scardoso,190974-PTatual

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Rev Med (São Paulo). 2022 jan.-fev.;101(1):1-12.
1
doi: http://dx.doi.org/10.11606/issn.1679-9836.v101i1e-190974
Artigo de Revisão
Relação entre os níveis de ferritina e o prognóstico da COVID-19
Relationship between ferritin levels and the prognosis of COVID-19
Elson Cavalcante Silva de Sousa Júnior1, Artur Pereira de França Medeiros1, 
Igor Vasconcelos e Silva1, Rafael de Freitas e Silva2
Sousa Júnior ECS, Medeiros APF, Silva IV, Silva RF. Relação entre os níveis de ferritina e o prognóstico da Covid-19 / Relationship 
between ferritin levels and the prognosis of Covid-19. Rev Med (São Paulo). 2022 jan.-fev.;101(1):1-12.
1. Discentes da Universidade de Pernambuco. Campus Garanhuns. ORCID: Sousa Júnior ECS - https://orcid.org/0000-0002-1063-343X; Medeiros 
APF - https://orcid.org/0000-0002-9210-8646; Silva IV - https://orcid.org/0000-0003-2411-198X. E-mail: elson.junior.015@gmail.com, artur-perei-
ra@hotmail.com, igorvasc.silva@gmail.com. 
2. Docente da Universidade de Pernambuco. Campus Garanhuns. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7343-5986. E-mail: rafael.silva@upe.br. 
Endereço para correspondência: Elson Cavalcante Silva de Sousa Júnior. Rua Capitão Pedro Rodrigues, 179 – São José, Garanhuns – PE: CEP: 
55294310.
RESUMO: O elevado nível de ferritina sérica tem sido associado 
à COVID-19 grave devido à sua estimulação por citocinas 
relacionadas com o processo inflamatório. Embora este aumento 
seja esperado, esta revisão propõe analisar o quão elevado o 
nível de ferritina pode estar relacionado com esta severidade. 
Nesta linha de pensamento, a hiperferritinemia na COVID-19 
poderia ser um importante factor de previsão e outra forma de 
compreender as complicações da COVID-19 - coagulopatia, 
síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Além 
disso, esta correlação tem sido vista como uma possível quinta 
síndrome entre as outras "síndromes hiperferritinêmicas", 
todas caracterizadas por ferritina sérica elevada; esta é uma 
comparação e análise pertinente em termos de tratamentos.
Palavras-chave: Ferritina; COVID-19; Inflamação; Síndrome 
do desconforto respiratório agudo; Hiperferritinemia; 
Tratamentos.
ABSTRACT: The high level of serum ferritin has been 
associated with severe COVID-19 due to its stimulation by 
cytokines related to the inflammatory process. Although this 
increase is expected, this review proposes to analyze how 
high ferritin can be related to this severeness. According to 
this premise, the hyperferritinemia on COVID-19 could be an 
important factor of prediction and another way to understand the 
complications of COVID-19 -coagulopathy, acute respiratory 
distress syndrome (ARDS). Furthermore, this correlation 
has been seen as a possible fifth syndrome among the other 
"hyperferritinemic syndromes", which are all characterized 
by high serum ferritin; this is an pertinent comparison and 
analyzation in terms of treatments.
Keywords: Ferritin; COVID-19, Inflammatory process; Acute 
respiratory distress syndrome; Hyperferritinemic; Tratamentos.
INTRODUÇÃO
A doença do coronavírus-2019 (COVID-19) é 
uma enfermidade causada pelo coronavírus 
da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2)1, 
que se tornou uma pandemia com elevado número de mor-
tes. Nesse sentido, os marcadores e preditores biológicos 
se tornaram importantes para que os quadros infecciosos 
fossem avaliados e tivessem as intervenções devidas. Um 
desses marcadores é a ferritina - proteína armazenadora 
de ferro, uma proteína de fase aguda da resposta imune 
que pode ser uma preditora do quadro do paciente, pois 
está independentemente associada ao mal prognóstico na 
COVID-192,3. Desse modo, a ferritina pode predizer o de-
senvolvimento da síndrome do desconforto respiratório 
agudo (SDRA), como também a gravidade dessa condi-
ção3. Ou seja, serve como mais uma ferramenta para os 
profissionais de saúde avaliarem a adoção de medidas e 
2
Sousa Júnior ECS, et al. Relação entre os níveis de ferritina e o prognóstico da Covid-19
de medicações mais incisivas. 
Ademais, foi demonstrado que a ferritina pode não 
ser apenas uma consequência da inflamação, mas também 
ter um protagonismo nela. Nesse viés, ela é colocada 
como estimuladora da expressão do RNAm das interleu-
cinas (IL) IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-12 - além de au-
mentar algumas dessas no compartimento extracelular4. 
Desse modo, como foi visto que ela tanto é estimulada du-
rante a inflamação, quanto pode estimular a produção de 
citocinas pró-inflamatórias, é de se acreditar que ela ajude 
a perpetuar o ciclo inflamatório - a exemplo das tempes-
tades de citocinas, especialmente na COVID-19 severa. 
Com isso, é possível analisar a doença pelas duas 
perspectivas. Na que temos a ferritina como consequ-
ência da infecção, ela pode ser vista como preditora e 
marcadora biológica. Dessa forma, ao perceber a eleva-
ção característica de ferritina sérica nos infectados por 
SARS-CoV-2, pode-se compará-la com a das síndromes 
hiperferritinêmicas5 - conjunto de quatro condições clí-
nicas que tem como sinal comum o alto nível de ferritina 
– e estabelecer parâmetros e comparações com terapias 
eficazes a essas síndromes que podem ser relevantes no 
tratamento de COVID-19. No que tange a essa proteína 
como perpetuadora inflamatória, demonstra-se como as 
diferenças entre essa doença e suas semelhantes pode 
existir. Problemas de coagulopatia em casos severos da 
COVID-19, por exemplo, são vistos com uma associação 
entre o D-dímero e a ferritina - o que pode direcionar para 
o uso de terapias anticoagulantes profiláticas6–8.
Nesse contexto, o objetivo principal desse trabalho 
foi revisar os principais aspectos moleculares e fisioló-
gicos da ferritina, que embasam seu uso como marcador 
prognóstico na COVID-19, além de destacar a possibili-
dade da COVID-19 severa se encaixar como “síndrome 
hiperferritinêmica” e também a responder a tratamentos 
utilizados nessas síndromes.
MÉTODO
Para a construção desta revisão de literatura, foram 
consultadas, entre os meses de junho de 2020 e maio de 
2021, as seguintes bases de dados científicas: NCBI/Pub-
Med (National Center for Biotechnology), ClinicalTrials.
gov e Google Scholar, além das diretrizes NIH (National 
Institute of Health). 
Utilizamos os seguintes termos: “COVID-19” 
combinado com “inflammation”, “cytokine storm”, “he-
matology”, “IL-1” ou “IL-6”; “ferritin” combinado com 
“secretion”, “regulation”, “proinflammatory” ou “COVID 
19”; “NRLP3 inflamasome activation” e “ARDS”. 
Foram incluídos artigos em português ou em in-
glês que abordavam: aspectos moleculares da ferritina, 
como função, estrutura, regulação; SARS-COV-2 e seus 
mecanismos patológicos, além de manifestações clínicas 
e laboratoriais da COVID-19; síndromes hiperferritinêmi-
cas e tratamentos utilizados nas mesmas. 
Foram excluídos artigos que não se adequavam em 
responder o objetivo em escopo e artigos a respeito de 
outras infecções virais.
RESULTADOS 
Ao realizar a busca para a construção dessa revi-
são narrativa, obteve-se cerca de 13833, dentre os quais 
69 trabalhos foram selecionados, a partir da leitura do tí-
tulo e resumo dos mesmos. Dentre esses, 24 foram prin-
cipalmente abordados (Tabela 1) por atenderem a busca 
pela resposta do objetivo proposto.
Tabela 1 - Título e características gerais dos principais artigos alvo presente no estudo
Título Autor/ano Periódico Principais resultados
Iron regulatory proteins in pathobiology Cairo G, Pietrangelo A.
2000 Biochem J
As proteínas reguladoras de do ferro são parte chave no 
controle homeostase do ferro, atuando como sensores 
do ferro citoplasmático e controladoras da ferritina 
e do receptor de transferrina - o que causa elevação 
ou diminuição da tradução de ferritina. Isso acontece 
não só em resposta às flutuações do ferro lábil no 
organismo, mas também a fatores como o estresse 
oxidativo.
Regulation of ferritin genes and protein Torti FM, Torti SV.
2002 Blood
A tempestade de citocinas influencia na produçãoe secreção de ferritina de forma direta e indireta 
respectivamente: as citocinas per si estimulam o 
processo; as citocinas estimulam a produção de óxido 
nítrico que, por sua vez, induz a produção de ferritina.
New functions for an iron storage protein: the 
role of ferritin in immunity and autoimmunity
Recalcati S, et al.
2008 J Autoimmun
A ferritina H tem efeitos imunossupressores - 
regulação negativa da hematopoiese - em humanos 
em decorrência da inibição da maturação de células 
B e supressão da proliferação de células T, por uma 
modulação da rede citocina-quimiocina. Assim, é 
demonstrado um complexo formado entre a ferritina 
H e o receptor de quimiocina CXCR4 que impede a 
ativação da quinase MAPK, importante no processo de 
proliferação, diferenciação e migração celular.
continua
3
Rev Med (São Paulo). 2022 jan.-fev.;101(1):1-12.
continua
Título Autor/ano Periódico Principais resultados
Clinical features of patients infected with 2019 
novel coronavirus in Wuhan, China
Huang C, et al.
2020 Lancet
No estudo, o novo coronavírus foi visto por seus 
principais sintomas como febre, tosse e dispneia, 
além da criticidade que leva à internação em unidades 
de terapia intensiva com intervenção ou não de 
respiradores mecânicos. O acometimento e prognóstico 
dos pacientes se mostrou relacionado à idade; 59, 
7 anos foi a média dos pacientes com COVID-19 
severa e 64,6 anos daqueles que não sobreviveram. 
Na COVID-19 severa, foi notório o dano funcional 
de órgão, síndrome do desconforto respiratório agudo, 
dano renal agudo, dano cardíaco, disfunção hepática 
e suscetibilidade a infecções fúngicas e bacterianas 
oportunistas.
Dysregulation of immune response in patients 
with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, 
China
Qin C, et al.
2020 Clin Infect Dis
A maioria dos casos tinham contagens baixas de 
linfócitos, contagens altas de leucócitos e aumento da 
razão neutrófilo-linfócito, bem como baixas contagens 
de monócitos, eosinófilos e basófilos. Nos casos mais 
severos, foram encontrados níveis altos de citocinas 
inflamatórias. Em relação a células T, encontrava-se 
um número reduzido de células T helper (Th) e de 
memória, ao passo que a porcentagem de Th imaturas 
era elevado nos pacientes graves.
The trinity of COVID-19: immunity, 
inflammation and intervention
Tay MZ, et al.
2020 Nature Rev Immunol
A tempestade de citocinas em resposta à infecção pelo 
SARS-CoV-2 causa sintomas de sepse que geram uma 
inflamação descontrolada, a qual é danosa a múltiplos 
órgãos e é causa de morte em 28% dos pacientes. Essa 
tempestade é, no estudo, um círculo vicioso (loop): 
o vírus causa a morte celular por piroptose devidos 
aos danos; a liberação de citocinas e quimiocinas 
acontece devido moléculas associadas a danos e 
padrões de reconhecimento celular serem liberadas 
com a piroptose; o recrutamento de células brancas, 
como macrófagos, pela inflamação causada ainda é 
seguida pela ativação do sistema imune adaptativo; a 
retroalimentação na tempestade de citocinas associada 
ao sistema imune agora ativado perdura até a infecção 
ser debelada.
COVID-19 and coagulation: bleeding and 
thrombotic manifestations of SARS-CoV-2 
infection
Al-Samkari H, et al.
2020 Blood
A incidência de tromboembolismo venoso confirmado 
foi de 4,8% - 3,1% em pacientes não críticos e 7,6% 
em pacientes críticos. A incidência de trombose 
arterial foi 2,8% - 1,2% em pacientes não críticos 
e 5,6% em pacientes críticos. A incidência de 
complicações trombóticas no geral do estudo foi 
9,5% - 4,7% em pacientes não críticos e 18,1% em 
pacientes críticos. Na comparação dos parâmetros 
de coagulação e inflamação, os pacientes que 
apresentaram complicações trombóticas mostraram 
altas contagens de D-dímero, fibrinogênio, ferritina, 
proteína C reativa e pró-calcitonina. No estudo, 
esses fatores foram entendidos como preditores de 
complicações.
Iron enhances generation of fibrin fibers in 
human blood: implications for pathogenesis 
of stroke
Lipinski B, et al.
2012 Microsc Res Techn
Os íons de ferro divalente alteram a molécula de 
fibrinogênio, o que acelera a polimerização dos 
monômeros de fibrina - a fibrina modificada se torna 
resistente à degradação fibrinolítica
Mechanisms underlying FeCl3 - induced 
arterial thrombosis
Eckly A, et al.
2011 J Thromb Haemost
O FeCl3 demonstrou passar através da parede do 
vaso, o que não expõe as camadas mais internas, mas 
desnuda as células endoteliais e permite o contato 
entre os componentes da membrana basal e o sangue 
circulante, podendo iniciar a trombogênese.
Serum ferritin as an independent risk factor for 
severity in COVID-19 patients.
Lin Z, et al.
2020 J Infect
A meta-análise indicou que altos níveis de ferritina 
sérica como um fator de risco independente associado 
ao desenvolvimento de SDRA em pacientes com 
COVID-19.
Tabela 1 - Título e características gerais dos principais artigos alvo presente no estudo continuação
4
Rev Med (São Paulo). 2022 jan.-fev.;101(1):1-12.
Título Autor/ano Periódico Principais resultados
C-reactive protein, procalcitonin, D-dimer, and 
ferritin in severe coronavirus disease-2019: a 
meta-analysis
Huang I, et al.
2020
Therap Adv Respir 
Dis
Demostrado por meta-análise que a proteína C-reativa 
(PCR), pró-calcitonina (PCT), d-dímero e a ferritina 
estão associadas pior prognostico de pacientes com 
COVID-19.
Immunosuppressive a ferritina H tem 
p r o p r i e d a d e s i m u n o s s u p r e s s o r a s , 
demonstrando inibir a resposta de linfócitos 
estimulados com anti-CD3. Effects of 
melanoma-derived heavy-chain ferritin are 
dependent on stimulation of IL-10 production
Christian P, et al.
2001 Int J Cancer
A ferritina H tem propriedades imunossupressoras, 
demonstrando inibir a resposta de linfócitos 
estimulados com anti-CD3.
Ferritin functions as a proinflammatory 
cytokine via iron-independent protein kinase C 
zeta/nuclear factor kappa B-regulated signaling 
in rat hepatic stellate cells.
Ruddell RG, et al.
2009 Hepatology
Este estudo definiu o papel da ferritina como mediador 
pró-inflamatório da biologia das células estreladas 
hepáticas atuando através da via de sinalização NF-
kappaB
Pro-inflammatory properties of H-ferritin on 
human macrophages, ex vivo and in vitro 
observations
Ruscitti P, et al.
2020 Scient Rep
Mostra a presença de FeH em biópsias de medula óssea 
de pacientes com Adult-onset Still’s disease (AOSD) 
complicados com síndrome de ativação dos macrófagos 
(SAM), enquanto FeL foi a forma predominante no 
soro desses pacientes
Characteristics of inflammatory factors and 
lymphocyte subsets in patients with severe 
COVID‐19.
Ni M, et al.
2020 J Med Virol
Uma resposta pró-inflamatória, particularmente ao 
nível de IL ‐ 2R, IL ‐ 6, TNF ‐ α e CRP, foi associada 
a casos graves de COVID-19. A infecção por SARS 
‐ CoV ‐ 2 afeta principalmente os linfócitos T, 
particularmente as células T CD8 +.
The hyperferritinemic Syndrome: macrophage 
activation syndrome, Still’s disease, septic 
shock and catastrophic antiphospholipid 
syndrome
Rosário C, et al.
2013 BMC Med.
Síndromes hiperferritinêmicas são 4 condições clínica 
caracterizadas por febre, elevada ferritina sérica, 
atividade hiperinflamatória, tempestade de citocinas, 
com eventual desfecho de falência múltipla de órgãos
COVID-19 gone bad: anew character in the 
spectrum of the hyperferritinemic syndrome?
Colafrancesco S, et al.
2020 Autoimmun Rev
O trabalho analisou caraterísticas semelhantes da 
COVID-19 com a síndromes hiperferritinêmicas, 
dentre elas: tempestade de citocinas, linfopenia, 
redução do número e atividade de NK, testes de função 
hepática anormais, coagulopaitia e hiperferritinemia. 
Além disso, outras semelhanças encontradas foram: 
febre, envolvimento de múltiplos órgãos e SDRA
Recovery of severely ill COVID-19 patients by 
intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment: 
a case series
Mohtadi N, et al.
2020 Virology
Série de casos com 5 pacientesem estado inicial de 
deterioração clínica da doença que receberam 0,3-0,5g/
kg IVIg por dia e que tiveram desfecho melhorado, 
sem progressão da doença. Ao realizar a intervenção 
observou o aumento da saturação de O2 de recuperação 
do número de respirações ao normal
Effect of regular intravenous immunoglobulin 
therapy on prognosis of severe pneumonia in 
patients with COVID-19
Xie Y, et al.
2020 J Infect
Estudo retrospectivo com 58 pacientes com COVID19 
severa que receberam IVIg como terapia adjuvante. Foi 
observada correlação nos pacientes que receberam a 
intervenção, em até 48 horas de admissão na UTI, com 
a redução do uso e ventilação mecânica, diminuição 
do tempo de hospitalização e redução da mortalidade 
em 28 dias.
Therapeutic plasma exchange in adults with 
severe COVID-19 infection
Khamis F, et al.
2020 Int J Infect Dis
Na série de casos, o uso de terapia de troca de plasma 
em pacientes com COVID-19 severa foi associado com 
melhores desfechos, como maior índice de extubação, 
menor mortalidade em 28 e melhora de parâmetros 
laboratoriais, como redução dos níveis de IL-6. PCR, 
D-dímero e ferritina.
Interleukin-6 receptor antagonists in critically 
Ill patients with Covid-19
The REMAP-CAP 
Investigators
2021
N Engl J Med.
Nesse ensaio clínico, o uso de anticorpos monoclonais 
antagonistas do receptor de IL-6 (tocilizumabe ou 
sarilumabe) em pacientes críticos com COVID-19, 
recebendo suporte na UTI, melhorou o desfecho dos 
mesmos, incluindo sobrevivência
Tabela 1 - Título e características gerais dos principais artigos alvo presente no estudo continuação
continua
5
Rev Med (São Paulo). 2022 jan.-fev.;101(1):1-12.
Título Autor/ano Periódico Principais resultados
Tocilizumab in patients admitted to hospital 
with COVID-19 (RECOVERY): a randomized, 
controlled, open-label, platform trial
Abani O, et al.
2021 Lancet
O grupo que recebeu a intervenção com o tocilizumabe 
tinha maior probabilidade de alta do hospital em 28 
dias. Além do mais, dentre os pacientes alocados no 
grupo intervenção, aqueles que não haviam recebido 
ventilação invasiva no início do estudo, tinham menor 
probabilidade de receber ventilação mecânica invasiva 
ou morrer.
Anakinra for severe forms of COVID-19: a 
cohort study.
Huet T, et al
2020 Lancet Rheumatol.
Nessa coorte retrospectiva, anakinra reduziu a 
necessidade de ventilação mecânica invada e 
mortalidade entre paciente com formas graves de 
COVID-19
Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra 
in patients with COVID-19, acute respiratory 
distress syndrome, and hyperinflammation: a 
retrospective cohort study
Cavalli G, et al.
2020 Lancet Rheumatol.
Coorte retrospectiva que inclui pacientes com 
COVID-19, SDRA moderada a grave e hiperinflamação 
(ferritina ≥900 ng / mL, PCR≥100 mg / L ou ambos) 
que eram tratados com ventilação não invasiva 
fora da UTI e que receberam tratamento padrão, 
o uso de anakinra foi associado a melhora clínica, 
com atenuação da inflamação sistêmica e melhora 
progressiva da função respiratória dos pacientes
Tabela 1 - Título e características gerais dos principais artigos alvo presente no estudo continuação
DISCUSSÃO
Ferritina - Aspectos Moleculares
A ferritina (FT) é uma proteína fundamental no 
armazenamento do ferro - armazena até 4500 átomos de 
ferro férrico – que macrófagos, hepatócitos e células de 
Kupffer secretam, apesar de sua via secretora ainda não 
estar totalmente clara9. É composta por 24 subunidades 
que se dividem em dois tipos: H (heavy) e L (light)10–13. 
A cadeia pesada é básica e possui atividade ferroxidase – 
necessária para a captação do ferro, oxida o Fe (II) em Fe 
(III)10,11; a leve é ligeiramente ácida e auxilia na hidrólise e 
formação do núcleo férrico11. A proporção entre esses dois 
tipos varia de acordo com o tecido em que se encontram 
e pode ser alterada a depender do estágio inflamatório ou 
infeccioso, além de outros fatores (xenobiótico e estresse 
oxidativo, por exemplo). Sendo a ferritina H (FTH) aque-
la que é composta, em maior parte, pela subunidade H e 
a ferritina L (FTL) aquela predominantemente composta 
pela subunidade L10–14. Nesse aspecto, a subunidade L está 
presente, principalmente, no baço, no fígado e na medula 
óssea, e a subunidade H se encontra, predominantemente, 
no coração, rins, placenta e tecido tumoral11,15. Ademais, 
quando comparada à tecidual, a FT sérica é pobre em 
ferro, é constituída, majoritariamente, pela subunidade L 
e suas concentrações podem se alterar de acordo com a 
raça, sexo e idade. Os valores normais aceitáveis estão 
entre 30 a 300 ug/L em homens e entre 15 a 200 ug/L nas 
mulheres16–18.
Regulação da proteína
No RNAm da ferritina, tanto na cadeia H quanto na 
L, devido aos elementos responsivos ao ferro (IRE’s), na 
região 5’-UTR ligam-se as proteínas reguladoras de ferro 
(IRP’s) para regular sua tradução. Nessa situação, quando 
os níveis de ferro lábil celular estão baixos, as IRP’s se 
ligam aos IRE’s da FT e suprimem sua tradução; quando 
o pool de ferro lábil é alto, essas proteínas reduzem sua 
interferência no RNAm, o que eleva a produção19. Além 
do ferro, outros fatores podem interferir na capacidade 
de ligação das IRP’s ao RNAm. O estresse oxidativo, por 
exemplo, com a produção de espécies reativas de oxigê-
nio (ROS), é capaz de inibir a atividade das IRPs, o que 
aumenta a produção de FT19. Bem como, modelos em ma-
crófagos de roedores mostram que o óxido nítrico (NO), 
especialmente em sua forma oxidada (NO+), diminui a 
ligação da IRP-2 ao IRE, dessa forma, eleva, também, a 
tradução20,21. Mas também, a produção e secreção de FT 
pode ser aumentada por citocinas, como a interleucina-
1-β (IL-1β), o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), IL-1α 
e a IL-614,22 (em níveis transcricionais, pós-transcricionais 
e traducionais). Além disso, as citocinas também induzem 
a produção de NO, o que aumenta a de FT de forma indi-
reta14,19,20. Tais evidências demonstram que vias de infla-
mação influenciam na expressão da ferritina. 
Ferritina e imunidade/sinalização
Para o papel de molécula sinalizadora, é necessário 
que haja receptores específicos. Enquanto que vários tipos 
celulares, como os linfócitos T e B, apresentam receptores 
para a ferritina H, apenas as células hepáticas apresentam, 
receptores para ambas as cadeias12.
A ferritina L extracelular é reconhecida pelo SCA-
RA5, um receptor do tipo scavenger presente na superfí-
cie de células humanas dos rins e do baço principalmente. 
Essa interação pode contribuir para obtenção de ferro por 
essa célula, pois esse receptor age entregando ferro ao ci-
toplasma, onde são ativados IRE’s. Ainda assim, não está 
resolvido se o SCARA5 é um componente de receptor 
ferritinêmico único ou uma interação ferritina-scavenger 
comum23. Em outra mão, somente ferritina extracelular H 
foi capaz de se ligar, em ratos, ao domínio 2 de imuno-
6
Sousa Júnior ECS, et al. Relação entre os níveis de ferritina e o prognóstico da Covid-19
globulina e mucina da família de células T (TIM-2), um 
receptor. Este, aparentemente, não possui um gene ortó-
logo em humanos, apesar disso, o gene TIM-1 humano 
compartilha algumas funções iguais às dele12,13.
A ferritina H pode suprimir a proliferação de célu-
las T, e B, além de inibir a diferenciação, migração e tam-
bém proliferação das células mieloides. Os mecanismos 
da realização dessas funções ainda não estão totalmente 
claros, mas podem participar desse processo: vias de sina-
lização para receptores específicos de H-ferritina (como 
o TIM-2), indução da produção de IL-10 (que atuará re-
duzindo a proliferação de células T) ou até mesmo pela 
down regulation do CD212,13,24. 
Cabe pontuar que a migração de células imunes e 
proliferação é conduzida por um sistema de citocinas-qui-
micionas e a ferritina H possui um papel relevante nesse 
processo, pois foi demonstrado que ela pode se ligar ao 
receptor de quimocina CXCR4, formandoum complexo 
que impede a sinalização e ativação da MAPK, família 
que apresenta um importante papel na proliferação celu-
lar, diferenciação e migração25.
COVID-19
O novo coronavírus, o SARS-CoV-2, faz parte do 
gênero dos Betacoronavirus, assim como o SARS-COV 
(responsável pela epidemia da SARS), com o qual com-
partilha 79,6% de sequência genômica idêntica26,27. Tal 
como este último, o SARS-CoV-2 infecta as células do 
hospedeiro através da enzima conversora de angiotensina 
2 (ECA 2) transmembrana, que funciona como um recep-
tor alvo para a proteína spike do vírus26. Essa ligação, que 
possui afinidade mais alta do que a do SARS-CoV, gera 
uma cascata de eventos que culminará na endocitose do 
vírus26–28.
Ao entrar na célula do hospedeiro, o patógeno se 
replica e como parte do seu ciclo, causa danos e morte às 
células infectadas. Ao que parece essa morte ocorre por 
piroptose, uma morte inflamatória celular programada, na 
qual há produção de fatores pró-inflamatórios como a IL-
1β e IL-1828,29.
Então, com a piroptose, a célula libera moléculas 
associadas a danos (DAMP’s) e padrões moleculares as-
sociados a patógenos (PAMP’s), que serão reconhecidos 
pelas células locais e culminarão na indução de inflama-
ção, gerando citocinas e quimiocinas28. Assim, conse-
quentemente, o vírus ativa o sistema imune inato e há o 
recrutamento de macrófagos e outras células brancas para 
conter a infecção, além do mais, as células apresentadoras 
de antígenos (APC’s) irão ativar o sistema imune adap-
tativo. A atuação das células da imunidade, no local da 
infecção, irá ampliar a produção de citocinas pró-inflama-
tórias e quimiocinas, conduzindo a um loop inflamatório 
de recrutamento e pró-inflamação28,30.
Na maioria dos casos, o sistema imune consegue 
conter a infecção e o loop inflamatório cessa, levando à 
recuperação do indivíduo. Entretanto, em casos severos, 
onde a regulação imune falha e há um desbalanceamento 
do sistema imune, esse ciclo inflamatório pode conduzir à 
uma tempestade citocinas1,28. 
Quadro inflamatório
Vários achados clínicos indicam a semelhança 
entre as infecções causadas pelo novo corona vírus e o 
SARS-CoV e MERS-CoV, como a febre, tosse seca, disp-
neia e opacidades bilaterais em vidro fosco nas tomogra-
fias computadorizadas (TC) de tórax. Além disso, assim 
como nesses outros quadros, o nível sérico de citocinas 
pró-inflamatórias é elevado31.
As citocinas atuam em respostas inflamatórias e 
regulação imune, sendo importantes para a resolução e/ou 
limitação do processo infeccioso32,33. Porém, quando há 
uma resposta exacerbada nessa contenção, a alta de citoci-
nas pode levar a mais prejuízos teciduais do que mesmo a 
uma resolução do problema32. A tempestade de citocinas é 
essa resposta hiperinflamatória descontrolada, produzida 
pelo sistema imune33.
A citocinas IL-1β, IL-1RA, IL-7, IL- 8, IL-9, IL-
10, Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos e Ma-
crófagos (GM-CSF), IFNγ, o fator estimulador de colô-
nias granulocitárias (G-CSF), IP10 (CXCL10), MCP1, 
MIP1A, e fator de necrose tumoral (TNFα) tiveram o au-
mento, quando comparado a adultos saudáveis, detectado 
inicialmente nos plasmas de pacientes com a COVID-19, 
por Huang et al.31. O mesmo estudo demonstrou que as 
citocinas IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP10, MCP1, MIP1A, 
e TNFα eram mais proeminentes em pacientes de UTI do 
que em pacientes que não precisaram de UTI31. Adicional-
mente, um estudo retrospectivo (n = 452) mostrou que as 
citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-6, TNF-α, a quimio-
cina IL-8 e a anti-inflamatória IL-10 possuem níveis mais 
altos em pacientes com alta severidade do que nos com 
doença leve34.
Aspectos clínicos preditivos e inflamatórios da ferritina
Visto que a ferritina, tem sua secreção estimulada 
pela presença das citocinas inflamatórias IL-1β, TNF-α, 
IL-1α e a IL-614,22. Como já descrito, a IL-6, IL-1β, TNF-α 
estão elevadas nos pacientes com a COVID-19, princi-
palmente em casos severos31,34. Desta forma, é possível 
que a ferritina seja uma indicadora de severidade desta 
patologia, estando intimamente relacionada com o quadro 
de hiperinflamação.
Em uma metanálise de 25 estudos observacionais 
retrospectivos (n=5350)3, mostrou-se que a proteína C-re-
ativa (PCR), pró-calcitonina (PCT), d-dímero e a ferritina 
estão associadas a um quadro pior, que inclui mortalidade, 
COVID-19 grave, SDRA e necessidade de cuidados em 
UTI em pacientes com COVID-19. A ferritina está inde-
pendentemente associada a mau prognóstico (pno 
qual também considera a ferritina como um fator de infla-
mação e não somente uma consequência deste processo. 
Macrófagos humanos foram tratados com ferritina e foi 
observado o aumento da expressão de genes das citocinas 
pró-inflamatórias IL-1β, IL-6 e TNF-α, em comparação às 
células não tratadas. 
Já nas células tratadas com FTH, houve o aumento 
significativo da expressão do RNAm de IL-1β, IL-6, IL-
10, TNF-α, IL-12 e NLRP3. Além disso, houve aumento 
de proteínas intracelulares NRLP3, IL-12 e IL-1β nestes 
macrófagos (tratados com FTH)4. As duas últimas tam-
bém tiveram um aumento significativo da sua expressão 
no compartimento extracelular. Dessa forma, demonstrou 
o papel da ferritina na pró-inflamação, especialmente a 
FTH, ao passar que, a FTL não se mostrou efetiva em de-
sencadear a ativação desses fatores inflamatórios4.
Vale ressaltar a respeito do aumento do NLRP3, 
que é um receptor de sinalização do sistema imune inato4. 
Ele é um receptor de reconhecimento de padrões (PRR) 
que é ativado a partir do reconhecimento de DAMP’s e 
PAMP’s, pode sofrer ativação por uma ampla varieda-
de de estímulos como infecções fúngicas, bacterianas e 
virais38,39. A ativação conduzirá à formação do inflamas-
somo NRLP3, composto pelo sensor NRLP3, a proteína 
ASC e a procaspase-1. Assim, esse inflamassomo ativa 
a caspase-1 que clivará a pró-IL-1β e pró-IL-18, con-
duzindo a expressão da forma madura destas, a IL-1β e 
IL-184,38,39. Após, isso há o desenvolvimento de vários 
mecanismos inflamatórios, culminando numa morte por 
piroptose, assim como aquela vista em vírus citopáticos, 
como o SARS-CoV-24,28.
Devido à grande presença de macrófagos na região 
infeccionada, e, sendo estes um dos principais secretores 
(fontes) de ferritina9, é provável que a maior parte des-
sa proteína venha dessas células. Em outro olhar, o dano 
celular causado pelo processo infeccioso é um possível 
protagonista nos altos níveis de ferritina sérica, o que con-
diz com seu aumento durante os processos inflamatórios e 
com o mau prognóstico de doença. Essa ferritina sérica ao 
sair da célula danificada, libera parte de seu ferro, numa 
forma não ligada, o que é prejudicial à saúde40.
Síndrome do desconforto respiratório agudo
Então, com esse aumento exagerado de mediado-
res inflamatórios, mais células inflamatórias serão recru-
tadas para os pulmões, gerando alta infiltração e dano, que 
dificultará a hematose32. Comumente, a tempestade de 
8
Sousa Júnior ECS, et al. Relação entre os níveis de ferritina e o prognóstico da Covid-19
citocinas, no ambiente alveolar, leva ao desenvolvimen-
to de lesão pulmonar aguda (LPA). Afinal, as seguintes 
citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-8, IL-1 β, GM-CSF, 
ROS), assim como as quimiocinas (como a CCL2, CCL3, 
CCL-5, IP-10) contribuem para a SDRA32.
A LPA é caracterizada por: infiltrado pulmonar bi-
lateral, hipóxia, edema e dano intralveolar, além de infil-
tração de neutrófilos e macrófagos (já mencionada). Essa 
condição pode progredir a uma mais severa (cuja a pres-
são parcial arterial de oxigênio/fração inspirada de oxi-
gêniofalha respiratória sis-
têmica, apresentaram MAS ou desregulação imune. Além 
disso, já foi registrado em pacientes críticos a presença de 
anticorpos antifosfolipídios e coagulopatia, semelhantes 
ao estado de cAPS52. Sendo assim, é interessante buscar 
e comparar e resultados de terapias, que se mostram efeti-
vas para a melhora destas síndromes, para assim, analisar 
sua eficácia contra a COVID-19 (Tabela 2).
9
Rev Med (São Paulo). 2022 jan.-fev.;101(1):1-12.
Tabela 2 - Tratamentos para síndromes hiperferritinêmicas que também se mostraram eficazes na COVID-19 severa (tabela modificada 
de Rosário. C et al.11)
 A terapia corticoide é utilizada a fim de 
diminuir a hiperinflamação desencadeada por estas 
patologias. Estes fármacos conseguem diminuir a 
migração de leucócitos para as áreas inflamadas, inibem 
a vasodilatação e permeabilidade vascular nesses locais, 
além de modular as células T59. Acredita-se que a maioria 
desses efeitos anti-inflamatórios se devem à supressão 
da atividade de genes pró-inflamatórios, como o NF-Kb 
e AP-159. Os efeitos anti-inflamatórios dos corticoides se 
mostram importantes aliados na resolução da resposta 
hiperinflamatória sistêmica apresentada por pacientes 
com COVID-19 severa, o que leva a adoção dessa terapia 
internacionalmente53.
A IVIg consiste na infusão de um produto, 
derivado do plasma, rico em imunoglobulinas combinadas 
de milhares de doadores. É usada no tratamento de 
imunodeficiências, condições autoimunes/inflamatórias 
e também já foi relatado seu uso, em modelos humanos, 
no combate a patógenos54,60,61. A justificativa para sua 
utilização seria a diminuição do estado inflamatório. Por 
meio de uma modulação da resposta imune, a IVIg bloqueia 
várias citocinas pró-inflamatórias, como a IL-6 (alta na 
patologia da COVID-19), neutraliza auto anticorpos, 
além de poder expandir as células T regulatórias61. 
De fato, uma série de casos com 5 pacientes com 
COVID-19 severa, que receberam 0,3-0,5g/kg de IVIg 
por dia, mostrou melhora da saturação de O2, das lesões 
pulmonares e acelerou a recuperação dessas, após a 
utilização dessa terapia55. Corroborando com o resultado 
desses casos, em um estudo retrospectivo, Yun Xie et al. 
revisou 58 pacientes com severa ou crítica COVID-19, 
que receberam aplicação de IVIg como terapia adjuvante. 
Nos pacientes em que a IVIg foi aplicada em até 48 
horas de admissão na UTI, a terapia foi associada com 
a redução do uso de ventilação mecânica, diminuir o 
tempo de hospitalização e até reduzir a mortalidade em 
28 dias54. Apesar desses resultados, devido à escassez de 
melhores e mais amplos estudos, a infusão de IVIg não 
específica para o SARS-COV-2 ainda não é recomendada 
para o tratamento da COVID-19 pelo painel de diretrizes 
Corticosteroides IVIg Purificação de sangue
COVID-19 severa +++ 53 ++* 54–56 ++ 56–58
MAS +++ ++ ++
AOSD +++ ++ +
cAPS +++ +++ +++
Choque séptico +/- +/- ++
+++ primeira linha de tratamento recomendada na literatura internacional, ++ tratamentos recomendados a partir de série de casos, ++* series de casos 
que mostram efeitos positivos de sua aplicação, mas as diretrizes de saúde ainda não recomendam devido à escassez de informação, + tratamento usado 
na prática clínica descrito em relatos de caso, +/- uso controverso na prática clínica
do National Institutes of Health (NIH), exceto em ensaios 
clínicos53.
As técnicas de purificação de sangue 
extracorpóreas são uma alternativa de terapia adjuvante 
para a diminuição do estado hiperinflamatório, podendo 
atuar em diferentes alvos, como na redução de PAMP’s, 
de citocinas pró-inflamatórias, de linfócitos ativados e até 
mesmo de toxinas dos patógenos62. Dentre dessas técnicas 
está a terapia de troca de plasma (TPE). Khamis et al.57 
reportou, em pacientes com a COVID-19, índices maiores 
de extubação, menor mortalidade em 28 dias e melhora 
de parâmetros ventilatórios naqueles (n=11) em que a 
TPE foi aplicada, em comparação com o grupo controle 
(n=20), no qual não foi. Além disso, houve a melhora dos 
parâmetros laboratoriais, com diminuição de ferritina, IL-
6, D-dímero e PCR57. De fato, as terapias de purificação 
de sangue, especialmente a TPE, podem ser importantes 
aliadas para a melhora do estado hipercoagulante, 
redução de citocinas pró-inflamatórias como IL-1, IL-
6, TNF, G-CSF e, até mesmo, para reduzir a disfunção 
endotelial, que pode ser causada pela infecção, ao auxiliar 
na estabilização das membranas endoteliais55,57,58,63.
Devido na AOSD haver uma superprodução 
de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-1 e IL-6, 
fármacos anticorpos monoclonais antagonistas aos 
receptores dessas citocinas têm sido usados no tratamento 
dessa condição, como, por exemplo, o anakinra e 
tocilizumabe64,65. Paralelamente, a COVID-19 também 
(como já mencionado) apresenta uma alta significativa no 
nível dessas citocinas pró-inflamatórias31,34, que inclusive 
são importantes para regulação da ferritina, assim como 
a ferritina pode aumentar a expressão dessas4,37. Sendo 
assim, ensaios clínicos foram e estão sendo conduzidos 
com anticorpos monoclonais antagonistas de receptores 
de IL-1 e IL-6 (NCT04443881, NCT04603742 e 
NCT04330638) durante a patologia da COVID-19, para 
avaliar sua eficácia.
Dentre os ensaios clínicos randomizados (ECR’s) 
com o tocilizumabe, a maioria realizada anteriormente 
não encontrou resultados positivos que favoreciam o uso 
10
Sousa Júnior ECS, et al. Relação entre os níveis de ferritina e o prognóstico da Covid-19
de tocilizumabe em pacientes com a COVID-19, exceto o 
recente REMAP-CAP (n=353)66, onde mostrou melhores 
resultados pacientes adultos críticos com COVID-19. 
Nesse estudo, os participantes dos grupos tocilizumabe e 
sarilumabe (outro anticorpo monoclonal de IL-6) tiveram 
mais dias livres de suporte de órgãos em comparação com 
o grupo controle, além da melhora da sobrevida na análise 
de desfecho secundário66. Apesar desse resultado positivo, 
a metanálise no estudo do grupo RECOVERY67 desses 
8 ECR’s anteriores não mostrou diferença significativa 
na mortalidade em 28 dias nos pacientes tratados com 
tocilizumabe, mesmo com a inclusão do REMAP-CAP.
Porém, mais recentemente, nesse mesmo estudo 
do grupo RECOVERY67, foram randomizados 4116 
pacientes (maior número amostral de ensaios conduzidos 
com tocilizumabe até o momento) adultos com hipóxia 
e inflamação sistêmica, 82% desses pacientes estavam 
utilizando corticoesteroides sistêmicos. No grupo que 
recebeu tocilizumabe, houve uma redução significativa 
na morte em 28 dias em comparação ao grupo que 
recebeu somente tratamento usual (31% vs 35%; razão 
de taxas 0,85; intervalo e confiança de 95%, 0,76-
0,94; p=0,0028)67. Além disso, o tocilizumabe também 
aumentou a probabilidade de alta hospitalar em 28 dias, 
quando comparado ao grupo controle (57% vs 50%; razão 
de taxas 1,22; 1,12–1,33; pdo dano 
celular causado por estes processos, que faz a célula 
liberar seu conteúdo de ferritina, e essa última, libera 
parte do seu ferro. Assim, dada à sua capacidade de ser 
regulada e também estimular a produção de citocinas 
pró-inflamatórias, é provável que a significativa elevação 
da ferritina conforme a gravidade da COVID-19 não é 
somente uma consequência da inflamação, mas também 
protagonista do processo inflamatório. Levando isso em 
conta, terapias de anticorpos monoclonais antagonistas 
de receptores de IL-1 e IL-6, principais citocinas pró-
inflamatórias elevadas na COVID-19 e que também 
regulam e sofrem estimulação pela ferritina, merecem 
uma melhor atenção. Afinal, o robusto ECR (do grupo 
RECOVERY) do tocilizumabe mostrou sua eficácia 
quanto redução de mortalidade, o que o torna um 
importante aliado terapêutico. Já quanto ao anakinra 
ainda é necessário ter cautela e aguardar resultados de 
ensaios clínicos randomizados controlados. Ademais, 
a semelhança da COVID-19 severa com as síndromes 
hiperferritinêmicas e boa resposta às terapias aplicadas 
nessas síndromes, pode agregar possíveis estratégias 
de melhora de pacientes graves e diminuir o tempo de 
hospitalização. Por fim, a ferritina e suas propriedades 
pró-inflamatórias e imunomodulatórias devem ser 
melhores estudadas, para melhorar o entendimento das 
consequências de sua elevação e até mesmo, para o 
desenvolvimento de protocolos e possíveis estratégias 
terapêuticas.
Agradecimentos: Agradecemos ao professor Dr. Rafael de Freitas e Silva pela orientação do nosso trabalho, instruindo-nos pelo cami-
nho da produção científica e consumo adequado da ciência.
Participação dos autores: Elson Cavalcante Silva de Sousa Júnior: desenvolvimento da ideia principal do texto, coleta de dados, 
desenvolvimento, redação, revisão e padronização das normas de acordo com a revista. Artur Pereira de França Medeiros: coleta de 
dados, desenvolvimento, redação, revisão e contextualização do texto. Igor Vasconcelos e Silva: revisão, tradução e formatação do 
texto. Rafael de Freitas e Silva: orientação do desenvolvimento, revisão e contribuição para a análise de dados.
REFERÊNCIAS 
1. Shi Y, Wang G, Cai X, et al. An overview of COVID-19. J 
Zhejiang Univ-Sci B. 2020;21(5):343-360. doi: 10.1631/
jzus.B2000083
2. Lin Z, Long F, Yang Y, Chen X, Xu L, Yang M. Serum 
ferritin as an independent risk factor for severity in 
COVID-19 patients. J Infect. 2020;81(4):647-79. doi: 
10.1016/j.jinf.2020.06.053
3. Huang I, Pranata R, Lim MA, Oehadian A, Alisjahbana 
B. C-reactive protein, procalcitonin, D-dimer, and ferritin 
in severe coronavirus disease-2019: a meta-analysis. 
Ther Adv Respir Dis. 2020;14:175346662093717. doi: 
10.1177/1753466620937175
4. Ruscitti P, Di Benedetto P, Berardicurti O, et al. Pro-
inflammatory properties of H-ferritin on human 
macrophages, ex vivo and in vitro observations. Sci Rep. 
2020;10(1):12232. doi: 10.1038/s41598-020-69031-w
5. Colafrancesco S, Alessandri C, Conti F, Priori R. 
COVID-19 gone bad: a new character in the spectrum 
of the hyperferritinemic syndrome? Autoimmun Rev. 
2020;19(7):102573. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102573
11
Rev Med (São Paulo). 2022 jan.-fev.;101(1):1-12.
6. Levi M, Thachil J, Iba T, Levy JH. Coagulation abnorma-
lities and thrombosis in patients with COVID-19. Lancet 
Haematol. 2020;7(6):e438-e440. doi: 10.1016/S2352-
3026(20)30145-9
7. Fontana P, Casini A, Robert-Ebadi H, Glauser F, Righini 
M, Blondon M. Venous thromboembolism in COVID-19: 
systematic review of reported risks and current guideli-
nes. Swiss Med Wkly. 2020;150:w20301. doi: 10.4414/
smw.2020.20301
8. Al-Samkari H, Karp Leaf RS, Dzik WH, et al. COVID-19 
and coagulation: bleeding and thrombotic manifestations 
of SARS-CoV-2 infection. Blood. 2020;136(4):489-500. 
doi: 10.1182/blood.2020006520
9. Cohen LA, Gutierrez L, Weiss A, et al. Serum ferritin is 
derived primarily from macrophages through a nonclassi-
cal secretory pathway. Blood. 2010;116(9):1574-84. doi: 
10.1182/blood-2009-11-253815
10. Harrison PM, Arosio P. The ferritins: molecular properties, 
iron storage function and cellular regulation. Biochim Bio-
phys Acta BBA - Bioenerg. 1996;1275(3):161-203. doi: 
10.1016/0005-2728(96)00022-9
11. Rosário C, Zandman-Goddard G, Meyron-Holtz EG, 
D’Cruz DP, Shoenfeld Y. The Hyperferritinemic Syn-
drome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, 
septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome. 
BMC Med. 2013;11(1):185. doi: 10.1186/1741-7015-11-
185
12. Recalcati S, Invernizzi P, Arosio P, Cairo G. New functions 
for an iron storage protein: The role of ferritin in immuni-
ty and autoimmunity. J Autoimmun. 2008;30(1-2):84-89. 
doi:10.1016/j.jaut.2007.11.003
13. Wang W, Knovich MA, Coffman LG, Torti FM, Tor-
ti SV. Serum ferritin: Past, present and future. Biochim 
Biophys Acta. 2010;1800(8):760-9. doi: 10.1016/j.bba-
gen.2010.03.011
14. Torti FM, Torti SV. Regulation of ferritin genes and pro-
tein. Blood. 2002;99(10):3505-16. doi: 10.1182/blood.
V99.10.3505
15. Kernan KF, Carcillo JA. Hyperferritinemia and inflamma-
tion. Int Immunol. 2017;29(9):401-9. doi: 10.1093/intimm/
dxx031
16. Worwood M, Dawkins S, Wagstaff M, Jacobs A. The puri-
fication and properties of ferritin from human serum. Bio-
chem J. 1976;157(1):97-103. doi: 10.1042/bj1570097
17. Zacharski LR, Ornstein DL, Woloshin S, Schwartz LM. 
Association of age, sex, and race with body iron stores 
in adults: Analysis of NHANES III data. Am Heart J. 
2000;140(1):98-104. doi: 10.1067/mhj.2000.106646
18. Grotto HZW. Diagnóstico laboratorial da deficiência de 
ferro. Rev Bras Hematol Hemoter. 2010;32:22-8. doi: 
10.1590/S1516-84842010005000046
19. Cairo G, Pietrangelo A. Iron regulatory proteins in patho-
biology. Biochem J. 2000;352 Pt 2:241-250.
20. Kim S, Ponka P. Control of Transferrin Receptor Expres-
sion via Nitric Oxide-mediated Modulation of Iron-regula-
tory Protein 2. J Biol Chem. 1999;274(46):33035-42. doi: 
10.1074/jbc.274.46.33035
21. Mikhael M, Kim SF, Schranzhofer M, et al. Iron regula-
tory protein-independent regulation of ferritin synthesis 
by nitrogen monoxide: IRP-independent effects of NO+ 
on Ft synthesis. FEBS J. 2006;273(16):3828-36. doi: 
10.1111/j.1742-4658.2006.05390.x
22. Rogers J, Lacroix L, Durmowitz G, Kasschau K, Andrio-
takis J, Bridges KR. The role of cytokines in the regulation 
of ferritin expression. Adv Exp Med Biol. 1994;356:127-
32. doi: 10.1007/978-1-4615-2554-7_14
23. Li JY, Paragas N, Ned RM, et al. Scara5 is a ferritin re-
ceptor mediating non-transferrin iron delivery. Dev Cell. 
2009;16(1):35-46. doi: 10.1016/j.devcel.2008.12.002
24. Gray CP, Franco AV, Arosio P, Hersey P. Immunosuppres-
sive effects of melanoma-derived heavy-chain ferritin are 
dependent on stimulation of IL-10 production. Int J Can-
cer. 2001;92(6):843-50. doi: 10.1002/ijc.1269
25. Li R, Luo C, Mines M, Zhang J, Fan G-H. Chemokine 
CXCL12 induces binding of ferritin heavy chain to the 
chemokine receptor CXCR4, Alters CXCR4 signaling, and 
induces phosphorylation and nuclear translocation of ferri-
tin heavy chain. J Biol Chem. 2006;281(49):37616-27. doi: 
10.1074/jbc.M607266200
26. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, et al. A pneumonia outbreak 
associated with a new coronavirus of probable bat origin. 
Nature. 2020;579(7798):270-3. doi: 10.1038/s41586-020-
2012-7
27. Lan J, Ge J, Yu J, et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike 
receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Na-
ture. 2020;581(7807):215-20. doi: 10.1038/s41586-020-
2180-5
28. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The tri-
nity of COVID-19: immunity, inflammation and interven-
tion. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):363-74. doi: 10.1038/
s41577-020-0311-8
29. Yang M. Cell pyroptosis, a potential pathogenic mecha-
nism of 2019-nCoV infection. SSRN. 2020. doi: http://
dx.doi.org/10.2139/ssrn.3527420
30. Zhang C, Wu Z, Li J-W, Zhao H, Wang G-Q. Cytokine 
release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6re-
ceptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce 
mortality. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):105954. 
doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954
31. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients 
infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. 
Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-
6736(20)30183-5
32. Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the 
`Cytokine Storm’ in COVID-19. J Infect. 2020;80(6):607-
13. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.037
33. Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin 
TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Mi-
crobiol Mol Biol Rev. 2012;76(1):16-32. doi: 10.1128/
MMBR.05015-11
34. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune res-
ponse in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in 
Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):762-8. doi: 
10.1093/cid/ciaa248
35. Wang F, Hou H, Luo Y, et al. The laboratory tests and host 
immunity of COVID-19 patients with different severity of 
illness. JCI Insight. 2020;5(10):e137799. doi: 10.1172/jci.
insight.137799
36. Ni M, Tian F, Xiang D, Yu B. Characteristics of inflam-
matory factors and lymphocyte subsets in patients with 
severe COVID‐19. J Med Virol. 2020;92(11):2600-6. doi: 
10.1002/jmv.26070
37. Ruddell RG, Hoang-Le D, Barwood JM, et al. Ferritin 
functions as a proinflammatory cytokine via iron-
independent protein kinase C zeta/nuclear factor kappaB-
regulated signaling in rat hepatic stellate cells. Hepatology. 
2009;49(3):887-900. doi: 10.1002/hep.22716
12
Sousa Júnior ECS, et al. Relação entre os níveis de ferritina e o prognóstico da Covid-19
38. Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y. The NLRP3 
Inflammasome: an overview of mechanisms of activation 
and Regulation. Int J Mol Sci. 2019;20(13):3328. doi: 
10.3390/ijms20133328
39. Swanson KV, Deng M, Ting JP-Y. The NLRP3 
inflammasome: molecular activation and regulation to 
therapeutics. Nat Rev Immunol. 2019;19(8):477-89. doi: 
10.1038/s41577-019-0165-0
40. Kell DB, Pretorius E. Serum ferritin is an important 
inflammatory disease marker, as it is mainly a leakage 
product from damaged cells. Metallomics. 2014;6(4):748-
73. doi: 10.1039/C3MT00347G
41. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress 
syndrome. N Engl J Med. 2000;342(18):1334-49. doi: 
10.1056/NEJM200005043421806
42. Connelly KG, Moss M, Parsons PE, et al. Serum ferritin as 
a predictor of the acute respiratory distress syndrome. Am 
J Respir Crit Care Med. 1997;155(1):21-5. doi: 10.1164/
ajrccm.155.1.9001283
43. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 
coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 
2020;382(18):1708-20. doi: 10.1056/NEJMoa2002032
44. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its impli-
cations for thrombosis and anticoagulation. Blood. 
2020;135(23):2033-40. doi: 10.1182/blood.2020006000
45. Iba T, Levy JH. Inflammation and thrombosis: roles of 
neutrophils, platelets and endothelial cells and their inte-
ractions in thrombus formation during sepsis. J Thromb 
Haemost. 2018;16(2):231-41. doi: 10.1111/jth.13911
46. Pretorius E, Kell DB. Diagnostic morphology: biophysi-
cal indicators for iron-driven inflammatory diseases. Integr 
Biol. 2014;6(5):486-510. doi: 10.1039/C4IB00025K
47. Lipinski B, Pretorius E, Oberholzer HM, Van Der Spuy 
WJ. Iron enhances generation of fibrin fibers in human 
blood: Implications for pathogenesis of stroke. Microsc 
Res Tech. 2012;75(9):1185-90. doi: 10.1002/jemt.22047
48. Eckly A, Hechler B, Freund M, et al. Mechanisms un-
derlying FeCl3-induced arterial thrombosis: Charac-
terization of the FeCl3-induced thrombosis model. J 
Thromb Haemost. 2011;9(4):779-89. doi: 10.1111/j.1538-
-7836.2011.04218.x
49. Perricone C, Bartoloni E, Bursi R, et al. COVID-19 as 
part of the hyperferritinemic syndromes: the role of iron 
depletion therapy. Immunol Res. 2020;68(4):213-24. doi: 
10.1007/s12026-020-09145-5
50. Levi M, van der Poll T. Coagulation and sepsis. Thromb 
Res. 2017;149:38-44. doi: 10.1016/j.thromres.2016.11.007
51. Giamarellos-Bourboulis EJ, Netea MG, Rovina N, et al. 
Complex Immune Dysregulation in COVID-19 Patients 
with Severe Respiratory Failure. Cell Host Microbe. 
2020;27(6):992-1000.e3. doi: 10.1016/j.chom.2020.04.009
52. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and Anti-
phospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. N Engl 
J Med. 2020;382(17):e38. doi: 10.1056/NEJMc2007575
53. National Institutes of Health. COVID-19 Treatment. Co-
ronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. 
Bethesda, Maryland; s.d. [cited 2021 June 14]. Available 
from: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. 
54. Xie Y, Cao S, Dong H, et al. Effect of regular intravenous 
immunoglobulin therapy on prognosis of severe pneumo-
nia in patients with COVID-19. J Infect. 2020;81(2):318-
56. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.044
55. Mohtadi N, Ghaysouri A, Shirazi S, et al. Recovery of 
severely ill COVID-19 patients by intravenous immu-
noglobulin (IVIG) treatment: A case series. Virology. 
2020;548:1-5. doi: 10.1016/j.virol.2020.05.006
56. Shi H, Zhou C, He P, et al. Successful treatment with plas-
ma exchange followed by intravenous immunoglobulin 
in a critically ill patient with COVID-19. Int J Antimi-
crob Agents. 2020;56(2):105974. doi: 10.1016/j.ijantimi-
cag.2020.105974
57. Khamis F, Al-Zakwani I, Al Hashmi S, et al. Therapeu-
tic plasma exchange in adults with severe COVID-19 in-
fection. Int J Infect Dis. 2020;99:214-18. doi: 10.1016/j.
ijid.2020.06.064
58. Ma J, Xia P, Zhou Y, et al. Potential effect of blood pu-
rification therapy in reducing cytokine storm as a late 
complication of critically ill COVID-19. Clin Immunol. 
2020;214:108408. doi: 10.1016/j.clim.2020.108408
59. Coutinho AE, Chapman KE. The anti-inflammatory and 
immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent de-
velopments and mechanistic insights. Mol Cell Endocri-
nol. 2011;335(1):2-13. doi:10.1016/j.mce.2010.04.005
60. Nguyen AA, Habiballah SB, Platt CD, Geha RS, Chou JS, 
McDonald DR. Immunoglobulins in the treatment of CO-
VID-19 infection: Proceed with caution! Clin Immunol. 
2020;216:108459. doi: 10.1016/j.clim.2020.108459
61. Jawhara S. Could Intravenous Immunoglobulin Collec-
ted from Recovered Coronavirus Patients Protect against 
COVID-19 and Strengthen the Immune System of New 
Patients? Int J Mol Sci. 2020;21(7):2272. doi: 10.3390/
ijms21072272
62. Shum HP, Yan WW, Chan TM. Extracorporeal blood puri-
fication for sepsis. Hong Kong Med J. 2016;22(5):478-85. 
doi: 10.12809/hkmj164876
63. Keith P, Day M, Perkins L, Moyer L, Hewitt K, Wells A. 
A novel treatment approach to the novel coronavirus: an 
argument for the use of therapeutic plasma exchange for 
fulminant COVID-19. Crit Care. 2020;24(1):128,s13054-
020-2836-4. doi: 10.1186/s13054-020-2836-4
64. Castañeda S, Blanco R, González-Gay MA. Adult-on-
set Still’s disease: advances in the treatment. Best Pract 
Res Clin Rheumatol. 2016;30(2):222-38. doi: 10.1016/j.
berh.2016.08.003
65. Mavragani CP, Spyridakis EG, Koutsilieris M. Adult-Onset 
Still’s disease: From pathophysiology to targeted therapies. 
Int J Inflamm. 2012;2012:1-10. doi: 10.1155/2012/879020
66. The REMAP-CAP Investigators. Interleukin-6 Receptor 
Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19. N 
Engl J Med. 2021;384(16):1491-502. doi: 10.1056/NEJ-
Moa2100433
67. Abani O, Abbas A, Abbas F, et al. Tocilizumab in patients 
admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a 
randomised, controlled, open-label, platform trial. Lan-
cet. 2021;397(10285):1637-45. doi: 10.1016/S0140-
6736(21)00676-0
68. Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al. Anakinra for 
severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet 
Rheumatol. 2020;2(7):e393-e400. doi: 10.1016/S2665-
9913(20)30164-8
69. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleu-
kin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with 
COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and 
hyperinflammation: a retrospective cohort study. LancetRheumatol. 2020;2(6):e325-e331. doi: 10.1016/S2665-
9913(20)30127-2
Submetido: 27.09.2021 Aceito: 04.02.2022