Aula 7 Analg-sicos e anti-inflamat-rios

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Centro Universitário FAG
Núcleo de Química, Bioquímica e Farmacologia
Curso de Graduação em Fisioterapia
Disciplina de Farmacologia
Cascavel – Paraná
Professora: Clarissa Vasconcelos de Oliveira
Farmacologia do tratamento da 
dor e da inflamação
DOR
“experiência sensitiva e
emocional desagradável
associada, ou semelhante
àquela associada, a uma
lesão tecidual real ou
potencial”
DOR
Escala de tratamento da dor
Opioides
 Embora apresentem um amplo espectro de efeitos, sua utilização
principal é para aliviar a dor intensa, independentemente dela resultar
de cirurgia, lesão ou doença crônica = analgésicos opioides.
Receptores Opioides
μ (mu) κ (capa) δ (delta)
 A nível celular, todos os tipos de
receptores opioides medeiam efeitos
muito semelhantes.
 É a sua distribuição anatomicamente
heterogênea pelo SNC que dá origem
às diferentes respostas que ocorrem
com os agonistas seletivos para cada
tipo de receptor.
Efeitos funcionais associados aos principais tipos de receptores opioides
Receptor µ Receptor κReceptor δ
Receptores Opioides
μ (mu) κ (capa) δ (delta)
 Todos são receptores metabotrópicos acoplados
à Gi, e estão associados a canais iônicos:
 No neurônio pré-sináptico ↓influxo de Ca2+ →
impedindo o disparo neuronal e a liberação do
neurotransmissor excitatório (glutamato) e de
neuropeptídios (como a substância P)
 No neurônio pós-sináptico abrem os canais de
K+ e hiperpolarizam e, portanto, inibem os
neurônios pós-sinápticos
FIGURA 17.1 Visão geral do circuito nociceptivo.
A ativação da terminação nervosa periférica por
um estímulo nocivo leva à geração de potenciais
de ação, que são conduzidos até o corno dorsal da
medula espinal. A neurotransmissão no corno
dorsal transmite o sinal a neurônios do SNC, que
enviam o sinal ao cérebro.
Dor é a consequência perceptual
final do processamento neural de
determinada informação sensorial.
Neurotransmissão no corno dorsal da medula espinal Mecanismo de ação dos agonistas dos receptores opioides
μ na medula espinal.
Classificação e química dos opioides
 Agonistas: morfina, codeína
 Usados, sobretudo, como analgésicos
 Agonista-antagonista misto: nalbufina,
pentazocina
 Desenvolvidos com a expectativa de que
tivessem menos potencial de drogadição
e causassem menos depressão
respiratória que a morfina e os fármacos
semelhantes
 Antagonistas: naloxona
 Importantes clinicamente, sobretudo,
para uso em casos de dosagem excessiva.
 A morfina, a hidromorfona e a oximorfona (derivados da morfina) são
agonistas fortes que têm utilidade no tratamento da dor intensa.
 a biodisponibilidade das preparações orais de morfina é de apenas ~ 25% →
melhor administração vias parentais
 Morfina → metabólitos principais produzidos são a morfina-3-glicuronídeo e
a morfina-6-glicuronídeo (essa é 2x mais potente que a morfina)
 Excreção renal → na DR ocorre potência e longa duração de ação
 Hidromorfona e a oximorfona → ↓ met 1ª passagem, ↑potência na adm VO
 A heroína (diamorfina, diacetilmorfina) é potente e de ação
rápida, porém de uso proibido no Brasil → uso recreativo IV
Agonistas fortes
Fenantrenos
 Metadona → analgésico potente e clinicamente útil.
 Pode ser administrada pelas VO, IV, SC, espinal e retal.
 É bem absorvida pelo TGI, e sua biodisponibilidade ultrapassa de longe a da morfina oral.
 Quando se observa o desenvolvimento de tolerância aos efeitos analgésicos ou de efeitos
colaterais intoleráveis com o uso de doses crescentes de morfina ou de hidromorfona, o
“revezamento de opioides”, com substituição pela metadona, tem proporcionado uma
analgesia superior, com 10 a 20% da dose diária equivalente de morfina.
 Meia-vida longa (25 a 52 horas) → bastante usada no tto de abuso de
opioides (incluindo heroína) → a tolerância e a dependência física
desenvolvem-se mais lentamente com a metadona do que com a morfina.
Os sinais e sintomas de abstinência que surgem após a interrupção
abrupta da metadona são mais leves
Agonistas fortes
Fenileptilaminas
 A fentanila é um dos agentes mais utilizados da família de opioides sintéticos.
Na atualidade, o subgrupo da fentanila inclui a sufentanila, a alfentanila e a
remifentanila → diferem principalmente na sua potência e biodisponibilidade.
 Fentanila tem 100x a potência analgésica da morfina → altamente usada na
anestesia geral devido efeito analgésico e sedativo → adm por via IV, epidural ou
intratecal
 A sufentanila é 5 – 7x mais potente do que a fentanila.
 A remifentalina é metabolizada com muita rapidez por esterases sanguíneas e
teciduais inespecíficas, tornando a sua meias-vida curta.
 Essas propriedades são úteis quando esses fármacos
são usados na prática anestésica.
Agonistas fortes
Fenilpiperidinas
 Codeína, hidrocodona, oxicodona
 Apresentam menos afinidade de ligação aos receptores de
opioides µ do que a morfina → menor potência analgésica
 A oxicodona é a mais potente do grupo, e pode ser prescrita como único
fármaco em doses mais altas (ou combinada com PCT, assim como a
hidrocodona – EUA), para o tratamento da dor.
 A Codeína é comumente usada com PCT para tto de dores leve a moderadas
 Exibe boa atividade antitussígena em doses que não causam analgesia.
Agonistas leves a moderados
Fenantrenos
 Difenoxilato e seu metabólito, a difenoxina.
 Não são utilizados para analgesia, mas para o tratamento da diarreia.
 Como agentes antidiarreicos, são utilizados em combinação com a atropina.
 Loperamida é um derivado fenilpiperidínico utilizado no controle da diarreia.
 O potencial de abuso é considerado muito baixo, em virtude de seu acesso limitado
ao cérebro. Por esse motivo, a loperamida está disponível sem necessidade de
prescrição.
 A dose habitual de todos esses fármacos antidiarreicos é de
dois comprimidos no início e, a seguir, um comprimido a cada
evacuação diarreica.
Agonistas leves a moderados
Fenilpiperidinas
 Nalbufina
 Agonista dos recep κ e antagonista parcial dos recep µ → alívio da dor moderada
 Administrada por via parenteral.
 Produz menor euforia do que a morfina
 Buprenorfina
 Aprovada pela FDA em 2002 para o tto da dependência de opioides,
os estudos realizados sugerem que ela é tão efetiva quanto a metadona
para o tto da abstinência e desintoxicação de opioides → menor
propriedade de analgesia e depressão respiratória.
Agonista-antagonista mistoFenantrenos
Benzomorfanos
 Pentazocina
 Agonista dos recep κ e um antagonista parcial dos recep µ → alívio da dor moderada
 Semelhante a Nalbufina, porém adm VO
Agonistas opioides – Efeitos adversos
Antagonistas Opioides
Naloxona
 Antagonista competitivo dos recep µ,κ e δ;
 Reverte o coma e a depressão respiratória causada pela dose
excessiva de opioides → efeito 30s após IV;
 Duração de ação = 1 a 2h (risco de recaída na depressão respiratória);
 Paciente experimenta a abstinência.
A principal aplicação da naloxona consiste no tratamento da superdosagem
aguda de opioides. É muito importante considerar a duração de ação
relativamente curta da naloxona, visto que o paciente com depressão grave
pode recuperar-se após uma dose única de naloxona e parecer normal, para
novamente entrar em estado de coma depois de 1 a 2 horas.
Antagonistas Opioides
Naltrexona
 Ações similares à Naloxona;
 Duração de ação longa → T1/2 ≈10h, a administração de uma dose única oral de 100
mg bloqueia os efeitos da heroína injetada por um período de até 48h.
 Em virtude de sua longa duração de ação, a naltrexona foi proposta como fármaco
de manutenção para adictos em programas de tratamento.
 Há evidências de que a naltrexona diminui o desejo compulsivo por álcool em
alcoolistas crônicos → foi aprovado pela FDA com esse propósito
 A naltrexona também facilita a abstinência da nicotina (tabagismo) com redução do
ganho de peso.
 A associação de naltrexona com bupropiona (Contrave®) também
parece oferecer uma estratégia efetiva e sinérgica para a
perda de peso → aprovado pela FDA (2010) e pela ANVISA (2021)
DOR
Escala de tratamento da dor
Inflamação – sinais cardinais 
Anti-inflamatórios
 Fármacos utilizados para o tratamento de condições inflamatórias, e
que podem apresentar efeitos analgésicos e/ou antipiréticos
1) Anti-inflamatórios não esteroidais
2) Anti-inflamatórios esteroidais
Anti-inflamatórios não esteroidais
 AINEs ou NSAIDs (inglês)
 Inibição da atividade das isoformas
da enzima ciclo-oxigenase (COX)
Diminuição da biossíntese e
liberação de eicosanoides mediadores
da inflamação, dor e febre
(principalmente prostaglandinas)
Ciclo-oxigenases
COX-1:
 Enzima de expressão constitutiva
 Encontrada na maioria das células e tecidos
 Produção de eicosanoides para manutenção de
funções fisiológicas. Por exemplo:
-PGE2 e PGI2 para citoproteção gástrica
-TXA2 para agregação plaquetária
-PGE2 e PGI2regulação do fluxo sanguíneo renal
AINEs
Ciclo-oxigenases
COX-2:
 Enzima de expressão constitutiva e induzível
nas células inflamatórias
 Produção de eicosanoides para manutenção de
funções fisiológicas e patológicas. Por exemplo:
-PGE2 no SNC para termorregulação; para
controle do ciclo sono/vigília e para o
aprendizado e memória.
-PGI2 regulação do fluxo sanguíneo renal
-PGE2 no trabalho de parto
AINEs
AINEs - Efeitos
 Anti-inflamatório
 Antipirético
 Analgésico
AINEs - Seletividade
AINEs - Seletividade
AINEs – aplicações clínicas
 Dores leves à moderadas
 Cefaleia e dismenorreia
 Artrite reumatoide, osteoartrite e artrose
 Fraturas, entorses, traumas esportivos
 Dor pós-operatória (associação com analgésicos opioides)
 Febre
 Antiagregação plaquetária (AAS)
Ácido acetilsalicílico - AAS
 AAS; Aspirina®- Protótipo (1890)
 Inibidor irreversível das COX-1; promove acetilação
irreversível da enzima
 Prevenção de eventos cardiovasculares (IAM e AVE)
e analgesia (doses baixas)
 Risco de sangramento
 Interação com varfarina
 Não indicado em crianças → Síndrome de Reye
AINEs
Paracetamol
 Acetoaminofeno
 Inibe fracamente COX-1 e COX-2
 Eficaz como antipirético e analgésico, mas baixa
atividade anti-inflamatória → COX-3 no SNC?!
 Sem efeitos gástricos e plaquetários → AINE?
 Mais seguro em crianças
 Contraindicado em hepatopatas
 Geração de metabólito tóxico no fígado:
N-acetil-p-benzoquinona imina, gera hepatotoxicidade
AINEs
 Derivados do ácido propiônico
 Ibuprofeno, Cetoprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno
 Inibidores não seletivos das COXs
 Analgésicos relativamente potentes - tratamento da
artrite reumatoide, tendinite, gota e dismenorreia
 Oxicans
 Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam
 Meia-vida longa, administração única diária (ou bid)
 Inibidores não seletivos
 Meloxicam (exceção) – doses baixas COX-2
 Nimesulida e Diclofenaco
 Inibidores fracamente seletivos da COX-2
 Ações sobre inflamação
Outros AINES
Coxibes
 Celecoxibe, Etoricoxibe, Parecoxibe
 Inibidores seletivos da COX-2
 Planejados racionalmente para terem somente efeito anti-
inflamatório (inibição da COX-2) e não adversos (inibição da COX-1)
 Anti-inflamatórios e analgésicos bastante eficazes (tratamento de
AR, osteoartrite e dores leves a moderadas)
AINEs
Coxibes
 Muitos foram retirados da clínica por aumentar o risco
de ocorrência de acidente cardiovascular
 Possíveis mecanismos:
- Desequilíbrio entre a produção de PGI2 e TXA2 no
endotélio
- Inibição da vasodilatação compensatória mediada pela
PGE2 nos rins
AINEs
AINEs – Efeitos adversos
AINEs – Contraindicações
 Hipertensão arterial sistêmica grave
 Disfunção renal
 Úlcera gástrica
 Asma
 Estágio final da gravidez (prolongam o trabalho de parto, podem
exacerbar hemorragias)
Anti-inflamatórios Esteroidais
 Hormônios derivados do
córtex da adrenal e seus
derivados sintéticos e
semissintéticos
 Atividade anti-inflamatória
e imunossupressora
Anti-inflamatórios Esteroidais
Supra renal
 Medula: catecolaminas
 Córtex: esteroides
-Zona glomerulosa: mineralocorticoides
-Zona fasciculada: glicocorticoides
-Zona reticular: precursores androgênicos
Mineralocorticoide → Aldosterona
Glicocorticoides → Cortisol
Glicocorticoides
 Cortisol → principal GC natural circulante no ser humano
 Sintéticos → corticoides: Prednisona, prednisolona, 
beclometasona, dexametasona, hidrocortisona, triancinolona, etc.
 Funções:
 Regulação do metabolismo intermediário
 Regulação da resposta imune inata e adquirida
 Ações anti-inflamatórias e imunossupressoras: uso clínico
 Ações sobre metabolismo: efeitos adversos
Anti-inflamatórios Esteroidais
Glicocorticoides - ações metabólicas Anti-inflamatórios Esteroidais
Fonte: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-45950-9_1
Glicocorticoides - ações sobre imunidade e inflamação
 Redução da produção de eicosanoides,
citocinas e moléculas de adesão
 Redução da atividade e produção
de leucócitos
 Redução dos componentes
do sistema complemento
Anti-inflamatórios Esteroidais
Fonte: https://www.mdpi.com/2073-4409/10/9/2333
Glicocorticoides - usos clínicos
 Como anti-inflamatórios e/ou imunossupressores:
 Asma
 Condições inflamatórias da pele, olhos, ouvidos ou nariz
 Estados de hipersensibilidade
 Pós transplantes de órgãos
 Doenças autoimunes
 Outros usos:
 Adjuvante no tratamento antineoplásico
 Reposição na insuficiência adrenal (doença de Addison)
Anti-inflamatórios Esteroidais
Glicocorticoides – Mecanismo de ação
Anti-inflamatórios Esteroidais
Princípios para o uso de glicocorticoides
 Doses únicas diárias pela manhã ou em dias alternados devem ser preferidas
a outros esquemas de tratamento
O cortisol é produzido de forma rítmica, cíclica, com pico às 8 horas e mínima liberação entre as 18
e 24 horas para pessoas com hábito de dormir à noite. O ritmo circadiano obedece à função
reguladora do eixo hipotalâmico-hipofisário. Indivíduos que dormem durante o dia e trabalham à
noite apresentam o pico de cortisol entre 18 e 24 horas.
Anti-inflamatórios Esteroidais
Princípios para o uso de glicocorticoides
 Pacientes submetidos a terapia aguda com corticoides ( duas semanas, pode ocorrer supressão suprarrenal.
 A descontinuação do tratamento deve ser lenta e gradual → “Desmame dos
glicocorticoides”, a fim de:
1) Evitar a deficiência de cortisol, resultantes da supressão do eixo
Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA), durante a terapia com esteroide
2) Evitar a recidiva da doença subjacente
3) Evitar o desenvolvimento da síndrome de abstinência ou a dependência
psicológica.
Anti-inflamatórios Esteroidais
Corticoides - efeitos adversos
 Supressão da resposta a infecções ou lesões
 Supressão da capacidade de sintetizar hormônios corticoesteroides
 Osteoporose
 Diabetes
 Hipertensão
 Úlcera péptica
 Miopatia
 Transtornos do comportamento
(irritabilidade)
 Síndrome de Cushing
iatrogênica
Anti-inflamatórios Esteroidais
Fonte: https://content.iospress.com/articles/journal-of-neuromuscular-diseases/jnd200556
Síndrome de Cushing
Farmacologia dos processos inflamatórios e alérgicos:
Anti-histamínicos
Histamina
Encontrada em altas concentrações nos mastócitos (armazenada
em grânulos)
Presente em praticamente todos os tecidos, com quantidades
significativas nos pulmões, na pele, nos vasos sanguíneos e no TGI
Medeia uma ampla quantidade de respostas celulares, incluindo
as reações alérgicas e inflamatórias
Histamina
Receptores: H1, H2, H3, H4
 H1: rinite alérgica, dermatite atópica, broncoconstrição e
anafilaxia.
 H2: aumento na secreção ácida pelas células parietais do
estômago.
Os sintomas resultantes da injeção IV de histamina são semelhantes
aqueles associados ao choque anafilático e às reações alérgicas.
Anti-histamínicos H1
 Antagonistas do receptor H1 para histamina
1ª geração: sedativos (atravessam a BHE). 
Ex.: Prometazina, dimenidrinato
2ª geração: não-sedativos. 
Ex.: Loratadina, Fexofenadina
Anti-histamínicos
H1– Usos clínicos
 Condições alérgicas e inflamatórias - fármacos de escolha 
para o controle dos sintomas da rinite alérgica e urticária.
 Enjoo e náuseas do movimento: profilaxia 
Ex.: dimenidrinato (Dramin®), cinarizina
 Sedativos/calmantes: não são fármacos de escolha. 
Ex.: difenidramina, prometazina
Anti-histamínicos H1– Efeitos adversos
Anti-histamínicos H1– Efeitos adversos