Introdução a Imunologia

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Introdução à Imunologia
Prof. Roger A. Santos
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I. Definição e Função:
. Imunologia – estudo do sistema imunológico.
. Reconhecer e reagir contra antígenos (microrganismos e moléculas estranhas).
H1N1
HIV : 360.000 x
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II. Mecanismos de defesa não específicos (Imunidade Natural):
. 1ª Linha – Pele 
 Mucosas: . vias respiratórias – muco
 . gástrica – HCl
 . vaginal – meio ácido
. 2ª Linha – Células:
			. Neutrófilos
			. Macrófagos
fagócitos
Macrófago lançando pseudópode para fagocitar uma bactéria.
. Eosinófilos: ataque a vermes.
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Macrófagos fagocitando.
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Neutrófilos – vista do microscópio ótico.
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Eosinófilo ao microscópio ótico.
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III. Mecanismos de defesa específicos (Imunidade Adquirida)– resposta imune:
Imunidade humoral: 
	. Anticorpos (imunoglobulinas) no plasma.
	
Macrófagos	Linfócitos T (TCD4)	 Linfócitos B Plasmócitos
		
Estimulam
 Produção de interleucinas e
 interferon
Formação
Anticorpos
Produção
Anticorpos ligados a células tumorais.
Linfócitos B de memória anticorpos
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Imunidade Natural x Adquirida
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Características Imunidade Natural x Adquirida
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Representação esquemática da molécula de anticorpo
 – imunoglobulina.
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Linfócito entre as hemácias.
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Imunidade celular: 
	. Destruição de células com vírus ou tumorais.
	. Linfócitos T Citotóxicos (TCD8).
	. Natural killer (Células matadoras naturais)
Destruição das células.
Natural killer atacando célula tumoral.
MEV aumentada 20.000 x
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Exposição
 Macrófago
Célula apresentadora do antígeno (estimula)
Linfócito T
estimula
estimula
Linfócito T
 citotóxico
Linfócito B
Plamócito
produz
anticorpos
Linfócito B
de memória
Linfócito T
de memória
Linfócito T citotóxico ativo
 Defesa contra patógenos extracelulares
pela ação direta dos anticorpos ou pela facilidade 
 a fagocitose
 Defesa contra patógenos
 intracelulares e células cancerosas
Esposição
 estimula
(Imunidade celular)
(Imunidade humoral)
transforma-se em
transforma-se em
transforma-se em
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Imunidade Humoral x Celular
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Principais Características das Respostas Imunes Adquiridas
	As partes específicas de um antígeno (Ag) que são reconhecidas pelos linfócitos são denominadas determinantes ou epitopos.
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Especificidade, Memória e Autolimitação das Respostas Imunológicas Adquiridas
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Componentes Celulares do Sistema Imunológico Adquirido
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Visão Geral das Respostas Adquiridas
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Hipótese da Seleção Clonal
(Niels Jerne – 1955 & Macfarlane Burnet – 1957)
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IV. Tipos de imunização:
1. Ativa: Duradoura e lenta.
	. Produção de anticorpos – células de memória.
			. Natural: doença.
			. Artificial: vacina – antígenos atenuados.
2. Passiva: Rápida e passageira.
	. Inoculação dos anticorpos prontos. 
			. Natural: pela placenta e amamentação.
			. Artificial: soro – anticorpos ou linfócitos.
	
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Imunidade Ativa x Passiva
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Vacina:
. Jenner (1798) observou que havia 2 tipos de varíola:
	- varíola bovina: tipo brando (poucas pústulas).
	- varíola humana: tipo maligno (muitas pústulas).
	material de pústulas de			 material de pústulas de
	vaca com varíola bovina				 pessoas 						com varíola malígna
 Pessoas
Não adquiriram a varíola maligna
injetou
injetou	
Vacinação (vaccinia = de vaca)
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Varíola – doença infecto-contagiosa erradicada no mundo através da vacinação.
Vírus Orthopoxvírus variolae – formação de pústulas de difícil cicatrização quando não matava.
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Edward Jenner (1798) utilizou vírus da varíola bovina para imunizar o homem contra a 
varíola humana – vacina (do gado).
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Soro antielapídico – coral verdadeira.
Soro anticrotálico - cascavel.
Soro antibotrópico – jararaca.
Soro antilaquésico – surucucu.
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V. Desordens do sistema imune:
1. Doenças auto-imunes: sistema imune atacando o próprio corpo.
	. Lúpus eritematoso: contra componentes das próprias células,
 especialmente o ácido nucléico eliminado no processo natural
 de reposição das células da pele e de outros tecidos. 
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. Artrite reumática: Leva à inflamação das articulações e destruição
 das cartilagens e dos ossos dos locais afetados.
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2. Alergias:
	. Hipersensibilidade a certos antígenos (alergênicos) do meio 
 ambiente.
	. Ex.: pólen, poeira, esporos de fungos, substâncias químicas
 de certos alimentos, medicamentos, dentre outros.
	IgE (imunoglobulinas E) + antígeno (pólen) adesão à membrana plasmática
 						 do MASTÓCITO
	espirros, 	 		
	coriza	,	 		 liberação de histamina
 contração da musculatura lisa
 (dificuldades respiratórias),			
	vermelhidão,			 
	coceira				 dilatação dos vasos sanguíneos
					 alterando sua permeabilidade			
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Evolução do Sistema Imunológico
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Imunidade Natural
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Imunidade Natural
Resposta inicial aos microrganismos que impede, controla ou elimina a infecção do hospedeiro.
Estimula as respostas adquiridas e pode influenciar na natureza dessas respostas para torná-las otimamente eficazes contra os diferentes tipos de microrganismos.
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Características do Reconhecimento na Imunidade Natural
Reconhece estruturas que são características de patógenos microbianos e não estão presentes nas células de mamíferos:
PAMPs (Padrões Moleculares Associados a Patógenos)
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Características do Reconhecimento na Imunidade Natural
O sistema imunológico Natural reconhece produtos microbianos que frequentemente essenciais a sobrevivência do microrganismo;
As moléculas reconhecedoras de padrão incluem receptores de reconhecimento de padrão associados à células expressos na superfície de vários tipos celulares e proteínas solúveis no sangue e líquidos extracelulares;
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Características do Reconhecimento na Imunidade Natural
Os receptores de reconhecimento de padrões do sistema imunológico natural são codificados na linhagem germinativa;
Além de produtos microbianos, o sistema imunológico natural também pode reconhecer células do hospedeiro estressadas ou lesadas;
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Receptores Celulares de Reconhecimento de Padrão
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Receptores Semelhantes a Toll (TRLs)
Família evolucionariamente conservada de receptores reconhecedores de padrões expressos em muitos tipos de células que desempenham papeis essenciais nas respostas imunes naturais aos microrganismos.
Os TRLs dos mamíferos estão e envolvidos nas respostas a tipos de moléculas amplamente divergentes das que são comumente expressas por células microbianas, mas não por células dos mamíferos.
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Outros Receptores de Reconhecimento de Padrão
Existem diversos tipos além dos TLRs
Alguns transmitem sinais de ativação que promovem respostas inflamatórias e intensificam a destruição de microrganismos, assim como o TLR.
Lectinas tipo C: Moléculas ligadoras de carboidrato cálcio-dependentes expressas nas membranas plasmáticas de macrófagos, células dendríticas e outros leucócitos.
Receptor a manose: lectina mais bem conhecida, que desempenha um papel na fagocitose de microrganismos.
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Outros Receptores de Reconhecimento de Padrão
Receptores varredores (scavenger): grupo estrutural e funcionalmente variado de moléculas que medeiam a captação de lipoproteínas oxidativas para dentro das células.
Principais: CD36, CD68, e SRB1;
Alguns desempenham papeis patológicos na geração das células de espuma carregadas de colesterol na aterosclerose;
Também reconhecem e medeiam a captação de microrganismos para dentro dos fagócitos.
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Outros Receptores de Reconhecimento de Padrão
Receptores a N-formil Met-Leu-Phe: Reconhecem resíduos N-formilmetionil, sendo os principais:
FPR: expresso por neutrófilos;
FPRL1: expresso por macrófagos;
Todas as proteínas bacterianas (apenas algumas proteínas sintetizadas por mitocondriais de mamíferos) são iniciadas por N-formilmetionina
FPR e FPRL1 pertencem à superfamília de Receptores Associados à Proteína G
Proteínas G associadas a esses receptores ativam a via fosfolipase C fosfatidilinositol aumentando o cálcio intracelular e ativando a cinase C.
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Outros Receptores de Reconhecimento de Padrão
NLRs (NACT-LRRs): superfamília de moléculas definidas pela presença de domínios conservados, as quais servem como sensores intracelulares de infecção bacteriana
Vários membros dessa família são conhecidos por se ligarem a ligantes específicos dentro da célula e iniciar cascatas de sinalização que ativam respostas inflamatórias;
Um subconjunto das NLRs é chamado Nods (domínio de oligomerização ligador de nucleotídeo)
Outra subfamília é chamada NALPs (proteínas que contém domínio NACHT, LRR e pirina)
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Outros Receptores de Reconhecimento de Padrão
Proteínas que contêm domínio de ativação e recrutamento de caspase (CARD): São receptores citoplasmáticos que ligam RNA viral
Por meio de seus domínios CARD, RIG-I e MDA5 engrenam cascatas de reação que ativam os fatores de transcrição IFR-3 e NF-кB, os quais estimulam a expressão de interferons tipo 1 antivirais.
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Componentes do Sistema Imunológico Natural
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Componentes do S. I. Natural
Barreiras Epiteliais
Superfícies epiteliais intactas formam barreiras físicas entre os microrganismos no ambiente externo e os tecidos do hospedeiro
Três principais interfaces entre o ambiente e o hospedeiro:
Pele;
Superfícies Mucosas do trato gastrointestinal;
Superfícies Mucosas do trato respiratório;
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Componentes do S. I. Natural
Os epitélios, como alguns leucócitos (neutrófilos, células NK e linfócitos T citotóxicos), produzem peptídeos que possuem uma função de antibiótico natural:
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Componentes do S. I. Natural
Os epitélios de barreira e as cavidades serosas contêm, respectivamente, linfócitos T intraepiteliais e a subpopulação B-1 de células B, que podem reconhecer e responder a microrganismos comumente encontrados
Possuem pouca diversidade de receptores;
Reconhecem PAMPs e não antígenos específicos;
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Componentes do S. I. Natural
Os fagócitos, incluindo neutrófilos e os macrófagos, são células cuja função principal é identificar, ingerir e destruir microrganismos.
Neutrófilos:
Permanecem apenas 6 horas no organismo após sua maturação;
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Componentes do S. I. Natural
Fagócitos Mononucleares
São células com linhagem comum cuja função principal é fagocitose e que desempenham papéis centrais na imunidade natural e adquirida
Permanecem muito mais tempo no local de infecção que neutrófilos;
Não são totalmente diferenciadas, sofrem mitoses, sendo as principais células das fases tardias da Imunidade Natural;
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Componentes do S. I. Natural
Morfologia dos fagócitos mononucleares
A e B: Monócito; C: Macrófago.
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Componentes do S. I. Natural
Células Dendríticas
Desempenham papéis importantes nas respostas naturais e na conexão de respostas imunes naturais e adquiridas;
Amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima dos orgãos;
Expressam receptores de PAMPs;
Capturam, processam e apresentam o antígeno aos linfócitos T (imunidade adquirida)
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Componentes do S. I. Natural
Morfologia das Células Dendríticas
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Recrutamento de Leucócitos para os Locais de Infecção
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Fagocitose de Microrganismos
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Outras Funções Efetoras dos Macrófagos Ativados
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Células Natural Killer (NK)
As NK são uma linhagem relacionadas com linfócitos que reconhecem células infectadas e/ou estressadas e respondem destruindo diretamente essas células e secretando citocinas inflamatórias.
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Reconhecimento de Células Infectadas e Estressadas Pelas Células NK
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Funções Efetoras das Células NK
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Moléculas de Reconhecimento de Padrão e Proteínas Efetoras Circulantes da Imunidade Natural
O Sistema do Complemento
Consiste em várias proteínas plasmáticas que são ativadas pelos microrganismos promovendo a destruição desses e a inflamação
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Vias de Ativação do Complemento
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Moléculas de Reconhecimento de Padrão e Proteínas Efetoras Circulantes da Imunidade Natural
Pentraxinas – Grupo filogeneticamente antigo de proteínas pentaméricas estruturalmente homólogas.
Ex: proteína C-reativa (PCR ou CRP)
Possui concentração muito baixa em indivíduos sadios, mas pode aumentar até 1000 vezes durante infecções e outros estímulos inflamatórios;
Sua concentração aumentada é resultado da síntese aumentada pelo fígado induzida pelas citocinas IL-6 e IL-1, produzidas pelos fagócitos como parte da resposta imune natural
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O Papel da Imunidade Natural na Estimulação das Respostas Imunológicas Adquiridas
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Células e Tecidos do Sistema Imunológico Adquirido
Tecidos especializados, chamados de órgãos linfoides periféricos, concentram os antígenos que são introduzidos por meio dos portais comuns de entrada (pele e tratos gastrointestinal e respiratório);
Os linfócitos naïves (os que ainda não entraram em contato com nenhum antígeno) migram através desses órgãos linfoides periféricos, onde reconhecem os antígenos e iniciam as respostas imunológicas;
Linfócitos efetores e de memória circulam no sangue, se dirigem aos locais por onde os antígenos entram e são eficazmente retidos nesses lugares;
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Células do Sistema Imunológico Adquirido
As células que estão envolvidas na resposta imunológica adquirida são:
Linfócitos específicos para o antígeno;
Células apresentadoras de antígenos (APCs) especializadas que apresentam os antígenos e ativam os linfócitos;
Células efetoras, que eliminam os antígenos.
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Células do Sistema Imunológico Adquirido
Linfócitos
São as únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir de modo específico diversos determinantes antigênicos, e são, consequentemente, responsáveis por duas características definidoras da resposta imunológica adquirida, especificidade e memória.
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Classes de Linfócitos
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Maturação dos Linfócitos
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Ativação dos Linfócitos
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Morfologia dos Linfócitos
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Morfologia dos Plasmócitos
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Anatomia e Função dos Tecidos Linfoides
Medula Óssea
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Timo – Local de Desenvolvimento das Células T
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Linfonodos e Sistema Linfático
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Morfologia de um Linfonodo
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Segregação das Células B e T em um Linfonodo
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Anticorpos e Antígenos
Anticorpos: proteínas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos.
Podem existir em duas formas:
Conectados à membrana na superfície dos linfócitos B funcionando como receptores para antígenos;
Secretados: conectam antígenos, neutralizam toxinas e evitam a entrada e disseminação de patógenos.
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Anticorpos Monoclonais
Produzidos por hibridomas (fusão de célula de mieloma com linfócito B normal).
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Características Gerais da Estrutura dos Anticorpos
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Estrutura da cadeia leve de um anticorpo
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A Superfamília das IGs
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Regiões Hipervariáveis nas Moléculas de Igs
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Anticorpo ligando um antígeno
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Flexibilidade das Moléculas de Anticorpos
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Isótipos dos Anticorpos Humanos
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Formas ligadas à membrana e secretadas das cadeias pesadas das Igs
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Síntese, Agregação e Expressão das Moléculas de Ig
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Características dos Antígenos Biológicos
Antígeno: qualquer substância que pode ser especificamente conectada por um anticorpo ou por um receptor de antígenos da célula T.
Embora todos os
antígenos sejam reconhecidos por linfócitos específicos ou por anticorpos, apenas alguns antígenos são capazes de ativar linfócitos. Estes são chamados de imunógenos. Somente macromoléculas são imunógenos.
Pequenas substâncias químicas podem se ligar aos anticorpos, sendo antígenos, mas não imunógenos.
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A natureza dos determinantes antigênicos
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Valência e avidez das interações antígeno-anticorpo
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Complexos antígeno-anticorpo
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Características Relacionadas com o Reconhecimento de Antígenos
Especificidade
Diversidade
Amadurecimento por Afinidade
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Alterações na estrutura dos anticorpos durante a resposta imunológica humoral
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Características Relacionadas com as Funções Efetoras
Várias funções efetoras das imunoglobulinas são mediadas pelas porções Fc das moléculas, e os isótipos de anticorpos que diferem nessas regiões desempenham funções distintas;
As funções efetoras dos anticorpos só são iniciadas pelos anticorpos que estão ligados a antígenos, e não pela Ig livre;
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Características Relacionadas com as Funções Efetoras
Alterações nos isótipos dos anticorpos durante a resposta humoral imunológica influenciam em como e quando as respostas irão reagir para erradicar o antígeno;
A região C das cadeias pesadas dos anticorpos também determina a distribuição tecidual das moléculas de anticorpo;
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O Complexo Principal de Histocompatibilidade
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A descoberta do MHC 
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Os loci MHC são homólogos em todos os mamíferos
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Propriedades dos Genes do MHC
Dois tipos de genes do MHC polimórficos, ou seja, genes do MHC classe I e classe II, codificam dois grupos de proteínas estruturalmente distintas, mas homólogas;
Moléculas do MHC classe I apresentam peptídeos aos linfócitos TCD8+ (citotóxicos);
Moléculas do MHC classe II apresentam peptídeos aos linfócitos TCD4+ (auxiliares);
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Propriedades dos Genes do MHC
Os genes do MHC são os mais polimórficos do genoma;
Os genes do MHC são expressos de forma co-dominante em cada indivíduo;
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Estrutura das Moléculas MHC
Cada moléculas MHC consiste em uma fenda, ou sulco, extracelular que liga os peptídeos, seguida de um par de domínios Ig e está ancorada na membrana celular por meio de domínios transmembrana e citoplasmático;
Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizadas na fenda de ligação de peptídeos e próximos a ela;
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Estrutura das Moléculas MHC
Os domínios não polimórficos semelhantes a Ig das moléculas MHC contém locais de ligação para as moléculas CD4 e CD8 dos linfócitos;
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Moléculas do MHC classe I
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Moléculas do MHC Classe II
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Resíduos Polimórficos das Moléculas MHC
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Características das Moléculas MHC Classe I e Classe II
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PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS AOS LINFÓCITOS T
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Propriedades dos Antígenos Reconhecidos Por Linfócitos T
A maioria dos linfócitos T reconhece apenas peptídeos;
As células T são específicas para as sequências de aminoácidos de peptídeos;
As células T reconhecem antígenos peptídicos estranhos e respondem a eles somente quando os antígenos estão fixados às superfícies das APCs;
As células T de qualquer indivíduo reconhecem antígenos peptídicos estranhos somente quando esses estão ligados às moléculas do MHC e são exibidos por elas naquele indivíduo
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Propriedades dos Antígenos Reconhecidos Por Linfócitos T
As células T auxiliares CD4+ reconhecem os peptídeos ligados a moléculas do MHC classe II, enquanto os CTLs CD8+ reconhecem os peptídeos ligados a moléculas do MHC classe I;
As células T CD4+ restritas à classe II reconhecem os peptídeos derivados principalmente das proteínas extracelulares que são interiorizadas em vesículas das APCs, enquanto os linfócitos T CD8+ reconhecem os peptídeos derivados de proteínas citosólicas, em geral sintetizadas endogenamente.
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Características do Reconhecimento de Antígenos pelos linfócitos T
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Células Apresentadoras de Antígenos (APCs)
As respostas dos linfócitos T específicos aos antígenos proteicos exigem a participação de APCs, que capturam e exibem os antígenos a células T.
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Células Apresentadoras de Antígenos (APCs)
Diferentes tipos celulares agem como APCs para ativar células T naïves e efetoras previamente diferenciadas.
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Propriedades e Funções das APCs
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Células Dendríticas
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Vias para a entrada de antígenos
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Papel das células dendríticas na captura e apresentação do antígeno
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Biololgia Celular do Processamento Antigênico
As vias de processamento de antígenos
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Características Comparativas das Vias do MHC Classes II e I para Processamento e Apresentação de Antígenos
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Apresentação de antígenos extracelulares e citosólicos
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Via do MHC classe II para apresentação de antígeno
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Funções das cadeias invariantes associadas ao MHC classe II e HLA-DM
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Morfologia das vesículas endossômicas ricasm em MHC classe II
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A via do MHC classe I de apresentação de antígenos
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Papel do TAP na apresentação de antígeno associado ao MHC classe I
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Receptores de Antígenos e Moléculas Acessórias dos Linfócitos T
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Reconhecimento do Antígeno e Funções Sinalizadoras dos Receptores para o Antígeno dos Linfócitos
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Estrutura do TCR αβ
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Propriedades dos Receptores de Antígenos dos Linfócitos: TCR e Imunoglobulinas
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Papel do TCR αβ no Reconhecimento do Peptídeo Antigênico Associado ao MHC
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As proteínas CD3 e ζ do Complexo TCR
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A expressão do complexo TCR requer a síntese de todos os seus componentes
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Existem outros receptores de Linfócitos T menos comuns que o T αβ
Receptores de antígenos T γδ
Receptores de antígenos de Células NK-T
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Co-Receptores e Receptores Co-Estimuladores nas Células T
CD4 e CD8: Co-receptores envolvidos na ativação das células T restritas ao MHC
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Funções do CD4 e do CD8
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Receptores Co-Estimuladores e Inibidores da Família CD28
A CD28 é uma proteína de membrana que transduz sinais que funcionam conjuntamente com os sinais liberados pelo TCR para ativar as células T naïves;
Os co-estimuladores mais bem definidos para os linfócitos T são constituídos por um par de proteínas relacionadas chamadas de B7-1 (CD80) e B72 (CD86) que são expressas nas células dendríticas, macrófagos e linfócitos B;
A CD28 é o principal receptor co-estimulador para liberar os segundos sinais para a ativação das células T.
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CD2 e a Família SLAM de Receptores Co-Estimuladores
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Desenvolvimento dos Linfócitos e o Rearranjo e Expressão dos Genes dos Receptores de Antígenos
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Células-tronco pluripotentes dão origem a linhagem B e T distintas.
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Processos de seleção que moldam o Repertório dos Linfócitos B e T.
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Processos de seleção no desenvolvimento dos linfócitos
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Rearranjo dos Genes de Receptores de Antígenos dos Linfócitos B e T
Os genes que codificam diversos receptores de antígenos dos linfócitos T e B são gerados pelo rearranjo dos linfócitos individuais de vários genes da região variável (V) com genes de diversidade (D) e/ou junção (J) em cada linfócito
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Ativação dos Linfócitos T
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Ativação dos Linfócitos TCD4+
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Ativação dos Linfócitos TCD8+
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O papel da co-estimulação e dos linfócitos auxiliares na diferenciação dos linfócitos TCD8+
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Expansão clonal das Células T
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Papel dos Co-estimuladores na ativação das Células T
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A interação do CD40L, nas células T, com o CD40, nas APCs, acentua a ativação dos linfócitos T
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Transdução de Sinal pelo Complexo TCR
As vias de sinalização das células T ativam, coordenadamente, a transcrição de genes que, nas células naïves, estão dormentes e cujos produtos são mediadores das respostas e funções das células T ativadas;
A ativação das células T envolve a integração
dos sinais de diversos receptores;
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A sinapse imunológica
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Atenuação do sinal da célula T: Papel dos receptores inibidores e das Ubiquitinas Ligases
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Tolerância Imunológica
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Características Gerais e Mecanismos da Tolerância Imunológica
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Tolerância Central dos Linfócitos T
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Tolerância Periférica das Células T
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Tolerância Periférica das Células T
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Tolerância Periférica das Células T
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Tolerância das Células B
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Homeostasia do Sistema Imunológico
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