Problema 1

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Problema 1 – Ciclos, Hormônios e Eixos: Parece Tudo Muito Complicado!!! - 30/08/2018
Levantamento de Questões:
1. Quais os hormônios estão envolvidos no ciclo menstrual (em cada fase) e como são regulados pelo sistema nervoso?
2. Quais as estruturas que participam do eixo Hipotálamo-Hipófise-Gônada?
3. Como funciona o processo de gametogênese em homens e mulheres?
4. O que desencadeia e quais são as mudanças fisiológicas no corpo da menina durante a menarca? 
5. Quais as diferenças entre o ciclo menstrual em adolescentes e em mulheres adultas? A partir de quando fica igual? 
6. Qual a possibilidade de haver uma gravidez antes da menarca? 
7. A puberdade começa na menarca?
Objetivos propostos:
A. Entender o ciclo menstrual tanto na mulher adulta quanto na adolescente
B. Compreender a fisiologia do eixo Hipotálamo-Hipófise-Gônadas
C. Explicar a espermatogênese e a ovogênese, enfatizando suas diferenças. 
Gametogênese: O espermatozoide e o oócito são gametas altamente especializados ou células germinativas. Cada uma dessas células contem metade do número típico de cromossomos (23 em vez de 46). O número de cromossomos é reduzido durante um tipo especial de divisão celular conhecido como meiose. Esse tipo de divisão ocorre durante a gametogênese (formação de células germinativas). Nos homens, esse processo é chamado de espermatogênese; nas mulheres, ele é conhecido como oogênese.
A meiose consiste em duas divisões celulares meióticas. Durante a primeira divisão, o número de cromossomos é reduzido de diploide para haploide. Os cromossomos homólogos (um do pai e um da mãe) se pareiam durante a prófase e então se separam durante a anáfase, com um representante de cada par indo para cada polo do fuso meiótico. O fuso se conecta ao cromossomo no centrômero, formando duas cromátides-irmãs. Durante a segunda divisão, cada cromossomo com duas cromátides-irmãs se divide, e cada metade, ou cromátide, é randomicamente levada para um polo diferente do fuso meiótico. Cada célula-filha formada pela meiose tem o número de cromossomos haploide reduzido, com um representante de cada par de cromossomos (com uma única cromátide).
· Garante uma constância no número de cromossomos de geração para geração por meio da redução de diploide para haploide.
· Permite uma distribuição aleatória de cromossomos maternos e paternos entre os gametas.
· Realoca os segmentos de cromossomos maternos e paternos por meio do crossing over de segmentos cromossômicos, o que “embaralha” os genes e produz uma recombinação do material genético. 
Espermatogênese: Antes da puberdade, as células primordiais (espermatogônias) permanecem dormentes nos túbulos seminíferos dos testículos desde o período fetal tardio. Na puberdade, elas começam a aumentar em número e, após diversas divisões celulares mitóticas, elas crescem e sofrem mudanças gradativas que as transformam em espermatócitos primários. 
Cada espermatócito primário passa por uma divisão redutora (a primeira divisão meiótica) para formar dois espermatócitos secundários haploides que possuem metade do tamanho dos primários. Posteriormente, os espermatócitos secundários sofrem uma segunda divisão meiótica para formar quatro espermátides haploides, as quais apresentam metade do tamanho dos espermatócitos secundários. 
As espermátides são transformadas em quatro espermatozoides maduros durante a espermiogênese. Durante a metamorfose, o núcleo se condensa, o acrossoma se forma, a maior parte do citoplasma é eliminada e a cauda se desenvolve. Quando a espermiogênese se completa, os espermatozoides entram na cavidade dos túbulos seminíferos, depois se movem para o epidídimo, onde são armazenados e se tornam funcionalmente maduros. A espermatogênese, incluindo a espermiogênese, requer cerca de 2 meses para se completar.
Após o espermatozoide permanecer no epidídimo por 18 a 24 horas, ele desenvolve a capacidade de mobilidade, embora muitas proteínas inibitórias no líquido epididimário ainda impeçam a mobilidade final até depois da ejaculação. Os testículos do adulto humano formam até 120 milhões de espermatozoides por dia.
Após a ejaculação, os espermatozoides tornam-se móveis e capazes de fertilizar o óvulo, processo chamado maturação. As células de Sertoli e o epitélio do epidídimo secretam líquido nutriente especial, que é ejaculado junto com o espermatozoide. Esse líquido contém hormônios (incluindo testosterona e estrogênio), enzimas e nutrientes especiais, essenciais para a maturação dos espermatozoides.
Composição do Esperma:
Na cabeça do espermatozoide, encontra-se o núcleo condensado da célula, com a membrana plasmática e camada citoplasmática delgada, envolvendo sua superfície. Na parte externa dos dois terços anteriores da cabeça, está o acrossomo formado principalmente pelo aparelho de Golgi. O acrossomo contém várias enzimas semelhantes às encontradas nos lisossomos, incluindo a hialuronidase (que pode digerir filamentos de proteoglicanos dos tecidos) e potentes enzimas proteolíticas (que podem digerir proteínas). Essas enzimas têm papel importante, possibilitando que o esperma entre no óvulo e o fertilize.
A cauda do esperma, chamada flagelo, tem três componentes principais: (1) o esqueleto central, constituído por 11 microtúbulos, chamados coletivamente axonema; 2) a membrana celular fina que recobre o axonema; e (3) o conjunto de mitocôndrias que envolve o axonema na porção proximal da cauda (chamada corpo da cauda).
Cada vesícula seminal é um tubo tortuoso, revestido de epitélio secretor que secreta material mucoso contendo frutose, ácido cítrico e outras substâncias nutritivas em abundância, bem como grande quantidade de prostaglandinas e fibrinogênio. Isso aumenta muito o volume de sêmen ejaculado, e a frutose e outras substâncias no líquido seminal têm valor nutritivo considerável para os espermatozoides ejaculados, até o momento em que um espermatozoide fertilize o óvulo.
A próstata secreta líquido fino, leitoso, que contém cálcio, íon citrato, íon fosfato, uma enzima de coagulação e uma pró-fibrinolisina. O líquido prostático ligeiramente alcalino ajude a neutralizar a acidez dos outros líquidos seminais, durante a ejaculação, e, assim, aumente a mobilidade e fertilidade do espermatozoide.
O pH do sêmen é em torno de 7,5. O espermatozoide tem vida fértil de 24 a 48 horas após ser ejaculado e à temperatura corporal.
Fatores Hormonais que Estimulam a Espermatogênese:
1. A testosterona, secretada pelas células de Leydig, situadas no interstício entre os túbulos seminíferos, é essencial para o crescimento e a divisão das células germinativas testiculares, que se constituem no primeiro estágio da formação do esperma.
2. O hormônio luteinizante, secretado pela hipófise anterior, estimula as células de Leydig a secretar testosterona. 
3. O hormônio folículo-estimulante, também secretado pela hipófise anterior, estimula as células de Sertoli; sem essa estimulação, a conversão das espermátides em espermatozoides (o processo de espermiogênese) não ocorre.
4. Os estrogênios, formados a partir da testosterona pelas células de Sertoli, quando são estimuladas pelo hormônio folículo-estimulante, são também essenciais para a espermiogênese. 
5. O hormônio do crescimento (assim como a maioria dos outros hormônios do organismo) é necessário para controlar as funções metabólicas basais dos testículos. O hormônio do crescimento, especificamente, promove a divisão precoce das espermatogônias; em sua ausência, como no caso dos anões hipofisários, a espermatogênese é, severamente, deficiente ou ausente, causando, assim, infertilidade.
Androgênios: os androgênios podem ser sintetizados do colesterol ou diretamente da acetil coenzima A. 
Os testículos são estimulados pela gonadotropina coriônica a produzir quantidades moderadas de testosterona por todo o período de desenvolvimento fetal e por 10 semanas ou mais, após o nascimento; depois disso, praticamente não é produzida testosterona durante a infância, até cerca das idades de 10 a 13 anos.
· A testosterona é responsável pelo desenvolvimento dascaracterísticas do corpo masculino, incluindo a formação do pênis e do saco escrotal. Induz a formação da próstata, das vesículas seminais e dos ductos genitais masculinos, enquanto, ao mesmo tempo, suprime a formação dos órgãos genitais femininos.
· Estimula na descida dos testículos através dos canais inguinais nos últimos 2 a 3 meses de gestação. 
· Após a puberdade, faz com que o pênis, o saco escrotal e os testículos aumentem de tamanho em até 8 vezes antes dos 20 anos.
· Induz o crescimento de pelos (1) no púbis; (2) para cima ao longo da linha alba do abdome, algumas vezes até o umbigo ou acima; (3) na face; (4) no tórax. 
· Reduz o crescimento de cabelos no topo da cabeça
· Produz hipertrofia da mucosa laríngea e alargamento da laringe, deixando a voz grossa.
· Aumenta a espessura da pele de todo o corpo e a rigidez dos tecidos subcutâneos, além de aumentar a produção das glândulas sebáceas.
· Aumenta a formação de proteínas e o desenvolvimento muscular.
· Induz os ossos a crescerem consideravelmente mais espessos e depositarem grandes quantidades adicionais de sais de cálcio. O crescimento ósseo aumenta acentuadamente, provocando aumento abrupto na altura total do corpo.
· Aumenta a taxa metabólica basal.
· Induz o aumento do número de hemácias. O homem tem 700.000 hemácias por milímetro cúbico a mais que a mulher. 
Oogênese: Durante o desenvolvimento embrionário inicial, as células germinativas primordiais da endoderme dorsal do saco vitelino migram, ao longo do mesentério do intestino posterior, para a superfície externa do ovário, que é revestida de um epitélio germinal, embriologicamente derivado do epitélio das cristas germinais. Durante essa migração, as células germinativas dividem-se repetidamente e ao atingirem o epitélio germinativo, elas migram para o interior da substancia do córtex ovariano, convertendo-se em oogônias ou oócitos primordiais.
Em seguida, cada oócito primordial reúne em torno de si uma camada de células fusiformes do estroma ovariano (o tecido de suporte do ovário), fazendo com que adquiram características epitelioides; são as células da granulosa e o oócito (agora chamado de oócito primário) circundado por uma camada de células da granulosa passa a ser chamado de folículo primordial. 
A primeira divisão meiótica do oócito ocorre depois da puberdade. Cada oócito é dividido em duas células, um óvulo grande (oócito secundário) e um primeiro corpo polar de pequenas dimensões (que pode ou não sofrer a segunda divisão meiótica e se desintegrará). Cada uma dessas células contém 23 cromossomos duplicados. O óvulo é submetido a segunda divisão meiótica e, após a separação das cromátides irmãs, ocorre uma pausa da meiose. Se o ovulo for fertilizado, ocorre o estágio final da meiose, e as cromátides irmãs do óvulo convertem-se em células separadas. 
O oócito secundário liberado na ovulação é envolto por uma cobertura de material amorfo, conhecida como zona pelúcida, e uma camada de células foliculares chamada de coroa radiada. O oócito secundário é tão grande que pode ser observado a olho nu. 
No nascimento, o ovário contém cerca de 1 a 2 milhões de oócitos primários. Na puberdade, permanecem apenas 300 mil oócitos nos ovários. Durante todos os anos reprodutivos da vida adulta, por volta dos 13 anos aos 46 anos de idade, apenas 400 a 500 folículos primordiais se desenvolvem o bastante para expelir seus ovos. Os milhares oócitos que não amaduram se degeneram (tornam-se atrésicos). 
Ciclo Ovariano: Desenvolvimento folicular: Durante toda a infância, acredita-se que as células da granulosa ofereçam nutrição ao óvulo e secretem um fator inibidor da maturação do oócito que mantém o óvulo parado em seu estado primordial, no estágio de prófase da divisão meiótica. Em seguida, depois da puberdade, quando FSH e LH da hipófise anterior começam a ser secretados em quantidades significativas, os ovários, em conjunto com alguns dos folículos em seu interior, começam a crescer.
O primeiro estágio de crescimento folicular é o aumento moderado do próprio óvulo, cujo diâmetro aumenta de duas a três vezes. Em seguida, ocorre, em alguns folículos, o desenvolvimento de outras camadas das células da granulosa. Esses folículos são chamados folículos primários. O LH e principalmente o FSH, causam o crescimento acelerado de 6 a 12 folículos primários por mês.
O efeito inicial é a rápida proliferação das células da granulosa em várias camadas. Além disso, as células fusiformes, derivadas do interstício ovariano, agrupam-se em diversas camadas por fora das células da granulosa, levando ao aparecimento de uma segunda massa de células, denominadas teca, que se divide em duas camadas. Na teca interna, as células adquirem características epitelioides e desenvolvem a capacidade de secretar mais hormônios sexuais esteroides (estrogênio e progesterona). A teca externa, se desenvolve, formando a cápsula de tecido conjuntivo muito vascular.
A massa de células da granulosa secreta o líquido folicular que contém concentração elevada de estrogênio. O acúmulo desse líquido ocasiona o aparecimento de antro dentro da massa de células da granulosa. O crescimento inicial do folículo primário até o estágio antral só é estimulado, principalmente, por FSH. Então, há crescimento muito acelerado, levando a folículos ainda maiores, denominados folículos vesiculares. 
Após uma semana de crescimento, um dos folículos começa a crescer mais do que os outros, e os outros 5 a 11 folículos em desenvolvimento involuem (tornam-se atrésicos). O folículo único atinge diâmetro de 1 a 1,5 centímetro na época da ovulação, quando é denominado folículo maduro.
A ovulação na mulher que tem ciclo sexual de 28 dias se dá 14 dias depois do início da menstruação. Um pouco antes de ovular, a parede externa protuberante do folículo incha rapidamente, e a pequena área no centro da cápsula folicular, denominada estigma, projeta-se como um bico. Em 2 minutos o estigma se rompe deixando o liquido viscoso que ocupava o centro do folículo vazar, carregando consigo o óvulo o cercado por massa de milhares de pequenas células da granulosa, denominada coroa radiada. 
Formação do Corpo Lúteo: Durante as primeiras horas depois da expulsão do óvulo do folículo, as células da granulosa e tecais internas remanescentes se transformam, rapidamente, em células luteínicas. Elas aumentam em diâmetro, de duas a três vezes, e ficam repletas de inclusões lipídicas que lhes dão aparência amarelada. Esse processo é chamado luteinização, e a massa total de células é denominada corpo lúteo. As células das granulosas desenvolvem vastos retículos endoplasmáticos lisos que irão formar grandes quantidades de progesterona e estrogênios (com mais progesterona). As células tecais internas formam os androgênios androstenediona e testosterona, sendo que a maior parte deles irão ser transformados em estrogênios através da enzima aromatase. 
O corpo lúteo cresce até 1,5 centímetro após 7 ou 8 dias da ovulação, depois disso começa a se involuir e cerca de 12 dias após a ovulação vira o corpus albicans, que será absorvido ao longo de meses. Contudo se houver fecundação, a gonadotrofina coriônica liberada pela placenta pode prolongar a vida do corpo lúteo em 4 meses.
As células luteínicas secretam pequenas quantidades do hormônio inibina, a mesma inibina secretada pelas células de Sertoli, nos testículos masculinos. Esse hormônio, junto com o feedback do estrogênio e da progesterona, inibe a secreção de FSH pela hipófise anterior. Com a involução final do corpo lúteo no 26º dia, a hipófise anterior volta a produzir FSH e LH, recomeçando o ciclo ovariano no 28º dia.
Ciclo Menstrual: Fase Proliferativa (estrogênica):Após a menstruação, permanece apenas uma pequena camada de estroma endometrial, e as únicas células epiteliais restantes são as localizadas nas porções remanescentes profundas das glândulas e criptas do endométrio. Sob a influência dos estrogênios, secretados em grande quantidade pelo ovário, durante a primeira parte do ciclo ovariano mensal, as células do estroma e ascélulas epiteliais proliferam rapidamente, as glândulas endometriais crescem e novos vasos sanguíneos surgem. A superfície endometrial é reepitelizada de 4 a 7 dias após o início da menstruação. Na época da ovulação, o endométrio tem de 3 a 5 milímetros de espessura.
Fase Secretora (progestacional): Os estrogênios causam leve proliferação celular adicional do endométrio durante essa fase do ciclo, enquanto a progesterona causa inchaço e desenvolvimento secretor acentuados do endométrio. Além disso, o citoplasma das células estromais aumenta; depósitos de lipídios e glicogênio aumentam bastante nas células estromais; e o fornecimento sanguíneo ao endométrio aumenta ainda mais, em proporção ao desenvolvimento da atividade secretora, e os vasos sanguíneos ficam muito tortuosos. No pico da fase secretora, cerca de uma semana depois da ovulação, o endométrio tem espessura de 5 a 6 milímetros. Todas essas mudanças são necessárias para prover condições apropriadas para a implantação do óvulo fertilizado durante a última metade do ciclo mensal.
Fase Isquêmica (menstrual): Se o óvulo não for fertilizado, cerca de dois dias antes do final do ciclo mensal, o corpo lúteo no ovário subitamente involui e a secreção dos hormônios ovarianos (estrogênio e progesterona) diminui. A menstruação é causada pela redução de estrogênio e progesterona, especialmente da progesterona, no final do ciclo ovariano mensal, o que leva a involução do endométrio. O vasoespasmo, a diminuição dos nutrientes ao endométrio e a perda de estimulação hormonal desencadeiam necrose no endométrio, especialmente dos vasos sanguíneos. As camadas externas necróticas do endométrio se separam do útero, em locais de hemorragia, até que, em cerca de 48 horas depois de surgir a menstruação, todas as camadas superficiais do endométrio tenham descamado. Durante a menstruação normal, aproximadamente 40 mililitros de sangue e mais 35 mililitros de líquido seroso são eliminados.
Quatro a 7 dias após o início da menstruação, a perda de sangue cessa, porque, nesse momento, o endométrio já se reepitalizou, dando inicio a um novo ciclo.
Estrogênios: Na mulher não grávida normal, os estrogênios são secretados em quantidades significativas apenas pelos ovários, embora quantidades mínimas também sejam secretadas pelos córtices adrenais. Durante a gravidez, uma quantidade enorme de estrogênios também é secretada pela placenta. Apenas três estrogênios estão presentes, em quantidades significativas, no plasma feminino: b-estradiol, estrona e estriol.
Durante a infância, os estrogênios são secretados apenas em quantidades mínimas, mas, na puberdade, a quantidade secretada na mulher sob a influência dos hormônios gonadotrópicos hipofisários aumenta em 20 vezes ou mais. 
· Nessa época, os órgãos sexuais femininos se alteram dos de criança para os de adulto. Os ovários, as trompas de Falópio, o útero e a vagina aumentam de tamanho várias vezes. Além do mais, a genitália externa aumenta, com depósito de gordura no monte pubiano e nos grandes lábios, além de aumento dos pequenos lábios.
· Durante os primeiros anos da puberdade, o tamanho do útero aumenta de duas a três vezes. Além disso, induz a proliferação acentuada do estroma endometrial e grande desenvolvimento das glândulas endometriais, que posteriormente ajudarão no fornecimento de nutrição ao óvulo implantado.
· Fazem com que os tecidos glandulares do revestimento das trompas proliferem; aumentam o número de células epiteliais ciliadas que revestem as trompas de Falópio. Além disso, a atividade dos cílios é consideravelmente intensificada.
· Induzem o desenvolvimento dos tecidos estromais das mamas; crescimento de um vasto sistema de ductos e depósito de gordura nas mamas.
· Inibem a atividade osteoclástica nos ossos e, portanto, estimulam o crescimento ósseo. Contudo, causam a união das epífises com a haste dos ossos longos.
· Causam leve aumento de proteína corporal total. Aumentam o metabolismo corporal e o depósito de gordura. 
· Fazem com que a pele desenvolva textura macia e normalmente lisa.
· causam retenção de sódio e água nos túbulos renais.
Progestinas: Sem dúvida, a progestina mais importante é a progesterona. Na mulher não grávida, geralmente a progesterona é secretada em quantidades significativas, apenas durante a segunda metade de cada ciclo ovariano, pelo corpo lúteo. 
· Promover alterações secretoras no endométrio uterino, durante a última metade do ciclo sexual feminino mensal, preparando o útero para a implantação do óvulo fertilizado.
· Aumento da secreção pelo revestimento mucoso das trompas de Falópio, que são necessárias para nutrir o óvulo fertilizado e em divisão, enquanto ele passa pela trompa de Falópio, antes de
se implantar no útero. 
· Induz as células alveolares a proliferarem, aumentarem e adquirirem natureza secretora.
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Testículo:
A maior parte do controle das funções sexuais começa com a secreção do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) pelo hipotálamo. Esse hormônio, por sua vez, estimula a hipófise anterior a secretar dois outros hormônios chamados hormônios gonadotrópicos: (1) hormônio luteinizante (LH); e (2) hormônio foliculoestimulante (FSH). Por sua vez, LH é o estímulo primário para a secreção de testosterona pelos testículos, e FSH estimula, principalmente, a espermatogênese.
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovariano: 
A maior parte do controle das funções sexuais começa com a secreção do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) pelo hipotálamo. Esse hormônio, por sua vez, estimula a hipófise anterior a secretar dois outros hormônios chamados hormônios gonadotrópicos: (1) hormônio luteinizante (LH); e (2) hormônio foliculoestimulante (FSH).
A atividade neuronal que estimula a secreção pulsátil intermitente de GnRH ocorre primariamente no hipotálamo médio-basal, especialmente nos núcleos arqueados dessa área, estimulando a liberação pulsátil de LH e FSH pela hipófise anterior; se liberado continuamente inibe a produção de LH e FSH. 
O estrogênio em pequena quantidade e na presença de progesterona, aliado a inibina secretada pelo corpo lúteo, inibe a secreção de FSH e, em menor extensão, de LH pela hipófise anterior. Portanto, acredita-se que a inibina seja especialmente importante ao diminuir a secreção de FSH e LH, no final do ciclo sexual mensal feminino.
Puberdade: Puberdade significa o início da fase adulta, e menarca significa o primeiro ciclo de menstruação. O período da puberdade é causado por aumento gradual na secreção dos hormônios gonadotrópicos pela hipófise, começando em torno dos 8 anos de idade, e normalmente culminando no início da puberdade e da menstruação, entre 11 e 16 anos de idade, nas meninas (em média, aos 13 anos). O hipotálamo não secreta quantidades significativas de GnRH durante a infância. Experimentos revelaram que o hipotálamo é capaz de secretar esse hormônio, mas o sinal apropriado de alguma outra área do cérebro para desencadear a secreção está ausente. Portanto, acredita-se, hoje, que o início da puberdade se dê por algum processo de amadurecimento que ocorre em alguma outra parte do cérebro, talvez em algum ponto do sistema límbico.
A instalação da puberdade envolve alterações de atividade secretora da adrenal (adrenarca), pelo aumento da secreção de precursores androgênicos, e do ovário, principalmente pela secreção de estrogênios e progesterona.
Referências:
AIRES, Margarida de Mello. Fisiologia - 4.ed. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012
GUYTON & HALL. John E. Hall. Tratado de Fisiologia Médica – 13.ed. – Rio de Janeiro: Elsevier, 2017 
MOORE, Keith L; PERSAUD, T. V. N. Embriologia Básica. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
DE ARAÚJO, Carlos Henrique Medeiros e outros. Gametogênese: Estágio Fundamental do Desenvolvimento para Reprodução Humana. Revista: Medicina, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP, 2007.