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Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com Estratégias terapêuticas para tratamento de doenças imunológicas Anemia hemolítica mediada Robert Goggs,Bacharel em Ciências, Doutorado, MRCVS PALAVRAS-CHAVE - Cães - Glicocorticoides - Micofenolato mofetil - Transfusão de sangue - Trombose - Antitrombóticos - Troca plasmática terapêutica - C1-INH PONTOS-CHAVE - Terapias de suporte para anemia hemolítica imunomediada canina (HIM), incluindo transfusão de sangue e medicamentos antitrombóticos, são vitais para maximizar a sobrevivência do paciente. - Glicocorticoides, potencialmente em combinação com outro medicamento imunossupressor, como azatioprina, ciclosporina ou micofenolato mofetil, continuam sendo o principal meio de tratamento da IMHA canina. - O monitoramento terapêutico de medicamentos pode aumentar a utilidade e maximizar a segurança da ciclosporina e do micofenolato mofetil. - Terapias emergentes para IMHA canina incluem novas formulações de medicamentos e troca plasmática terapêutica. - Terapias futuras podem incluir anticorpos monoclonais anti-CD20 e inibidores da ativação do complemento. INTRODUÇÃO Anemia hemolítica imunomediada (IMHA) está entre os distúrbios hematológicos mais comuns em cães. Apesar de anos de pesquisa, a doença continua a causar morbidade e mortalidade substanciais.1–3Recentemente, um painel do Colégio Americano de Medicina Interna Veterinária (ACVIM) gerou diretrizes para o diagnóstico de IMHA em cães e gatos4e para o tratamento de IMHA em cães.5Essas 2 declarações foram geradas usando as melhores evidências disponíveis, mas faltam grandes ensaios clínicos randomizados que apoiem a maioria das terapias recomendadas. A raridade da IMHA felina impede a orientação baseada em evidências sobre o manejo da IMHA em gatos e, portanto, esta revisão se concentra apenas em cães. As estratégias de tratamento discutidas aqui são consistentes com as recomendações do ACVIM, com ênfase no manejo de pacientes agudos e gravemente afetados, que são mais prevalentes em Emergência e Cuidados Críticos (ECC) Emergência e Cuidados Críticos, Departamento de Ciências Clínicas, Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade Cornell, 930 Campus Road, Ithaca, NY 14853, EUA Endereço de email:e-mail: r.goggs@cornell.edu Vet Clin Pequeno Anim 50 (2020) 1327–1349 https://doi.org/ 10.1016/j.cvsm.2020.07.010 0195-5616/20/ª2020 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados. vetsmall.theclinics.com mailto:r.goggs@cornell.edu http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.cvsm.2020.07.010&domain=pdf https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2020.07.010 http://vetsmall.theclinics.com https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution 1328 Óculos configurações. Além disso, esta revisão fornece uma discussão mais aprofundada sobre tratamentos atuais emergentes e terapias futuras especulativas. A IMHA primária ou não associativa é uma doença autoimune caracterizada pela perda de autotolerância, desregulação imunológica e produção de autoanticorpos.6Assim, o tratamento atualmente depende do uso de medicamentos imunossupressores não específicos, incluindo glicocorticoides e micofenolato mofetil (MMF).2,3,7–9As recentes declarações de consenso do ACVIM discutem a seleção de medicamentos, mas sem evidências de alta qualidade, recomendações sólidas sobre escolhas específicas de medicamentos não podem ser feitas. Grandes ensaios clínicos multicêntricos são urgentemente necessários para abordar essas lacunas de conhecimento e colocar o gerenciamento de IMHA canino em uma base mais firme.10Até que estejam disponíveis, revisões como esta refletem com mais precisão os preconceitos e as práticas atuais do autor. A trombose venosa, particularmente o tromboembolismo pulmonar, é uma causa importante de morbidade e mortalidade na IMHA.11–13A tromboprofilaxia é, portanto, crucial para o tratamento de IMHA canino. Além da orientação recente do ACVIM sobre IMHA, o American College of Veterinary Emergency and Critical Care (ACVECC) também publicou recentemente declarações de consenso sobre o uso de antitrombóticos em pequenos animais.14Ambos os conjuntos de diretrizes recomendam fortemente o uso de tromboprofilaxia para cães com IMHA.5,15As diretrizes estão alinhadas em sua recomendação de anticoagulantes em vez de agentes antiplaquetários para IMHA, mas há algumas diferenças na priorização de medicamentos específicos.9,16 Cães com IMHA que são gerenciados por pessoal do ECC são frequentemente afetados gravemente, e sua doença pode ser fatal. Como tal, é apropriado que esses pacientes recebam o máximo de cuidados de suporte para ganhar tempo para que a imunossupressão faça efeito. A transfusão de sangue é fundamental para esse suporte, mas alguns pacientes podem se beneficiar de terapias adicionais, incluindo oxigenoterapia e medicamentos gastroprotetores. Várias estratégias inovadoras, como a troca plasmática terapêutica (TPE) e a inibição do complemento, podem fornecer novas maneiras de melhorar a doença e auxiliar no controle imediato dos sintomas, mas esses são atualmente tratamentos experimentais. Com o tempo, espera-se que insights adicionais fornecidos por investigações em andamento da base genética, 17,18e a patogênese do transtorno,19pode oferecer novas opções e modalidades terapêuticas. AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA RÁPIDA Em cenários de ECC, onde IMHA é fatal, o diagnóstico deve ser acelerado para identificar rapidamente possíveis distúrbios subjacentes e evitar atrasos na instituição do tratamento. A abordagem diagnóstica para IMHA é amplamente discutida nas diretrizes recentes do ACVIM e não será revisitada em detalhes aqui. Hemogramas completos com revisão de patologista clínico, painéis de química sérica, testes de aglutinação em solução salina ou testes de Coombs no ponto de atendimento são essenciais. Testes de doenças infecciosas ajustados ao paciente individual e à localização geográfica são prudentes. Testes de coagulação incluindo múltiplos marcadores de trombose ou risco trombótico são recomendados em pacientes gravemente afetados para melhor delinear o risco, fornecer uma linha de base para reavaliação e fornecer uma justificativa para ajustar ou aumentar a terapia antitrombótica.20–23Diagnóstico por imagem do tórax e abdômen deve ser realizado rapidamente em cães com anemia grave e citologia apropriada ou amostras de tecido coletadas em tempo hábil se houver suspeita de neoplasia. É provável que em muitos casos esses testes sejam negativos, mas isso continua sendo um componente sensato e direto da investigação diagnóstica.24É improvável que uma única dose de glicocorticoides impeça o estabelecimento de um diagnóstico de IMHA secundária ou associativa, mas mais cautela deve ser exercida quando os resultados dos testes forem inconclusivos ou sugerirem neoplasia. Em caso de dúvida, forneça o máximo de cuidados de suporte e tente obter mais certeza de Tratamento da anemia hemolítica imunomediada 1329 o diagnóstico antes de comprometer o paciente e o cliente com os custos e consequências das terapias imunossupressoras. TRANSFUSÃO DE SANGUE Em cães com anemia, a transfusão é o melhor método para aumentar o conteúdo de oxigênio no sangue. A decisão de transfundir deve ser baseada em fatores individuais específicos do paciente, incluindo a velocidade de início da doença, o volume de células compactadas (PCV) atual e a natureza e gravidade dos sinais clínicos. É prudente transfundir cães com um PCV menor que 12% a 15%, mesmo na ausência de sinais clínicos, porque esses cães têm reserva fisiológica limitada e podem não tolerar aumentos na demanda de oxigênio. Cães com IMHA são tipicamente euvolêmicos e, portanto, hemácias compactadas (pRBCs) são recomendadas para o fornecimento de capacidade adicional de transporte de oxigênio.5Sangue total fresco é uma alternativa razoável se pRBC não estiverem disponíveis, mas os pacientes devem ser monitorados para sobrecargada terapia anticoagulante em pequenos animais. J Vet Emerg Crit Care 2019;29(1):88–97. 80.Archer TM, Boothe DM, Langston VC, et al. Tratamento oral com ciclosporina em cães: uma revisão da literatura. J Vet Intern Med 2014;28(1):1–20. 81.Fellman CL, Archer TM, Stokes JV, et al. Efeitos da ciclosporina oral na expressão de IL-2 e IFN-gama em células T caninas em um intervalo de dosagem de 12 horas. J Vet Pharmacol Ther 2016;39(3):237–44. 82.Langman LJ, Shapiro AM, Lakey JR, et al. 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Hemácias concentradas com menos de 7 a 10 dias de idade são preferidas porque a idade das hemácias está associada ao risco de mortalidade em cães com hemólise.25O aumento da idade dos pRBC transfundidos também pode aumentar o risco de reações hemolíticas transfusionais.26A administração de plasma fresco congelado a cães com IMHA não é recomendada devido à falta de benefícios comprovados,27o risco de dano,28 e o custo financeiro. Cães ingênuos à transfusão não expressam aloanticorpos pré-formados contra o antígeno eritrocitário canino (DEA) 1. Portanto, os cães geralmente não são tipados ou submetidos a provas cruzadas antes da primeira transfusão. No entanto, como é provável que cães com IMHA grave possam necessitar de múltiplas transfusões, é preferível transfundir sangue específico do tipo DEA 1. Portanto, todos os cães IMHA devem ser tipados antes da transfusão. Alguns cães ingênuos à transfusão expressam aloanticorpos contra alguns antígenos eritrocitários menores, como DEA 7.29,30 Esses anticorpos são considerados de importância clínica limitada porque provocam uma resposta imune mínima,31mas sua presença pode ser responsável pela redução da vida útil dos eritrócitos. Em um estudo recente, 17% dos cães não submetidos a transfusão apresentaram compatibilidade cruzada incompatível com pelo menos uma unidade doadora potencial. O estudo também demonstrou uma alteração média significativamente maior no PCV após a transfusão em cães que tiveram compatibilidade cruzada realizada.32Assim, pode haver benefícios na compatibilidade cruzada universal de cães antes da transfusão. Os custos financeiros e de tempo dessa abordagem devem ser ponderados em relação ao benefício da pequena diferença média no PCV pós-transfusão, no entanto. No paciente com IMHA grave e agudo, a intervenção oportuna com hemoderivados pode salvar vidas e, portanto, pode não ser viável ou aconselhável tentar a compatibilidade cruzada antes da primeira transfusão. Todos os cães precisarão de compatibilidade cruzada após 72 horas decorridas desde qualquer transfusão anterior. Em cães com IMHA, a hemólise, a fragilidade dos eritrócitos e a aglutinação podem afetar os resultados da tipagem e da compatibilidade cruzada porque a hemólise e a aglutinação são os pontos finais desses testes. Os kits de tipagem sanguínea imunocromatográfica no ponto de atendimento podem ser menos afetados pela aglutinação do que os ensaios de cartão.33 Kits de correspondência cruzada no local de atendimento também estão disponíveis,31mas um estudo recente descobriu que eles são inferiores aos métodos de gel e tubo.34Além disso, alguns resultados discordantes foram relatados para a coluna de gel em comparação aos métodos laboratoriais padrão em cães com IMHA.35Devido a essas questões, o uso de um laboratório de referência para provas cruzadas é incentivado sempre que possível. TERAPIAS DE APOIO Várias terapias sintomáticas e de suporte foram administradas a cães com IMHA. No entanto, a base de evidências para esses tratamentos é escassa. A ulceração gastrointestinal é uma preocupação frequente para cães que recebem glicocorticoides, mas há 1330 Óculos na verdade, há dados mínimos sugerindo que a terapia com corticosteroides aumenta a ulcerogênese ou sangramento gastrointestinal em cães.36,37Da mesma forma, em pessoas, o risco é mínimo.38,39 Como tal, a terapia gastroprotetora é indicada apenas em pacientes IMHA caninos com ulceração ou sangramento gastrointestinal demonstrável ou naqueles com outros fatores de risco, como doença hepática concomitante, doença inflamatória intestinal ou pancreatite. Se a terapia gastroprotetora for indicada, as recomendações atuais são usar inibidores da bomba de prótons, como pantoprazol ou omeprazol, durante o período de risco ou até que os sinais clínicos se resolvam.40,41Deve-se observar que os inibidores da bomba de prótons podem diminuir a eficácia do MMF oral porque a acidez gástrica é necessária para a geração do metabólito ativo.42Se houver necessidade médica de uso de inibidores da bomba de prótons, o MMF injetável pode ser administrado durante o período de uso concomitante. Há evidências de associação entre alguns agentes infecciosos e IMHA.4Assim, medicamentos antimicrobianos eficazes devem ser administrados a cães com evidências de infecção por patógenos hemotrópicos ou transmitidos por vetores (por exemplo, babesiose, ehrlichiose). Em alguns casos, essas infecções podem ser suspeitadas ou diagnosticadas com base em ensaios no local de atendimento. Em outras situações, testes diagnósticos definitivos por um laboratório de referência serão necessários. Os clínicos de ECC devem fazer uma avaliação de risco específica do paciente, incorporando fatores de estilo de vida do cliente e do paciente, localização geográfica e histórico de viagens. Pacientes de alto risco devem ser tratados empiricamente, aguardando os resultados dos testes diagnósticos. A terapia medicamentosa antimicrobiana empírica não é indicada quando os patógenos hemotrópicos não são endêmicos, na ausência de qualquer histórico de viagens relevante. IMUNOSSUPRESSÃO Glicocorticoides Glicocorticoides intravenosos ou orais são as terapias de primeira linha para IMHA canina e são agentes únicos eficazes em muitos casos.2,7,43–51Em pacientes que não toleram terapia medicamentosa oral, fosfato de sódio de dexametasona intravenoso (0,2–0,4 mg/kg q24 h) é apropriado. Provavelmente não há diferença na eficácia entre vias intravenosas e orais, medicamentos ou formulações e, portanto, os fatores do paciente são mais importantes. Se o paciente não tiver sinais gastrointestinais, a prednisolona oral é recomendada para custo e facilidade de tratamento a longo prazo. Uma ampla gama de dosagens de prednisolona pode ser encontrada na literatura, e há um debate considerável sobre a dose ideal para fornecer imunossupressão eficaz, minimizando os efeitos colaterais que parecem relacionados à dose. Normalmente, dosagens de 2–3 mg/kg/d são aceitáveis e podem ser administradas como uma dose única ou divididas. Em pessoas e cães, a dosagem uma vez ao dia pode reduzir a poliúria associada aos efeitos mineralocorticoides, mas um estudo canino recente descobriu que a dosagem duas vezes ao dia foi associada a reduções mais rápidas nas concentrações de bilirrubina.52A dosagem exata pode depender da disponibilidade de formas de dosagem sensatas (ou seja, tamanhos de comprimidos). Os efeitos colaterais mais comumente relatados dos glicocorticoides são polidipsia e poliúria, polifagia, respiração ofegante excessiva, letargia e fraqueza. Devido aos efeitos imunossupressores amplos e não específicos dos glicocorticoides, infecções secundárias são um risco proeminente. A maioria dos clínicos recomenda uma dosagem máxima de glicocorticoides (2 mg/kg/d) ou um esquema de dosagem de área de superfície corporal (40– 60 mg/m2 ) para cães de raças grandes com peso superior a 25 kg para mitigar o risco de efeitos adversos. Da mesma forma, reduzir as altas dosagens orais de prednisolona parac2 mg/kg/dia 7 a 14 dias após o paciente responder à terapia pode ajudar a reduzir os efeitos colaterais. Medicamentos imunossupressores de segunda linha Medicamentos imunossupressores adicionais são comumente usados na prática de ECC para controlar IMHA canino (Tabela 1). As principais razões para a introdução de um medicamento de segunda linha no início Tratam ento da anem ia hem olítica im unom ediada 1331 Tabela 1 Um resumo das opções terapêuticas para cães com anemia hemolítica imunomediada Categoria De apoio Terapia Dose Rota 4 Efeitos adversos potenciais Notas Hemácias concentradas transfusão Volume estimado (mL)51.5 - BW(kg) - alteração desejada do PCV (%) Reações transfusionais, incluindo febre, hemólise, hipertensão, hipotensão, sepse, sobrecarga circulatória, lesão pulmonar aguda Use unidades com menos de 7 dias de idade sempre que possível De apoio Omeprazol 0,5–1,0 mg/kgprevine a proliferação de linfócitos B e T ao impedir a síntese de novo de nucleotídeos de guanina.69Outros potenciais mecanismos imunossupressores incluem a apoptose de células T e a supressão das atividades de células dendríticas e monócitos.70 O MMF tem sido usado para tratar IMHA canino por vários grupos8,55,64,65,71,72e é um imunossupressor único eficaz para trombocitopenia imune em cães.73 Um pequeno estudo de coorte retrospectivo sugeriu eficácia equivalente do MMF com glicocorticoides em comparação com outras combinações de segundos agentes.8Entretanto, sem randomização ou inclusão de um grupo de controle, também poderia ser concluído que todos os medicamentos de segunda linha eram igualmente ineficazes! Claramente, ensaios randomizados prospectivos são necessários. O MMF oral é tipicamente dosado em 8 a 12 mg/kg q12 h. O MMF é geralmente bem tolerado em cães, mas a mielossupressão também é vista ocasionalmente. A principal limitação ao uso de MMF em cães é a incidência de efeitos colaterais gastrointestinais (diarreia em particular) que podem ser suficientemente graves a ponto de exigir a descontinuação do medicamento. Esses sinais provavelmente resultam do perfil farmacocinético do MMF em cães.70 Formulações de liberação controlada do medicamento podem atenuar essa limitação. Uma formulação de liberação prolongada do metabólito ativo MPA está em desenvolvimento e recebeu recentemente a designação MUMS (uso menor, espécies menores) pelo FDA (Klotsman, M. Comunicação pessoal, 2020). Estudos piloto investigando a eficácia dessa nova formulação em pacientes caninos IMHA estão planejados para começar no final de 2020. Imunoglobulina intravenosa Estudos iniciais sugeriram que a administração de IVIG pode ser um tratamento adjuvante útil para IMHA canina. Especificamente, esses estudos sugeriram que a administração de IVIG pode reduzir os requisitos de transfusão74ou acelerar a recuperação do PCV.75,76No entanto, esses estudos não tinham um grupo de controle ou continham erros estatísticos. Vários estudos desde então não mostraram nenhum efeito desse tratamento na sobrevivência quando comparado a outros regimes imunossupressores em cães com IMHA.51,72Um estudo prospectivo, randomizado e controlado, que avaliou a adição de IGIV ao tratamento com corticosteroides, não encontrou melhora na resposta inicial à terapia ou efeito na duração da hospitalização.50 As recomendações atuais são, portanto, usar IVIG (0,5–1,0 g/kg) apenas como medida de salvamento em cães que não respondem ao tratamento. Limitações adicionais de IVIG incluem a falta de disponibilidade universal e alto custo. Tratamento da anemia hemolítica imunomediada 1335 Esplenectomia Duas séries de casos retrospectivos relataram o uso de esplenectomia para IMHA refratária ou recidivante.77,78No entanto, nenhum deles relatou um grupo de controle que não foi submetido à esplenectomia, impedindo a avaliação da verdadeira influência da esplenectomia no resultado nesses cães. Com base nessas 2 publicações, a esplenectomia continua sendo uma opção de resgate para casos não responsivos. Deve-se ter cuidado ao rastrear pacientes para doenças transmitidas por vetores antes da esplenectomia,4e medicamentos imunossupressores e antitrombóticos podem precisar ser descontinuados ou reduzidos no período perioperatório.79 Monitoramento de Medicamentos Terapêuticos Maximizar a eficácia e minimizar os efeitos adversos dos medicamentos imunossupressores requer a otimização da dosagem do medicamento e, portanto, o monitoramento terapêutico de medicamentos (TDM) pode facilitar o controle da doença. O TDM deve ser considerado para todos os cães que recebem ciclosporina e potencialmente também para cães que recebem MMF e é mais importante em cães que apresentam respostas terapêuticas ruins, recaídas, efeitos adversos específicos do medicamento ou o desenvolvimento de infecções secundárias. É bem reconhecido que a disposição da ciclosporina em cães é complexa e as variações na preparação do medicamento combinadas com alterações da farmacocinética em estados de doença contribuem para concentrações sanguíneas marcadamente variáveis dentro e entre os cães.80 O TDM para ciclosporina pode ser alcançado monitorando as concentrações sanguíneas de ciclosporina, ou seja, a farmacocinética da ciclosporina, ou talvez preferencialmente por ensaios funcionais que analisem a ativação das células T e a expressão da interleucina-2 e do interferon- gama, ou seja, a farmacodinâmica.81Para MMF, a medição da atividade catalítica de IMPDH é usada para TDM em pessoas. No entanto, é incerto se a inibição de IMPDH indica totalmente os efeitos imunossupressores do metabólito ativo MPA. Estudos em cães sugerem que a atividade de IMPDH é suprimida por MPA,82mas outros índices de atividade do sistema imunológico, como ensaios de proliferação de linfócitos, podem ser superiores.83,84As diferenças entre os ensaios farmacodinâmicos também podem estar subjacentes às discrepâncias aparentes no início relatado e no grau de atividade imunossupressora de AMP.83,84 Descontinuação da imunossupressão Pode levar algum tempo para que a imunossupressão seja estabelecida, mas uma vez que a doença esteja sob controle, deve-se pensar em retirada e eventual descontinuação do medicamento. A redução abrupta, prematura ou rápida da dose pode desencadear recaída e deve ser evitada. É prudente esperar várias semanas para que a doença se estabilize antes de considerar a redução da dose. A estabilidade pode ser definida como um PCV estável maior que 30% por 2 semanas com melhorias na doença, incluindo desaparecimento da aglutinação e esferocitose e reduções na concentração sérica de bilirrubina. As primeiras reduções de dose são tipicamente de 20% a 25%, dependendo do tamanho dos comprimidos. Se um segundo medicamento imunossupressor foi iniciado para agilizar a retirada do glicocorticoide, então uma redução maior na dose de prednisona/prednisolona (por exemplo, 25%–50%) pode ser possível. Desde que a doença permaneça estável enquanto as reduções de dose são conduzidas, então as doses de glicocorticoides podem ser reduzidas em 20% a 25% a cada 2 a 3 semanas, dependendo do tamanho dos comprimidos e do uso de um segundo medicamento imunossupressor. A maioria dos cães precisará de 3 a 6 meses de tratamento. Os medicamentos imunossupressores de segunda linha são normalmente interrompidos assim que os glicocorticoides são descontinuados, desde que a doença permaneça em remissão. 1336 Óculos TROMBOPROFILAXIA Evidências consideráveis apoiam uma associação entre IMHA e trombose,12,27,85–88e o tromboembolismo causa morbidade e mortalidade substanciais em cães com a doença.13,89,90 Cães em risco particular incluem aqueles com doença grave caracterizada por autoaglutinação e hemólise intravascular. Esses cães frequentemente têm uma resposta inflamatória marcante caracterizada por leucocitose e hepatopatia.12,13,53,91A administração de altas doses de glicocorticoides e IGIV provavelmente aumenta o risco de trombose.76,92–95A tromboprofilaxia universal é recomendada para cães com IMHA, exceto aqueles com trombocitopenia grave definida como contagem de plaquetas inferior a 30.000/euL. O limite de contagem de plaquetas de 30.000/euL é um tanto arbitrário, mas foi considerado pelos painelistas do ACVIM como representativo do ponto de risco aumentado de hemorragia espontânea,5particularmente em pacientes com inflamação concomitante. Em IMHA, trombocitopenia com contagens de plaquetas maiores que 30.000/euL provavelmente representa um processo de consumo.96,97 Cães com IMHA parecem ter maior risco de morte nas primeiras 2 semanas após o diagnóstico, 61quando a doença não está controlada e os pacientes estão recebendo hemoderivados e medicamentos imunossupressores que podem aumentar o risco de trombose. Portanto, a terapia medicamentosa antitrombótica deve ser iniciada no momento do diagnóstico e continuada até que o paciente estejaem remissão e não esteja mais recebendo glicocorticoides. A gênese da trombose em cães com IMHA é multifatorial.11,98 O processo da doença pró-inflamatória impulsiona a expressão intravascular do fator tecidual,99,100ativação endotelial,98e a liberação de micropartículas pró-coagulantes.101 O equilíbrio homeostático dos fatores pró e anticoagulantes é perturbado,20,102,103com ativação plaquetária secundária.104A formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos também pode contribuir para o fenótipo protrombótico.105–108 A trombose na IMHA canina é predominantemente venosa, incluindo tromboembolia pulmonar e trombose esplênica e da veia porta.15,109,110Portanto, a tromboprofilaxia com anticoagulantes é preferível a um regime antiplaquetário.27,91,111Dado o risco de trombose, a administração de um agente antiplaquetário é preferível a nenhuma terapia antitrombótica, no entanto. Não há evidências suficientes para recomendar fortemente um anticoagulante específico para cães com IMHA. As diretrizes recentes do ACVIM recomendaram a administração de heparina não fracionada (HNF) com ajuste de dose individual usando um ensaio anti-Xa. Isso foi baseado em um pequeno ensaio controlado randomizado no qual cães que receberam terapia de HNF com dose ajustada individualmente tiveram taxas de mortalidade mais baixas e tempos de sobrevida medianos mais longos. Deve-se notar que o ensaio tem um índice de fragilidade de apenas 2112e, portanto, se beneficiariam da replicação. No teste, os cães precisaram de doses de UFH entre 150 e 566 U/kg q6 h para atingir as atividades anti-Xa alvo (0,35–0,7 U/mL).63Iniciar a terapia antitrombótica em 150 a 300U/kg SC q6 h e aumentar individualmente a dose pode fornecer uma margem de segurança para os pacientes contra complicações hemorrágicas. De acordo com as diretrizes do ACVIM, a HNF não deve ser usada em uma dose constante com base na baixa taxa de sobrevivência dos cães no braço de dose constante do teste. A HNF é barata e amplamente disponível, mas o ensaio anti-Xa está disponível em apenas alguns centros, o que torna essa recomendação difícil de seguir na prática. Os testes de monitoramento alternativos mais frequentemente disponíveis incluem o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e os testes viscoelásticos.113–122Nomogramas para ajuste da terapia de HNF usando ensaios de aPTT e tromboelastografia foram relatados em forma de resumo.123 As alternativas à HNF propostas nas diretrizes do ACVIM incluem o uso de heparinas de baixo peso molecular (HBPM), como a dalteparina e a enoxaparina, ou os inibidores orais diretos de Xa, como a rivaroxabana. Em contraste com as diretrizes do ACVIM sobre IMHA, as diretrizes do ACVECC CURATIVE sugerem que os mais confiáveis Tratamento da anemia hemolítica imunomediada 1337 a farmacocinética e os melhores perfis de segurança dos medicamentos HBPM os tornam preferíveis à HNF.14Alguns dados sugerem que os compostos de HBPM também devem ter a dose ajustada pelo ensaio anti-Xa.124O nível de atividade anti-Xa que confere tromboprofilaxia permanece incerto, mas, dada a variação na farmacocinética e eficácia, o monitoramento da atividade anti-Xa pode ser justificável. Parece razoável atingir uma atividade de 0,5 a 1,0 U/mL para enoxaparina e dalteparina.118Estudos retrospectivos em IMHA canino sugerem que tanto a enoxaparina quanto a rivaroxabana são seguras e podem ser eficazes,64,65mas ensaios clínicos randomizados comparando medicamentos anticoagulantes em IMHA são urgentemente necessários. Atividades anti-Xa variáveis foram relatadas para as preparações de LMWH, e há incerteza quanto à eficácia da enoxaparina em algumas raças de cães.65,120,125A dalteparina parece ser eficaz em cães para tromboprofilaxia venosa e arterial.126,127 Se um agente antiplaquetário for selecionado para tromboprofilaxia em IMHA, então o clopidogrel (1,1–3,0 mg/kg VO q24 h) representa uma escolha melhor do que a aspirina,14,128 e há evidências de eficácia contra trombose arterial em cães.129–133O clopidogrel é provavelmente um agente antiplaquetário mais eficaz do que a aspirina em cães,14e uma grande proporção de cães não responde à aspirina em baixas doses.134,135Além disso, doses de aspirina maiores que 2 mg/kg em cães recebendo prednisolona concomitantemente podem causar sangramento gastrointestinal.136Deve-se observar que faltam evidências da eficácia do clopidogrel na prevenção de trombose venosa em cães, o que sugere que o clopidogrel deve ser o último recurso para tromboprofilaxia em IMHA. TERAPIAS EMERGENTES O tratamento da IMHA canina permaneceu praticamente inalterado nas últimas décadas. O reconhecimento das limitações das abordagens terapêuticas padrão impulsionou a investigação de outros tratamentos, incluindo clodronato lipossomal, melatonina, terapia de oxigênio hiperbárico (HBOT) e, mais recentemente, TPE. Todas essas terapias são experimentais, mas podem se estabelecer como opções viáveis. Se a eficácia for demonstrada, ainda será necessária uma investigação mais aprofundada para determinar como elas devem ser integradas às modalidades de tratamento existentes. O clodronato lipossomal é um bisfosfonato encapsulado em vesículas de membrana lipídica esféricas que são fagocitadas por macrófagos. Uma vez que a fração bisfosfonato é liberada intracelularmente, ela leva à apoptose, esgotando assim as populações de macrófagos do sangue e do tecido.137No contexto da IMHA canina, os macrófagos são responsáveis pela degradação extravascular dos eritrócitos. Portanto, a depleção de macrófagos pelo clodronato lipossomal pode ser equivalente a uma esplenectomia farmacêutica temporária. Em modelos experimentais de IMHA em camundongos, o clodronato lipossomal diminui significativamente a destruição dos eritrócitos,138e o composto parece ser bem tolerado em cães. O medicamento mostrou-se promissor em investigações iniciais, mas a eficácia do clodronato lipossomal em IMHA canino é atualmente incerta,139e embora possa ser comprado para pesquisa, o medicamento não está disponível para uso médico. A melatonina é um hormônio liberado pela glândula pineal em resposta aos ciclos dia- noite. O hormônio serve para controlar os ritmos circadianos e regular o sono e a vigília. A melatonina também pode ter outros efeitos, incluindo imunomodulação,140o que motivou investigações sobre seu uso na trombocitopenia imunomediada humana,141e IMHA,142com resultados mistos. A melatonina pode ser comprada como um suplemento de venda livre e, anedoticamente, alguns críticos veterinários a estão usando clinicamente. No entanto, um estudo recente sugere que a terapia oral com melatonina não afeta significativamente a expressão da interleucina 2 ou do interferon gama em cães saudáveis,143e 1338 Óculos Atualmente não há relatos publicados sobre o uso de melatonina no tratamento de IMHA canina. A anemia grave em cães com IMHA pode levar à hipóxia tecidual devido a reduções graves no conteúdo de oxigênio no sangue. Usando uma câmara especializada para aumentar a pressão ambiental externa, a HBOT fornece oxigênio em pressão supraatmosférica, aumentando drasticamente a pressão parcial de oxigênio dissolvido no plasma para melhorar o fornecimento de oxigênio tecidual.144Além disso, efeitos imunomoduladores são propostos para esta modalidade.145Revisões sistemáticas em pessoas sugerem que a HBOT tem um papel a desempenhar no tratamento de suporte da anemia grave.146Existe um relato de caso do uso de HBOT em uma pessoa com anemia hemolítica autoimune,147e, anedoticamente, a HBOT foi sugerida como uma terapia adjuvante viável em pacientes IMHA caninos. No entanto, não há relatos publicados do uso de HBOT em IMHA caninos. TPE é a terapia emergente que mais promete. Essa terapia extracorpórea visa remover compostos de alto peso molecular da circulação por centrifugação de fluxo contínuo ou filtração por membrana. TPE baseada em centrifugação requer equipamento muito especializado, o que éraro na medicina veterinária. A filtração por membrana é muito mais amplamente disponível porque emprega equipamento normalmente usado para terapias de substituição renal. TPE baseada em membrana envolve a filtração de sangue através de um separador de plasma de fibra oca de poros grandes para reter apenas os elementos celulares do sangue enquanto remove o plasma. Fluidos de reposição, incluindo plasma fresco congelado, albumina, plasma criopobre, coloides sintéticos e cristaloides são usados para reconstituir as hemácias filtradas antes de devolver o sangue ao paciente.148Este processo reduz rapidamente os níveis de anticorpos plasmáticos e, portanto, pode auxiliar na estabilização de curto prazo do paciente com IMHA grave e aguda. Em pessoas, a plasmaférese terapêutica é tipicamente usada em pacientes com anemia hemolítica autoimune fulminante e refratária em uma tentativa de atingir estabilização temporária.149Vários relatos de casos foram publicados sobre TPE para doenças imunomediadas em pequenos animais, incluindo 3 sobre IMHA.150–152 A eficácia do TPE nesses cães é difícil de estabelecer, no entanto, porque todos estavam recebendo outras terapias simultaneamente. Relatos anedóticos adicionais sugerem que o TPE pode reduzir o grau de autoaglutinação e a necessidade de transfusão em cães com IMHA grave.5Muito mais trabalho precisa ser feito nessa área, mas parece provável que essa abordagem se tornará uma parte importante da estratégia de gerenciamento da IMHA canina nos próximos anos. NOVAS TERAPIAS E DIREÇÕES FUTURAS Várias imunoterapias inovadoras estão em desenvolvimento para o tratamento de doenças imunomediadas e neoplásicas em cães.153,154Algumas dessas terapias podem fornecer novas opções de tratamento para IMHA canina no futuro. As mais avançadas delas são medicamentos que têm como alvo populações de células B. O tratamento de pessoas com anemia hemolítica autoimune resistente a glicocorticoides envolve a administração de rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico.155,156Os anticorpos monoclonais oferecem o potencial de atingir um aspecto específico do sistema imunológico, preservando outros elementos da imunidade do hospedeiro. O rituximabe se liga ao CD20 da superfície celular expresso em linfócitos B, levando à citotoxicidade mediada por complemento e anticorpo e à depleção específica de células B por todo o corpo.157Infelizmente, o rituximab é altamente específico para CD20 humano. Devido a variações no domínio extracelular entre cães e pessoas, o medicamento não se liga ao CD20 canino, impedindo seu uso em cães.158Um Mab caninizado contra CD20 foi desenvolvido pela Aratana Pharmaceuticals e 2 estudos preliminares apresentados em 2014 pareciam sugerir eficácia em cães com linfoma de células B.154O medicamento (Blontress) foi licenciado pela FDA em 2015, mas é Tratamento da anemia hemolítica imunomediada 1339 atualmente indisponível porque a empresa declarou que não é tão específico para a meta do CD20 quanto o esperado.159A Aratana foi recentemente adquirida pela Elanco,160que, juntamente com a Kindred Biosciences, estão supostamente trabalhando em anticorpos monoclonais anti-CD20 caninos alternativos para linfoma canino.161 Em sua forma intravascular mais grave, os eritrócitos são lisados na corrente sanguínea, o que é profundamente inflamatório. A hemólise intravascular é mediada pela ativação do sistema do complemento, culminando na formação do complexo de ataque à membrana (C5b-9). Na doença humana hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), a ativação descontrolada do complemento resulta em hemólise intravascular episódica.162,163 O tratamento da HPN agora utiliza com sucesso inibidores farmacêuticos do complemento.164 Embora a fisiopatologia da PNH e da IMHA canina intravascular sejam distintas, ambas resultam em hemólise mediada por complemento, sugerindo que a inibição do complemento pode tratar eficazmente a IMHA canina. Investigações in vitro sugerem que o inibidor da C1 esterase (C1- INH) previne a hemólise mediada por complemento canina.165 A segurança e a farmacocinética de uma formulação comercial de C1-INH foram avaliadas em cães.166Dados de estudos de transplante em cães sugerem que C1-INH protege contra lesão de isquemia-reperfusão mediada por complemento167e reduz a disfunção pulmonar induzida por endotoxina e a ativação da coagulação.168O C1-INH também tem sido usado com sucesso em pessoas para controlar anemia hemolítica autoimune.169,170Esses dados sugerem que o C1-INH pode ser um tratamento eficaz para IMHA canina, e um estudo intervencionista para testar essa hipótese está em andamento.171 Olhando para o futuro, ensaios clínicos prospectivos, randomizados e multicêntricos adicionais serão necessários para determinar questões-chave no tratamento da IMHA canina. Em particular, grandes ensaios serão necessários para determinar a eficácia comparativa de medicamentos imunossupressores de segunda linha, avaliar regimes de medicamentos antitrombóticos, determinar a utilidade do monitoramento terapêutico de medicamentos e avaliar o potencial de novas terapias para aumentar os tratamentos existentes. Nesse ínterim, as diretrizes ACVIM publicadas recentemente fornecerão aos clínicos orientação agora, enquanto a pesquisa adicional muito necessária é conduzida. Espera-se que o futuro para pacientes com IMHA canina seja realmente brilhante.172 DIVULGAÇÃO O autor declara não ter relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses. REFERÊNCIAS 1.Lewis RM, Schwartz RS, Gilmore CE. Doenças autoimunes em animais domésticos. Ann NY Acad Sci 1965;124(1):178–200. 2.Piek CJ, van Spil WE, Junius G, et al. 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