REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

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HIPERSENSIBILIDADE
● Resposta imune prejudicial contra
antígenos resultando em reação
inflamatória e/ou dano tecidual
● Reações de hipersensibilidade:
reações imunes prejudiciais ou
patológicas
Podem ocorrer
● contra antígenos estranhos
(microorganismos e antígenos
ambientais não infecciosos
● contra antígenos próprios em
decorrência da falha da
autotolerância → autoimunidade
→ doença autoimune
Em todas essas condições, os
mecanismos do tecido lesão são as
mesmas que funcionam normalmente
para eliminar patógenos infecciosos
● Esses mecanismos incluem
respostas imunes inatas e
adaptativas envolvendo fagócitos,
anticorpos, linfócitos T, mastócitos
e várias outras células efetoras e
mediadores da inflamação
● Resposta não controlada ou
direcionada contra tecidos normais
○ estímulos para respostas
imunes anormais são
frequentemente difíceis de
eliminar → sistema
imunológico →
amplificação dos
mecanismos → difícil
controlar ou encerrá-lo →
doenças de
hipersensibilidade tendem
a ser crônicas e
progressivas e apresentam
grandes desafios
terapêuticos
DOENÇAS AUTOINFLAMATÓRIAS:
doenças que se usam dos mecanismos
da resposta inata contra auto antígenos
- febre familiar do mediterrâneo, artrite
idiopática juvenil
TIPOS DE REAÇÃO DE
HIPERSENSIBILIDADE
As reações de hipersensibilidade são
classificadas com base no principal
mecanismo imunológico responsável pela
lesão tecidual e pela doença
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA (TIPO
I)
● Alergia ou atopia
● Reação mediada pelo anticorpo
IgE e mastócitos
● Tipo mais frequente de
hipersensibilidade
● Antígenos ambientais não
microbiano
● Alergias alimentares, asma
brônquica, anafilaxia, rinite,
gravidade variável
REQUISITOS BÁSICOS
● Exposição prévia ao antígeno
(alérgeno); - pq precisa ter o
anticorpo
● Produção de IgE pelo indivíduo
susceptível;
● Presença de mastócito;
● Sensibilização;
● Reexposição ao mesmo
antígeno;
● Ligação Ag – Ac e liberação de
mediadores químicos. – via do
complemento clássica (C3a –
anafilotoxinas)
● Ex: renite alérgica, asma, alergia
a comida
● Variedade de doenças são
causadas e tem participação de
IgE, mastócitos, neutrófilos,
eosinófilos e linfócitos Th2
decorre da ligação de antígenos
ao anticorpo IgE que está na
superfície dos mastócitos
● isso vai causar degranulação
desses mastócitos e liberação
do seu conteúdo
● é a substância liberada pelos
mastócitos que vai provocar
toda a cascata de sintomas
envolvidos numa reação
alérgica
MECANISMO DE AÇÃO
● Degranulação e liberação de
mediadores vasoativos
● Aumento da permeabilidade
vascular, vasodilatação e
contração do músculo liso e
visceral
● Sensibilização Inicial: Na
primeira exposição a um
alérgeno, o sistema imunológico
de uma pessoa sensível
reconhece o alérgeno como
uma substância estranha e
desencadeia a produção de
uma classe específica de
anticorpos chamados
imunoglobulina E (IgE).-
apresenta o antígeno - Linfócito
T se diferencia para perfil Th2 e
estimula, ATRAVÉS DE IL-4,
que a célula B se transforme em
plasmócito e passe a produzir
IgE. A IgE se liga aos
mastócitos, que agora passa a
ser um mastócito sensibilizado.
● Produção de IgE: A produção
de IgE é específica para o
alérgeno envolvido. Esses
anticorpos são fixados em
células especializadas
chamadas mastócitos e
basófilos, encontradas
principalmente na pele,
pulmões e mucosas.
● Reexposição ao Alérgeno: Em
uma exposição subsequente ao
mesmo alérgeno, os antígenos
(partes do alérgeno que
desencadeiam uma resposta
imune) se ligam às moléculas
de IgE fixadas nas células de
mastócitos e basófilos.
● Liberação de Mediadores
Químicos: Essa ligação
desencadeia a liberação rápida
de mediadores químicos,
principalmente histamina, dos
grânulos das células de
mastócitos e basófilos.
● Efeitos Fisiológicos: A liberação
de histamina e outros
mediadores químicos causa
uma série de efeitos fisiológicos,
incluindo aumento da
permeabilidade vascular,
contração dos músculos lisos e
estimulação das glândulas
mucosas.
● Degranulação: é
desencadeada por um
influxo de cálcio no
mastócito
o Aminas vasoativas
Histamina: aumenta a
permeabilidade vascular, dilatação
de pequenos vasos sanguíneos (é
uma substância vasodilatadora) e
estimula a contração temporária do
músculo liso dos brônquios (existem
diferentes receptores em diferentes
locais, dependendo do receptor vai
ser constrição ou dilatação da
musculatura lisa
● TNF e IL-4: atuam no
recrutamento dos leucócitos
para a região
● Eosinófilos e neutrófilos: liberam
proteases que causam lesão
tecidual 
● Quimiocinas: produzidas tanto
pelos mastócitos quanto pelas
células epiteliais da região que
também atraem leucócitos
(incluindo o Th2)
● Linfócitos Th2: liberam mais
citocinas que incrementam
mais ainda essa reação de
hipersensibilidade
● IL-5: ativação dos eosinófilos
(são componentes notórios na
reação alérgica e causam forte
lesão tecidual)
● Esses eventos ocorrem muito
rapidamente, por isso essa
hipersensibilidade recebe o
nome de imediata, pois dentro
de minutos isso ocorre
● Fase tardia dessa
hipersensibilidade imediata:
inflamação deixada na região
pela liberação de citocinas
que ficam causando lesão
tecidual de tal forma que
quanto mais tempo o paciente
continuar exposta ao antígeno
maior será essa inflamação
● TNF e IL-1 produzidas por
mastócitos suprarregulam a
expressão de moléculas de
adesão e a chegada de células,
que degranulam e causam a
inflamação.
● a inflamação é máxima em
cerca de 24 h e depois diminui
● Th2 é o subconjunto dominante
nas reações de fase tardia
● Th2, Mastócitos, Eosinófilos e
Basófilos são as principais
células efetoras das reações
de hipersensibilidade tipo I e
das doenças alérgicas
QUAL O PAPEL DAS CÉLULAS
TH2 NA DOENÇA ALÉRGICA?
● produzir citocinas IL-4, IL-5 e
IL-13
● IL-4: induz a expressão de
moléculas de adesão para aderir
eosinófilos – síntese de IgE e
favorece a conversão de CD4
em Th2
● IL-5: faz com que os eosinófilos
degranulem e induz a produção
de mais eosinófilos na medula
óssea
● IL-13: aumento da produção de
muco
ANTÍGENOS
● Antígeno que induz a reação
de hipersensibilidade
● Os antígenos que elicitam
reações de hipersensibilidade
imediata (alérgenos) são
proteínas ou compostos
químicos ligados a proteínas.
● Somente alguns antígenos
induzem respostas de célula T
auxiliar produtoras de IL-4 e
reações alérgicas.
● Duas características
importantes dos alérgenos são a
exposição repetida dos
indivíduos a estes antígenos e,
diferentemente do observado
com microrganismos, a
ausência de estimulação dos
tipos de respostas imunes
inatas associadas ao
macrófago e à secreção de
citocinas indutoras de Th1 e
Th17 por células dendríticas.
● A habilidade de um antígeno de
deflagrar reações alérgicas
também pode estar relacionada
a sua natureza química.
CÉLULAS ENVOLVIDAS
● Mastócitos: ricos em grânulos
(histamina e heparina), alta
afinidade para Fc da IgE;
● Basófilos: mastócitos na
circulação sanguínea
● Plaquetas: participação
indireta – Fator de
agregação plaquetária
● Eosinófilos: liberam
mediadores inflamatórios
capazes de aumentar a
reação atópica.
● Histamina: liberada por
mastócitos, basófilos e
plaquetas – tem ação
vasodilatadora, aumenta
permeabilidade capilar e edema.
Órgãos-alvo: vaso sanguíneo,
contratura do músculo liso
● Serotonina: liberada por
mastócitos e plaquetas – causa
contratura da musculatura
lisa, vasoconstrição e aumenta
permeabilidade vascular
● Heparina: liberada por
mastócitos e
basófilos – tem
função anticoagulante, e
contração bronquiolar.
● Alergia: grande parte das
Reações de Hipersensibilidade
Tipo I – QUALQUER REAÇÃO
ALÉRGICA
● Atopia: indivíduos possuem
predisposição para produzir
acs IgE e com fortes
respostas de
hipersensibilidade imediata –
MEDIADA POR IGE -
MUTAÇÃO GENÉTICA
● Tendência geralmente genética,
para desenvolver respostas
mediadas por IgE a antígenos
ambientais comuns
● A herança é atribuída a vários
genes, localizados
predominantemente nos
cromossomos 5, 6, 11, 14, 16 e
20. O cromossomo5 (posição
5q31-32) contém genes
responsáveis pela síntese de
IL-4, IL-13 e de receptor β2-
adrenérgico.
● No cromossomo 6 estão
contidos genes codifiadores de
HLA II, importantes na
apresentação alergênica para
Th; o cromossomo 11 está
associado à codifiação de
RFceI; o cromossomo 14 está
relacionado à mudança de
classe para IgE
● Alergia alimentar – cólicas,
diarreia
● Rinite alérgica: ags inalados
● Ags inoculados: picadas de
inseto
● Reação imediata
● Tem efeitos direto nos vasos
sanguíneos e no músculo liso
● Aumento da permeabilidade
vascular
● Aparecimento de pápula e
eritema
DOENÇAS CAUSADAS POR
ANTICORPOS (II) E COMPLEXO
ANTÍGENO ANTICORPO (III)
● Anticorpos que não a IgE podem
causar doenças ao se ligar a seus
antígenos-alvo nas células e nos
tecidos ou por formar complexos
imunes que se depositam nos
vasos sanguíneos
● Doenças causadas por anticorpos
em geral são específicas de um
tecido em particular.
● Os complexos imunológicos
muitas vezes são depositados nos
vasos sanguíneos, sobretudo os
vasos pelos quais o plasma é
filtrado em alta pressão. Portanto,
as doenças de complexo imune
tendem a ser sistêmicas e
geralmente se manifestam como
vasculite difusa
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR
ANTICORPOS (TIPO II)
Os anticorpos IgG e IgM específicos para
a superfície celular ou antígenos da matriz
extracelular pode causar lesão tecidual,
ativando o sistema complemento,
recrutando células inflamatórias e
interferindo nas funções celulares normais
● Anticorpos contra células ou
tecidos antígenos causam
doenças que afetam
especificamente as células ou
tecidos onde esses antígenos
estão presentes. Portanto essas
doenças tendem a ser órgão
específica e não sistêmica
● Anticorpos dirigem-se contra
antígenos da superfície
celular de tecidos ou células
específicas
● É mediada por IgG e IgM;
● Se for exagerada, causa lesão
tecidual.
● incompatibilidade sanguínea
em transfusões.
Incompatibilidade RhD.
Rejeição a transplantes.
Hipertireoidismo. Miastenia
gravis. -realizada por
anticorpos
CITOTOXICIDADE MEDIADA POR
ANTICORPOS
● Anticorpos das classes IgG e
IgM ligam-se a antígenos
presentes na memb. celular e
tecidos (autoanticorpos ou
produzidos contra ags
estranhos agindo de forma
cruzada com componentes
teciduais
● MIMETISMO MOLECULAR
● Uma vez produzida a
união do anticorpo
circulante ao antígeno
expresso nos tecidos, o
dano tecidual é
causado pela
subjacente ativação do sist.
complemento ou por células
que possuem receptores Fc -
monócitos, granulócitos
(libertam produtos tóxicos) ou
células NK. – ativa a MAC
MECANISMOS
● Anticorpos dirigidos
contra antígenos da
superfície celular (ex.
grupos sanguíneos);
● Fagocitose das
células (ativação da
via clássica do
complemento);
● Citotoxicidade não
fagocítica (destruição
celular sem fagocitose,
mediada por linfócitos).
● Fixação do complemento -
lise direta
● C3: opsonização
● C5a: quimiotaxia para
neutrófilos e macrófagos
● Exemplo:
incompatibilidade
RhD – doença
hemolítica Perinatal
(RhD+) – mãe RhD- x pai
RhD+
CORTICOIDE: IMUNOSSUPRESSOR
GERAL DE TODAS AS CÉLULAS -
REGULAÇÃO A PARTIR DO DNA
IMUNOBIOLÓGICO: FÁRMACO QUE
MODULA A IMUNOSSUPRESSÃO DE
CÉLULAS IMUNES ISOLADAMENTE -
IMUNOMODULADOR
DOENÇAS DO COMPLEXO IMUNE
(TIPO III)
Os complexos antígenos-anticorpos são
produzidos durante as respostas
imunológicas normais, mas eles causam
doenças apenas quando são produzidos
em quantidades excessivas, não sofrem
clearance de forma eficiente, e se
depositam nos tecidos
● Portanto, doenças mediadas por
imunocomplexos tendem a ser
sistêmicas e afetar vários tecidos e
órgãos, embora alguns lugares
sejam particularmente suscetíveis,
como rins e articulações.
● O principal mecanismo de lesão do
tecido em doenças do complexo
imune é a inflamação dentro das
paredes dos vasos sanguíneos,
resultante da ativação do
complemento e da ligação dos
receptores Fc de leucócitos aos
anticorpos nos complexos
depositados
● Mediada por
imunocomplexos
● CAUSAM A DOENÇA
PELA SUA
DEPOSIÇÃO
● Imunocomplexos
circulantes ao
depositar-se sobre os
tecidos causam a
ativação de
granulócitos e
macrófagos
● Sucede 4-6 horas após
a entrada de antígenos
solúveis no organismo
e a sua união a
anticorpos do tipo IgG,
ativam a cascata de
complemento e a
produção de C5a que
atrai granulócitos e
macrófagos ao sítio da
inflamação;
● Ativação causa dano no
tecido caracterizado pela
presença de um
Infiltrado.
● Imunocomplexo
recrutando as
proteínas do
sist complemento
com funções
importantes;
● Sinalizam para os
mastócitos promover o
↑ permeabilidade
vascular através de
receptores de
histamina na parece
dos vasos e a migração
de leucócitos p/ espaço
extracelular;
● Neutrófilos migram p/ o
local imunocomplexo e
enzimas líticas são
secretadas em
decorrência da
sinalização do fragmento
C3b;
● Enzimas líticas
começam a promover
lesão tecidual ao redor
de onde ela foi liberada
e resultando em lesão
tecidual.
IMUNOCOMPLEXOS
● Reações de
hipersensibilidade
humoral tipo III, nas
quais complexos
formados por
antígeno-anticorpo-comp
lemento são
responsáveis pela lesão
tecidual. 
● Formados por Ags
próprios ou estranhos
ligados a Acs durante
uma resposta imune
● imunocomplexos
podem causar
doença quando
produzidos em
quantidades
excessivas, não sendo
eficiente depurados
pelo sistema reticulo
endotelial
● Imunocomplexos
permanecem
circulantes até se
depositarem
nos tecidos
(membrana basal de
glomérulos e endotélio
vascular)
● Características da
doença refletem o local
da deposição desses
complexos – tendência
a serem sistêmicas
● A deposição dos
imunocomplexos leva a
ativação do sistema
complemento –
migração de céls
inflamatórias
(neutrófilos), lesão
vascular e dos tecidos
adjacentes
● Os imunocomplexos
são
depositados em
artérias,
glomérulos renais
nas
● articulações, as
manifestações clínicas
e patológicas são
vasculite, nefrite e
artrite
DOENÇAS CAUSADAS POR
LINFÓCITOS T (IV)
● Hipersensibilidade tipo IV
→ não envolve anticorpos
→ relacionada com células
T (citotóxica/auxiliar) →
resposta imune celular
● Mediada por células T
● Na inflamação
imunomediada, as células
Th1 e Th17 secretam
citocinas que recrutam e
ativam leucócitos
● Esclerose múltipla
● Psoriase
● Artrite reumatóide
● Doenças inflamatórias
intestinais
DOENÇAS CAUSADAS POR
LINFÓCITOS - DERMATITE DE
CONTATO
• Uma variedade de doenças cutâneas,
chamadas sensibilidade de contato,
resultam da exposição tópica a
produtos químicos e antígenos
ambientais.
• 48-72h
• As células T CD4 + e CD8 + , podem
ser a fonte de citocinas nas reações
de sensibilidade de contato.
• Exemplos de hipersensibilidade de
contato incluem erupções cutâneas
induzidas por hera venenosa e
carvalho venenoso
• Erupções cutâneas induzidas pelo
contato com metais (níquel e berílio),
além de uma variedade de produtos
químicos, tais como tiourama, que é
utilizado na fabricação de luvas de
látex
● Hipersensibilidade tardia
mediada por linfócitos
● Ocorre cerca de 24 h após o
contato com o antígeno
(retardada) - ao contrário de
outras hipersensibilidades.
● Mediada por células T
juntamente com células
dendríticas, macrófagos e
citocinas;
● A persistência do antígeno
resulta na formação de
granulomas e por vezes
inflamação crônica.
● Esta reação é caracterizada
pela chegada ao foco
inflamatório de um grande
número de células com
predomínio de fagócitos
mononucleares.
● A grande quantidade de
tecido lesionado constitui
uma forma de reação contra
agentes patogênicos
intracelulares que incluem
bactérias, parasitas e
substâncias tóxicas.
● Ao contrário da
hipersensibilidade imediata,
nesta as células que intervém
são linfócitos Th1
● Infecções intracelulares,
parasitas teciduais,
autoimunidade, rejeição a
transplantes, dermatites de
contato
● A presença de
linfócitos T específicos
sensibilizados é
necessária para produzir a
reposta tardia (+12 horas)
● Representa uma
imunidade protetora
contra patógenos
intracelulares
● Hipersensibilidade do tipo tardia
● Muitasdoençasauto-imunes órgão
específicas são causadas
por essas reações
● Esclerose múltipla– doença do
sist nervoso central no qual Linf
T CD4 do subgrupo Th1
reagem contra ags da própria
mielina. A reação resulta na
ativação de macrófagos em
torno dos nervos do cérebro e
da medula espinhal,
destruição da mielina,
anormalidades na condução
nervosa e déficits neurológicos
● Th1 vai produzir citocina IFN
gama, quimiocinas e TNF alfa
● IFN gama vai ativar os
macrófagos, que produz IL-1
pró-inflamatória
● TNF alfa aumenta as moléculas
de adesão do endotélio
vascular, fazendo recrutamento
leucocitário
● Th17: recruta neutrófilos através
da produção da sua citocina
IL-17
HIPERSENSIBILIDADE TARDIA - PPD
• Desafio antigênico em
indivíduos previamente
sensibilizados
• Derivado proteico
purificado (PPD = purified
protein derivative), um
antígeno proteico do
Mycobacterium
tuberculosis, induz uma
reação de
hipersensibilidade tardia
chamada reação de
tuberculina quando é
injetado em indivíduos
previamente expostos ao
M. tuberculosis.
• PPD + → infecção prévia