M3 - FISIOLOGIA (2)

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FISIOLOGIA ANOTAÇÕES - M3
ADRENAL
INTRODUÇÃO
A glândula adrenal é localizada em cima do rins,
formando uma espécie de capuz, por isso também
chamada de suprarrenal.
É revestida por uma cápsula de conjuntivo e
dividida em córtex e medula adrenal.
CÓRTEX DA ADRENAL:
- Zona glomerulosa: camada mais externa.
Produz mineralocorticóides, como a
aldosterona.
- Zona fasciculada: produz glicocorticóides,
como o cortisol.
- Zona reticulada: sua função é produzir
androgênios, como a DHEA.
MEDULA DA ADRENAL:
- Formada pelas células cromafins.
- A principal função dessas células é secretar
as catecolaminas - adrenalina (epinefrina) e
a noradrenalina (norepinefrina).
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DOS
GLICOCORTICÓIDES E ANDRÓGENOS
1. CONTROLE HIPOTALÂMICO: os núcleos
paraventriculares mandam CRH no sistema
porta hipofisário.
2. CONTROLE PELO ACTH: o ACTH
estimula a secreção dos hormônios
esteróides, em todas as zonas do córtex
adrenal e suprarregula seus receptores.
3. CONTROLE POR RETROALIMENTAÇÃO
NEGATIVA: inibição da secreção de CRH
pelo hipotálamo e do ACTH, pela hipófise.
SÍNTESE DE ACTH A PARTIR DO POMC
1. O CRH se liga a receptores nos
corticotrofos da adeno-hipófise, o que
acarreta na síntese de
pró-opiomelanocortina (POMC), que é o
precursor de ACTH, que faz a secreção
desse.
2. A partir da POMC é produzido também o
MSH, que possui três formas (alfa, beta e
gama).
3. Esse MSH atua sobre os melanócitos, o
que acarreta na produção de melanina.
Desse modo, quando tenho muito ACTH sendo
produzido, um dos primeiros sinais serão
hiperpigmentação cutânea.
Ademais, esse MSH aumenta durante a
gravidades (junto com o aumento dos estrógenos)
e na Síndrome de Cushing (característica da
acantose nigricans).
PATOLOGIA ENDÓCRINA PRIMÁRIA: patologia
na glândula específica em si.
PATOLOGIA ENDÓCRINA SECUNDÁRIA:
patologia na hipófise.
PATOLOGIA ENDÓCRINA TERCIÁRIA:
patologia no hipotálamo.
BIOSSÍNTESE DOS HORMÔNIOS
Todos os hormônios do córtex da adrenal são
esteróides - produzidos a partir do colesterol.
FATORES QUE ALTERAM A SECREÇÃO DE
ACTH:
~estimulatórios:
- Diminuição dos níveis séricos de cortisol.
- Transição entre sono e acordar.
- Estresse, hipoglicemia, cirurgia, trauma.
- Distúrbios psiquiátricos.
- Agonistas alfa adrenérgicos.
- Antagonistas beta adrenérgicos.
- Serotonina.
~inibitórios:
- Aumento do cortisol.
- Opióides.
- Somatostatina.
ALDOSTERONA
Seu receptor é intracelular e o órgão alvo é o rim.
SECREÇÃO DE ALDOSTERONA:
~estímulos:
- A produção de aldosterona é promovida
principalmente pela angiotensina II.
- Menos volume plasmático e PA faz
aumentar renina.
- Diminuição da osmolaridade
plasmática.
- Hiperpotassemia.
~excesso: retenção de água e Na.
SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
1. O fígado produz angiotensinogênio
(proteína inativa) e, quando perco volume
de sangue, as células granulares do rim
produzem renina.
2. Transforma o angiotensinogênio em
angiotensina I (inativa) e o endotélio dos
vasos sanguíneos pulmonar produz ECA
(enzima conversora de angiotensina).
Débito cardíaco: volume sistólico (70mL, que
depende de volemia) X frequência cardíaca.
Débito cardíaco médio: 5L
PA: débito cardíaco X resistencia vascular
periférica (20 mmHg)
Minha volemia depende de: grau de hidratação,
concentração do sangue.
Aldosterona faz com o que rim guarde muito
sódio, o que faz eu guardar água , o que faz
aumentar a volemia.
A angiotensina II aumenta a aldosterona,
aumenta a vasoconstrição de arteríolas (aumenta
resistência e aumenta pressão), aumenta a
resposta cardíaca (aumenta frequência, aumenta
débito) e no hipotálamo faz com que eu tenha sede
e aumenta o ADH.
Portanto, é um mecanismo que AUMENTA A
PRESSÃO ARTERIAL.
- Medicamentos para abaixar pressão: dieta
hipossódica, vasodilatador, diurético,
bloqueadores β-adrenérgicos, inibidor ECA.
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA:
- Tipo 1: induz a vasoconstrição,
anti-natriurese (excreção de sódio),
antidiurese liberação de vasopressina e
aldosterona, fibrose e proliferação celular.
- Tipo 2: contrabalança esses esses efeitos.
EFEITOS DA ALDOSTERONA:
- Aumenta a reabsorção de sódio nos rins, à
custo da secreção de potássio.
- Aumenta a secreção de potássio e
hidrogênio nos túbulos renais.
Esse aumento do sódio, faz, por consequência,
como explicado uma retenção de líquidos.
Os inibidores de ECA causam tosse seca por
que as bradicininas são normalmente
degradadas pela ECA.
CORTISOL
Hormônio sintetizado a partir do colesterol, com
receptores intracelular e células alvos na maioria
dos tecidos, produzido na zona fasciculada.
ESTÍMULOS PARA A SECREÇÃO:
- Ritmo circadiano (mais alto pela manhã e
menor à noite).
- Aumenta com estresse.
- Exercício físico.
- Sono.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO:
- CRH: estimula adeno hipófise a produzir
ACTH.
- Retroalimentação.
A dexametasona em dose altas inibe a produção
de ACTH, por isso é um teste para ver se o
problema é hipofisário-hipotalâmico.
FUNÇÕES:
O efeito mais importante é prevenir a
hipoglicemia, assegurando a atividade do
glucagon.
- O cortisol AUMENTA MUITO A GLICEMIA,
estimula lipólise, induz gliconeogênese e
reprime o sistema imune.
- Diminui a síntese proteica e causa
proteólise.
- Diminui a sensibilidade de insulina, e por
consequência aumenta resistência.
- Estimula diferenciação dos adipócitos.
Efeito anti-inflamatório:
Inflamação é uma resposta de defesa, que prepara
tecido para reparo e inibe a ação antigênica.
Os corticóides são cortisol sintético, com função
anti-inflamatório, podendo ter muito mais efeito que
o cortisol próprio.
A resposta inflamatória aguda é a desejada, e não
quero ter a crônica, pois não consegue inibir o
patógeno.
REAÇÕES VASCULARES:
- Vasodilatação: abre fendas para a saída de
soro - exsudato.
- Aumento da permeabilidade.
EVENTOS CELULARES:
- Marginação.
- Rolagem.
- Adesão.
- Transmigração.
- Quimiotaxia.
- Ativação e fagocitose.
Essas reações são mediadas por fatores químicos
derivados de proteínas ou de células do conjuntivo.
- Podem ter origem celular (pré ou
neoformados - que são os derivados do
ácido aracdônico) ou plasmática (como
complementos).
Via dos leucotrienos agem basicamente nas fases
dos eventos celulares e broncoconstrição.
Os corticóides inibem a fosfolipase A2,
impedindo a via inteira. Os anti-inflamatórios não
esteroidais (AINES) bloqueiam somente a COX e
ainda tenho a resposta celular, por que ainda
tenho os leucotrienos.
Inibição da resposta imune:
- Estabiliza as membranas dos dos
lisossomos, o que reduz a liberação de
enzimas.
- Inibem a IL-2.
- Atenua a febre, porque reduz a IL-1.
- Induz a síntese de lipocortina, que inibe a
fosfolipase A2.
- Promovem a apoptose de macrófagos.
- Promovem produção de citocinas
anti-inflamatórios.
Aumento da pressão arterial:
- Aumenta a responsividade vascular às
catecolaminas, aumentando o efeito
constritor da norepinefrina, causando o
aumento da pressão arterial.
- Em excesso, o cortisol tem efeitos
aldosterona-like no rim, causando a
retenção de Na e H2O. Isso acontece por
que a enzima que converte o cortisol ativo à
cortisona inativa está alterada (diminuída).
Desse modo, o cortisol fica disponível para
interagir com o receptor de aldosterona,
pelo qual tem afinidade.
Aqueles que usam corticoide podem ter edemas,
justamente pelo inchaço causados pela retenção
de sódio.
Outras funções importantes:
- Diminui a formação de ação óssea, pois
inibem a função dos osteoblastos, podendo
causar fraturas e osteoporose.
- Estimula a maturação fetal do SN, retina,
pele, TGI e pulmões (mas só dou em
ambientes hospitalares, porque aumenta
muito a PA).
- Inibem eixos hipotalâmico-hipofisários que
causam diminuição da secreção do TSH e
LH e FSH.
- Diminui o sono REM.
- Participa na modulação do estresse - luta
ou fuga- age em conjunta a adrenalina e
noradrenalina, para aumentar a glicemia,
aumentar batimentos cardíacos e PA.
EFEITOS COLATERAIS DOS CORTICÓIDES:
- Aumento da pressão arterial.
- Aumento da glicemia.
- Aumenta a possibilidade de osteoporose.
-Síndrome de Cushing.
- Edema.
- Diminuição de tireoidianos e gônadas.
- Ganho de peso.
- Alterações do sistema imune.
- Inibição da fosfolipase A2.
- Inibe a ação dos fibroblastos, que inibem
o reparo tecidual.
- Alteração de crescimento
ANDRÓGENOS ADRENAIS
Hormônios formados na zona glomerulosa da
adrenal, sendo os mais importantes o DHEA,
S-DHEA, A4A e testosterona (em menor
quantidade).
EFEITOS NA MULHERES:
- Crescimento do pelo pubiano axilar.
- Produção de estrogênio.
- Libido: aumentando os níveis de
testosterona.
- Manutenção da massa óssea após a
menopausa.
EFEITOS NOS HOMENS:
- A DHEA é precursor quase direto da
testosterona e estradiol (tipo de estrógeno),
mas ela possui fraca ação androgênica.
- Os andrógenos adrenais contribuem para o
aparecimento de características
masculinas.
MEDULA ADRENAL
Constituída pelas células cromafins e regulada
pelas ações simpáticas e não hipofisárias.
Produzem as catecolaminas - adrenalina e
norepinefrina.
NOREPINEFRINA:
- Constrição de quase todos os vasos
sanguíneos.
- Atividade aumentada do coração.
- Inibição do TGI.
- Dilatação das pupilas.
EPINEFRINA:
- Maioria dos efeitos da norepinefrina.
As diferenças delas são:
- Maior estímulo em receptores beta
adrenérgico, logo maior efeito na
estimulação cardíaca.
- Constrição mais fraca dos vasos,
aumentando menos a pressão, mais
aumenta mais o débito cardíaco.
- Efeito metabólico 5 a 10x maior.
INSUFICIÊNCIA ADRENOCORTICAL
PRIMÁRIA - DOENÇA DE ADDISON:
Causada geralmente pela destruição autoimune do
córtex adrenal.
- Diminuição dos mineralocorticóides,
glicocorticóides e androgênios.
- Aumento do ACTH (por retroalimentação
negativa)
- Hipoglicemia (pela deficiência do cortisol)
- Hiperpigmentação.
- Diminuição dos pelos pubianos e axilares
nas mulheres.
- Hipotensão, hiperpotassemia e acidose
metabólica (pela deficiência de aldosterona
e consequente incapacidade de excreção
de íons potássio e hidrogênio em troca de
reabsorção de sódio).
SECUNDÁRIA:
Causada pela deficiência de ACTH.
- Os sintomas são similares aos da Doença
de Addison, mas sem hiperpigmentação e
acidose metabólica.
HIPERFUNÇÃO ADRENOCORTICAL
SÍNDROME DE CUSHING:
Distúrbio provocado por qualquer condição que
produza uma elevação dos níveis de cortisol ou
corticoides relacionados.
SE CARACTERIZA POR:
- Aumento dos níveis de cortisol e de
andrógenos.
- Alterações do ACTH.
- Hiperglicemia.
- Cicatrização deficiente.
- Ganho ponderal e obesidade do tronco,
fácies de “lua” e acúmulo de gordura na
parte posterior do pescoço e costas,
gordura supraclavicular.
- Por que o aumento do cortisol
aumenta o estímulo à alimentação
alimentar.
- Virilização das mulheres.
- Infertilidade, e amenorreia, redução da
libido e nos homens disfunção erétil.
- Hipertensão (níveis elevados de cortisol e
aldosterona).
- Osteoporose.
- Perda de colágeno e estrias vermelhas.
FISIOLOGIA DA SÍNDROME:
- A maior parte dos casos de Síndrome de
Cushing é provocada pela administração de
glicocorticóides exógenos (Iatrogênica).
- Os casos restantes são endógenos e
causados por uma das seguintes
patologias:
- Secreção aumentada de ACTH por
tumores hipofisários.
- Hiperplasia ou neoplasia
adrenocortical primária (adenomas e
- carcinomas).
- Secreção de ACTH ectópico por
neoplasias não endócrinas (ex:
carcinomas pulmonares).
SÍNDROME DE CONN:
Causado por um tumor secretor de aldosterona.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
- Hipertensão.
- Hipopotassemia (a aldosterona aumenta a
secreção de K+).
- Alcalose metabólica (a aldosterona
aumenta a secreção de H+).
Representação da Síndrome de Cushing.
PÂNCREAS
INTRODUÇÃO
Glândulas mistas, formadas pelas ilhotas de
Langerhans (porção endócrina) e ácinos
pancreáticos (exócrina).
CÉLULAS DAS ILHOTAS
α Glucagon
β Insulina
D(Δ) Somatostatina
F (PP) Polipeptídeo pancreático
SOMATOSTATINA:
Hormônio INIBITÓRIO de:
- Inibição da secreção de insulina e
glucagon.
- Reduz motilidade do estômago, vesícula e
duodeno.
- Reduz secreção gástrica, motilidade
intestinal e absorção gastrointestinal.
- Inibe a liberação do GH.
POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO:
Função:
- Inibe a secreção exócrina do pâncreas,
duodeno e vesícula.
- Parece estimular o centro da fome.
DIABETES MELLITUS
Existem outros tipos, medicamentosa e gestacional
por exemplo, mas as mais importantes são:
DM I:
É uma doença autoimune, onde os linfócitos e
anticorpos destroem as células beta do
pâncreas. Então, o organismo não produz insulina.
DM II:
O organismo tem deficiência na produção de
insulina ou tem resistência a ele, por alterações
nos receptores de insulina.
Fatores de risco:
- Idade maior ou igual a 45 anos;
- Sobrepeso ou obesidade, e estilo de vida
sedentário;
- História de HAS, doenças cardiovasculares,
ovário policístico;
- Dislipidemia e triglicerídeos altos.
HORMÔNIOS
GLICEMIA NORMAL EM JEJUM: 70-99 mg/dL.
PRÉ-DIABÉTICO: 100-125 mg/dL (em 2 dias ≠).
DIABÉTICO: > 126 mg/dL (em 2 dias ≠).
GLUCAGON
Hormônio que tem seu receptor em membrana,
meia-vida de 3-4 minutos e seus tecidos alvos são
o fígado, tecido adiposo e músculo.
OBS: claro que ele e a insulina tem efeitos
antagônicos, mas ao mesmo tempo são sinérgicos.
ESTÍMULOS PARA A SECREÇÃO:
- Aumento de aminoácidos do sangue.
- CCK (alerta de alimentação proteica).
- Norepinefrina, epinefrina e ACh.
MECANISMO DE AÇÃO:
- Hiperglicemiante;
- Glicogenólise (quebra de glicogênio
hepático, além de impedir a
reciclagem de glicose em
glicogênio).
- Gliconeogênese (precursores não
carboidratos são convertidos em
glicose, começa quando acaba a
glicogenólise).
- Aumenta a concentração de ácidos graxos
e cetoácidos;
- Ao aumentar a lipólise, a inibição da
síntese de ácidos graxos “desvia” os
substratos para a gliconeogênese).
- Produzo corpos cetônicos, pois
sintetizo muita Acetil-CoA a partir
dos ácidos graxos.
- Posso fazer acidose metabólica (os
corpos cetônicos são ácidos).
- Aumenta a produção de ureia.
- Grupamentos amino, derivado de
aminoácidos para a gliconeogênese,
são incorporados na ureia.
INSULINA
Hormônio com meia-vida de 6 minutos (degradada
pela desidrogenase flutationica hepática) e seus
alvos principais são os mesmos do glucagon.
O ENCÉFALO:
O encéfalo não pode armazenar glicose por muitos
minutos, mas a função cerebral depende do
suprimento ininterrupto de glicose pela circulação.
- Não consegue utilizar ácidos graxos.
- Depois de 2-3 semanas: usam cetoácidos
ESTÍMULOS PARA SECREÇÃO:
- Aumento da glicose e ácidos graxos;
- Glucagon e hormônios do TGI - como
gastrina, CCK, secretina e incretinas.
EFEITOS DA INSULINA:
- Aumento do transporte de glicose para
dentro da célula.
- Utilização de glicose nas células.
MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINA:
TRANSPORTE DE GLICOSE P/ CÉLULAS
Difusão facilitada GLUTs
Co-transporte com Na SGLTs
DIFUSÃO FACILITADA:
Acontece em todas as células, exceto nos
enterócitos e túbulo proximal do néfron.
ALGUNS TRANSPORTADORES IMPORTANTES
GLUT 2 Concentração dependente. Presente nos
hepatócitos e células β, por exemplo.
GLUT 3 Independente de insulina. Presente nos
neurônios.
GLUT 4 Dependente de insulina. Presente em
MEE, MEC e tecido adiposo.
SGLT 1 Epitélio intestinal. Co-transporte com Na.
SGLT 2 Epitélio intestinal e túbulo renal.
Co-transporte com Na.
EFEITO NO METABOLISMO DE PROTEÍNAS E
LIPÍDIOS:
- Estimula captação de aminoácidos e inibe
formação de corpos cetônicos.
- Estimula síntese proteica e de lipídios, além
de estimular a captação celular de
aminoácidos.
- Inibe enzimas de lipólise e proteólise.
OUTROS EFEITOS DA INSULINA:
- Diminui a concentração sanguínea de
potássio, aumentando a captação pelas
células.
- Isso por meio do aumento da
atividade da bomba Na+K+ ATPase,
principalmente nos miócitos e
hepatócitos.
Uma superdose de insulina pode ser letal pela
sua capacidade de diminuir acentuadamente a
concentração de K+ plasmática.
SÍNTESE DE INSULINA:
1. Sintetizada como uma pró-insulina.
2. Clivagens proteolíticas celular da
pró-insulina em insulina e peptídeoC.
3. A insulina é armazenada nos grânulos das
células B juntamente com o peptídeo C.
4. Quando é necessário insulina, ela pode ser
liberada - glicose entra na célula via
GLUT-2 criando energia nela, a síntese de
ATP faz o fechamento de canais de Na que
polariza a célula - há a abertura de canais
de cálcio, íon na qual estimulará os
grânulos na liberação de insulina.
CONTROLE DA SECREÇÃO DE INSULINA:
1. Fibras nervosas não mielinizadas
pós-ganglionares simpáticas e
parassimpáticas:
A) PARASSIMPÁTICAS: ACh causa a
liberação de insulina quando a glicemia
está elevada.
B) SIMPÁTICAS: epinefrina e norepinefrina,
via ativação de receptores alfa, leva a
inibição de liberação de insulina - a
norepinefrina também estimula a liberação
de somatostatina.
2. Controle pancreático:
A) SOMATOSTATINA: que inibe secreção de
insulina e glucagon - produzindo
hipoglicemia e diminuição de absorção
intestinal de glicemia.
B) POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO: inibe
secreção de insulina e somatostatina.
C) GLUCAGON: estimula secreção de insulina
e somatostatina.
INCRETINAS:
- GLP-1 e GIP são hormônios intestinais -
produzidos no intestino delgado em
resposta à ingestão de alimentos.
- GLP-1: retarda o esvaziamento gástrico,
aumento da sensibilidade dos receptores à
insulina, estimula secreção de insulina,
diminui a secreção de glucagon, aumenta a
proliferação de células beta-pancreática,
diminui a fome.
- GIP: estimula liberação de insulina.
ANÁLOGOS DO GLP-1
LIRAGLUTIDA: Victoza - para diabetes - e
Saxenda - para obesidade - ambos de aplicação
diária, via subcutânea. O segundo possui dose
bem maior.
SEMAGLUTIDA: Ozempic - para diabetes e
obesidades - aplicação semanal.
DULAGULTIDA: Trulicity - para diabetes -
aplicação semanal.
RECEPTOR DE INSULINA
É um tetrâmero constituído por subunidades α e β.
1. A ligação com a insulina na subunidade α
causa auto fosforilação da subunidade β,
que sofre uma mudança conformacional
para tornar-se uma TIROSINA QUINASE
ATIVA.
2. A tirosina quinase fosforila várias proteínas
em tirosina, incluindo o adaptador IRS-1.
3. Por cadeias de reações, causa a
translocação de GLUT4 para a membrana
plasmática.
4. Quando eu retiro a insulina, o receptor é
“guaradado”.
Nesse processo, a membrana celular fica mais
permeável aminoácidos, e íons potássio e a íons
fosfato, resultando em transporte aumentado
dessas substâncias para o interior celular.
FISIOPATOLOGIA DA DIABETES
A RESISTÊNCIA À INSULINA:
1. Uma mutação no adaptador proteico de
sinalização do receptor IRS-1.
2. O receptor de insulina, além de ser
fosforilado em tirosina, também pode ser
fosforilado em serina, o que atenua a
transmissão do sinal através da diminuição
da capacidade do receptor em se fosforilar
em tirosina após estímulo com insulina.
3. Uma mutação na PI3-kinase (relacionado a
stress, inflamação, obesidade,
hiperlipidemia, hiperinsulinemia).
4. Na obesidade, pode ser decorrente da
ativação sequencial da proteína quinase C
(PKC) e quinase inibidora do fator nuclear
kB.
RELAÇÃO COM A OBESIDADE:
O tecido adiposo pode funcionar como órgão
endócrino, liberando adipocinas que influenciam o
metabolismo da glicose.
Tecido adiposo EM EXCESSO:
- Reduzindo a liberação de adiponectina
diminui a captação de glicose e a oxidação
de ácidos graxos.
- Liberando fator inflamatóriorios (adipocinas)
como TNF-α, IL’s, leptina e resistina.
Nos primeiros anos de DM II, tenho
hiperinsulinemia, e como consequência tenho
um aumento de perímetro abdominal, justamente
por estimular lipogênese.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS NA DIABETES
Muita fome Cansaço fácil
Muita sede Aumento do apetite
Emagrecimento Urina aumentada
*fome: células não conseguem captar glicose.
*poliúria por saturação de receptores SGLT.
*intersticio coloca água no túbulo por que a [ ] aumenta.
HIPERPRODUÇÃO DE AGEs
Os produtos de glicação avançada - AGEs - são
capazes de modificar, irreversivelmente, as
propriedades de diversas estruturas biológicas.
A formação de AGEs, através da hiperglicemia
crônica contribui para as complicações da
diabetes.
A HEMOGLOBINA GLICADA (média da glicose
dos últimos três meses), é um Produto de Amadori
formado pela ligação não enzimática da glicose à
hemoglobina.
- Diabético: hemoglobina glicada > 6,5.
Os AGEs geram:
- Geração de radicais livres → estresse
oxidativo.
- Ligações cruzadas com proteínas →
alterações morfofuncionais.
- Interações com receptores celulares →
aumento da expressão de mediadores
inflamatórios.
COMPLICAÇÕES DA DIABETES
Microangiopatia (retinopatia, neuropatia e
nefropatia).
Complicações macrovasculares
Comprometimento da cicatrização.
MECANISMOS DAS DOENÇAS VASCULARES:
1. Glicosilação das proteínas séricas com
formação de AGEs.
2. Produção de superóxidos.
3. A ativação da proteína quinase C.
4. Aceleração das vias biossintéticas da
hexosamina e do poliol, levando ao
acúmulo de sorbitol nos tecidos.
5. HAS e dislipidemias.
6. Microtromboses arteriais.
7. Efeitos pró-inflamatórios e pró-trombóticos
da hiperglicemia e da hiperinsulinemia que
comprometem a autorregulação vascular.
1. MICROANGIOPATIA:
Atinge os pequenos vasos do corpo.
- Os AGEs ligam-se na membrana basal dos
vasos, espessando-a, e diminuindo a luz
dos capilares, alterando a permeabilidade.
RETINOPATIA:
- AGEs na retina aumentam a
permeabilidade do endotélio e oclusão
vascular, além de angiogênese e
neovascularização, causando a retinopatia.
- Ocorrem ainda hemorragias intra-
retinianas que podem levar à cegueira,
formação de catarata ou glaucoma.
NEFROPATIA:
- Os AGEs fazem cross-link com proteínas
como o colágeno - causando
espessamento da membrana basal capilar
dos glomérulos renais - perda de função
glomerular pelas alterações na
capacidade filtração.
NEUROPATIA:
- A mielina é um alvo das AGEs que
alteram-a, fazendo com que os macrofagos
destruam as células produtoras dela.
- Pode causar tanto perda sensorial,
quanto motora.
- A neuropatia diabética faz com que a
pessoa se machuque bastante, causando
úlceras, com má cicatrização, característico
do PÉ DIABÉTICO.
Desse modo, esses danos são associados às
vias vasculares, metabólicas, inflamação e
neurodegenerativa.
VIA VASCULAR: anormalidades microvasculares
no endoneuro incluem o espessamento e presença
de trombo plaquetário oclusivo.
VIA METABÓLICA: os AGEs modificam
componentes extracelulares essenciais para a
regeneração axonal, além de que o aumento de
glicose promove ativação da proteína C quinase
em excesso, determinando a produção de óxido
nítrico, que leva à lesão isquêmica ao nervo
periférico.
VIA INFLAMATÓRIA: causa como consequência
da cronicidade da inflamação, aumento da hipóxia
e isquemia do nervo periférico, dificultando sua
regeneração.
VIA NEURODEGENERATIVA: com os AGEs, há a
glicação da mielina ela é fagocitada por
macrófagos, que liberam proteases, acarretando
em desmielinização nervosa.
- Ainda mais, a hiperglicemia aumenta as
ROS que causam estresse oxidativo nos
nervos.
2. MACROANGIOPATIA
Atinge os vasos maiores do corpo.
É a própria doença aterosclerótica, que é
caracterizada por placas de gordura, formadas
principalmente por colesterol.
- Pode causar infarto, gangrena, AVE e
doenças renais.
3. MÁ CICATRIZAÇÃO
Há inicialmente retardo no afluxo de células
inflamatórias para o local do ferimento, e após
inflamação crônica, o que limita a deposição de
componentes da matriz e o fechamento da ferida.
ACANTOSE NIGRICANS: acontece quando a
insulina liga-se nos IGFs.
TIREOIDE
INTRODUÇÃO
Fica localizada na frente da traqueia, e é a única
glândula folicular, que guarda um pré-hormônio no
colóide.
FORMADA POR:
1. Folículos tireoidianos
- Células foliculares: T3 e T4.
- Colóide: guarda tireoglobulina.
2. Células parafoliculares: calcitonina.
CALCITONINA
Hormônio peptídico, com receptor em membrana
celular, com alvo em ossos e rins.
AÇÕES:
1. Diminui a concentração de cálcio
plasmático.
- A CURTO PRAZO: diminui a saída
de Ca+2 através da membrana
osteocítica.
- A LONGO PRAZO: diminui atividade
osteoclástica.
2. Diminuia reabsorção de cálcio e fósforo
nos túbulos renais.
T3 e T4
Hormônios com alvo na maioria das células, são
derivados de tirosina, em receptor em membrana
nuclear, e vai transportado à globulina ligante à
tirosina e à albumina.
Meia-vida:
- T4: 6 dias.
- T3: 1 dia.
Secretamos mais T4 do que T3, além de que o T4
deve perder um iodo para virar T3 (ativo).
LEMBRANDO QUE quando hormônio está
ligado a proteína é inativo; a forma ativa é livre!
A glândula tireóide é comandada pelo hormônio
hipofisário tireotrófico (TSH), esse que age sob o
efeito do TRH (hipotalâmico).
LEMBRANDO QUE há consequências, em
casos de distúrbio, com a PRL!
Quando tenho muito T3 e T4, inibo, por
retroalimentação negativa, a secreção tanto de
TRH, quanto TSH.
SÍNTESE DE T3 e T4:
1. Células foliculares sintetizam tireoglobulina
e armazenam ela no colóide.
2. Células foliculares transportam ativam íons
iodo usando o simporte Na-I, mediado por
pendrina.
3. No colóide, na presença de H2O2, a TPO
oxida o iodo e é associado à tirosina na
tireoglobulina, formando o T3 e T4.
A TPO é inibida pelo PTU (medicamento), isso é
usado para hipertireoidismo.
4. A tireoglobulina é endocitose pelas células
foliculares, por estímulos de TSH, e
enzimas proteases separam o T3 e T4 da
tireoglobulina.
Depois de liberados, são ligados a proteínas
plasmáticas, e devido sua alta afinidade são
liberados lentamente.
FUNÇÕES:
Ao penetrar nas células-alvo, o T3 e T4 se ligam a
proteínas intracelulares sendo armazenadas.
A enzima deionidase, retira um iodo e
transforma T4 em T3.
1. AUMENTO DO METABOLISMO BASAL;
- Aumento do consumo de oxigênio na
maioria dos tecidos corporais.
- Termogênese.
2. EFEITOS NO TGI;
- Aumento do apetite.
- Aumento da secreção gastrointestinal.
- Aumento da motilidade intestinal.
3. MODULAÇÃO DO METABOLISMO;
- CARBOIDRATOS: aumenta a absorção de
glicose no TGI, aumenta a glicólise
(hiperglicemiante) e potencializa efeitos do
glucagon e GH na gliconeogênese.
- LIPÍDEOS: promovem lipólise, reduzem a
concentração de colesterol e tg no plasma.
- PROTEÍNAS: promovem tanto proteólise,
quanto síntese proteica.
4. CRESCIMENTO ÓSSEO;
- Estimulam a secreção de GH, e agem
sinergicamente com ele e as
somatomedinas.
- Promovem a proliferação de osteoblastos
(produção de matriz óssea).
Logo, tanto o hiper quanto o hipotireoidismo tem
como consequência a baixa estatura. O hiper
promove maior reabsorção óssea e o hipo
impede a remodelação óssea.
5. SISTEMA CARDIOVASCULAR;
- Aumento do fluxo sanguíneo, do débito
cardíaco e da frequência cardíaca e PA.
- Hormônios induzem a síntese de
receptores β-adrenérgicos no
miocárdio, causando taquicardia e
aumento da força de contração.
6. AUMENTA SÍNTESE DE OUTRAS
MOLÉCULAS;
- Aumenta a produção de somatomedinas.
- Aumenta a produção de RANKL (fator de
diferenciação de osteoclastos).
- Aumento de receptores de fator de
crescimento de fibroblastos.
RISCO DE OSTEOPOROSE!
7. SISTEMA NERVOSO;
- Desenvolvimento corporal e do SN.
- Mielinização de T3 e T4.
- Montagem dos microtúbulos neuronais.
- Aumenta o estado de alerta, responsividade
a estímulos, senso auditivo, fome, memória
e aprendizado.
- Aumento da velocidade de reflexos
nervosos periféricos.
8. EFEITOS NA PELE;
- Influência no ciclo de crescimento,
degradação e maturação da pele e anexos.
- Podem inibir a síntese de
glicosaminoglicanos e fibronectina no
conjuntivo.
9. EFEITOS SEXUAIS.
- Regulação do ciclo ovariano,
espermatogênese e manutenção da
gestação.
- Aumento da libido.
HIPERTIREOIDISMO
Resultado de uma função excessiva tireoidiana,
gerando um estado hipermetabólico. Seus
sintomas são aumento das funções de T3 e T4.
CAUSAS PRIMÁRIAS (glândula):
- Doença de graves;
- Tumores na tireoide;
- Tireoide viral - pós parto;
- Ingestão excessiva de iodo;
CAUSAS SECUNDÁRIAS (hipófise e hipotálamo):
- Tumores hipofisários secretores de TSH.
DOENÇA DE GRAVES: marcada pela
exoftalmia (proptose), e pode-se ter
oftalmopatias 20 anos antes ou mais antes do
hipertireoidismo
CRISE TIREOTÓXICA: caso descompensado e
agudo de hipertireoidismo, com riscos de até
30% de óbito. Ocorre em pacientes com Doença
de Graves ou Bócio Multinodular Tóxico.
HIPOTIREOIDISMO
Disfunção tireoidiana que caracteriza-se por menor
síntese de T3 e T4, e seus sintomas são
atenuamento das funções desses hormônios.
CAUSAS PRIMÁRIAS:
- Tireoidite de Hashimoto;
- Cirurgias, radioterapia ou irradiação na
tireoide;
- Deficiência de iodo;
- Defeito congênito na biossíntese;
- Drogas, como o lítio, iodetos,etc;
- Anomalias, como disgenesia;
- Tireoidite pós parto.
HASHIMOTO: destruição auto-imune da
glândula tireoide, causando falências nela.
CAUSAS SECUNDÁRIAS:
- Lesões tumorais no hipotálamo ou hipófise;
- Danos cerebrais, como traumatismos,
hemorragias, aneurismas e AVE;
- Necrose hipofisária pós-parto (Síndrome de
Sheehan);
- Mutações genéticas.
A DEFICIÊNCIA DE IODO NA DIETA PODE
LEVAR À: BÓCIO E CRETINISMO.
O excesso do estímulo do TSH na tireóide causa
hipertrofia das células foliculares , mas é
importante salientar que o hipertireoidismo pode
causar bócio também, mas somente com a Doença
de Graves.
CRETINISMO: deficiência mental causada por
hipotireoidismo congênito, durante o
desenvolvimento do recém-nascido. Há
comprometimento do SNC e esquelético -
comum há baixa estatura e surdo-mudez.
PARATIREOIDE
HORMÔNIO PARATIREÓIDEO
O hormônio PTH tem como células-alvo os ossos,
rins e intestino.
FUNÇÃO:
- Aumenta a concentração de Ca+2
plasmática.
ESTÍMULO:
- Baixas concentrações de Ca+2 plasmática.
Além de, nos rins, estimularem a vitamina D3
(calcitriol) a converter-se a sua forma ativa.
*Aumenta a absorção intestinal pois estimula os
enterócitos a produzirem uma proteína chamada
calbindina, que ao ligar-se ao cálcio facilita seu
transporte.
FORMAÇÃO DO CALCITRIOL
É o principal hormônio responsável pela absorção
de Ca+2no intestino delgado.
1. A luz solar converte um composto presente
na pele em Vitamina D3 inativa.
2. A forma inativa é modificada no fígado.
3. E posteriormente nos rins, onde torna-se
sua forma ativa.
4. Essa conversão dos rins é regulada pela
ação do PTH.
HORMÔNIOS FEMININOS
CICLO OVARIANO E UTERINO
O ciclo menstrual dura em média 28 dias e tem
uma fase ovariana e uterina.
FASE OVARIANA:
- Na fase folicular tenho o desenvolvimento
dos folículos ovarianos, pela ação do FSH.
- Na fase lútea tenho a formação do corpo
lúteo - resíduo - produzem muita
progesterona e pouco estrógeno.
- No final do ciclo ovariano vira corpo
albicans.
O pico de LH causa a ovulação.
FASE UTERINA:
- Descamação: o primeiro dia do ciclo é o
primeiro dia da menstruação.
- Proliferativa: níveis de estrogênio sobem -
espessa o endométrio.
- Secretora: níveis de progesterona sobem e
de estrógeno cai.
TRATAMENTO DE ENDOMETRIOSE: o
anticoncepcional é somente por progesterona,
pois ela atrofia do endométrio - tornando-o
secretor - e a mulher não menstrua.
TRATAMENTO DE OVÁRIO POLICÍSTICO: o
anticoncepcional é combinado de progesterona e
estrógeno - para ajudar a regular o ciclo, e ajuda
na ovulação.
ESTROGÊNIOS
Os principais estrógenos são o β-ESTRADIOL e a
ESTRONA, além disso temos o ESTRIOL - produto
oxidativo dos dois e é oxidado no fígado.
PROGESTINAS
A principal progestina é a PROGESTERONA e a
outra seria a 17-α-HIDROXIPROGESTERONA.
SÍNTESE DE ESTROGÊNIOS E
PROGESTINAS
1. As células da teca e granulosas do folículo
utilizam colesterol do LDL.
2. Endocitam o LDL e transformam por vias
metabólicas o colesterol.
3. Colesterol em pregnenolona e isso em
progesterona.
4. As células da granulosa passam tudo para
teca, que transforma progesterona em
andrógenos.
5. Granulosa não tem aromatase, por isso
passam de novo para teca que transforma
andrógenos em estrógenos, sob estímulo
de FSH.
Durante a fase folicular do ciclo ovariano, quase
todos os andrógenos e grande parte da
progesterona são convertidos em estrogênios.
Durante a fase lútea do ciclo ovariano, muito mais
progesterona é formada do quepode ser
convertida, o que responde pela grande secreção
de progesterona no sangue nessa fase.
TRANSPORTE E EXCREÇÃO DE
ESTROGÊNIOS E PROGESTINAS
Esses hormônios são transportados por ligações
fracas com a albumina e globulinas.
O fígado conjuga os estrogênios formando
glicuronídeos e sulfatos. Cerca de 1/5 desses
produtos é excretado na bile. Grande parte do
restante é excretado na urina.
A progesterona também é degradada no fígado até
outros esteróides. Cerca de 10% é excretada na
urina.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO
1. CONTROLE HIPOTALÂMICO: GnRH
- Secretado de forma pulsátil;
- Estimula a produção de FSH e LH.
2. CONTROLE HIPOFISÁRIO: FSH E LH.
- O FSH promove o desenvolvimento folicular
e a produção de estrógenos;
- O LH promove a ovulação, a formação do
corpo lúteo e a produção de progesterona e
estrogênios.
3. RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA E
POSITIVA
- Fase folicular: estrogênio provoca
retroalimentação negativa sob a
adenohipófise.
- Meio do ciclo: estrogênio promove
retroalimentação positiva sobre a
adenohipófise.
- Fase lútea: estrogênio e progesterona
provocam retroalimentação negativa sobre
a adeno-hipófise.
ATIVINA e INIBINA são hormônios peptídicos
ovarianos que ajudam na retroalimentação
(negativa ou positiva).
O pico de FSH e queda de LH (onde seria o “dia
da ovulação”) é um indicador de que a mulher
está entrando na menopausa.
ANOVULAÇÃO
A ovulação regular também depende do
funcionamento normal das glândulas tireóide e
adrenal.
Pacientes com hipo ou hipertireoidismo,
síndrome de Cushing ou resistência ao cortisol
podem apresentar essa condição.
ANOVULAÇÃO HIPOTALÂMICA:
- Distúrbios genéticos e anatômicos.
- Estresse: por meio do aumento de CRH e
ACTH e diminuição do GnRH.
- Dietas: secreção de gonadotrofinas com
padrão pré-pubertal (falta de colesterol).
- Exercício físico rigoroso: aumento de CRH
e inibição de GnRH.
MEDICAMENTOS: antagonistas dopamina os e
opiáceos.
HIPOTIREOIDISMO: deficiência no
desenvolvimento e redução de LH.
EXCESSO DE ANDRÓGENO:
- Síndrome do ovário policístico, tumor
ovariano e causas supra-renais (síndrome
de Cushing e resistência aos
glucocorticóides).
EFEITOS HORMONAIS
ESTRÓGENOS PROGESTINAS
Espessamento do
endométrio,
características sexuais
secundárias
Preparam útero para
gravidez e mamas
para a lactação.
Além de funções mais específicas e sistêmicas,
como as citadas a seguir:
EFEITOS DOS ESTRÓGENOS:
1 CARACTERÍSTICAS SEXUAIS FEM.
- Aumento dos órgãos reprodutores e
genitália externa.
2 EPITÉLIO UTERINO E TUBAS
- Age no endométrio e nos e cílios das tubas.
3 OVÁRIOS 4 MAMAS
Proliferação e
desenvolvimento das
células foliculares.
Desenvolvimento
dos tecidos
estromais mamários.
5 OSSOS
- Fechamento das placas epifisárias - nas
mulheres, há a fusão precoce das epífises
que faz com que essas cercam menos que
os homens.
- Promove a sobrevivência dos osteoblastos
e apoptose de osteoclastos - favorecendo a
formação óssea.
A osteoporose na mulher é causada pela
redução de estrógenos pela diminuição da
atividade osteoblástica.
6 FÍGADO 7 HIDROELETR.
Aumenta a expressão
de receptores de LDL.
Retenção de Na e
H2O nos túbulos
renais.
8 APARELHO CARDIOVASCULAR
- Vasodilatação pelo aumento na produção
de NO, o que relaxa a musculatura lisa
vascular e inibe ativação plaquetária.
9 METABOLISMO
- Aumento da atividade metabólica e
deposição de lipídeos no tecido
subcutâneo.
10 TEGUMENTO
- Mantém uma pele saudável e lisa.
- Estimula a proliferação e inibe a apoptose
dos queratinatinocitos.
- Aumenta a síntese de colágeno.
11 SISTEMA NERVOSO CENTRAL
- Efeito neuroprotetor: Inibem a morte
neuronal em resposta à hipóxia.
↓
EFEITO DAS PROGESTINAS:
1 ÚTERO 2 TUBAS UT.
Alterações secretoras
do endométrio durante
a fase lútea.
Alterações na
secreção das células
das tubas.
PUBERDADE
O evento primário na puberdade é o início da
secreção de GnRH, que vai estimular a secreção
de testosterona e estradiol.
- O GnRH suprarregula os seus receptores
aumentando estímulos para a secreção de
FSH e LH.
- Nos meninos a puberdade está
associada com a ativação do eixo
hipotalâmico-hipofisário, proliferação
das células de Leydig e secreção de
testosterona;
- Nas meninas a puberdade está
associada com a ativação do eixo
hipotalâmico- hipofisário, que leva à
produção de estradiol nos ovários.
O aparecimento de pelos pubianos e axilares
precede a menarca, e depende da secreção
aumentada de andrógenos adrenais (adrenarca).
HORMÔNIOS PLACENTÁRIOS
A placenta humana produz os hormônios:
1. Gonadotrofina coriônica humana (hCG):
- Possui papel fundamental no início da
gestação, pois mantêm o corpo lúteo e
manutenção para níveis elevados de
progesterona.
- O aumento rápido dele é responsável pelo
enjoo matinal do início da gravidez.
Ele é formado por uma subunidade α e outra β. A α
é parecida com outros hormônios, e a β é bem
diferente, por isso no teste de gravidez procuro o
β-hCG.
- Níveis elevados de hCG em geral indica
gravidez, e podem averiguar gravidez
ectópica (se aumento pouco ou estabiliza)
ou aborto espontêneo (diminuição
contínua).
2. Progesterona
- Necessária para manutenção do miométrio
no útero e induz o crescimento e
diferenciação das mamas.
- A troca entre a progesterona derivada do
corpo lúteo e a progesterona derivada da
placenta (troca luteoplacentar) está
completa em torno das 8 semanas de
gestação.
3. Estrógeno
- Aumentam o fluxo sanguíneo
útero-placentar, aumentam a expressão de
receptores para LDL nos
sinciciotrofoblastos, para mandar para o
feto, e induzem vários componentes
envolvidos no parto, como as
prostaglandinas e receptores de ocitocina.
- Contribui para a diabetes gestacional, pois
reduzem a sensibilidade à insulina.
4. Lactogênio Placentário Humano (hPL)
ou Somatomamotropina Coriônica
Humana (hSC).
- Sua ação antagônica à insulina é a base
principal para a diabetogenicidade da
gestação, para que a criança cresça,
aumentando a disponibilidade de glicose
para o feto.
- Sua quantidade varia com o tamanho
placentário, mas no final da gestação posso
produzir até 1g em 24h.
HORMÔNIOS DO PARTO
ESTROGÊNIOS PROGESTERONA
Tendência de
aumentar o grau de
contratilidade uterina.
Inibe as contrações
durante a gravidez.
OCITOCINA
Promove as contrações uterinas.
- ↑ dos receptores no final da gravidez.
- A taxa de secreção de ocitocina é maior
no momento do parto.
- Prostaglandinas liberadas pelas
membranas fetais no trabalho de parto
aumentam as contrações uterinas.
HORMÔNIOS MASCULINOS
INTRODUÇÃO
TESTOSTERONA
PRODUÇÃO HORMONAL
CÉLULAS DE LEYDIG TESTOSTERONA
- Por meio da influência do LH.
A testosterona é secretada em 1:30 horas
de forma pulsátil - que liga-se à albumina
plasmática ou a globulina, que circula nos tecidos
por 30 minutos.
Nos tecidos: a maior parte da testosterona
é convertida em diidrotestosterona pela 5
alfa-redutase na pele da genitália, os folículos
pilosos e no fígado.
Uma pequena quantidade de estrógenos
são produzidos a partir da testosterona pela ação
da aromatase.
EFEITOS:
1 CARACT. SEXUAIS PRIMÁRIAS
- Órgão sexuais internos e externos além da
genitália externa.
- Diferenciação sexual durante o
desenvolvimento embrionário e pelo
desenvolvimento da genitália durante a
puberdade.
2 CARACT. SEXUAIS SECUNDÁRIAS
- Determinação da forma corporal,
distribuição dos pelos do corpo,
crescimento da barba, desenvolvimento da
massa muscular, engrossamento das
cordas vocais e libido.
3 CALVÍCIE
- Diminuição do crescimento de cabelos (e
predisposição genética).
4 PELE E ACNE
- Aumento da espessura da pele em todo
corpo além do aumento de secreção de
glândulas sebáceas.
5 SÍNTESE PROTEICA
- Os estrógenos são hormônios anabólicos -
síntese proteica (aumento de massa
muscular).
6 CRESCIMENTO ÓSSEO E RETENÇÃO
DE CÁLCIO
7 AUMENTO DO METABOLISMO BASAL
8 AUMENTO DE ERITRÓCITOS
9 EQUILIBRIO HIDROELETROLITICO
- Aumento da reabsorção de sódio.
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
FENÓTIPO MASCULINO:
- Os testiculos dos indivíduos com sexo go
adição masculino secretam os hormôniosantimulleriano e testosterona.
- O hormônio antimulleriano provoca atrofia
dos ductos de Müller (que formariam o trato
genital feminino).
- A testosterona estimula o crescimento e a
diferenciação dos ductos de Wolff, que
formarão o trato genital masculino.
FENÓTIPO FEMININO:
- Os ovários dos indivíduos secretam
estrogênio.
- Na ausência de testosterona, os ductos de
Wolff não se diferenciam.
- Na ausência do hormônio anti mulleriano,
os ductos de Müller não são suprimidos e
se desenvolve o trato genital interno.