APG - 9 B - HIPERSENSIBILIDADE

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Faculdade São Lucas – AFYA 
Mariana Belló Faust 
1º Período de Medicina 
APG – 9º B – Hipersensibilidade 
Coordenador: Maikel 
Secretária: Mariana 
Objetivos: 
• Citar as alterações teciduais que ocorrem nas reações de hipersensibilidade 
• Entender a atuação do sistema humoral nas reações de hipersensibilidade 
• Compreender o que são reações de hipersensibilidade e quais os seus tipos. 
 
A imunidade adaptativa tem a importante função de defesa do hospedeiro contra 
infecções microbianas, mas as respostas imunes também são capazes de causar lesão tecidual 
e doença. Os distúrbios causados pelas respostas imunes são chamados doenças de 
hipersensibilidade. Esse termo surgiu da definição clínica de imunidade como uma 
sensibilidade, baseada na observação de que um indivíduo exposto a um antígeno exibe uma 
reação detectável (ou torna-se sensível) a encontros subsequentes com esse antígeno. 
Causas das Doenças de Hipersensibilidade 
As respostas imunes, que são a causa das doenças de hipersensibilidade, podem ser 
específicas para antígenos de diferentes fontes. 
➢ Autoimunidade: reações contra autoantígenos. A falha dos mecanismos normais de 
auto tolerância resulta em reações de células T e células B contra as próprias células e 
tecidos do indivíduo, chamadas autoimunidade. As doenças causadas pela 
autoimunidade são denominadas doenças autoimunes. Muitas dessas doenças são 
comuns em indivíduos da faixa etária entre 20 a 40 anos de idade. Elas também são 
mais comuns em mulheres do que em homens, por motivos que permanecem 
obscuros. As doenças autoimunes em geral são crônicas e frequentemente 
debilitantes. 
➢ Reações contra microrganismos: As respostas imunes contra antígenos microbianos 
podem causar doença se as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem 
anormalmente persistentes. Se forem produzidos contra antígenos microbianos, os 
anticorpos podem se ligar aos antígenos para produzir imunocomplexos que se 
depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação. Algumas vezes, os mecanismos 
que uma resposta imune usa para erradicar um microrganismo patogênico requerem a 
destruição das células infectadas e, portanto, inevitavelmente causam lesão ao tecido 
do hospedeiro. 
➢ Reações contra antígenos ambientais não microbianos: A maioria dos indivíduos 
saudáveis não reage contra substâncias ambientais comuns, geralmente inócuas, mas 
quase 20% da população é anormalmente responsiva a uma ou mais dessas 
substâncias. Esses indivíduos produzem anticorpos imunoglobulina E (IgE) que causam 
doenças alérgicas. Alguns indivíduos tornam-se sensibilizados a antígenos ambientais e 
substâncias químicas que, em contato com a pele, desenvolvem reações de células T 
que levam à inflamação mediada por citocinas, resultando em sensibilidade de contato 
Mecanismos e Classificação das Reações de Hipersensibilidade 
As doenças de hipersensibilidade são geralmente classificadas de acordo com o 
tipo de resposta imune e o mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual. 
Alguns desses mecanismos são predominantemente dependentes de anticorpos, e 
outros, de células T, embora um papel para ambas as imunidades, humoral e mediada 
por células, seja frequentemente encontrado em muitas doenças de 
hipersensibilidade: 
✓ Hipersensibilidade imediata (tipo I). É causada por anticorpos IgE específicos 
para antígenos ambientais e é o tipo mais prevalente de hipersensibilidade. As 
doenças de hipersensibilidade imediata, agrupadas como alergia ou atopia, são 
normalmente causadas pela ativação de células Th2 produtoras de 
interleucina-4 (IL-4), IL-5 e IL-13, e pela produção de anticorpos IgE que ativam 
mastócitos e eosinófilos e induzem inflamação. 
✓ Hipersensibilidade mediada por anticorpos (tipo II). Anticorpos IgG e IgM 
específicos para antígenos da superfície celular ou da matriz extracelular 
podem causar lesão tecidual ativando o sistema complemento, recrutando 
células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais. 
✓ Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (tipo III): Anticorpos IgM e 
IgG específicos para antígenos solúveis no sangue formam complexos com 
antígenos, e esses imunocomplexos podem se depositar nas paredes dos vasos 
sanguíneos em vários tecidos, causando inflamação, trombose e lesão tecidual. 
✓ • Hipersensibilidade mediada por células T (tipo IV). Nesses distúrbios, a lesão 
tecidual pode ser causada por linfócitos T que induzem inflamação ou matam 
diretamente as células-alvo. Em muitas dessas doenças, o principal mecanismo 
envolve a ativação de células T auxiliares CD4+, as quais secretam citocinas que 
promovem inflamação e ativam leucócitos, principalmente neutrófilos e 
macrófagos. Os linfócitos T citotóxicos contribuem para a lesão tecidual em 
algumas doenças. 
 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I – Hipersensibilidade Imediata 
Uma variedade de doenças humanas é causada por respostas imunes a antígenos 
ambientais não microbianos, e envolvem as citocinas do tipo 2, interleucina-4 (IL-4), IL-
5 e IL-13, produzidas por células Th2 e células linfoides inatas, imunoglobulina E (IgE), 
mastócitos e eosinófilos. Na fase efetora dessas respostas, mastócitos e eosinófilos são 
ativados a liberarem rapidamente mediadores causadores de permeabilidade vascular 
aumentada, vasodilatação e contração da musculatura lisa brônquica e visceral. Essa 
reação vascular é chamada hipersensibilidade imediata, porque começa rápido, em 
minutos após o desafio com o antígeno em um indivíduo previamente sensibilizado 
(imediata), tendo consequências patológicas relevantes (hipersensibilidade). Em 
seguida à resposta imediata, há um componente inflamatório que se desenvolve mais 
lentamente chamado reação de fase tardia, caracterizado pelo acúmulo de 
neutrófilos, eosinófilos e macrófagos. O termo “hipersensibilidade imediata” é usado 
comumente para descrever as reações imediata e de fase tardia combinadas. 
Em medicina clínica, essas reações são chamadas alergia ou atopia, e as doenças 
associadas são chamadas doenças de hipersensibilidade alérgica, atópica ou imediata. 
Crises repetidas de reações dependentes de IgE e de mastócitos podem levar a 
doenças alérgicas crônicas, acompanhadas de dano e remodelamento tecidual 
(eczema, febre de feno ou rinite e asma alérgica). 
Produção de IgE 
Indivíduos atópicos produzem altos níveis de IgE em resposta a alérgenos 
ambientais, enquanto indivíduos normais geralmente produzem outros isotipos de Ig, 
como IgM e IgG, e apenas pequenas quantidades de IgE. A IgE tem importância central 
na atopia, porque este isotipo é responsável pela sensibilização dos mastócitos e 
também por reconhecer especificamente o antígeno para as reações de 
hipersensibilidade imediata. 
Natureza dos Alérgenos 
Os antígenos que elicitam reações de hipersensibilidade imediata (alérgenos) são 
proteínas ou compostos químicos ligados a proteínas. Entre os alérgenos típicos, estão 
as proteínas no pólen, os ácaros presentes na poeira doméstica, pelo de animais, 
alimentos e fármacos. 
Ativação das Células T Auxiliares Produtoras de Citocina do Tipo 2 
O desenvolvimento da doença alérgica começa com a diferenciação de células T 
auxiliares CD4+ produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13 em tecidos linfoides. Os sinais que 
dirigem a diferenciação das células T CD4+ naive em células Th2 em resposta a maioria 
dos antígenos ambientais são indeterminados. 
Em algumas doenças alérgicas crônicas, um evento iniciador pode ser a lesão à 
barreira epitelial resultando em produção local de citocinas Th2-indutoras. Na árvore 
brônquica do pulmão, as infecções virais são consideradas uma das principais causas 
de lesão inicial. Em ambos os tecidos, as células epiteliais são induzidas a secretar IL-
25, IL-33 e linfopoietina estromal tímica. As células dendríticas expostas a essas 
citocinas são mobilizadas a migrar para os linfonodos e a conduzir a diferenciação decélulas T naive nos linfonodos em células Tfh e Th2 produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13. IL-
25, IL-33 e TSLP também ativam ILCs do tipo 2 a regularem positivamente GATA3 que, 
por sua vez, intensifica a transcrição e secreção de IL-5 e IL-13. Em tecidos de barreira 
epitelial, as ILCs promovem inflamação local. 
As células Th2 diferenciadas migram para sítios teciduais de exposição ao 
alérgeno, onde contribuem para a fase inflamatória das reações alérgicas. 
Ativação das Células B e Troca para IgE 
 As células B específicas para alérgenos são ativadas por células Tfh (Linfocito T 
folicular auxiliar), em órgãos linfoides secundários, como em outras respostas de célula 
B dependentes de célula T. 
 Em resposta ao CD40-ligante e às citocinas (sobretudo IL-4 e possivelmente IL-
13) produzidas por células T auxiliares, as células B sofrem troca de isotipo de cadeia 
pesada e produzem IgE. 
 IgE alérgeno-específica produzida por plasmoblastos e plasmócitos entra na 
circulação e se liga a receptores Fc presentes nos mastócitos teciduais, de modo que 
essas células são sensibilizadas e estarão prontas a reagir a um encontro subsequente 
com o alérgeno. Basófilos circulantes também são capazes de se ligar à IgE. 
Células Envolvidas nas Reações Alérgicas 
As células secretoras de citocinas do tipo 2 (células Th2 e, possivelmente, ILCs), 
mastócitos, basófilos e eosinófilos são as principais células efetoras das reações de 
hipersensibilidade imediata e da doença alérgica. 
Mastócitos, basófilos e eosinófilos, diferentemente das células Th2 e ILCs, têm 
grânulos citoplasmáticos contendo aminas e enzimas pré-formadas, e todos os três 
tipos celulares produzem mediadores lipídicos e citocinas indutoras de inflamação. As 
células Th2 e ILCs contribuem para a inflamação secretando citocinas. 
Papel das Células Th2 e das Células Linfoides Inatas na Doença Alérgica 
As células Th2 secretam citocinas, incluindo IL-4, IL-5 e IL-13, que atuam de 
forma combinada com os mastócitos, eosinófilos e ILCs promovendo respostas 
inflamatórias a alérgenos junto aos tecidos. A IL-4 secretada por células Th2 induz 
expressão de VCAM-1 endotelial, que promove recrutamento de eosinófilos e células 
Th2 adicionais para os tecidos. A IL-5 secretada pelas células Th2 ativa os eosinófilos. A 
IL-13 estimula as células epiteliais (p. ex.: nas vias aéreas) a secretarem quantidades 
aumentadas de muco, sendo que a produção excessiva de muco também é uma 
característica comum dessas reações. As células Th2 também contribuem para a 
inflamação da reação de fase tardia. 
Os ILCs do tipo 2 produzem muitas das mesmas citocinas produzidas pelas 
células Th2, especificamente IL-5 e IL-13, podendo assim exercer papéis similares nas 
reações alérgicas. Como os ILCs normalmente residem nos tecidos, suas citocinas 
podem contribuir para a inflamação alérgica inicial, antes de as células Th2 serem 
geradas e migrarem para os tecidos. Os ILCs do tipo 2 também podem atuar em 
conjunto com as células Th2, posteriormente, para sustentar a inflamação. 
Propriedades dos Mastócitos e Basófilos 
Os mastócitos humanos variam quanto ao formato, têm núcleos redondos e 
seu citoplasma contém corpúsculos lipídicos e grânulos ligados à membrana. Os 
grânulos contêm proteoglicanas acídicas que se ligam a corantes básicos. 
Mastócitos ativados secretam vários mediadores responsáveis pelas 
manifestações de reações alérgicas (Tabela 20.2). Estes incluem substâncias que são 
estocadas nos grânulos e rapidamente liberadas mediante ativação, e outras que são 
sintetizadas mediante ativação e, então, secretadas. A produção e as ações destes 
mediadores são descritas adiante. 
 
 
 
Duas subpopulações principais de mastócitos foram descritas, uma encontrada 
na mucosa dos tratos gastrintestinal e respiratório, e a outra presente nos demais 
tecidos conectivos. Os mastócitos de mucosa contêm grânulos ricos em sulfato de 
condroitina e triptase, com pouca histamina, e são encontrados na mucosa intestinal e 
nos espaços alveolares no pulmão. Os mastócitos do tecido conectivo contêm grânulos 
ricos em heparina e proteases neutras, produzem grandes quantidades de histamina e 
são encontrados na pele e submucosa intestinal. Entretanto, é possível que todos os 
mastócitos apresentem essas propriedades, com algumas variações quantitativas, e 
que estas não são sejam características de subpopulações estáveis e distintas. 
Os basófilos são granulócitos sanguíneos que apresentam similaridades 
estruturais e funcionais com os mastócitos. Apesar de normalmente estarem ausentes 
nos tecidos, os basófilos podem ser recrutados para alguns sítios inflamatórios. Assim 
como os mastócitos, os basófilos expressam receptor Fcɛ tipo I (FcɛRI), ligam IgE e 
podem ser desencadeados pela ligação do antígeno à IgE. Portanto, os basófilos 
recrutados para os sítios teciduais onde o antígeno está presente podem contribuir 
para as reações de hipersensibilidade imediata. 
Ligação de IgE aos Mastócitos e Basófilos: Receptor Fcɛ 
Mastócitos e basófilos expressam um receptor Fc de alta afinidade para cadeias 
pesadas ɛ, chamado FcɛRI, que se liga à IgE. A IgE, como todos os outros anticorpos, é 
produzida exclusivamente por células B, embora atue como receptor de antígeno na 
superfície de mastócitos e basófilos. Essa função é realizada por meio da ligação da IgE 
ao FcɛRI nestas células. Além dos mastócitos e basófilos, o FcɛRI foi detectado em 
eosinófilos, células de Langerhans epidérmicas e alguns macrófagos dérmicos, bem 
como em monócitos ativados.