estudos realizados com prebióticos indicaram uma maior produção intestinal de AGCC sendo associada
ao aumento da saciedade e à consequente redução da ingestão alimentar. Esses efeitos, em parte,
relacionam-se ao aumento de GLP-1 (melhora da resposta glicêmica e insulinêmica), GLP-2 (redução da
inflamação) e PYY, os quais, em conjunto com a redução da grelina, ocasionam efeitos hipotalâmicos
relacionados ao mecanismo de recompensa. 
O sistema endocanabinoide está envolvido em vários processos fisiológicos, como apetite, motilidade
intestinal, homeostase da glicose, função da barreira intestinal e modulação da resposta inflamatória. Essa
interação entre os peptídeos estimulados pela microbiota intestinal e o sistema endocanabinoide pode estar
envolvida no controle da permeabilidade intestinal e da endotoxemia metabólica na obesidade.
Lipopolissacarídeos
As concentrações plasmáticas de LPS sofrem uma significativa influência da microbiota intestinal –
especialmente as bactérias Gram-negativas. Afinal, elas apresentam em sua superfície celular os LPS;
funcionando como antígenos, eles estimulam a resposta imune do hospedeiro.
 
A microbiota intestinal representa, assim, um grande depósito dessa endotoxina – principalmente em
indivíduos cuja dieta tem um alto teor de gorduras. Esse padrão dietético pode afetar a permeabilidade
intestinal por meio da secreção de mediadores, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), IL-1β, IL-4 e
IL-13, bem como por intermédio de PAR-2 (receptor ativado por protease-2), que favorece a translocação de
LPS para circulação.
A identificação dos TLRs permite o entendimento sobre como nosso organismo reconhece antígenos
(como o LPS) e de que maneira ocorrem as reações pró-inflamatórias e os distúrbios metabólicos.
Essas anormalidades não estão presentes em animais knockout para esse tipo de receptor.
Vários TRLs (TRL 1, 3, 5, 6, 7, 9 e 10) têm sido descritos como mecanismos para gerar inflamação e resistência
à insulina, destacando-se especialmente as descobertas relativas a TRL2, TRL4 e TLR5. Muitas evidências
mostram que os LPS induzem inflamação e resistência à insulina.
 
Essas anormalidades são desencadeadas, em parte, pela ligação dos LPS ao complexo CD14 e ao TLR4 das
células imunes inatas, funcionando como gatilho para a síntese de citocinas pró-inflamatórias não apenas
pelas células do sistema imune, mas também pelo tecido adiposo, promovendo, com isso, uma endotoxemia
metabólica.
 
Associadas à ingestão de dietas ricas em gorduras, grandes concentrações circulantes de LPS podem
desencadear uma inflamação subclínica crônica, que participa na gênese da obesidade, do DM2 e de outras
doenças. Vários TLRs respondem às estruturas bacterianas; uma vez ativados, eles podem induzir ou atenuar
a resistência à insulina.
Atenção
Tomadas em conjunto, as descobertas sobre os mecanismos de ação da microbiota sugerem que esse
ecossistema pode contribuir diretamente para o metabolismo do hospedeiro, afetando a homeostase
energética, modificando as atividades enteroendócrinas e contribuindo ainda para a inflamação crônica
subclínica via sinalizações celulares pró-inflamatórias. 
No entanto, outros mecanismos moleculares devem estar envolvidos na modulação da microbiota intestinal.
De todos os fatores exógenos capazes de alterar a composição dela, nenhum é mais severo do que os
causados pelos antibióticos.
 
Esses fármacos têm sido empregados até em investigações experimentais sobre o papel da microbiota na
geração de inflamação e resistência à insulina, além de defeitos básicos em doenças, como a obesidade e o 
Diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Contudo, a modulação da microbiota por meio da dieta talvez seja a forma
mais simples, fisiológica, eficaz e de maior adesão para se obter modificações no perfil de risco
cardiometabólico.
Comunicação microbiota-cérebro
A literatura científica recente destacou a estreita correlação existente entre a microbiota intestinal e o
desenvolvimento do cérebro, bem como uma correspondência entre a alteração da microbiota intestinal e o
aparecimento de algumas patologias neurológicas.
Exemplo
Ansiedade, depressão, doença de Parkinson (DP), doença de Alzheimer (AD), esclerose múltipla,
isquemia cerebral e transtorno do espectro autista (ASD). 
Com base nessas descobertas científicas, fica claro que qualquer forma de disbiose intestinal é capaz de
favorecer o desenvolvimento de doenças neurológicas. Por isso mesmo, é fundamental conhecer e
compreender os instrumentos de diálogo que existem entre o intestino e o cérebro.
O intestino pode interagir com o cérebro por meio de comunicação direta. Os três principais mecanismos são:
 
Sistema nervoso entérico (ENS).
EEC do intestino.
Neurotransmissores produzidos pela microbiota intestinal.
Descreveremos esses três mecanismos e alguns outros a seguir:
Sistema nervoso entérico
• 
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• 
Aspectos funcionais do GI, como movimentos
peristálticos, o transporte de substâncias e o
fluxo local de sangue, são regulados por uma
rede de gânglios neuronais conhecida como
ENS. Sabe-se que os neurônios do ENS se
comunicam utilizando a mesma “linguagem”do
SNC.
 
O ENS consiste em dois plexos ganglionares
compostos de neurônios e glias que regulam
uma variedade de funções gastrointestinais e
são essenciais para a vida. Localizados entre as
camadas do GI, esses plexos são caracterizados por cerca de 20 subtipos de neurônios que se diferenciam
pela expressão de vários neuropeptídios.
O ENS compartilha muitos recursos com o cérebro, incluindo a produção de neurotransmissores utilizados
para a transmissão sináptica, os recursos ultraestruturais presentes na interação neurônio-glia e os programas
transcricionais. Ele é capaz de operar independentemente do cérebro e da medula espinhal, mas, em
indivíduos saudáveis, funciona em colaboração tanto com ambos quanto com as informações dos sistemas
vagal, simpático e parassimpático. Isso serve para regular muitas funções gastrointestinais, como a
motilidade.
 
Essa conversa cruzada direta torna o ENS um alvo importante para a patogênese de muitos distúrbios
neurológicos. Sua disfunção está relacionada a distúrbios gastrointestinais, incluindo a constipação severa, a
anorexia e a gastroparesia.
 
Tais sintomas são comuns em pacientes com doenças neurológicas. O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
interage com as células do epitélio intestinal por meio do nervo vago.
Saiba mais
Alguns estudos pré-clínicos demonstraram que o nervo vago desempenha um papel central na
comunicação neural entre os micróbios do intestino e os efeitos comportamentais mediados
centralmente. Em particular, após uma vagotomia realizada na infância, os indivíduos analisados tiveram
um risco menor de desenvolver distúrbios neurológicos. 
A estimulação do nervo vago, que é um tratamento médico usado para tratar a epilepsia e outras condições
neurológicas, se trata da aplicação de impulsos elétricos apropriados ao nervo. Supõe-se que esses impulsos
exerçam uma ação antiepiléptica, antidepressiva e anti-inflamatória, alterando a excitabilidade do nervo nas
células envolvidas.
 
Uma estreita correlação entre o ENS e a microbiota foi demonstrada pelo número reduzido de neurônios
entéricos e pela motilidade intestinal observada em camundongos GF. Além disso, experimentos importantes
mostraram uma excitabilidade intrinsecamente atenuada em neurônios primários aferentes e – apesar do
desenvolvimento e do influxo contínuo de ENS – uma mucosa intestinal defeituosa nesses camundongos.
 
Com a administração da microbiota convencional, a recuperação dos camundongos GF normaliza a densidade
e a fisiologia do ENS no intestino. Cada micro-organismo pode ter um efeito diferente no ENS: algumas 
bactérias comensais podem ter um efeito local interagindo com o ENS, enquanto as patogênicas se
beneficiam dele, criando um ambiente mais adequado para seu crescimento e vantajoso para seus efeitos.
 
O controle exercido pela microbiota intestinal ocorre por meio do nervo vago e do ENS. Exemplos clássicos
são fornecidos pela bactéria Lactobacillus rhamnosus, que pode modular o comportamento ansioso, e pela 
Bifidobacterium longum NCC3001, que exerce efeitos ansiolíticos. Foi demonstrado em ratos que esses
efeitos são perdidos após a vagotomia.
 
A microbiota suporta a ENS formada no nascimento e participa de sua homeostase ao longo da vida adulta.
Na verdade, em camundongos GF, verificou-se que o ENS é altamente comprometido – especialmente nas
áreas onde as bactérias são normalmente encontradas.
 
Evidências crescentes mostram que algumas doenças neurodegenerativas, como a DP, podem se originar no
intestino e se espalhar para o cérebro através do nervo vago. A possibilidade de uma estreita correlação entre
a disfunção do ENS e da microbiota e as doenças do SNC tem sido considerada, ainda que essa hipótese
deva ser mais bem analisada e aprofundada.
Neurotransmissores produzidos pela microbiota intestinal
A microbiota intestinal é capaz de sintetizar
muitos neurotransmissores, como a dopamina,
a serotonina, a norepinefrina e os ácidos δ-
amino butíricos (GABA), que também exercem
os próprios efeitos no cérebro.
 
A Bifidobacterium infantis, por exemplo, se
mostrou capaz de elevar os níveis de triptofano
no plasma sanguíneo e, assim, influenciar a
transmissão central da serotonina.
Veremos a seguir outras possibilidades de
produção:
Lactobacillus e Bifidobacterium: GABA.
Escherichia, Bacillus e Saccharomyces spp.: Noradrenalina.
Candida, Streptococcus, Escherichia e Enterococcus spp.: Serotonina.
Bacilo: Dopamina.
Lactobacillus: Acetilcolina.
Esses neurotransmissores podem atravessar a camada mucosa do intestino e entrar na corrente sanguínea,
porém não conseguem cruzar a barreira hematoencefálica. O impacto na função cerebral, portanto, poderia
ser indireto por ação no ENS.
 
Incluindo butirato, propionato e acetato, os SCFAs são produtos metabólicos essenciais da atividade
microbiana intestinal que podem afetar o cérebro, o equilíbrio de energia e o metabolismo. Além disso, os
AGCC têm propriedades neuroativas.
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• 
Exemplo
Altas doses de propionato em ratos jovens induziram uma resposta neuroinflamatória e alterações
comportamentais, enquanto o butirato reduziu o comportamento depressivo, exercendo efeito sobre o
SNC. 
Até o momento, sabe-se que os SCFAs atuam preferencialmente como moduladores epigenéticos por
intermédio das histonas desacetilases. O eixo intestino-cérebro tem outra via de sinalização que envolve a
imunidade por meio de citocinas. Produzidas no intestino, as citoninas podem fluir para a corrente sanguínea
e, sob condições alteradas, afetar áreas do cérebro, como o hipotálamo.
Intervenções probióticas e dietéticas
As percepções obtidas da microbiota intestinal
e suas vias metabólicas associadas forneceram
uma oportunidade para se explorar o papel
contributivo dessa microbiota na geração da
variabilidade das respostas fisiológicas aos
nutrientes da dieta.
 
Aproveitando a capacidade de monitorar níveis
contínuos de glicose, um padrão glicêmico
individualizado emerge quando há informações
dietéticas cuidadosamente selecionadas com
algoritmos de aprendizado de máquina
baseados em informações metagenômicas.
Comentário
Medindo as respostas do microbioma em mais de 800 pessoas mediante o uso de 16S rRNA e perfil
metagenômico shotgun a fim de avaliar respectivamente a taxonomia e a função, adequar a ingestão
alimentar ao microbioma intestinal de um indivíduo pode minimizar o aumento de glicose pós-prandial.
Esses resultados ressaltam como os conselhos e/ou as intervenções alimentares têm potencial para
serem adaptados individualmente a cada pessoa dada a grande variação na resposta da glicose pós-
prandial a alimentos tradicionalmente “ruins” e “bons”. 
Teoricamente, a modulação direta da composição microbiana tem o potencial de restaurar comunidades
microbianas saudáveis e de promover a saúde cardiovascular. Em um modelo de infarto do miocárdio do rato,
a administração de antibióticos de amplo espectro foi associada às mudanças nos níveis de leptina e
catabólitos de aminoácidos aromáticos, bem como à redução nos tamanhos de infarto.
 
Além disso, a administração de Lactobacillus plantarum ou Lactobacillus rhamnosus GR-1 foi associada à
atenuação da remodelação cardíaca pós-infarto em ratos. Micróbios de origem alimentar colonizam os
intestinos de maneira apenas transitória.
 
Estudos em humanos não estabeleceram se os probióticos e os prebióticos são capazes de influenciar
diretamente as distribuições microbianas globais. Embora existam vários relatos de efeitos de redução de
lipídios e pressão arterial com probióticos, os estudos de intervenção em humanos mostrando sua eficácia
são limitados. Por isso, não existem atualmente recomendações clínicas para sua prescrição.
Metabólitos microbianos: moduladores fisiológicos
Um papel fundamental para a microbiota intestinal é apoiar as funções fisiológicas diárias na digestão dos
alimentos por meio de vários processos de fermentação em resposta à ingestão alimentar de substratos.
Atenção
Alguns metabólitos podem até ser absorvidos diretamentena circulação do hospedeiro e servir como
“hormônios” para órgãos distantes como locais de ação. Outros podem ser posteriormente
metabolizados por enzimas hospedeiras semelhantes aos “pró-hormônios”, servindo como mediadores a
jusante ou moléculas de sinalização. 
É provável que a maioria dos metabólitos gerados por micróbios possa fornecer efeitos sinérgicos que
promovem a saúde. No entanto, os metabólitos tóxicos também podem se acumular. Isso é especialmente
possível em dois casos:
 
As espécies patogênicas estão colonizando.
Os mecanismos normais de depuração do hospedeiro (por exemplo, função renal) desses metabólitos
estão comprometidos.
A detecção desse “metaboloma alimentar” oferece uma oportunidade única para se obter informações não
apenas sobre a qualidade e a quantidade da ingestão de alimentos, mas também sobre as consequências
funcionais como um resultado do complexo metabolismo microbiano-hospedeiro.
Ácidos graxos de cadeia curta: efeitos fisiológicos
A fermentação anaeróbica de nutrientes não digeridos, como o amido resistente, a fibra dietética e vários
polissacarídeos complexos, produz ácidos graxos que variam de uma a seis cadeias de carbono comumente
referidas como AGCC.
Acetato, propionato e butirato são absorvidos ativa e
passivamente no epitélio colônico para a veia porta.
Enquanto fornecem de 5 a 10% da fonte de energia para o hospedeiro humano, os AGCCs servem como
moléculas de sinalização, incluindo a modulação dos sistemas autônomos e da pressão arterial sistêmica, bem
como as respostas inflamatórias e outras funções celulares.
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Os AGCCs exibem uma ampla gama de funções
fisiológicas. Apontaremos algumas delas a
seguir:
 
Inibição de histonas desacetilases
(HDACS)
Quimiotaxia e modulação de fagocitose
Indução de espécies reativas de
oxigênio
Proliferação celular
Alteração da integridade da barreira
intestinal
Atenção
Pacientes com Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) têm menos abundância de bactérias produtoras de
butirato e mais Lactobacillus spp. 
De fato, os AGCCs, em particular o butirato, podem servir como substratos energéticos para as células
epiteliais do intestino. Além disso, o tratamento com a vancomicina reduz a abundância de bactérias
produtoras dele em pacientes com síndrome metabólica, destacando seu importante papel na manutenção da
sensibilidade à insulina.
 
Demonstrações recentes também revelaram que os AGCCs podem ativar diretamente GPCRs distintos. O
receptor de proteína G41 (GPR41) e o olfativo 78 (Olfr78) são alguns dos GPCR identificados, a partir de
estudos genéticos e de modelos de camundongos, para a interação com AGCCs.
 
Em particular, o Olfr78 é altamente expresso no aparelho renal justaglomerular, local em que ele medeia a
secreção de renina em resposta a SCFAs. Além disso, tanto o Olfr78 quanto o GPR41 são expressos em
células musculares lisas de pequenos vasos de resistência nos quais medeiam diferencialmente o tônus
vascular.
 
Curiosamente, os camundongos knock-out para o Olfr78 são hipotensos, enquanto os para o GPR41 são
hipertensos. Isso implica que essas vias podem constituir ligações fisiologicamente importantes entre os
SCFAs e o controle da pressão sanguínea do hospedeiro. O propionato de AGCC de três carbonos pode
estimular o Olfr78 a aumentar a pressão arterial, enquanto a estimulação da GPR41 tem o potencial de diminuir
a pressão arterial.
 
O papel obrigatório da microbiota intestinal na geração de AGCCs foi demonstrado pelo tratamento com
antibióticos que aumentou a pressão arterial em camundongos knockout para o Olfr78, apoiando ainda mais o
envolvimento desses receptores no controle da pressão arterial.
Estudos recentes em animais demonstraram que AGCCs derivados da microbiota intestinal são críticos para a
resposta imune do hospedeiro e a capacidade de reparo cardíaco após o infarto do miocárdio em um modelo
de camundongo com ou sem antibióticos. No entanto, a demonstração direta de tais efeitos nas DCV
humanas permanece limitada.
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E6. Ácidos biliares e modulação microbiana: efeitos fisiológicos
Os ácidos biliares facilitam a absorção da gordura da dieta e das moléculas solúveis em gordura. Vários
desses ácidos podem regular o metabolismo de energia graças à ativação de receptores nucleares, como o
receptor 1 de ácido biliar acoplado à proteína G (TGR5) e o receptor farnesóide X (FXR).
 
O FXR intestinal parece regular o colesterol hepático 7α-hidroxilase (CYP7A1), uma enzima que limita a
velocidade da síntese de ácido biliar, por meio de um mecanismo dependente do fator de crescimento de
fibroblastos 15 (FGF-15/19). Desse modo, os humanos produzem um grande pool de ácido biliar hidrofílico
conjugado, sendo ele mantido graças ao antagonismo de feedback positivo de FXR no intestino e no fígado.
 
Enquanto isso, por intermédio da hidrólise de sais biliares e da 7α-desidroxilação do ácido biliar, a microbiota
intestinal é capaz de produzir hormônios de ácidos biliares secundários que afetam a fisiologia do hospedeiro
por agonismo de FXR no intestino e no fígado, resultando, assim, em um pool de ácido biliar hidrofóbico não
conjugado menor.
 
Curiosamente, os ácidos biliares, como o ácido desoxicólico, podem servir como um agente antimicrobiano
direto devido à sua hidrofobicidade e às propriedades detergentes nas membranas bacterianas. Portanto,
existe um equilíbrio dinâmico entre o tamanho e a composição do pool dieta-microbioma intestinal-ácido biliar.
 
A hidrofilicidade do pool de ácidos biliares pode estar associada aos estados de doença, enquanto os níveis
reduzidos desses ácidos no intestino podem estar ao crescimento excessivo de bactérias e inflamação.
Comentário
Análogo semissintético do ácido biliar e um potente agonista FXR recentemente aprovado para o
tratamento da esteatohepatite não alcoólica, o ácido obeticólico pode reduzir a translocação bacteriana
e a inflamação intestinal. 
E7. Modulação dietética de AGCC
As muitas ligações entre a comunidade microbiana intestinal alterada, os metabólitos e a suscetibilidade para
DCV e doenças metabólicas colocaram um holofote no microbioma intestinal como um novo alvo potencial
para a terapêutica. Atualmente, a modulação da dieta é a principal ferramenta terapêutica utilizada na prática
clínica para impactar as doenças metabólicas crônicas.
Embora as interações com o estilo de vida possam impactar claramente a estrutura e a função da
comunidade microbiana intestinal, poucos estudos exploram o impacto das intervenções dietéticas
no microbioma intestinal em humanos. Os existentes sobre a dieta da microbiota intestinal em
humanos geralmente observam efeitos modestos em curto prazo.
No entanto, mudanças extremas de dietas baseadas em animais para outras baseadas em vegetais podem
modificar as produções regionais e sistêmicas de SCFAs, contribuindo potencialmente, desse modo, para
alguns dos efeitos benéficos propostos por tais dietas.
Saiba mais
Em um estudo, uma dieta baseada em animais está associada a aumentos na abundância de micro-
organismos tolerantes à bile (Alistipes, Bilophila e Bacteroides) e a diminuições nos níveis de Firmicutes
que metabolizam os polissacarídeos vegetais dietéticos (Roseburia, Eubacterium rectale e
Ruminococcus bromii). Resultado: reduções significativas nas concentrações de acetato e butirato fecal
ao se mudar de dietas baseadas em plantas para outras baseadas em animais. 
Também é interessante notar que o transplante de microbiota fecal de doadores magros para pacientes
resistentes à insulina com síndrome metabólica leva à melhora da sensibilidade à insulina. Esse transplante
também foi associado ao aumento da abundância de bactérias produtoras de butirato, como, por exemplo, 
Roseburia.
 
Ao colonizar camundongos deficientes em apolipoproteína E livre de germes (Apoe- / -) com comunidades
microbianas intencionais com ou sem Roseburia intestinalis, revelou-se que as interações micróbio-dieta são
cruciais para se entender a interação entre a microbiota e a DCV.Na presença de polissacarídeos vegetais R. intestinalis, isso poderia produzir butirato e conferir proteção
contra a aterosclerose, ao passo que, em dietas com um baixo teor de polissacarídeos vegetais, nenhuma
proteção foi observada. Da mesma forma, a microbiota protegeu contra a aterosclerose os camundongos 
Apoe- / - alimentados com dieta de ração rica em polissacarídeos vegetais, mas não aqueles alimentados com
dietas de um estilo ocidental.
Metabólitos microbianos como mediadores patogênicos de TMAO
As descobertas de potenciais mediadores patogênicos que modulam direta ou indiretamente as
suscetibilidades às doenças forneceram uma janela valiosa para as interações microbiano-hospedeiro que
podem modular os riscos cardiorrenais.
 
Em uma descoberta inicial baseada na análise metabolômica não direcionada, Wang e demais autores (2011)
identificaram 18 analitos de pequenas moléculas que, em coortes de caso-controle de validação
subsequentes (2.000 indivíduos), repetidamente faziam a distinção entre pacientes com aqueles sem o
desenvolvimento futuro de eventos cardiovasculares adversos importantes, como, por exemplo, morte,
miocárdio infração (MI) e acidente vascular cerebral.
 
Alguns desses metabólitos são agora identificados como preditores conhecidos de risco de DCV que não
estão associados à microbiota intestinal (como a L-citrulina). Três dos analitos (m/z 76, 104 e 118) estavam
intimamente correlacionados entre si, sugerindo a participação em um caminho comum.
 
Já um em particular (m / z 76) parecia estar conduzindo a associação com riscos de DCV incidentes.
Subsequentemente se mostrou que se tratava do N-óxido de trimetilamina (TMAO), um subproduto
dependente da microbiota intestinal da colina e da fosfatidilcolina dietéticas.
 
Outro metabólito desconhecido – cujos níveis estão fortemente associados a riscos incidentes de DCV – foi
identificado como o aminoácido trimetilisina (TML). Demonstrou-se na análise que ele serve como um
precursor nutriente para a geração de TMAO dependente da microbiota intestinal.
Geração microbiana de trimetilamina: produção hospedeira de N-óxido de
trimetilamina
O catabolismo microbiano de nutrientes dietéticos que possuem uma porção trimetilamina [TMA; - N (CH3) 3],
como colina, fosfatidilcolina e L-carnitina, pode servir como um precursor para a geração de TMA por enzimas
microbianas específicas ("TMA liase") residentes nos intestinos.
 
Gás odorífero com cheiro de peixe podre, o TMA é então absorvido pelo hospedeiro, sendo, após a entrega ao
fígado por meio da circulação portal, rapidamente convertido em TMAO pelo fígado em enzima flavina mono-
oxigenase (FMOs, particularmente o FMO3).
 
Enquanto camundongos fêmeas pareciam ter mais atividade FMO3 do que os machos, os estudos de
associação do genoma humano ainda não identificaram quaisquer diferenças de sexo nas variantes de FMO3.
Já os pacientes com polimorfismos genéticos de FMO3 experimentaram um distúrbio metabólico de TMA
excessivo denominado de síndrome do mau odor de peixe (ou trimetilaminúria). Eventualmente, o TMAO é
excretado predominantemente pelos rins.
Comentário
A química do TMA enquanto um metabólito tóxico foi originalmente estudada por causa de seu acúmulo
como resultado da purificação no esgoto. 
A colina é uma fração química abundante na bile, sendo continuamente liberada nos intestinos tanto em
onívoros quanto em veganos. Já a carnitina é um nutriente abundante na carne, especialmente nas vermelhas.
Tanto uma quanto a outra, uma vez presentes no intestino, são absorvidas pelo intestino delgado através de
transportadores específicos, porém essa absorção é incompleta – particularmente no caso de grandes
refeições que podem saturar os sistemas de absorção.
 
Consequentemente, a ingestão de colina e carnitina na dieta pode dar origem a elevações significativas no
TMA e TMAO. Esse fenômeno já demonstrou ter muitos efeitos adversos no metabolismo do hospedeiro – em
especial, em sua saúde cardiovascular.
Geração de TMAO por dieta
Depois de observar que os níveis plasmáticos de TMAO estão associados de forma dose-dependente com a 
doença arterial coronariana (DAC) em indivíduos, os estudos funcionais iniciais procuraram determinar se as
associações observadas estavam mecanicamente ligadas à causa da doença.
 
Para demonstrar diretamente uma contribuição pró-aterogênica da via TMAO do metaorganismo (ou seja,
envolvendo o micróbio e o hospedeiro), esses estudos alimentaram camundongos com uma dieta rica em
colina ou carnitina.
Apontaremos agora as consequências dessa dieta:
Aumento de níveis plasmáticos de TMAO
Espuma de macrófagos carregada de colesterol
Formação de células
Desenvolvimento de placa aterosclerótica aórtica aumentada
Por outro lado, os camundongos GF (sem micróbios intestinais) ou a supressão antibiótica de curto prazo de
amplo espectro da microbiota intestinal eliminaram a capacidade de geração de TMAO e suprimiram a dieta
(colina ou carnitina), levando ao aumento da placa aterosclerótica dependente.
 
Experimentos de transplante microbiano usando comunidades microbianas cecais recuperadas de uma cepa
de camundongos com um alto produtor de TMA/TMAO (C57BL/6J), em comparação com outro de baixo TMA/
TMAO (camundongos NZW/LacJ), evidenciaram a transmissão do realce dependente da dieta de colina na
aterosclerose.
 
Para os humanos, a supressão da produção de TMAO é prontamente observada em indivíduos saudáveis
tomando um curso curto de antibióticos mal absorvidos. Isso ilustra ainda mais o papel obrigatório da
microbiota intestinal na geração de TMA/TMAO.
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Atenção
Em uma coorte de mais de 1.800 indivíduos, os níveis plasmáticos de TMAO, independentemente dos
fatores de risco tradicionais, foram associados positivamente com DAC, doença arterial periférica e
história de infarto agudo do miocárdio (IAM). 
Como os SCFAs, é claro que a formação de TMA/TMAO é amplamente dependente de fontes de nutrientes.
Fontes dietéticas de colina/fosfatidilcolina e carnitina podem influenciar claramente os níveis sistêmicos.
No geral, os veganos e os vegetarianos têm
níveis circulantes de TMAO e capacidades
fecais de geração de TMA/TMAO mais baixos
que os dos onívoros.
 
Uma dieta rica em carne vermelha está
associada a níveis mais elevados de TMAO
circulante, bem como a uma redução
significativa da excreção renal fracionada de
TMAO em comparação com outra com carne
branca ou sem carne.
Curiosamente, a exposição crônica a
suplementações orais de L-carnitina também
pode induzir capacidades de geração de TMA/TMAO em humanos. Esse mesmo efeito da suplementação
dietética de L-carnitina foi observado em camundongos e humanos. Como se trata de suplementos
nutricionais comuns sem receita, servindo como aditivos alimentares para o consumo alimentar humano e
animal, seu impacto geral de longo prazo na saúde cardiovascular é desconhecido e precisa ser investigado.
 
Os níveis plasmáticos de TMAO também podem aumentar com um alto teor de gordura, embora os efeitos
sejam menos claros em dietas isocalóricas.
Saiba mais
A "dieta ocidental" é, em particular, pobre em fibras e rica em gordura e/ou carboidratos, sendo um fator
que pode levar à disbiose grave. Em contraste, as dietas "mediterrâneas" e vegetarianas, as quais
incluem frutas abundantes, vegetais, azeite e peixes oleosos, são conhecidas por seus efeitos anti-
inflamatórios, podendo ainda prevenir a disbiose. 
Prática clínica: Um exemplo de um modelo de atendimento nutricional para
disbiose intestinal 
A especialista Aline Cardozo Monteiro fala sobre um caso clínico com enfoque no atendimento para disbiose
intestinal.
Conteúdo interativo
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Verificando o aprendizado
Questão 1
Considerando os conceitos de microbiota intestinal, analise as assertivas a seguir.
I. A microbiota intestinal pode ser vista como um órgão do corpo real que contribui para o bem-estar do
organismo hospedeiro. Os trilhões de micróbios que colonizam o trato gastrointestinalinfluenciam processos
locais e sistêmicos, como transformação de nutrientes, fornecimento de vitaminas, maturação da imunidade
mucosa, comunicação intestino-cerebral e até progressão de tumor.
II. Como outros órgãos, o funcionamento adequado da microbiota intestinal depende de uma composição
celular estável, que, no caso da microbiota humana, consiste principalmente de bactérias dos filos
Bacteroidetes e Actinobacteria e, em menor extensão, Proteobacteria e Firmicutes.
Podemos afirmar que:
A
I e II estão incorretas.
B
I e II estão corretas, e a II não se relaciona com a I.
C
Apenas I está correta.
D
Apenas II está correta.
E
I e II estão corretas.
A alternativa E está correta.
A microbiota intestinal saudável é fundamental para um adequado funcionamento do organismo. Dessa
forma, ela é importante para a absorção de nutrientes, o fornecimento de vitaminas e a maturação da
mucosa intestinal. É fundamental uma adequada colonização da mucosa com a maior proporção de
Bacteroides e actinobactéria.
Questão 2
Considere os conceitos de microbiota intestinal e analise as assertivas a seguir.
I. A obesidade é caracterizada pela diminuição da diversidade microbiana e por uma
sobrerrepresentação de Firmicutes. Uma proporção mais baixa de Bacteroidetes em relação a 
Firmicutes resulta em uma maior liberação de LPS na circulação.
II. Níveis mais altos de LPS contribuem para um estado de inflamação crônica de baixo grau
que ocorre na obesidade.
Podemos afirmar que:
A
I e II estão incorretas.
B
I e II estão corretas, e a II é causa da I.
C
Apenas I está correta.
D
Apenas II está correta.
E
I e II estão corretas.
A alternativa B está correta.
A obesidade é caracterizada pela colonização de Firmicutes que ocasionam uma maior liberação de LPS na
circulação, o que gera, por sua vez, um maior estado inflamatório.
2. Tratamento das alergias alimentares
Alergias alimentares
Conceitos e epidemiologia
A alergia alimentar (AA) é uma reação adversa a um antígeno alimentar específico normalmente inofensivo
para a população saudável. Mediada por mecanismos imunológicos, a AA surge em indivíduos suscetíveis a
esse alérgeno específico. Ela, portanto, difere das reações adversas causadas por toxinas ou patógenos
contidos nos alimentos, bem como das chamadas intolerâncias alimentares que, apesar de apresentarem os
mesmos sintomas, reconhecem mecanismos patogenéticos diferentes.
 
As intolerâncias são definidas como reações não imunes mediadas por mecanismos tóxicos, farmacológicos,
metabólicos e indefinidos. Eis dois exemplos de intolerâncias alimentares não imunes mediadas:
Intolerância 
Intolerância ao leite devido à deficiência da
enzima lactase (normalmente presente na
borda em escova da mucosa intestinal).
Reações
Reações adversas a alimentos caracterizados
por um alto teor de histamina ou por
substâncias liberadoras de histamina, como
morangos, chocolate, bebidas alcoólicas e
queijos fermentados.
No passado, as AAs e as intolerâncias eram frequentemente confundidas devido à sua semelhança clínica.
Além disso, o mesmo alimento costuma ser responsável tanto pela intolerância quanto pela alergia,
dificultando ainda mais o diagnóstico.
 
O que distingue a fórmula baseada em aminoácidos (AAF) de outras reações adversas aos alimentos é,
portanto, o mecanismo patogenético subjacente: a AA se trata de uma reação adversa que surge de uma
resposta imunológica específica que ocorre de forma reproduzível na exposição a determinado alimento. Além
disso, com base no mecanismo imunopatogenético específico, é possível distinguir os AAs mediados por
imunoglobulina E (IgE) das reações mistas e não mediadas por IgE a alimentos.
 
A AA é muito comum em todo o mundo e está se tornando um grande problema de saúde pública.
Comentário
Embora faltem dados epidemiológicos precisos, está claro que a prevalência da AA aumentou
significativamente nas últimas duas décadas nos países ocidentais: taxas de até 10% foram
documentadas entre crianças em idade pré-escolar. 
Estima-se que mais de 220 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de AA. No entanto, fazer estimativas
precisas não é fácil devido à:
Multiplicidade e gravidade variável das apresentações
clínicas.
Dificuldade de se fazer diagnósticos objetivos em razão das
fortes influências psicológicas na percepção subjetiva da
doença.
Complexidade das ferramentas diagnósticas.
Saiba mais
Mais de um terço dos pais relata reações de hipersensibilidade alimentar em seus filhos, mas a
prevalência de AA objetivamente diagnosticada e verificável no primeiro ano de vida varia de 6% a 10%,
caindo para 2% a 5% na idade adulta. 
Por muito tempo, a AA foi considerada uma doença quase exclusivamente pediátrica, já que, na maioria dos
casos, ela começa na infância e tende a desaparecer com o crescimento. No entanto, o atual crescimento
exponencial da população adulta e idosa, especialmente nos países ocidentais, assim como as mudanças
ambientais e de estilo de vida, mudou profundamente a epidemiologia da AA, registrando-se, com isso, um
aumento crescente mesmo em idade avançada.
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Além disso, a AA no envelhecimento exibe características
clínicas e mecanismos imunopatogenéticos peculiares,
aumentando a complexidade diagnóstica. Ela inclui um
amplo espectro de manifestações clínicas, desde formas
leves, com a localização de órgãos, até formas graves e
potencialmente fatais, com um envolvimento sistêmico.
Quase metade dos pacientes com AA dependente de IgE já
experimentou pelo menos uma reação anafilática grave,
especialmente na infância e adolescência. A variabilidade
das expressões clínicas e a complexidade dos mecanismos
imunológicos subjacentes contribuem para tornar o
diagnóstico muitas vezes difícil, complicando os estudos
sobre a epidemiologia da AA.
 
Embora cada tipo de alimento possa constituir um alérgeno potencial, a lista de alimentos responsáveis pela
grande maioria dos casos, principalmente em suas formas clinicamente mais graves, é relativamente curta.
Listaremos a seguir aqueles mais frequentemente responsáveis por alergias em crianças nos países
industrializados:
Leite de vaca
Ovos
Trigo
Peixe
Marisco
Amendoim
Nozes
Soja
No entanto, em 80% dos casos, as crianças com AA não dependente de IgE se recuperam até os três anos de
vida.
 
Já os alérgenos causais prevalentes em adultos são:
Peixes e frutos do mar
Amendoins
Nozes
Frutas
Vegetais
Em relação aos hábitos alimentares, diferentes alimentos
também podem ser responsáveis pela sensibilização
alérgica em outros países. Vejamos os casos de
hipersensibilidade mais frequentes em cada nação:
México: Chocolate, morangos, crustáceos e ovos
Chile: Nozes e amendoins
El Salvador: Pimenta, nozes, chocolate, leite e camarões
Colômbia: Frutas, vegetais e frutos do mar
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Uma prevalência crescente de AA foi recentemente demonstrada em países em desenvolvimento. Taxas de
incidência semelhantes às encontradas em nações ocidentais foram relatadas na China e na África. O
crescimento econômico de países como a China e a expansão do fenômeno da globalização delineiam um
futuro aumento da prevalência de AA.
Curiosidade
Crianças de origem asiática ou africana nascidas no Ocidente têm um maior risco de desenvolver AA do
que as caucasianas, sugerindo a importância da interação genoma-ambiente-estilo de vida no
determinismo dessa patologia. 
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas da AA são altamente variáveis. A história natural pode mudar de paciente para
paciente, bem como a expressão de biomarcadores e a resposta a várias abordagens terapêuticas.
Compreender a história natural da AA é essencial, portanto, para planejar o manejo dos pacientes com
sucesso.
 
A história natural da AA é diferente em crianças e adultos. A maioria das AAs começa nos primeiros dois anos
de vida, mas o tipo de alérgenos causadores afeta essa história, assim como o risco de reações sistêmicas.
Atenção
As reações alérgicas