E-book - Farmacocinética Clínica e Farmacodinâmica - 1 Edição - Volume 11

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ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA E FARMACODINÂMICA
Thiago de Melo Costa Pereira
Volume X
Vitae Editora
Anápolis (GO), 2021
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Professor Thiago de Melo Costa Pereira
Professor no Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico. Graduado 
em Farmácia pela Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP). Mestre em Ciências Fisiológicas 
na Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Doutor em Ciências Fisiológicas na 
Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Pós-Doutor em Farmacologia na Universidade 
de Santiago de Compostela (USC- Espanha). 
EXPEDIENTE:
Autor: ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico
Revisão Técnica: Farmacêutica Me. Juliana Cardoso
Produção: Vitae Editora
Edição: Egle Leonardi e Jemima Bispo
Colaboraram nesta edição: Erika Di Pardi e Janaina Araújo
Diagramação: Cynara Miralha
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FARMACOCINÉTICA CLÍNICA E FARMACODINÂMICA
Por Thiago de Melo Costa Pereira
FARMACODINÂMICA CLÍNICA
A Farmacodinâmica se relaciona a tudo aquilo que a substância ativa faz com o organismo, 
os mecanismos de ação dos fármacos, possíveis efeitos colaterais que são indissociáveis de 
alguns mecanismos de ação, sendo ainda de extrema importância para os profissionais 
farmacêuticos.
DESSENSIBILIZAÇÃO VERSUS DOWNREGULATION
Destaca-se que o receptor também pode se comportar com o intuito de trazer equilíbrio 
ao sistema. Prova disso são alguns casos de tolerância a fármacos ou mesmo casos de 
indivíduos que deixam de usar o antagonista e apresentam uma resposta de sensibilização 
excessiva.
Essa situação pode ser exemplificada por meio de um estudo realizado com pacientes 
diagnosticados com Cushing, doença causada por uma produção excessiva de cortisol, 
e com outros pacientes de controle. 
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Foi realizada a média de cortisol dos pacientes com Cushing (822) e a média de 
controle (382), evidenciando uma diferença estatística entre os dois grupos. Uma das 
tentativas do autor foi avaliar quanto de receptor o cortisol possuía, a partir dos 
leucócitos.
Ele observou que não havia diferença estatística em relação à quantidade de receptores 
nos leucócitos de pacientes com Cushing e nos pacientes de controle, havendo 
apenas diferença em números. Esses receptores dos pacientes com Cushing não 
estavam downregulados por causa da oferta excessiva de hormônio. O raciocínio serve 
para diferenciar dessensibilização e downregulation. O normal é esperar que, diante 
de um aumento de cortisol, a quantidade de receptores no citosol diminua. Quando se 
fala em downregulation significa quantidade. Já o conceito de dessensibilização está 
relacionada à afinidade. 
CONSTANTE DE DISSOCIAÇÃO
No entanto, foi utilizado um outro termo da farmacodinâmica chamado de Kd 
(Constante de dissociação), interpretado de forma que, quanto maior o Kd, menor a 
afinidade pelo receptor. 
No caso analisado, o Kd de quem tem Cushing era 17, enquanto os controles eram 
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cortisol, não é o receptor em quantidade que está diminuído, mas sim a afinidade pelo 
agonista que está comprometida. Assim, o trabalho apresentou que, com o aumento 
do cortisol, existe um aumento progressivo do Kd. 
Abaixo, apresenta-se outro exemplo de dessensibilização referente a receptores beta 
adrenérgicos, nos quais tem-se a adrenalina ligando no receptor. Nesse caso, pode 
haver um caso em que, por estímulo excessivo sobre a proteína G, ela ativa o processo 
de estímulo por beta arrestina, que leva o receptor para o citosol. Diante da menor 
quantidade de receptores na membrana, haverá uma resposta de downregulation. 
Se houver muito estímulo da adrenalina sob receptores beta, os receptores se escondem. 
Então, o mecanismo de tentar compensar e equilibrar a resposta contrátil, se o indivíduo 
tiver um excesso de produção de adrenalina, faz com o receptor se exponha. O contrário 
também é verdadeiro: se passar pouca adrenalina, a quantidade de receptores aumenta 
na membrana, retornando aos níveis normais.
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Um outro dado de downregulation refere-se à exposição à cocaína, apresentando 
pacientes controles e pacientes adictos, ou seja, que têm pré-disposição ao vício pela 
cocaína. Percebe-se em cores a disponibilidade dos receptores.
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O indivíduo controle que é exposto a cocaína tem quantidade de receptores de dopamina 
muito alta. O indivíduo que usa a cocaína e é viciado tem pouco receptor para dopamina, 
pois, como como ele é exposto à cocaína, que aumenta a oferta de dopamina, acontece um 
downregulation devido à excessiva quantidade de cocaína, sendo então uma resposta 
compensatória de downregulation. 
O mesmo ocorre com anfetamina, álcool e heroína. É perceptível que, sempre quando há 
uma substância que estimula a produção de dopamina, os receptores se escondem diante 
desse estímulo. 
Na prática clínica, isso traz como reflexo o fato de que, como o indivíduo tem menos 
receptores para a dopamina, ele sempre vai desejar doses maiores da droga para chegar 
a uma mesma resposta que obtida anos antes, a partir de doses mais baixas. Devido à 
tolerância apresentada, esse indivíduo se torna cada vez mais vulnerável ao abuso da dose 
para conseguir chegar na mesma intensidade que tinha, entrando em um perigoso círculo 
vicioso. Para chegar sempre à mesma resposta ele vai precisar de doses cada vez maiores. 
QUESTÃO
O gráfico abaixo representa os efeitos da anfetamina (que aumenta a biodisponibilidade 
de dopamina nas fendas sinápticas) sobre atividade locomotora em camundongos tratados 
cronicamente com Haloperidol (um antagonista de receptores D1 e D2) em uma dose de 
10mg/Kg/dia. As barras mais claras correspondem ao tratamento agudo em camundongos 
com anfetamina. Já as barras mais escuras correspondem aos grupos tratados com anfetamina 
em camundongos submetidos ao tratamento crônico com Haloperidol (7 dias), após um 
washout de sete dias. Qual a possível razão pela qual se observa um aumento da atividade 
locomotora após o tratamento crônico com Haloperidol?
Analisando o gráfico, a barra lilás refere-se aos animais expostos somente à anfetamina 
e é possível observar no tempo 0, 15 e 30 que eles têm um grau de locomoção 30, ou seja, 30 
vezes em que se moveram. 
A barra roxa representa os animais tratados com Haloperidol durante sete dias, esperando 
o washout completo do Haloperidol. Eles foram expostos à anfetamina. 
Pode-se observar que a anfetamina promoveu uma atividade locomotora maior quando 
comparado a quem tomou apenas anfetamina no início. 
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Por que o animal exposto ao Haloperidol apresentou, sob exposição da anfetamina, uma 
resposta maior? 
Destaca-se que o Haloperidol e a anfetamina não são administrados juntos, mas espera-se 
o washout da droga. Porém, com o tratamento crônico com Haloperidol, que é um antagonista, 
a expressão de receptores aumenta. Ao aumentar e expor à anfetamina, a resposta locomotora 
foi maior devido ao up regulation ou hipersensibilização desses receptores.
Colocando na prática, um indivíduo que está sendo tratado em uma clínica psiquiátrica 
com antagonista de dopamina ganha alta, passando alguns dias em casa. Contudo, ele omite 
o tratamento e não toma o antagonista, levando ao washout do fármaco. Sua quantidade 
de receptor é muito alta. Supondo que um amigo foi visitá-lo e lhe ofereceu uma pequena 
dose de cocaína, será que aquela pequena dose vai exercer um efeito abaixo, normal ou acima 
do normal? Mesmo que o paciente estivesse acostumado a usar aquela pequena quantidade, 
a cocaína pode exercer uma resposta exagerada por conta da hipersensibilização desses 
receptores.
No gráfico abaixo, a linha preta representa uma resposta normal que, à medida que a dose 
aumenta, o efeito é aumentado. Porém, pacientes que são mais sensíveis podem apresentar 
uma resposta mais alta usando a mesma dose. O tracejado azul (sensibilização) representa 
os pacientes que estão com o receptorup regulado ou hipersensível. Enquanto a curva de 
baixo, verde, representa quem está com o receptor dessensibilizado ou em downregulation, 
que vai desenvolver a tolerância. 
O indivíduo pode ter as respostas de hipersensibilização ou tolerância. Geralmente, 
a tolerância vai existir quando o indivíduo é exposto a drogas agonistas por muito tempo. 
Do contrário, a hipersensibilização ocorre ou por conta da retirada do fármaco ou por uso 
excessivo de antagonistas. 
REATIVIDADE VASCULAR EM LEITO ARTERIOLAR MESENTÉRICO ISOLADO
Segue abaixo um experimento feito em laboratório, utilizando uma parte vascular, que 
é o leito mesentérico, acoplado ao intestino. No animal, tira-se o intestino deixando apenas 
o leito mesentérico, insere uma canola na parte inicial do leito mesentérico e, com esse leito 
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isolado, acopla-se uma bomba por onde passa um fluído. O cenário apresenta ainda um 
medidor de pressão ligado ao leito mesentérico. O soro vai passar por dentro dos vasos. 
Se o vaso fizer vasoconstrição a pressão vai aumentar, e se o calibre aumentar a pressão 
vai diminuir. Destaca-se nesse ponto uma das grandezas da física que afirmam que: 
Pressão= F x R (força vezes resistência).
Se o fluxo é mantido, a pressão varia pela resistência no meio. No entanto, pode-se aplicar 
de propósito uma droga chamada noradrenalina, que se liga no receptor alfa, fazendo 
vasoconstrição. Ou seja, diminui o lúmen diminui, aumenta a resistência, portanto, a pressão 
aumenta. Tudo isso é medido pelo aparelho de pressão.
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CURVA DOSE-RESPOSTA
O teste é feito a partir da exposição do segmento vascular em doses crescentes da droga 
noradrenalina. Doses baixas indicam um tipo de resposta. A partir daí, usa-se doses 
crescentes (em um intervalo de 10 vezes entre elas) até chegar a um ponto em que é possível 
encontrar uma resposta máxima. Ligando os pontos do gráfico, chega-se a um momento 
em que, sob o estímulo do agonista, é possível alcançar uma resposta máxima. Ressalta-se 
que a resposta do fármaco não faz esse processo, pois entende-se que, quando os receptores 
estão totalmente ocupados pelo agonista, não adianta dar mais doses, pois será alcançada 
a resposta máxima. Portanto, geralmente, na Farmacodinâmica, as respostas de uma curva 
terão um formato em “S”, denominada curva dose-resposta.
Isso também pode ocorrer com a acetilcolina, que possui efeito vaso dilatador. O vaso 
é tratado com uma substância que promove contração e depois faz doses crescentes de 
acetilcolina. Nesse caso, o gráfico apresenta um “S” invertido. A acetilcolina exerceu uma 
resposta máxima porque todos os receptores estão ocupados.
Quando se fala em dose com o eixo y na forma logarítmica, cria-se uma curva em formato 
de “S”, saindo do formato de hipérbole. No formato em “S”, é possível ver a resposta 
máxima, além de conhecer a potência da substância. Portanto, enquanto observa-se a resposta 
máxima, fala-se em eficácia. Já a potência é obtida por meio de um termo chamado EC50. 
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A potência (EC50) de um fármaco refere-se à concentração em que o fármaco produz 50% 
de sua resposta máxima. A eficácia (Emáx.) refere-se à resposta máxima produzida pelo 
fármaco.
Na figura abaixo, entre os fármacos A, B e C, o mais eficaz é o fármaco A e o menos eficaz 
é o fármaco C. Já o B teria uma eficácia intermediária. Usando um outro termo importante, 
analisa-se qual dos três seria um agonista total, chega-se à conclusão de que seria o fármaco 
A. O B e o C seriam parciais. Em relação à potência, o fármaco A é o mais potente, lembrando 
que, quanto maior é o EC50 pior é a potência. Portanto, na imagem, como os fármacos estão 
no sentido da direita, percebe-se que o fármaco C é o menos potente, seguido do B e, por 
fim, do A.