08-10 Degradação de ácidos graxos e metabolismo de corpos cetônicos

Prévia do material em texto

Degradação dos Lipídios aula 08-08-13 
Antes da degradação propriamente dita, os ácidos graxos quando entram nas células começam o processo de ativação dos ácidos graxos, que nada mais é do que a ligação do ácido graxo com a coenzima A. Qual é o sinônimo de ácido graxo? Triacilglicerol, existe um termo muito confundido. ( Acil – muitos carbonos com o Acetil – dois carbonos – vai ser formado Acetil-CoA que é diferente de Acil-CoA) cuidado para não errar na prova. Então quando o Ác. Graxo entra na célula ele vai ser transformado em Acil-CoA esse processo de ligação do ác. Graxo com o CoA através da enzima AcilCoAsintetase e é um processo que gasta 2 ATP’s pra acontece. Desde de lá glicólise toda vez que a gente tem uma degradação, antes de eu fazer essa degradação o que acontece? Gasto de energia! Então sempre antes de haver a grande recuperação de energia a célula gasta um pouco de energia e é assim na degradação de aa, no ciclo da uréia, na própria glicólise na fase preparatória gasta ATP’s e agora aqui na Beta oxidação. O AcilCoA pode sofrer dois metabolismos dentro da célula, esse ou vai ser degradado ou vai ser utilizado pra fazer Triglicerídeos isso depende do que a célula quer fazer, depende do momento metabólico que a célula se encontra, como estamos estudando a Beta oxidação esse AcilCoA vai ser degradado, e onde acontece a degradação de Ác. Graxos é na mitocôndria, na matriz mitocondrial. 
Acontece que o AcilCoA não tem entrada livre devido a ligação dele com o CoA, o CoA não atravessa a membrana o CoA é impermeável à membrana plasmática ou em qualquer tecido de membrana seja lá qual for, (Ex: dar um jeito de entrar na festa sem convite pra encontrar o amor da sua vida) ele não passa pela membrana, então pra entrar na mitocôndria o Acil larga o CoA e vai pegar a Carnitina, virando Acilcarnitina quem faz essa reação e enzima Carnitinaaciltransferase I (vai tirar o CoA e ligar a Carnitina), a Acilcarnitina tem um transportador na membrana mitocondrial, já dentro da mitocôndria o Acilcarnitina larga a carnitina e o Acil busca outro Coa que não é o mesmo que estava fora, esse Coa é um outro CoA que foi sintetizado internamente na mitocôndria e que fica isolado no citoplasma. Então o Acilcarnitina larga a carnitina através da enzima Carnitinaaciltransferase II (tira a carnitina e coloca novamente o CoA), esse Acil pode ser substituído pelo nome de outro Ác. Graxo por ex: Carnitinapalmitoiltransferase I ela vai conferir o Ác. Palmítico (Palmitato), a carnitina livre sai da mitocôndria para buscar outro Ác graxo, e é dessa maneira que o Ác. Graxo entra na mitocôndria para ser degradado. Na verdade a regulação da Beta oxidação não está aqui, apesar dessa regulação não ser a reação de Beta oxidação é ela que controla a velocidade do processo porque se não entrar não vai haver degradação e se entrar bastante vai degradar muito, então é a entrada de Ác. Graxo na mitocôndria é que vai garantir se vai haver bastante beta oxidação ou pouca beta oxidação, a enzima Carnitinapalmitoiltransferase I que é a enzima regulável da beta oxidação, ela vai ser inibida pelo substrato da biossíntese de Ác. Graxo, quando eu preciso fazer a biossíntese de ác. Graxo então eu inibo a entrada de ác. Graxo na mitocôndria e fica fora da mitocôndria e vai ser armazenado.
A Carnitina é um aa não essencial, ou seja um aa que sintetizamos no organismo, (pode ser encontrado até mesmo em supermercado, porém não há nenhum estudo em que diz sobre ajuda de queimar gordura, mas é ela que leva o Ác. Graxo pra dentro da mitocôndria pra ser degradado, mas não há nenhum estudo que garanta que se eu der mais carnitina pro meu organismo ele vai queimar mais gordura, se o individuo tiver deficiência na síntese de carnitina daí sim justifica fazer seu uso). 
A visão geral do processo de Beta oxidação é bem simples: Você tem um Ác. Graxo e N Carbonos e cada volta da beta oxidação ela vai perder 2 carbonos e esses 2 carbonos que vai perdendo vai se transformar em AcetilCoA. Vamos imaginar um Ác. Graxo de 8 carbonos, a beta oxidação vai se dar esse nome porque a quebra se dará entre o carbono alfa e beta, nessa classificação o primeiro carbono não é contado. Vai ser tirado 2 carbonos do ác. Graxo e se esses 2 carbonos forem ligados com a coenzima A (qual molécula é essa aqui? Acetil CoA), então quando se tira 2 carbonos do ác. Graxo, quando estou degradando ele a partir da extremidade funcional eu gero Acetil Coa. O problema é os outros porque sobra uma ponta cega, se sobrar essa estrutura ela é um hidrocarboneto e a característica de um hidrocarboneto é ser muito hidrofóbico, é ai que entra as reações da beta oxidação, ela precisa retirar os 2 carbonos ligados com a coenzima A, só que ao mesmo tempo não pode sobrar essa ponta cega, então tem que refazer a extremidade final do ác. Graxo, ou seja, mantê-lo com a dupla O ligado com o CoA. Então as reações de beta oxidação vão acontecer pra refazer a ponta antes de retirar o Acetil CoA. Vamos ver como isso acontece: 
Na primeira reação eu preciso tirar aquilo que esta em forma, então eu mexer na extremidade pra refazer a ponta, na primeira reação acontece a ação da enzima AcilCoAdesidrogenase, também pode ser chamado de palmitoilCoAdesidrogenase dependendo de qual Ác. Graxo que ela está reagindo. O que está acontecendo nessa primeira reação? Tirei H, fiz desidrogenação para fazer uma dupla ligação entre carbonos, então desidrogenei o Carbono Alfa e o Carbono Beta (CH2-CH2 p/ CH=CH), se eu estou desidrogenando vou dar esse Hidrogênio p/ FAD ou NAD , pois o hidrogênio nada mais é que um reservatório de elétrons ( um próton ligado com um elétron isso gera o hirdogênio), quando se tira H da molécula na verdade esta tirando elétrons da molécula, e quem carrega esses elétrons é NAD ou FAD, e nesse caso vai se dar para o FAD que vira FADH2.
Na segunda reação a molécula que forma é Transdelta2enoilCoA, nessa reação a enzima que ira atuar e a EnoilCoAhidratase, oras se ela é uma hidratase o que ela vai fazer? Ela vai colocar água na molécula, como vai se colocar água na molécula? Do que é formada a água? A água é H-O-H, se eu vou hidratar uma molécula o que vai acontece nessa hidratação? O que eu vou fazer? Primeiro que eu tenho que tirar da molécula? Tenho que tirar a dupla ligação, se estou dando grupos pra ela eu tenho que abrir ligações pra ela, em compensação o que eu vou colocar no local da dupla ligação? Vou colocar um H e a OH, então na hidratação sempre um grupo vai ficar com o H e outro grupo com OH, que é o que acontece tirando a dupla ligação dando um H pro carbono Beta e um OH pro carbono alfa e forma o HidroxiacilCoA.
Na terceira reação esse betahidroxiacilCoA vai fazer assocação com a enzima betaacilCoAdesidrogenase (tira H e forma dupla ligação não necessariamente entre carbonos depende de onde estou tirando H) aqui vou tirar o H desse OH e vou formar o que? So que se eu tirar um H dele eu consigo fazer uma dupla ligação? Não, tenho que tirar mais um duplo do carbono pra conseguir fazer essa dupla ligação, então tiro um H daqui e outro dali e faço uma dupla ligação com O, quando estou tirando um H estou tirando um elétron e um próton e vou dar pra NAD e FAD nesse caso vou dar para NAD então forma mais um NAD, e a molécula agora é chamada de betacetacilCoA.
Na quarta reação, o que se conseguiu fazer da ponta cega? Consegui refazer a dupla O nas 3 primeiras reações, agora nessa reação vai se fazer uma Tiólise, que é quebrar uma ligação através do agrupamento sulfidrila, do Enxofre, que agrupamento sulfidrila é importante? É o CoA, então vou quebrar essa ligação e colocar o CoA através da enzima Tiolase ou AcilCoaaciltransferase, que vai cortar esse agrupamento e colocar na extremidade o CoA, quando eu corto o que eu estou tirando da molécula o acetilCoA e refiz a extremidade do Ác. Carboxílico, essas são as reações da Betaoxidação.
O que eu ganhei de bônus? Eu ganhei um FAD e um NAD para cada volta da betaoxidação, então aqui eu ganhei um FADH2 + um NADH e um acetilCoAformado isso só em dois Carbonos, mas a betaoxidação não termina aqui, o que acontece é a repetição do processo até sobrar dois carbonos ligados a Coenzima A (Acetil CoA) que não irá fazer mais betaoxidação e não terá bônus FADH2 + NADH, então de um ác. Graxo de 8 carbonos degradados eu ganhei quantos AcetilCoA? Formei 4 AcetilCoA, a relação do número de carbonos com AcetilCoA formado é da metade ( de 8 formaram 4), e NAD e FAD quantos eu ganhei? Ganhei 3 NADH e 3 FADH2, qual é a relação desse numero em relação a quantidade de AcetilCoA formado? É um a menos! É sempre assim, ex: se meu ác. Graxo, o ác palmítico que tem 16 C, quantos á AcetilCoA tenho formado pela sua degradação? Serão 8 e 7 NADH e 7 FADH2.
A betaoxidação não fornece energia diretamente porque a betaoxidação gera acetilCoA através de carreadores, então é um processo dependente de outras reações para gerar energia do que que ela depende? ATP Então o NADH e FADH2 vão para a cadeia transportadora de elétrons para gerar ATP, o NADH gera 2,5 ATP’s e FADH2 gera 1,5 ATP e o AcetilCoA vai para o ciclo de Krebs e la no cliclo de Krebs ele gera 1 ATP, 3 NADH e 1FADH2, para cada AcetilCoA, como temos 8 AcetilCoA multiplicamos por 8 ficando 8 ATP’s, 24 NADH e 8 FADH2, somando tenho um total de 31 NADH e 15 FADH2 totalizando 77,5 ATP’s do NADH e do FADH2 totalizando 22,5 ATP’s = 108 ATP’s mas eu gastei 2ATP’s para ativar o ciclo então = 106 ATP’s, a glicose rende 30 ATP’s, ou seja, eu vou gastar o ác. Graxo quando tiver uma demanda energética alta, porque eu tenho 106 ATP’s para um ác. Palmítico que eu degradar, degradando um triacilglicerol vou ter 3 ác. Graxos para degradar, então serão 106 X 3, ou seja o corpo não estará degradando gordura se não tiver um pouco gasto energético, por isso quando precisamos emagrecer o que foi estocado você tem que aumentar seu gasto energético praticando exercícios físicos, mas não podendo se premiar após o gasto energético com um “bombom”, mas sim com uma alimentação saudável.
Vejam essa betaoxidação está controlada? Não, não está controlada, e a onde eu controlei? Na entrada do ác. graxo na mitocôndria, na quebra do triacilglicerol no tecido adiposo, foi lá que eu controlei, então níveis de controle da betaoxidação são antes da beta oxidação. E se for um ác. Graxo impar? A degradação vai se dar exatamente igual, no final sobra três carbonos, sobrou propionil CoA, então eu tenho um ác. Graxo par, sobra acetil CoA e se tenho um ác. Graxo impar sobra propionil CoA, e o propionil CoA vai ser metabolizado, 1º ele vai reagir ganhando um CO2 com o auxilio da biotina que é uma coenzima com gasto de ATP e se torna MetilmalonilCoA. D-MetilmalonilCoA vai ser transformado em R- MetilmalonilCoA, R-MetilmalonilCoA com o auxilio da vitamina B12 vai ser transformado em SuccinilCoA e SuccinilCoA vai para o ciclo de Krebs (só que ele entra aqui na metade do ciclo de Krebs), o que se perde com um ác. Graxo de cadeia limpa é 2 NADH que o que vai dizer perder 5 ATP’s, então vai render menos ATP do que ác. Graxo de cadeia base, um ác. Graxo de 17 carbonos vai render 5 ATP’s a menos do que um ác. Graxo de 16 carbonos, porque no final ele vai gerar o succinilCoA que vai entrar na metade do TCA. Então ele é menos energético, rende menos, se eu tiver um ác. Graxo de 17 carbonos ele vai render 5 ATP’s a menos que um de 18 carbonos, mas mesmo assim gera muitos ATP’s a mais comparando com ciclo da glicose.
Então toda vez que eu tiver a betaoxidação, o que é que vai ser gerado? AcetilCoA, vamos pensar! Eu reduzi o meu consumo de glicose e estou precisando de energia, se eu reduzi a glicose e tenho pouca energia o corpo vai degradar o ác. Graxo o que vai se produzir bastante é AcetilCoA que irá para ciclo de Krebs. E agora no fígado, que é um órgão muito especial, o que vai acontecer no fígado quando eu tenho essa situação de pouca glicose e a betaoxidação acontecendo intensamente, o fígado vai fazer gliconeogenese, e quando ele faz gliconeogenese ele gasta as moléculas de oxaloacetato, eu não vou ter isso em outros tecidos, pois o fígado que faz a gliconeogenese, como os demais tecidos não estão fazendo gliconeogenese eles não ter falta do oxaloacetato. Então no fígado nessa situação de pouca glicose e muita betaoxidação e consequentemente vasto ATP, o fígado vai estar fazendo gliconeogenese, e para fazer isso ele vai tratar oxaloacetato, o oxaloacetato esta no ciclo de Krebs vai se juntar com AcetilCoA da betaoxidação e vai gerar citrato para dar inicio ao cliclo, e isso gira o ciclo de Krebs, só que o oxalacetato esta sendo usado para gerar glicose p/ gliconeogenese, o que esta acontecendo com o nível oxalacetato? Ele diminui, e vai haver um acumulo de AcetilCoA, o AcetilCoA começa a acumular pq não tem oxaloacetato suficiente para reagir com ele, nessa situação que eu tenho pouca glicose consequentemente gliconeogenese ativada, vai se ter bastante AcetilCoA pq tem a beta oxidação ativada e baixo ATP geral no organismo, esse AcetilCoA esta acumulado, ou seja, eu teria que mandar esse AcetilCoA para outros tecidos, para gerar energia nos outros tecidos para que eu tenha pouca glicose, só que o AcetilCoA não sai da célula, então o que o corpo faz, ele transforma esse AcetilCoA em moléculas chamadas Corpos Cetônicos, o que são os Corpos Cetôncos? São as moléculas, Acetona, Acetoacetato e Betahidroxibutirato, foram formados por duas moléculas de AcetilCoA que são condensados pela enzima Quiolase, a quiolase vai tirar o CoA de um AcetilCoA e vai formar o AcetoacetilCoA, a enzima HNGCoasitase vai gerar BetahidroxibetametilglutarilCoA (HNGCoA) esse HNGCoA vai perder o AcetilCoA e vai gerar o Acetoacetato, esse Acetoacetato se converte em Acetona ou em Betahidroxibutirato, então esse é o mecanismo de geração dos corpos Cetônicos, (são gerados nos hepatócitos dentro da mitocôndria pq é ali que esta acontecendo um acumulo de AcetilCoA) o fígado gera corpos Cetônicos mas ele não pode usa-los por que não tem as enzimas para quebra-los e mesmo por que aconteceria um ciclo fútil com o fígado se ele usar os Corpos Cetônicos ( faz e quebra os Corpos Cetônicos), ele está fazendo esses corpos cetônicos, porque há um acumulo de AcetilCoA que não pode sair para outros tecidos então ele transforma em outras molélulas que possam sair para outros tecidos que sã os corpos cetônicos. 
A acetona é volátil (é a mesma acetona que se usa para remover esmalte ela evapora), metabolicamente acontece a mesma coisa vai ser evaporada pela respiração, geralmente quem tem excesso de Corpos Cetônicos é exalada através da respiração e também exala um hálito acetônico (cheiro de maçã podre), é um hálito observado em quem está fazendo regime, de manhã quando se fica muito tempo se comer e em pacientes diabéticos tipo I que não tem a produção de insulina (que ativa glucagon), se os corpos cetônicos são produzidos em excesso mais do que os tecidos esta utilizado, uma parte vai ser excretado pela urina, mas eles continuam na circulação, o problema é eles todos tem caráter ácidos, e eles estando acumulados mudam o pH do organismo, tiram as enzimas do seu pH ótimo e comprometem o organismo, podendo ir à óbito, é o que acontece no coma cetoacidóssico, na cetoacidose diabética que é o acumulo de corpos cetônicos de um paciente diabético pela falta de insulina, então se administra insulina nele para bloquear esse processo, se vc tem insulina bloqueia o acumulo de glucagon, o glucagon ativa as enzimas que fazem a degradação de triglicerídeos, ele não atua diretamente na entrada do ác. Graxo na célula mas no ciclo de Krebs, nos tecidos, gerar ATP, numa regulação geral do organismo.
 Os tecidos que são usuários exclusivos de glicose são, hemácias, rins na medula renal, os testículos, córnea, cristalino e preferencial é o cérebro, eles são usuários exclusivos de glicose como energia, os demais tecidos são usuários de corpos cetônicos, os corpos cetônicos não são substitutos de glicose, eles fossem substitutos os tecidos usuários exclusivos poderiam usar, então os corposcetônicos são moléculas energéticas produzidas quando o corpo tem pouca oferta de energia ou pouca glicose, que serão usados por todos os tecidos e células periféricas (o fígado e os tecidos usuários exclusivos de glicose não usam) o que acontece com os corpos cetônicos quando eles chagam nos tecidos periféricos, o Betahidroxibutirato volta a ser acetoacetato, acetoacetato volta a ser acetoacetilcoa e acetoacetilcoa volta a ser duas moléculas de AceilCoA. Dessa maneira é que o AcetilCoA vai para os outros tecidos. Mas eu não falei que o ciclo de Krebs está inibido? Pq agora esta usando? Por que está faltando oxaloacetato e só no fígado que o ciclo esta inibido, por que só no fígado esta acontecendo a gliconeogenes, os outros tecidos não tem problema com o ciclo de Krebs, por que o cliclo está acontecendo.