Prévia do material em texto
m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED 2Prof. Monalisa Carvalho | Ciclo MenstrualGINECOLOGIA PROF. MONALISA CARVALHO APRESENTAÇÃO: A equipe do Estratégia MED tem a missão de ajudá-lo e acompanhá-lo em sua jornada rumo à sonhada vaga de Residência Médica. Este material faz parte do Curso de Ginecologia e conta com teoria e exercícios resolvidos e comentados. Existem atualmente no Brasil 337 Faculdades de Medicina, estando nosso País em segundo lugar no ranking mundial em número de Escolas Médicas. Temos um grande déficit de vagas de Residência Médica ofertadas para os egressos dessas Universidades. Ou seja, é notório que o desafio de ser aprovado em um concurso de Residência Médica será cada vez maior. A finalidade deste curso é oferecer conteúdo teórico e sobretudo assertivo para seus estudos, contribuindo para que você atinja seu objetivo de ser aprovado em um programa de Residência Médica. O conhecimento médico cresce de maneira exponencial, existindo inúmeros tratados para cada especialidade, atualizados através de artigos científicos publicados em periódicos. O recém-formado tem a necessidade de tornar seus estudos mais objetivos, concentrando-se e focando-se nas informações realmente importantes e frequentes nas provas de Residência Médica. Este material segue essa lógica. @estrategiamed /estrategiamed Estratégia MED t.me/estrategiamed @estrategiamed m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ https://www.instagram.com/estrategiamed/ https://www.facebook.com/estrategiamed1 https://www.youtube.com/channel/UCyNuIBnEwzsgA05XK1P6Dmw https://t.me/estrategiamed https://t.me/estrategiamed https://www.tiktok.com/@estrategiamed m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED 3Prof. Monalisa Carvalho | Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Estudaremos a TEORIA de Ginecologia por completo; Resolveremos QUESTÕES de provas recentes e inéditas, comentadas alternativa por alternativa; Demonstraremos o posicionamento da BANCA; E realizaremos SIMULADOS; Metodologia do Curso Para cumprirmos nossa missão de prepará-lo para os concursos de Residência Médica e entregar um material completo, esse curso de Ginecologia seguirá a seguinte metodologia, em que: Assim sendo, você terá um curso que contemplará o que o candidato realmente precisa para obter sua aprovação: teoria (com as mais recentes atualizações científicas), muitas questões resolvidas e alguns simulados para testar seu progresso. Tudo isso da maneira mais prática possível, através de textos escritos e videoaulas. Através de uma análise ampla das questões de concursos de Residência Médica de todo o País dos últimos cinco anos, fizemos um levantamento dos temas cobrados em Ginecologia. O gráfico à seguir mostra a frequência com que estes temas aparecem nas provas: m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED 4Prof. Monalisa Carvalho | Ciclo MenstrualGINECOLOGIA 1,0% 2,0% 3,0% 4,0% 5,0% 6,0% 7,0% 8,0% 9,0% PERCENTUAL DOS TEMAS NAS PROVAS DE GINECOLOGIA CLIMATERIO E TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL VULVOVAGINITES AMENORREIA PRIMARIA E SECUNDÁRIA RASTREAMENTO DE CÂNCER DE COLO UTERINO/ LESÕES PRÉ-NEOPLÁSICAS PLANEJAMENTO FAMILIAR E ANTICONCEPÇÃO RASTREAMENTO DE CÂNCER DE MAMA CERVICITES E DOENÇAS INFLAMATÓRIA PÉLVICA ENDOMETRIOSE SANGRAMENTO UTERINO ANORMAL SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) DOENÇAS BENIGNAS DAS MAMAS HIPLERPLASIA ENDOMETRIAL E CÂNCER DE ENDOMÉTRIO MIOMATOSE UTERINA CÂNCER DE MAMA CÂNCER DE OVÁRIO/ AVALIAÇÃO DE TUMORES ANEXIAIS INCONTINÊNCIA URINÁRIA/ SÍNDROME DA BEXIGA DOLOROSA CÂNCER DE COLO UTERINO INFERTILIDADE CONJUGAL E ÉTICA EM REPRODUÇÃO ASSISTIDA CICLO MENSTRUAL ÚLCERAS GENITAIS ABDOME AGUDO EM GINECOLOGIA ASSISTÊNCIA A VÍTIMA DE VIOLÊNCIA SEXUAL ANATOMIA, FISIOLOGIA E EMBRIOLOGIA DO TRATO GENITAL FEMININO DOENÇAS DA VAGINA E DA VULVA DISTOPIAS GENITAIS ADENOMIOSE PÓLIPOS ENDOMETRIAS DOR PÉLVICA DISMENORREIA SÍNDROME PRÉ-MENSTRUAIS SEXUALIDADE 0%0% m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 5 SUMÁRIO 1.0 INTRODUÇÃO 6 2.0 CONCEITOS 6 3.0 FASES DO CICLO MENSTRUAL 7 4.0 ENDOCRINOLOGIA REPRODUTIVA 8 4.1. HIPOTÁLAMO 9 4.4.1 REGULADORES 11 4.2. HIPÓFISE 12 4.3. OVÁRIOS 13 4.3.1 ESTEROIDOGÊNESE 13 4.3.2 FORMAÇÃO DOS FOLÍCULOS OVARIANOS 18 4.3.3 PEPTÍDEOS GONADAIS 20 5.0. FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL 23 5.1. CICLO OVARIANO 24 5.1.1 FASE FOLICULAR 24 5.1.2 OVULAÇÃO 30 5.1.3 FASE LÚTEA 32 5.2. CICLO UTERINO 34 5.2.1 CONCEITOS INICIAIS 34 5.2.2 FASE PROLIFERATIVA 35 5.2.3 SECRETORA 36 6.0. OUTROS ÓRGÃOS 40 6.1. COLO UTERINO 40 6.2. VAGINA 42 6.3. MAMAS 44 7.0 RESUMO 45 8.0 LISTA DE QUESTÕES 46 9.0 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 47 10.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS 47 m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 6 1.0 INTRODUÇÃO Caro aluno, durante a leitura deste livro, foque em responder às seguintes perguntas: 1. Como funciona o eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (EHHO)? 2. Como é feita a regulação desse eixo? 3. Como funciona a síntese dos esteroides sexuais? 4. Quais são as fases do ciclo menstrual? 5. Como ocorre o desenvolvimento folicular? É sempre dependente de hormônios? 6. Que hormônios estão predominantes em cada fase do ciclo? 7. Como está o endométrio em cada fase do ciclo? 8. Os esteroides sexuais provocam alterações em outros locais do corpo? 2.0 CONCEITOS Durante todo o livro, e no nosso curso de Ginecologia como um todo, falaremos de diversos termos cujas definições você deve saber e com as quais deve se familiarizar a partir de agora: 1. Ciclo menstrual: corresponde ao conjunto de alterações hormonais cíclicas que tem por objetivo a liberação de um óvulo maduro e o preparo do endométrio para a implantação embrionária. Por definição, o primeiro dia do ciclo menstrual corresponde ao primeiro dia da menstruação e termina logo antes da menstruação seguinte; 2. Menstruação: a menstruação é a eliminação cíclica do endométrio, que ocorre quando não há fecundação. Para que ela ocorra normalmente, todo o sistema hipotálamo-hipófise-ovariano deve estar íntegro e funcionante, além do trato de saída (útero e vagina) pérvio para exteriorização do sangramento; CAPÍTULO CAPÍTULO Caro aluno, a fisiologia reprodutiva das mulheres é complexa e depende de que os componentes do eixo hipotálamo-hipófise- ovariano estejam devidamente “orquestrados” e em sintonia para preparar o organismo para uma possível gestação. O entendimento desse processo é muito importante para compreender os processos fisiológicos e patológicos da mulher. Através de uma análise ampla, com avaliação e resolução de milhares de questões de Ginecologia, descobrimos que esse tema corresponde a 2% de todas as questões da área. Apesar do assunto não estar entre os dez principais temas da Ginecologia nas provas de Residência Médica, este livro contém conceitos fundamentais para o entendimento de temas como “sangramento uterino anormal”, “síndrome dos ovários policísticos”, “amenorreia”, dentre outros. Assim, se você quer entender Ginecologia e gabaritar as questões, precisa saber sobre o ciclo menstrual! m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 7 Seguem os valores-padrão de uma menstruaçãodos hormônios representados pelas linhas 1 e 3; D) O hormônio representado como 4 é produzido nas células teca-foliculares dos ovários. COMENTÁRIOS: Conforme já estudamos previamente, a ordem correta dos hormônios é: 1- Estradiol 2- LH 3- Progesterona 4- FSH m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 38 (SP- HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DE JUNDIAÍ - FMJ - 2020) Em relação à fisiologia do ciclo menstrual, assinale a alternativa correta. A) Os estrogênios são sintetizados principalmente por estímulo do LH. B) As células da TECA são as principais responsáveis pela síntese de estrogênios. C) As inibinas A e B têm ação inibitória sobre a liberação hipofisária do FSH. D) O pico de LH ocorre aproximadamente 12 horas após a ovulação. E) Na fase lútea, é observado um endométrio proliferativo. CAI NA PROVA Agora que você já sabe todos os detalhes do ciclo menstrual, vamos relembrar como estão os níveis hormonais em cada fase do ciclo: PRIMEIRA FASE OVULAÇÃO SEGUNDA FASE FSH Menstruação: níveis baixos Aumento durante toda a fase Pico no meio do ciclo Queda progressiva LH Menstruação: níveis baixos (menores que o FSH) Aumento lento e progressivo Pico no meio do ciclo (após o pico do FSH) Queda progressiva ESTROGÊNIO (ESTRADIOL) Primeira metade: níveis baixos Segunda metade: aumento Pico pré-ovulatório Queda logo após a ovulação Primeira metade: estável Meio: pico Segunda fase: declínio progressivo PROGESTERONA Níve is baixos Eleva-se pouco antes da ovulação Primeira metade: aumento Meio: pico Segunda metade: declínio progressivo ANDROGÊNIOS Primeira metade: baixos Segunda metade: aumento Pico periovulatório Primeira metade: declínio Aumentam no meio Alternativa “a” incorreta, pois o LH não promove atresia folicular. A queda do FSH é que seleciona o folículo dominante e atresia os demais folículos. Alternativa “b” correta, pois o estrogênio provoca aumento de mitoses e, consequentemente, proliferação glandular e estromal e aumento da espessura endometrial. Ocorre também aumento das arteríolas espiraladas, para permitir adequada irrigação do tecido endometrial proliferado. Alternativa “c” incorreta, pois a apoptose do corpo lúteo leva à queda do estrogênio e da progesterona. Alternativa “d” incorreta, pois o FSH é produzido pela adeno-hipófise. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 39 COMENTÁRIO: Incorretas as alternativas A e B, nas células da teca, sob estímulo do LH, o colesterol é transformado em androgênios, que são transportados para a célula da granulosa. Nessa célula, sob estímulo do FSH e ação da enzima aromatase, os androgênios são transformados em estrogênios. Correta a alternativa C: Incorreta a alternativa D, questão clássica nas provas! Altas concentrações de estrogênio promovem, por mecanismo de feedback positivo, o pico de LH. A ovulação ocorre 10-12 horas após o pico de LH. Incorreta a alternativa E, a progesterona produzida pelo corpo lúteo transforma o endométrio em secretor, próprio para receber o embrião. a inibina B é secretada na fase folicular pelas células da granulosa e inibem a liberação de FSH. A inibina A é secretada pelo corpo lúteo e também inibe a liberação de FSH. (SC - UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA - UFSC - 2022) Como estão os hormônios no início da fase folicular de uma mulher saudável, na menacme e sem uso de medicação? A) Estrogênio baixo, Progesterona baixa, FSH baixo e LH baixo. B) Estrogênio baixo, Progesterona baixa, FSH alto e LH alto. C) Estrogênio baixo, Progesterona alta, FSH baixo e LH alto. D) Estrogênio alto, Progesterona baixa, FSH alto e LH baixo. E) Estrogênio alto, Progesterona alta, FSH alto e LH alto COMENTÁRIOS: No início do ciclo, como é possível ver no gráfico e conforme foi explicado anteriormente, todos os hormônios se encontram em baixas concentrações. Portanto, a alternativa correta é a letra “a”. Correta a alternativa A. (MG - PROCESSO SELETIVO UNIFICADO - PSU MG - 2022) O ciclo ovariano de mulheres e primatas superiores é denominado ciclo menstrual em virtude da presença de menstruação, o que não ocorre em outras espécies. Sobre o ciclo menstrual feminino é ERRADO afirmar: A) Durante o processo de desabamento menstrual as camadas endometriais media (esponjosa) e superficial (compacta) são descamadas, permanecendo apenas a camada profunda (basal), que é responsável pela renovação endometrial no próximo ciclo B) Em geral, a duração do ciclo menstrual reflete a duração da fase lútea, ou seja, ciclos curtos ocorrem por fase lútea menor C) O ciclo menstrual de mulheres tem duração média de 28 dias podendo variar de 21 a 35 dias, divide-se em fase folicular ovulação e fase lites, sendo que a menstruação marca o inicio da fase folicular D) Variação na duração do ciclo e na intensidade do fuso menstrual são comuns nos extremos da vida reprodutiva m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 40 6.0. OUTROS ÓRGÃOS CAPÍTULO Como vimos no tópico relativo à esteroidogênese, tanto o estrogênio quanto a progesterona possuem diversas ações e algumas delas valem a pena vermos com mais detalhes. COMENTÁRIOS: Alternativa “a” correta, pois conforme explicado no tópico acima, o endométrio apresenta duas camadas: basal e funcional. A camada funcional é que descama durante a menstruação. Alternativa “b” incorreta, pois a fase lútea tem duração mais ou menos constante de 14 dias. Quando há alterações na duração dos ciclos, as mudanças ocorrem na fase folicular. Alternativa “c” correta, pois existem duas visões para o ciclo menstrual: as alterações que ocorrem no ovário (ciclo ovariano) e aquelas que ocorrem no endométrio (ciclo endometrial). Cada uma delas pode ser dividida em duas fases: • Ciclo ovariano: fase folicular e fase lútea; • Ciclo endometrial/uterino: fase proliferativa e secretora. Alguns autores consideram que o ciclo ovariano tem as fases folicular, ovulatória e lútea. Já outros consideram apenas duas fases (a ovulação sendo parte da fase lútea). Alternativa “d” correta, pois tanto nos primeiros anos após a menarca quanto no período climatérico, a mulher pode apresentar irregularidade menstrual e alterações de fluxo devido a períodos de anovulação. Figura 17: Visão colposcópica do colo uterino. Note que, na figura da esquerda, o orifício externo está mais aberto, com a saída de muco cervical. 6.1. COLO UTERINO Na fase folicular, o colo do útero fica mais edemaciado. No período periovulatório, o óstio externo do colo fica levemente entreaberto (figura 17), com a saída do líquido produzido pelas glândulas, o muco cervical. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 41 Na fase folicular tardia, o aumento das concentrações de estrogênio promove aumento da quantidade e da filância do muco cervical. Ele torna-se fluido e elástico, semelhante à clara de ovo. Essa característica é importante para a ascensão dos espermatozoides para o útero. Já a progesterona produzida na segunda fase do ciclo deixa o muco cervical em menor quantidade, menos elástico e viscoso (figura 18). Muitas mulheres são capazes de detectar essa mudança no caráter do muco, por isso sua avaliação é utilizada como um método comportamental de planejamento reprodutivo. (para mais detalhes acesso o livro digital sobre Planejamento Reprodutivo) Figura 18: Avaliação do muco cervical.O exame microscópico do muco cervical também é capaz de identificar a fase do ciclo menstrual através do teste de ferning ou de cristalização. O estrogênio produzido na fase folicular aumenta a quantidade de água, sais e mucina no muco cervical e, ao microscópio, esses sais se ramificam à semelhança de uma folha de samambaia (figura 19). Já na fase secretora, sob o efeito da progesterona, o muco cervical fica em aspecto de grumos. Figura 19: Teste de cristalização. ESTROGÊNIO -> MUCO FILANTE E ABUNDANTE + TESTE DE CRISTALIZAÇÃO POSITIVO PROGESTERONA -> MUCO ESPESSO E EM MENOR QUANTIDADE m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 42 CAI NA PROVA (SP - UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO - USP - 2023) Paciente, 28 anos, nuligesta, com antecedente de ciclos menstruais irregulares. Foi orientada a utilizar citrato de clomifeno 50 mg por 5 dias, iniciando no terceiro dia pós-início da menstruação, com o intuito de promover a ovulação e favorecer a gravidez. Qual o achado clínico mais provável ao examinar a paciente no 14º dia pós-início da menstruação? A) Muco cervical esbranquiçado e pegajoso. B) Muco cervical transparente e elástico. C) Muco cervical sanguinolento e viscoso. D) Muco cervical amarelado e líquido. COMENTÁRIOS: No caso dessa paciente, em uso de clomifeno, supõe-se que ela estará no período periovulatório, apresentando as características de um ambiente hiperestrogênico. Alternativa “a” incorreta: pois esse aspecto é compatível com a fase lútea pela ação da progesterona. Alternativa “b” correta, pois esse é o aspecto do muco no final da fase folicular, próximo à ovulação. Alternativa “c” incorreta, pois um muco sanguinolento seria algo patológico fora do período menstrual. Alternativa “d” incorreta, pois o muco cervical no período reprodutivo não fica amarelado. 6.2. VAGINA No início da fase folicular, devido aos menores níveis de estrogênio, o epitélio vaginal é fino. O estrogênio provoca aumento da espessura do epitélio vaginal, amadurecimento das células epiteliais escamosas e aumento da quantidade de glicogênio das células intermediárias (para ver a classificação das células do epitélio vaginal, acesse o livro digital sobre Vulvovaginites. Já a progesterona, além da ação proliferativa, provoca também descamação celular. As células superficiais da vagina são mais comuns no período ovulatório do ciclo menstrual. Seu citoplasma é eosinofílico (para facilitar, lembre-se de que ele cora de ROSA). Já as células intermediárias são mais comuns no período pós-ovulatório, durante a gravidez e na menopausa precoce. Seu citoplasma é basofílico (corado de AZUL).m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 43 CORRELAÇÃO CLÍNICA A origem da síndrome geniturinária da menopausa envolve o mecanismo citado acima: a falta do estrogênio provoca o afinamento e redução do trofismo do epitélio vaginal (figura 20), o que o deixa mais sensível a traumas e gera queixas como ressecamento e disúria. É importante lembrar que as provas tem trazido cada vez mais questões sobre atendimento de pessoas trans. Quando há uso de terapia androgênica em homens-trans, ocorre o mesmo efeito de hipoestrogenismo de mulheres no pós-menopausa. Para mais detalhes sobre essa síndrome, acesso o livro digital sobre Climatério e Terapia hormonal. Figura 20: Efeitos do estrogênio no epitélio vaginal. Note a maior espessura do epitélio vaginal à esquerda. (SP - UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO - USP - 2023) Paciente, 30 anos, homem transgênero com preservação da vagina. Vida sexual com penetração vaginal, contracepção com DIU de cobre, sem uso de preservativo. Faz uso de terapia hormonal androgênica. Realiza coleta de citologia oncótica. Qual a implicação do ambiente androgênico na avaliação dos achados citológicos? A) diminuição de representação de células superficiais e melhor acurácia diagnóstica. B) aumento de representação de células superficiais e pior acurácia diagnóstica. C) diminuição de representação de células basais e melhor acurácia diagnóstica. D) aumento de representação de células basais e pior acurácia diagnóstica. CAI NA PROVA m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 44 COMENTÁRIOS: O epitélio escamoso estratificado pode ser dividido em quatro camadas celulares: células superficiais, intermediárias, parabasais e basais. Você não precisa saber todos os detalhes sobre essas células, mas lembre-se de que, quanto mais profunda for a célula, maior a relação núcleo/ citoplasma, ou seja, as células superficiais têm bastante citoplasma e núcleo pequeno (picnótico); já as células profundas (parabasais e basais) têm núcleo grande e citoplasma escasso. É importante que você também saiba que é o estrogênio o responsável pelo aumento da espessura do epitélio vaginal, amadurecimento das células epiteliais escamosas e aumento da quantidade de glicogênio das células intermediárias. Já a progesterona, além da ação proliferativa, provoca também descamação celular. No caso dessa paciente pelo uso de testosterona ocorre hipoestrogenismo, tornando o epitélio semelhante ao de uma mulher no início do ciclo com baixo estrogênio. Alternativa “a” incorreta, pois com a atrofia urogenital há pior acurácia do exame, pois há dificuldade de diferenciar a atrofia vaginal da lesão intraepitelial. Alternativa “b” incorreta, pois há diminuição das células superficiais. Alternativa “c” incorreta, pois há aumento de células basais, pois elas são as únicas que restam com o hipoestrogenismo, Alternativa “d” correta, pois nesse caso há aumento das células basais e piora da acurácia diagnóstica por prejuízo à leitura da lâmina. 6.3. MAMAS Antes da puberdade, a mama é um botão rudimentar com poucos ramos de ductos cobertos por lóbulos pequenos. Na puberdade, o estrogênio provoca alongamento, ramificação ductal e aumento de tecido adiposo. A progesterona determina a formação alveolar e o crescimento lobular e contribui com o desenvolvimento secretório dos alvéolos e lóbulos mamários. A diferenciação final da mama é mediada pela progesterona e pela prolactina, mas só se completa após a primeira gravidez (para mais detalhes acesse o livro sobre Doenças benignas da mama). m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 45 7.0 RESUMO CAPÍTULO MENSTRUAÇÃO: Queda de estradiol, inibina A e progesterona ⇨ aumento dos níveis de gonadotrofinas Ativação INDEPENDENTE de gonadotrofinas Aumento de estradiol (200pg/ml por 50 horas) e progesterona ⇨ pico de LH ⇨ 10 a 12 horas após... FASE LÚTEA: LH ⇨ luteinização das células da granulosa ⇨ formação do corpo lúteo ⇨ produção de progesterona (principal), estradiol, inibina A, relaxina e ocitocina. Estrogênio, progesterona e inibina ⇨ inibem gonadotrofinas ⇨ impede novo recrutamento folicular FASE FOLICULAR: Aumento de FSH ⇨ folículos crescem e produzem estradiol e inibina B Folículo destaca-se (dominante) (5º a 7 º dia do ciclo) ⇨ demais entram em atresia ENDOMÉTRIO PROLIFERATIVO: Proliferação glandular e estromal Aumento da espessura endometrial Pequena queda de estradiol � sangramento no meio do ciclo (algumas pacientes) ENDOMÉTRIO SECRETOR: edema estromal e secreção glandular OVULAÇÃO: FSH, LH e progesterona ⇨ Enzimas proteolíticas e prostaglandinas ⇨ rotura folicular PRIMEIRA FASE: SEGUNDA FASE: Vasoconstrição, isquemia tecidual⇨ descamação da camada funcional do endométrio 12-16 dias após ⇨ luteólise ⇨ corpo albicans ⇨ queda de estradiol, progesterona e inibina A ⇨ aumento de gonadotrofinas m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 46 Baixe na Google Play Baixe na App Store Aponte a câmera do seu celular para o QR Code ou busque na sua loja de apps. Baixe o app Estratégia MED Preparei uma lista exclusiva de questões com os temas dessa aula! Acesse nosso banco de questões e resolva uma lista elaborada por mim, pensada para a sua aprovação. Lembrando que você pode estudar online ou imprimir as listas sempre que quiser. Resolva questões pelo computador Copie o link abaixo e cole no seu navegador para acessar o site Resolva questões pelo app Aponte a câmera do seu celular para o QR Code abaixo e acesse o app https://bit.ly/3qujgGW m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ https://bit.ly/3qujgGW m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 47 9.0 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS CAPÍTULO CAPÍTULO 1. BEREK, Jonathan S. Tratado de Ginecologia. 15. ed. [s.l.]: Grupo Gen - Guanabara Koogan, 2014. 2. FRITZ, Marc A.; ASPEROFF, Leon. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 9. ed. Philadelphia, Pa.: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2020. 3. HOFFMAN et al. Ginecologia de Williams. 2. ed. [s.l.]: Artmed, 2014. 4. LIMA, Geraldo Rodrigues de. Ginecologia endócrina. São Paulo: Atheneu, 1995. 5. FEDERAÇÃO BRASILEIRA DAS ASSOCIAÇÕES DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA (Febrasgo). Tratado de Ginecologia Febrasgo. 1. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020. 10.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS Já está sabendo tudo sobre o ciclo menstrual? Espero que sim! Conhecendo esse assunto, todos os outros que envolvem Endocrinologia Ginecológica serão bem mais fáceis! Lembre-se: estamos aqui por você. Se surgirem quaisquer dúvidas, não hesite em entrar no fórum de dúvidas e enviar sua questão. Responderemos o mais breve possível. Até a próxima aula! Abraços, Prof.ª Monalisa Carvalho. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 48 m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ https://med.estrategia.com 1.0 INTRODUÇÃO 2.0 CONCEITOS 3.0 FASES DO CICLO MENSTRUAL 4.0 ENDOCRINOLOGIA REPRODUTIVA 4.1. HIPOTÁLAMO 4.4.1 REGULADORES 4.2. HIPÓFISE 4.3. OVÁRIOS 4.3.1 ESTEROIDOGÊNESE 4.3.2 FORMAÇÃO DOS FOLÍCULOS OVARIANOS 4.3.3 PEPTÍDEOS GONADAIS 5.0. FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL 5.1. CICLO OVARIANO 5.1.1 FASE FOLICULAR 5.1.2 OVULAÇÃO 5.1.3 FASE LÚTEA 5.2. CICLO UTERINO 5.2.1 CONCEITOS INICIAIS 5.2.2 FASE PROLIFERATIVA 5.2.3 SECRETORA 6.0. OUTROS ÓRGÃOS 6.1. COLO UTERINO 6.2. VAGINA 6.3. MAMAS 7.0 RESUMO 8.0 Lista de Questões 9.0 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 10.0 CONSIDERAÇÕES FINAISnormal: Frequência: de 24 a 38 dias; Regularidade: variação ≤ 7 a 9 dias. A menstruação normal não deve ter mais que sete a nove dias de diferença entre os ciclos mais curto e mais longo. Duração: ≤ 8 dias. A duração da menstruação é o número de dias de sangramento em um único ciclo menstrual. Volume: ≤ 80ml. A definição clínica é subjetiva e definida como um volume que não interfere na qualidade de vida física, social, emocional ou material da mulher. A definição objetiva considera como normal o volume ≤ 80ml por ciclo. 3. Menarca: primeira menstruação. Em geral, ocorre entre 11 e 14 anos; 4. Menopausa: última menstruação feminina. Ocorre, em média, aos 50 anos. Seu diagnóstico é retrospectivo, já que a paciente deve passar 12 meses sem menstruar para considerar que aquela foi sua última menstruação; 5. Menacme: período reprodutivo da mulher. Compreende a fase entre a primeira menstruação (menarca) e a última (menopausa); 6. Climatério: é a fase de transição entre o período reprodutivo (menacme) e não reprodutivo da mulher (senilidade), caracterizado por uma série de modificações endócrinas, biológicas e clínicas, englobando parte do menacme até a menopausa; 7. Feedback negativo: ocorre quando o aumento das concentrações de determinado hormônio inibe a liberação de outro hormônio; 8. Feedback positivo: ocorre quando o aumento de concentração de um hormônio estimula a liberação de outro hormônio. Os dois tipos de feedback são muito importantes para a homeostase do organismo e você verá que ambos estão presentes no ciclo menstrual. 9. Secreção endócrina: processo realizado pelas glândulas secretando hormônios, que terão efeito em tecidos distantes, na circulação; 10. Comunicação parácrina: sinalização química entre células vizinhas. É comum ocorrer no ovário, por exemplo; 11. Comunicação autócrina: quando a célula libera substâncias que influenciam sua própria função. 3.0 FASES DO CICLO MENSTRUAL Existem duas visões para o ciclo menstrual: as alterações que ocorrem no ovário (ciclo ovariano) e aquelas que ocorrem no endométrio (ciclo endometrial). Cada uma delas pode ser dividida em duas fases: 1. Ciclo ovariano: fase folicular e fase lútea; 2. Ciclo endometrial/uterino: fase proliferativa e secretora. Alguns autores consideram que o ciclo ovariano tem as fases folicular, ovulatória e lútea. Já outros consideram apenas duas fases (a ovulação sendo parte da fase lútea). CAPÍTULO O ciclo endometrial pode ser dividido também em três fases: fase menstrual, proliferativa e secretora. Observe na tabela a seguir que a primeira fase do ciclo menstrual corresponde à fase folicular no ovário e proliferativa no endométrio. Já a segunda fase corresponde à fase lútea ovariana e à fase secretora no endométrio. Os eventos que ocorrem na primeira fase do ciclo, bem como na segunda, são concomitantes no ovário e no endométrio. A divisão é apenas didática, para facilitar o nosso entendimento. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 8 GnRH LH / FSH ESTROGÊNIO E PROGESTERONA HIPÓFISE Produz as gonadotrofinas FSH (recrutamento e desenvolvi- mento folicular) e LH (ovulação) HIPOTÁLAMO Libera GnRH de Forma pulsátil e controla secreção de FSH e LH OVÁRIOS Produção de esteroides sexuais: estrogênios, progesterona e testosterona (-) (-) Antes de estudar cada uma delas, é importante entendermos os mecanismos que fazem com que elas aconteçam. Você verá que no início serão muitas informações, mas, se você entender esse começo, o estudo do ciclo menstrual propriamente dito será bem mais dinâmico. CAPÍTULO 4.0 ENDOCRINOLOGIA REPRODUTIVA O ciclo menstrual é regulado por mecanismos de feedback de hormônios que agem sobre o sistema nervoso central (SNC). Aqui focaremos no que interessa para o entendimento desse ciclo, mas você pode ver todos os detalhes sobre hipotálamo e hipófise Figura 1: Eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. no livro específico da Endocrinologia. No início, faremos uma visão geral e, depois, detalharemos cada parte. A figura a seguir (figura 1) traz a representação esquemática do Eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (EHHO): CICLO PRIMEIRA FASE SEGUNDA FASE CICLO OVARIANO Folicular Lútea CICLO ENDOMETRIAL Proliferativa Secretora m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 9 O BÁSICO: O hipotálamo produz o GnRH (hormônio liberador de gonadotrofinas) que, secretado de forma pulsátil, chega à adenohipófise através da circulação porta-hipofisária e estimula a produção das gonadotrofinas LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículo- estimulante). O FSH, como o próprio nome diz, estimula o recrutamento e crescimento dos folículos ovarianos. Já o LH provoca a luteinização dos folículos e promove a ovulação. O ovário, em resposta aos estímulos do SNC, produz os esteroides sexuais estrogênio e progesterona, que vão atuar no endométrio, produzindo alterações dos tipos proliferativa e secretora, respectivamente, a fim de prepará-lo para implantação do embrião, se tiver ocorrido concepção. Caso contrário, ocorre a desintegração do endométrio, provocando a menstruação. O controle desse sistema se dá por mecanismos de retroalimentação (feedback) positivos ou negativos endógenos e também do ambiente externo. 4.1. HIPOTÁLAMO O hipotálamo é uma estrutura que fica na base do cérebro, acima do quiasma óptico e abaixo do terceiro ventrículo. Os principais produtos secretados por ele são os fatores de liberação hipofisários: 1. CRH: hormônio liberador de corticotrofina; 2. GHRH: hormônio liberador de hormônio do crescimento; 3. TRH: hormônio liberador de tirotrofina. 4. GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas. É um decapeptídeo com meia-vida de menos de 10 minutos, produzido pelo núcleo arqueado do hipotálamo. Os neurônios progenitores do GnRH têm origem nos placoides olfativos mediais e migram até o hipotálamo. CORRELAÇÃO CLÍNICA: A origem do GnRH tem grande importância no nosso estudo da síndrome de Kallmann, no livro de amenorreias! Veremos que um dos sintomas da doença é anosmia (ausência de olfato), justamente pela falha da migração desses neurônios. O hipotálamo também é a fonte de produção de todos os hormônios da neuro-hipófise. O GnRH controla a secreção de FSH e LH (hormônios produzidos pela adeno-hipófise). Como o hipotálamo tem conexões com diversas áreas do cérebro e os hormônios promovem regulação endócrina, ou seja, ação a distância, formam-se diversas alças de retroalimentação (feedback): m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 10 ALÇAS DE RETROALIMENTAÇÃO: As alças de retroalimentação são os níveis que provocam os mecanismos de feedback. São divididas em três: Alça longa: o termo “longa” relaciona-se à distância. Logo, nesse caso, são os hormônios circulantes que fazem a retroalimentação (Exemplo: veremos que o estrogênio produzido pelos ovários faz tanto feedback negativo quanto positivo no SNC, a depender da fase do ciclo); Alça curta: o termo “curta” já mostra que a estrutura regulatória está mais próxima. Nesse caso, são os hormônios hipofisários que fazem a regulação hipotalâmica, por meio da circulação porta-hipofisária (de forma retrógrada); Alça ultracurta: as secreções hipotalâmicas atuam direto no próprio hipotálamo, fazendo a regulação. Hipotálamo Hipófise Ovário ALÇA CURTAALÇA ULTRACURTA ALÇA LONGA Na menina, o centro hipotalâmico encontra-se bloqueado até a puberdade, quando ocorre sua liberação por mecanismos ainda não muito estabelecidos(supõe-se haver a participação de POR QUE A SECREÇÃO PULSÁTIL É IMPORTANTE? Existem receptores para o GnRH na hipófise que são sensíveis às concentrações desse hormônio. Caso ocorra exposição contínua ao GnRH, a quantidade desses receptores diminui, processo denominado de down regulation. A exposição intermitente/ pulsátil ao GnRH produz aumento de seus receptores hipofisários, mecanismo denominado de up regulation. Uma correlação clínica desse mecanismo é o uso dos análogos do GnRH no tratamento de patologias hormônio-dependentes (endometriose, leiomiomas, câncer de mama, etc.): ao ocupar os receptores desse hormônio, eles interrompem sua liberação pulsátil, reduzindo a secreção de gonadotrofinas, resultando em baixos níveis de esteroides sexuais. fatores ambientais, opioides endógenos, peso e quantidade de gordura corporal). A partir daí, o GnRH começa a ser secretado de forma pulsátil. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 11 Na fase folicular, os pulsos de GnRH têm maior frequência e menor amplitude. Na fase folicular tardia, há aumento tanto da frequência quanto da amplitude dos pulsos. Já na fase lútea ocorre o contrário: os pulsos têm menor frequência e maior amplitude, mas essa última vai declinando progressivamente ao longo de duas Fase Folicular Hipófise FSH Hipotálamo FAST Alta Frequência e baixa amplitude Fase Lútea Hipófise LH Hipotálamo LOW Baixa (”low”) frequência e alta amplitude Folicular Ovulação Lútea Figura 2: Variações de secreção de GnRH ao longo do ciclo menstrual. 4.4.1 REGULADORES Vários neurotransmissores são capazes de interferir na liberação dos pulsos de GnRH: 1. Dopamina, serotonina, endorfinas e melatonina atuam suprimindo a liberação hipotalâmica de GnRH; CORRELAÇÃO CLÍNICA: Algumas condições clínicas, por liberarem esses neurotransmissores em maior quantidade, podem reduzir a liberação de GnRH e, consequentemente, alterar o ciclo menstrual. Um exemplo disso são as atletas, que, por liberarem excesso de endorfinas nos exercícios físicos, podem apresentar alterações no ciclo menstrual (veremos em detalhes no livro digital de amenorreias). semanas (figura 2). A variação desses pulsos é muito importante, pois é o que permite variar as concentrações de FSH e LH durante todo o ciclo. Depois de produzido, o GnRH é conduzido para a adeno-hipófise através da circulação porta-hipofisária. 2. Noradrenalina: pode estimular a liberação de GnRH, quando atuando diretamente, como inibi-lo, por via do neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico). O estrogênio, assim como a noradrenalina, pode inibir ou estimular a liberação do GnRH (efeito bimodal). No geral, o aumento do estrogênio inibe a liberação de GnRH. Entretanto, valores acima de 200pg/ml, por um período mínimo de 50 horas, provocam feedback positivo. Guarde essa última informação, ela será muito importante para o entendimento da ovulação! m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 12 Já a progesterona, em pequenas concentrações, provoca feedback positivo sobre o SNC. Veremos adiante o quanto isso é importante no momento pré-ovulatório, pois reforça a ação do Neurossecreção Adenoipófise (lobo anterior) Adenoipófise (lobo anterior) Glândula mamária (produção de leite) Glândula mamária (produção de leite) Glândula mamária (ejeção do leite) Glândula mamária (ejeção do leite) GônadasGônadas TireóideTireóide OssoOsso NéfronNéfron Contrações do útero Contrações do útero Supra-renalSupra-renal Neuroipófise (lobo posterior) Neuroipófise (lobo posterior)Hormônios liberadores Hipotálamo Ocitocina Antidiurético Prolactina TireotróficoGonadotrófico Adrenocorticotrófico Somatotrófico 4.2. HIPÓFISE A hipófise, ou glândula pituitária, está localizada na sela túrcica (fossa hipofisária do osso esfenoide). É formada pela hipófise anterior, ou adenohipófise, e a hipófise posterior, ou neurohipófise (figura 3). Figura 3: Hormônios hipofisários. A neurohipófise é composta de tecido neural e pode ser vista como uma extensão direta do hipotálamo. Promove a secreção de ocitocina e vasopressina. 1. Ocitocina: responsável pela contração da musculatura uterina e ejeção do leite; 2. Vasopressina ou hormônio antidiurético (ADH): controle de osmolaridade plasmática. Já a adeno-hipófise é composta de tecido glandular e produz as gonadotrofinas (FSH e LH), prolactina (PRL), hormônio estimulante da tireoide (TSH), hormônio do crescimento ou somatotrófico (GH) e hormônio adenocorticotrófico (ACTH), em resposta aos seus respectivos hormônios liberadores hipotalâmicos, exceto a prolactina, que se encontra sob regulação inibitória da dopamina. 1. FSH (hormônio folículo estimulante): responsável pelo recrutamento e desenvolvimento folicular; 2. LH (hormônio luteinizante): responsável pela luteinização dos folículos e ovulação; 3. Prolactina: responsável por produção de leite pela glândula mamária, porém tem importantes ações metabólicas sistêmicas; estrogênio em causar o pico do LH que descrevemos acima. Já em valores maiores, a progesterona reduz a frequência e aumenta a amplitude dos pulsos de GnRH (figura 2). m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 13 Você verá, no decorrer do nosso curso, que cada um desses hormônios está relacionado de alguma forma com patologias ginecológicas, mas, no momento, vamos focar apenas nas gonadotrofinas. CORRELAÇÃO CLÍNICA: A subunidade alfa idêntica entre o TSH e as gonadotrofinas faz com que patologias tireoidianas também estejam relacionadas com alterações do ciclo menstrual. Guarde essa informação, pois será muito importante no livro de Amenorreia! 4.3. OVÁRIOS As gonadotrofinas hipofisárias (FSH e LH) possuem duas subunidades: alfa e beta. A subunidade alfa é idêntica nos dois. O TSH e o hCG (gonadotrofina coriônica humana) também compartilham a mesma subunidade alfa das gonadotrofinas. Esses dois hormônios atuam sobre os ovários regulando a esteroidogênese e a gametogênese. O ovário é a gônada feminina. Dentro dele, o FSH e LH ligam- se aos seus receptores e estimulam a foliculogênese e a produção ovariana de hormônios esteroides, peptídeos gonadais (inibina, ativina e folistatina) e fatores de crescimento. Os esteroides (estrogênio, progesterona e androgênios) atuam nos tecidos-alvo: mamas, aparelho reprodutor, pele, aparelho cardiovascular, ossos, sistema nervoso e metabolismo em geral. Para entendermos como ocorre o desenvolvimento folicular ovariano, precisamos ter noção dos princípios da esteroidogênese, pois, apesar de distintos, esses dois processos estão intimamente relacionados. É realmente um assunto mais difícil, muitas vezes chato, mas está sendo mais cobrado nas provas e pode ser seu diferencial nelas. 4.3.1 ESTEROIDOGÊNESE Os hormônios esteroides sexuais são produzidos nas gônadas, nas suprarrenais, fígado, tecido adiposo e na placenta. O colesterol é a matéria-prima para a esteroidogênese e pode ser obtido na dieta ou pela molécula endógena, produzida no fígado. O processo de produção dos hormônios esteroides envolve, no mínimo, 17 enzimas e está representado na figura 4. Você não precisa decorar toda essa via, mas é importante entendê-la, pois ela estará presente em outras patologias do bloco de Ginecologia e de Endocrinologia. De maneira simplificada, a perda de carbonos leva à transformação do colesterol em progesterona (19 carbonos), androgênio (18 carbonos) e, por fim, estrogênio (17 carbonos). No ovário, a esteroidogênese envolveduas populações de células, as células da granulosa e as células da teca, por meio do mecanismo de “duas células, duas gonadotrofinas”, que veremos adiante. 4. GH: atua, basicamente, no crescimento linear e composição corporal; 5. ACTH: estimula a produção de cortisol pela adrenal; 6. TSH: promove a liberação dos hormônios tireoidianos T4 (tiroxina) e T3 (tri-iodotironina). m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 14 Colesterol desmolase Ovário (célula da teca) Progesterona 170H-Progesterona Androstenediona Testosterona aromatase aromatase AR - (SHBG, Tel, Te-A) Estrona Estradiol Inibina Pregnenolona 170H-Pregnenolona DHEA DHT IGF Insulina Colesterol Adrenal DOCPregnenolona Progesterona 170H-pregnenolona 170H-progesterona SDHEA DHEA Androstenediona aldosterona desoxicortisol cortisol Testosterona OH-androstenediona Ovário (célula da granulosa) 3 17,20 17,20 17,20 (+) (+) (-) (-) 17 β-R 11 β-18 21 11 17 β-R 17 β-R17 β-R 17 α 5 α -R 3α diol tecidos periféricos 17 α 17 α 17 α 17 α β 3 β 3 β 3 β 3 β 11 β- 11 β-3 5α redutase desmolase β LH FSH 17-OH - 17 hidroxi, 3β - 3β hidroxidesidrogenase, Te-A - testosterona ligada à albumina, 11β - 11β hidroxilase, 17α - 17 hidroxilase, 17,20 - 17,20liase,17β R - 17β redutase, DOC - acetato de desoxicorticosterona, 18 - 18 aldosterona sistetase, 21 - 21 hidroxilase No córtex adrenal, os andrógenos são precursores da síntese dos glicocorticoides e mineralocorticoides, e sua produção está sob o controle do ACTH (hormônio adrenocorticotrópico) Os receptores de LH nos ovários estão presentes nas células da teca, corpo lúteo e estroma, enquanto os receptores de FSH estão nas células granulosas Figura 4: Vias de esteroidogênese nos ovários e na adrenal. É imprescindível que você saiba a origem e o efeito de cada um dos esteroides sexuais no sexo feminino: 1. Estrogênio: os estrogênios são esteroides produzidos predominantemente nos ovários, mas também podem ser produzidos na periferia (principalmente no tecido adiposo) por transformação dos precursores androgênicos (veja na figura 4 que a transformação de androgênio em estrogênio é realizada por uma enzima chamada aromatase). Existem três tipos de estrogênios: a. Estradiol (E2): é o estrogênio mais potente e o principal produzido pelo ovário durante o menacme. Sua concentração vem da síntese dos folículos ovarianos em desenvolvimento e da conversão da estrona. b. Estrona (E1): a estrona é o segundo estrogênio predominante na circulação na mulher no menacme e predominante após a menopausa. Pode ser secretada diretamente pelos ovários ou sintetizada através da conversão dos androgênios, principalmente nos tecidos gordurosos (processo que justifica a produção estrogênica na menopausa). c. Estriol (E3): é um metabólito de excreção. Em pacientes no menacme, o estriol está em concentrações muito baixas. Sua produção é limitada principalmente à placenta durante a gravidez e é o principal estrogênio da infância. Os estrogênios são metabolizados predominantemente pelo fígado e excretados na urina.m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 15 AÇÕES DO ESTROGÊNIO: NO SISTEMA REPRODUTOR FEMININO: • Estimula a maturação do epitélio vaginal e o aumento do glicogênio extracelular (essa ação é muito importante para o estabelecimento da flora vaginal normal); • Aumenta a produção de muco cervical no colo uterino, aumentando sua filância (distensão), deixando-o mais receptivo aos espermatozoides (falaremos mais sobre essa ação adiante); • Ação proliferativa no endométrio; • Estimula movimentos peristálticos na tuba uterina; • Desenvolvimento das mamas. AÇÕES EXTRAGENITAIS: • Promove hipotermia no SNC (por ativação de receptores serotoninérgicos); • Aumento de gordura corporal; • Retenção de sais e líquidos • Diminuição da reabsorção óssea; • Aumento de HDL; • Síntese de colágeno; • Reduz o tônus vascular. 2. Progesterona: a progesterona é produzida predominantemente na segunda fase do ciclo, pelo corpo lúteo, e também é um precursor importante dos mineralocorticoides, estrogênio e testosterona (figura 4). AÇÕES DA PROGESTERONA: NO SISTEMA REPRODUTOR FEMININO: • Prepara o endométrio para nidação, transformando-o em secretor; • Desenvolvimento do sistema lobular mamário; • Inibe as contrações uterinas e ondas peristálticas tubárias; • Inibe a maturação celular vaginal; • Reduz a produção de muco cervical; AÇÕES EXTRAGENITAIS: • Reduz eliminação de potássio e aumenta excreção de sódio -> menor retenção hídrica (diurético natural); • Promove hipertermia no SNC (esse é o princípio da avaliação do método da temperatura basal como contracepção. • Auxilia no uso da gordura como energia; • Restaura o tônus vascular normal.m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 16 Figura 5: Contribuição dos ovários e das suprarrenais para a produção de androgênios. A di-hidrotestosterona (DHT) é a forma ativa da testosterona, um androgênio de alta potência formado a partir da transformação da testosterona pela enzima 5-alfa-redutase (Figura 4). É responsável pelo crescimento do cabelo facial, corporal e pubiano A maior parte dos esteroides sexuais circula ligada a proteínas transportadoras, como a globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e a albumina. Apenas 1 a 2% desses hormônios circulam livres. Apenas a fração livre do hormônio é biologicamente ativa, embora os esteroides que estão ligados à albumina possam ter ação, devido à baixa afinidade de ligação com essa proteína. Você também deve saber as situações que podem alterar os níveis de SHBG no organismo: AUMENTAM A SHBG: estrogênio, gravidez, hipertireoidismo; DIMINUEM A SHBG: androgênios, insulina, progestágenos, corticoides, hormônio do crescimento (GH) e aumento de peso. e pela produção de secreção sebácea. Fisiologicamente, a partir dos 30 anos, ocorre queda dos níveis de androgênios circulantes, tanto nos ovários como nas adrenais, cerca de 1% ao ano. 3. Androgênios: na mulher, são esteroides precursores dos estrogênios (pela enzima aromatase) e são produzidos nos ovários e na suprarrenal. Os ovários produzem principalmente androstenediona e desidroepiandrosterona (DHEA), além de pequena quantidade de testosterona. O córtex suprarrenal contribui com 50% da produção diária de androstenediona e DHEA e praticamente toda a forma sulfatada de DHEA, o sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA). 25% da testosterona circulante é secretada pelos ovários, 25% pelas suprarrenais e os restantes 50% são produzidos por conversão periférica de androstenediona a testosterona (figura 5). m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 17 (PE- SECRETARIA ESTADUAL DE SAÚDE DO ESTADO DE PERNAMBUCO - SES - PE - 2020) Durante todo o processo do ciclo menstrual, a função bioquímica é transformar o colesterol, à base de esteroidogênese, em estradiol, estriol e estrona, envolvendo uma complexa associação de reações químicas. Das alternativas abaixo, qual representa uma função extragenital do esteroide estrogênico? A) Promover a hipotermia de sistema nervoso central. B) Diminuir a vasculatura cutânea. C) Reduzir as camadas de colágeno. D) Aumentar a atividade osteoclástica. E) Estimular a liberação de sódio e água. CAI NA PROVA COMENTÁRIO: Correta a alternativa A: (PB- HOSPITAL UNIVERSITÁRIOLAURO WANDERLEY - UFPB - 2018) Sobre os esteróides na vida das mulheres é verdade, exceto: A) Estrona - estrogênio mais importantes na menopausa. B) Estradiol - estrogênio mais importantes na menacme. C) Estriol - estrogênio mais importantes na infância. D) Estriol - estrogênio mais importantes na gravidez. E) Na puberdade, níveis aumentados de gonadotrofinas inibem a produção de estradiol. COMENTÁRIO: Os estrogênios naturais são estradiol, estrona e estriol. Vamos analisar as alternativas: Correta a alternativa A: a estrona é o segundo estrogênio predominante na circulação da mulher e é predominante após a menopausa. Correta a alternativa B: o estradiol é o estrógeno mais potente. É secretado pelas células da granulosa do folículo ovariano e também pelo corpo lúteo. É o principal estrogênio produzidos pelos ovários durante os anos férteis. Corretas as alternativas C e D: em pacientes no menacme, o estriol está em concentrações muito baixas, geralmente devido à conversão periférica. Sua produção é limitada principalmente à placenta durante a gravidez e é o principal estrogênio da infância. o estrogênio causa hipotermia no SNC, por ativação de receptores serotoninérgicos 5-HT1A. Incorreta a alternativa B: o estrógeno aumenta a vasculatura cutânea, aumentando a irrigação superficial da pele. Incorreta a alternativa C: o estrogênio promove a síntese de colágeno, melhorando a espessura da derme e da epiderme. Incorreta a alternativa D: o estrogênio reduz a atividade reabsortiva osteoclástica. Incorreta a alternativa E: o estrogênio promove a retenção de sais e líquidos. Incorreta a alternativa E: na puberdade, a ativação do eixo hipotálamo-hipófise ovariano (HOO) estimula a produção de gonadotrofinas, que aumentam a produção de estradiol. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 18 (AC- HOSPITAL ESTADUAL DO ACRE - 2019) O ovário humano é capaz de produzir todos os hormônios abaixo, EXCETO: A) Estradiol; B) Desidroepiandrostenediona; C) Androstenediona; D) Testosterona; COMENTÁRIO: Para responder a essa questão, é só ter a nossa figura 5 na cabeça! Correta a alternativa A: as células da granulosa produzem estradiol, que é o principal estrogênio produzido no menacme. 4.3.2 FORMAÇÃO DOS FOLÍCULOS OVARIANOS O ovário é formado por um epitélio germinativo, um estroma especializado composto pelos folículos ovarianos (unidade funcional do ovário) e um estroma inespecífico, com tecido conjuntivo, vasos linfáticos e sanguíneos. O folículo é responsável pela produção do gameta feminino e dos esteroides sexuais. O ovário é formado por volta da quinta semana de desenvolvimento embrionário. As células precursoras das células germinativas, chamadas de oogônias, multiplicam-se, iniciam um processo de meiose e dão origem aos óvulos (células germinativas com 23 cromossomos, sendo 22 somáticos e um sexual − X). Nessa fase, já entre 16 e 20 semanas de gestação, cada ovário atinge um total de 6-8 milhões de folículos e não há mais produção de óvulos na mulher, apenas perda deles. A partir daí, essas células entram em degeneração, de forma que, ao nascimento, o feto feminino nasce com 1 a 2 milhões de óvulos. Nessa fase, os óvulos possuem uma camada de células que os circundam, chamadas de células da FIQUE ATENTO! As provas de Residência Médica adoram cobrar essa relação entre fase da vida feminina e quantidade de folículos ovarianos remanescentes! Incorreta a alternativa B: praticamente todo SDHEA é produzido pela suprarrenal. Correta a alternativa C: 50% da androstenediona é produzida pelo ovário. Correta a alternativa D: 25% da testosterona é produzida pelo ovário. granulosa, e por isso são chamados de folículos primordiais. A formação dos folículos primordiais ocorre até o sexto mês após o nascimento, entretanto, a divisão celular fica estacionada na fase diplóteno da prófase I da meiose, e assim permanecem até a ovulação. Do nascimento à puberdade, a velocidade de atresia folicular diminui para 300-500 folículos por dia, de forma que, quando a puberdade chega, a mulher tem apenas 400 mil folículos primordiais, que serão destinados a todo o período de vida fértil dela. Nos anos reprodutivos, ocorre consumo de mil folículos a cada ciclo. Em uma mulher de 50 anos, com ciclos menstruais ainda regulares, cada ovário contém entre 2.500-4.000 folículos residuais (figura 6). Vale lembrar que esse processo de atresia não é interrompido pelo uso de pílulas contraceptivas, gestação ou amamentação. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 19 Meses de vida intrauterina Proliferação das oogônias Prófase da meiose Folículos primordiais Foliculogênese Atresia Período reprodutivo Foliculogênese Atresia Ovulação C é lu la s g e rm in a ti v a s (e m m ilh õ e s) Idade (em anos) 7 6 5 4 3 2 1 3 6 9 10 20 30 40 50 Figura 6: População de células germinativas femininas desde a vida intrauterina até o fim do período reprodutivo. A perda folicular ovariana faz parte de um processo de apoptose (morte celular programada) e ocorre independentemente da ovulação. Ou seja, mesmo que a paciente utilize contraceptivos anovulatórios, engravide ou amamente ela ainda manterá o processo de atresia folicular. CAI NA PROVA (PE- SECRETARIA ESTADUAL DE SAÚDE DO ESTADO DE PERNAMBUCO – SES - PE - 2017) Durante a vida embrionária, a mulher produz uma grande quantidade de folículos ovarianos, que interrompem sua evolução em um determinado estágio e retornam ao seu desenvolvimento na puberdade, por meio da estimulação gonadotrófica. Levando em consideração os estágios evolutivos da foliculogênese, em qual etapa do desenvolvimento celular ocorre a parada da maturação? A) Telófase da mitose. B) Anáfase da meiose. C) Metáfase da mitose. D) Prófase da meiose. E) Diacinese da prófase I. COMENTÁRIO: Como vimos anteriormente, correta a alternativa D. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 20 O QUE REALMENTE PRECISO SABER PARA O ENTENDIMENTO DO CICLO MENSTRUAL? A inibina é o peptídeo mais importante. Existem duas inibinas: A e B. A inibina B é produzida pelas células da granulosa de folículos maduros e promove inibição do FSH, por mecanismo de feedback negativo. Já a inibina A é produzida pelo corpo lúteo e também promove inibição do FSH. A queda da inibina B é o primeiro sinal de redução de reserva ovariana (quantidade e qualidade dos folículos presentes nos ovários. Veremos detalhes sobre esse tema no livro de infertilidade conjugal). É só você lembrar: a inibina é produzida pelos folículos e, quanto maior a idade da mulher, menos folículos ela tem e, consequentemente, menores níveis de inibina B. 4.3.3 PEPTÍDEOS GONADAIS Como vimos, os folículos também produzem três tipos de peptídeos: inibina, ativina e folistatina. A inibina reduz e a ativina estimula a função dos gonadotrofos. A folistatina suprime a ação do FSH, ligando-se ao receptor da ativina. Hipófise Ovário - Folículos Hipófise Ovário - Corpo Lúteo INIBINA B INIBINA A Agora que já sabemos os principais reguladores do EHHO, vamos reuni-los em um fluxograma para facilitar a lembrança: m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 21 GnRH + + +- - - + Inibina Estrogênio e Progesterona ou FSH e LH Dopamina Endorfinas Noradrenalina Hipotálamo Hipófise Ovário Figura 7: EixoHHO e seus principais reguladores. . m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 22 CAI NA PROVA (SP - HOSPITAL SÍRIO-LIBANÊS - HSL - 2021) A imagem abaixo mostra as substâncias envolvidas na fisiologia menstrual. As substâncias 1, 2, 3, 4 e 5 são: A) 1 - inibina 2 - estradiol 3 - progesterona 4 - FSH 5 - GnRH B) 1 - estradio 2 -l progesterona 3 - testosterona 4 - GnRH 5 - ACTH C) 1 -testosterona 2 - estradiol 3 - progesterona 4 - LH 5 - dopamina D) 1 -estradiol 2 - inibina 3 - testosterona 4 - FSH 5 - LH E) 1 - FSH 2 - LH 3 - estradiol 4 - dopamina 5 - GnRH COMENTÁRIOS: O ciclo menstrual é regulado por mecanismos de feedback de hormônios que agem sobre o sistema nervoso central (SNC). m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 23 Correta a alternativa A. 5.0. FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL Agora que você já sabe os mecanismos de controle do ciclo menstrual, podemos juntar tudo para entender sua dinâmica completa. Vamos dividir a explicação em duas, conforme já vimos no início do livro digital: ciclo ovariano e ciclo uterino. FSH C o n ce n tr a çã o s a n g u ín e a Tempo LH Estradiol Progesterona Figura 8: Ciclo menstrual. CAPÍTULO A figura 8 traz a visão geral do ciclo menstrual com as variações dos principais hormônios ao longo do ciclo; veja que no primeiro dia do ciclo, todos os hormônios apresentam baixas concentrações: O hormônio 5 é o GnRH produzido pelo hipotálamo para estimular a hipófise a produzir gonadotrofinas. O hormônio 4 é o FSH que estimula o ovário no desenvolvimento dos folículos. O hormônio 3 é produzido pelo ovário após a ovulação e, portanto, é a progesterona. Já o hormônio 2 é o estrogênio, que é produzido pelo ovário e inibe o hipotálamo. A inibina é o peptídeo mais importante no ciclo menstrual. Ela promove inibição da hipófise e, portanto, é o hormônio 1. Portanto, a alternativa correta é a letra “a”. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 24 5.1. CICLO OVARIANO 5.1.1 FASE FOLICULAR Vimos que o primeiro dia do ciclo menstrual é, por convenção, o primeiro dia da menstruação. A fase folicular vai do primeiro dia da menstruação até o dia do pico de LH, no meio do ciclo. Dura, em média, de 10-21 dias e é a responsável pelas variações da quantidade de dias do ciclo menstrual, já que a fase lútea é mais ou menos constante (14 dias). No início do ciclo menstrual, Figura 9: Desenvolvimento folicular ovariano O processo de foliculogênese tem início com o recrutamento folicular. Lembra-se dos folículos primordiais que estavam quiescentes desde o sexto mês após o nascimento? Uma coorte desses folículos é ativada e recrutada. Nesse momento, as células da granulosa tornam-se cuboides e o folículo passa a ser chamado de folículo primário. Essa fase é independente da ação das gonadotrofinas. O mecanismo que determina com precisão quais e quantos folículos participarão desse crescimento ainda é desconhecido. O folículo primário vai multiplicando o número de camadas de células da granulosa até se tornar o folículo pré-antral ou secundário, com quatro ou mais camadas de células. A partir dessa fase, precisaremos de quantidades adequadas de FSH e LH na circulação para que ocorra a maturação folicular final, ou seja, iniciamos a fase FSH-dependente. encontramos todos os hormônios com níveis séricos baixos, como pode ser visualizado no gráfico acima. O objetivo da fase folicular é liberar um único folículo dominante e maduro durante a ovulação em cada mês. A figura 9 traz a sequência de desenvolvimento folicular ovariano: m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 25 Colesterol Células da teca Células da Granulosa Aromatase LH FSH Androstenediona/Testosterona Androstenediona/Testosterona Estradiol/Estrona Apesar de estudarmos o ciclo menstrual como se fosse algo linear, não podemos esquecer que, como o próprio nome diz, trata-se de um ciclo, e são as alterações do final de um ciclo que estimulam o desenvolvimento do ciclo seguinte. A menstruação nada mais é que um sangramento de deprivação, ou seja, provocado pela queda hormonal. Os níveis baixos de esteroides ovarianos e de inibina A no início do ciclo provocam elevação dos níveis de FSH, e é essa elevação que estimula o crescimento do folículo pré- antral. Esse folículo possui duas camadas de células: as células da granulosa, mais internas, que são capazes de produzir estrogênios sob o estímulo do FSH, e as células da teca, mais externas, capazes de produzir androgênios pelo estímulo do LH. Você lembra que os esteroides ovarianos são produzidos a partir do colesterol? Pois bem, os dois compartimentos do folículo, células da teca e células da granulosa, têm a capacidade de produzir os três tipos de esteroides sexuais (estrogênio, progesterona e androgênios). Entretanto, a atividade da enzima aromatase dá-se, sobretudo, nas células da granulosa, o que faz com que a produção de esteroides fique compartimentalizada. As células da teca, por serem mais externas e vascularizadas, captam o colesterol e, sob o estímulo do LH, produzem androgênios. Esses, por sua vez, entram nas células da granulosa por difusão e, por estímulo do FSH, convertem-se em estrogênios pela atividade da enzima aromatase. Esse mecanismo, muito cobrado nas provas de Residência Médica, é chamado de “Teoria das duas células, duas gonadotrofinas” (figura 10). O aumento do FSH nessa fase estimula a atividade da enzima aromatase e aumenta a produção de estrogênios. A formação desse microambiente estrogênico no folículo é muito importante para seu crescimento e amadurecimento. Figura 10: Teoria das duas células, duas gonadotrofinas.m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 26 CAI NA PROVA (MG - PROCESSO SELETIVO UNIFICADO - PSU MG - 2022) O manejo e diagnóstico de anormalidades do ciclo menstrual baseia-se na compreensão dos mecanismos fisiológicos envolvidas na regulação do ciclo menstrual normal. Sobre esses mecanismos é ERRADO afirmar: A) A enzima aromatase converte androgênios em progesterona processo que ocorre, principalmente, nas células da granulosa e estimulado pela ação do FSH B) A multiplicação das células germinativas começa por volta de 6 a 8 semanas de gravidez, atingindo pico máximo entre 16 e 20 semanas de gestação C) O crescimento do folículo primordial e sua atresia é um processo continuo, não sendo interrompido em nenhuma circunstância fisiológica, incluindo gravidez, ovulação ou períodos de anovulação D) O início do desenvolvimento folicular envolve diversos mecanismos que são independentes das gonadotrofinas COMENTÁRIOS: Alternativa “a” incorreta, pois conforme explicado acima, a aromatase converte os androgênios em estrogênio. Alternativa “b” correta, pois as células precursoras das células germinativas, chamadas de oogônias, multiplicam-se, iniciam um processo de meiose e dão origem aos óvulos (células germinativas com 23 cromossomos, sendo 22 somáticos e um sexual − X). Nessa fase, já entre 16 e 20 semanas de gestação, cada ovário atinge um total de 6-8 milhões de folículos e não há mais produção de óvulos na mulher, apenas perda deles. A partir daí, essas célulasentram em degeneração, de forma que, ao nascimento, o feto feminino nasce com 1 a 2 milhões de óvulos. Alternativa “c” correta, pois o processo de atresia folicular não é interrompido em nenhum momento desde as 16-20 semanas de gestação. Alternativa “d” correta, pois o processo de foliculogênese tem início com o recrutamento folicular. Nesse momento, as células da granulosa tornam-se cuboides e o folículo passa a ser chamado de folículo primário. Essa fase é independente da ação das gonadotrofinas. Mais tarde, o folículo começa a secretar fluido entre as células, formando uma cavidade folicular ou antral, passando a chamar-se de folículo antral ou terciário. O acúmulo de fluido provoca crescimento rápido do folículo. Por algum motivo ainda não conhecido, um dos folículos destaca-se dos outros crescendo de forma mais acelerada, o chamado folículo dominante. Ele é mais sensível e responsivo à ação do FSH, além de ter maior atividade da enzima aromatase. Essas características são muito importantes nessa fase, pois, como está havendo produção máxima de estradiol e também de inibina B, a liberação de FSH está sendo inibida (feedback negativo). Sendo assim, mesmo com os níveis de FSH reduzindo, o folículo dominante continua crescendo, enquanto todos os outros sofrem atresia (figura 11). m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 27 Figura 11: Seleção do folículo dominante. Legenda: S - seleção/ ATR - atresia. A seleção do folículo dominante ocorre entre o quinto e sétimo dia do ciclo menstrual. A cada ciclo, cerca de mil folículos são recrutados e seu processo de desenvolvimento demora até 120 dias, ou seja, o folículo selecionado para ovulação só vai ser ovulado três a quatro meses depois, então esqueça a ideia de que os folículos se desenvolvem apenas dentro dos 10-14 dias da fase folicular! E lembre-se: a maioria dos folículos entra em atresia, de forma que apenas 8 a 20 folículos chegam ao estágio antral. Esses são os verdadeiros folículos com capacidade de completar seu desenvolvimento e, por isso, refletem a reserva ovariana feminina, uma vez que são proporcionais ao número de folículos primordiais presentes no ovário. As células da granulosa dos folículos antrais iniciais (deixando a parede do folículo mais fina e distensível, e produção de substâncias proteolíticas e prostaglandinas. A progesterona aumenta a distensibilidade da parede folicular, a fim de acomodar o aumento do líquido folicular. LH e progesterona atuam estimulando a atividade de enzimas proteolíticas (plasmina e colagenase), resultando na digestão da parede folicular. As prostaglandinas E2 e F2 alfa e outros CORRELAÇÃO CLÍNICA A liberação do óvulo também é acompanhada de eliminação de líquido folicular para a cavidade peritoneal. Por isso, pode haver irritação peritoneal e algumas pacientes referem dor abdominal nessa fase, chamada de dor do meio ou dor de Mittelschmerz. Você lembra que falamos, no tópico de “Formação dos folículos ovarianos”, que a divisão celular fica estacionada na fase diplóteno da prófase I da meiose? O pico do LH provoca a reativação da meiose do óvulo. O óvulo sai da prófase I para a metáfase I e libera o primeiro corpúsculo polar na metáfase II. Entretanto, a meiose só se completa caso a fecundação ocorra (figura 13). eicosanoides aumentam acentuadamente no líquido folicular pré- ovulatório em resposta ao aumento de LH que contribui para a rotura da parede folicular. As células da granulosa e da teca produzem ativador de plasminogênio em resposta ao aumento das gonadotrofinas (FSH e LH), que ativam o plasminogênio no líquido folicular para produzir plasmina. A plasmina, por sua vez, gera colagenase ativa para romper a parede folicular, liberando o óvulo, que é então captado pelas fímbrias da tuba uterina. A ovulação ocorre cerca de 10-12 horas após o pico de LH e 24-36 horas após o início da sua elevação. A duração média do pico de LH é de 48 horas. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 31 46 46 23 23 46 23 23 Oogônia Desenvolvimento de oócitos Desenvolvimento dos folículos PERÍODO FETAL INFÂNCIA ANOS REPRODUTIVOS Mitose Oócito primário (Meiose I: interrompido na prófase I) Folículo primordial Folículo primário Folículo secundário Folículo terciário ou de Graaf Oócito secundário ovulado Oócito primário (Meiose I: permanece inibido na prófase I) Ovulação Fertilização Conclusão da meiose II após fertilização Oócito selecionado em um dado ciclo (Retomada e finalização da meiose I) Oócito secundário Inicia-se a meiose II interrompida na metáfase Primeiro corpo polar degenera Segundo corpo polar degenera Zigoto Figura 13: Desenvolvimento do oócito e maturação folicular. Logo após o pico de LH, há diminuição transitória dos níveis de estradiol (figura 8), relacionada à perda do folículo dominante, que era o maior produtor desse hormônio. Em algumas mulheres, essa diminuição pode ser suficiente para provocar sangramento no meio do ciclo. CAI NA PROVA (SP - UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP - 2022) Em relação à dinâmica do folículo ovariano no ciclo menstrual, é correto afirmar que A) as células da teca fazem parte dos folículos primordiais, assim como as células da granulosa. B) a atresia folicular é interrompida quando a mulher faz uso de contraceptivo hormonal combinado. C) as principais fases de maturação folicular são recrutamento, seleção e dominância. D) após a ovulação, o ovócito secundário termina a primeira divisão meiótica. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 32 COMENTÁRIOS: Alternativa “a” incorreta, pois os folículos primordiais apresentam apenas uma camada celular formada por células da granulosa. Alternativa “b” incorreta, pois o processo de atresia folicular é contínuo e independe de períodos de anovulação, como gestação, amamentação ou uso de anticoncepcionais. 5.1.3 FASE LÚTEA A fase lútea tem duração mais ou menos constante de 14 dias. Após a ovulação, as células foliculares remanescentes diferenciam-se em corpo lúteo, ou corpo amarelo (figura 9). Essa CORRELAÇÃO CLÍNICA O aumento acentuado do suprimento de sangue pode levar à formação de corpo lúteo hemorrágico, que é uma das causas ginecológicas de abdome agudo (para detalhes sobre esse tema, acesse o livro digital sober abdome agudo em ginecologia) O corpo lúteo é capaz de produzir diversos hormônios: estrogênio, progesterona, inibina A, ocitocina e relaxina. A progesterona é o principal hormônio produzido por ele (níveis máximos ocorrem no meio da fase lútea, por volta do 21o dia do ciclo), mas também há produção de estrogênio e inibina A em quantidades significativas. Estrogênio e progesterona inibem a liberação hipofisária de FSH e LH e a inibina A promove diminuição do FSH. Isso impede novo recrutamento e desenvolvimento folicular nesse período. CORRELAÇÃO CLÍNICA A ovulação pode ser presumida baseada nos níveis de progesterona da fase lútea. Níveis de progesterona maiores que 3ng/ml no 21º dia do ciclo são preditores de ovulação. diferenciação envolve invasão capilar com consequente aumento de vascularização, importante para a síntese dos esteroides. A relaxina é um hormônio produzido pelo corpo lúteo e pela placenta. Produz amolecimento das articulações pélvicas e das suas cápsulas articulares, para ajudar na passagem do feto pelo canal de parto. Já a ocitocina tem produção maior no início e meio da fase lútea e parece estar relacionada com o processo de luteólise (destruição do corpo lúteo). Alternativa “c” correta, pois conforme demonstrado no gráfico da figura 11 do livro, essas etapas fazem parte do desenvolvimento folicular. Alternativa “d” incorreta, pois a ovulação ocorre após a conclusão da primeira meiose. O oócito secundário é liberado na metáfase II. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 33 A função do corpo lúteo necessita da produção de LH. Como o corpo lúteo está produzindo progesterona, por mecanismo de feedback negativo, os níveis de LH vão diminuindo. Logo, a tendência é que ocorra luteólise. Caso ocorra gravidez, o hCG placentário mimetiza a ação do LH e “salva” o corpo lúteo, estimulando-o a produzir progesterona, essencial para a manutenção da gravidez até a formação total da placenta. Caso não ocorra gestação, ocorre o processo de luteólise, de mecanismo pouco conhecido. O corpo lúteo regride após um período de 12 a 16 dias e transforma-se em corpo albicans (figura 9). Consequentemente, ocorre redução dos níveis de estrogênio, progesterona e inibina A, o que provoca a menstruação e faz com que os níveis das gonadotrofinas se elevem, iniciando novo ciclo. CAI NA PROVA (SP - FACULDADE DE MEDICINA DO ABC - 2022) Conhecer o processo de ovulação é importante para se acompanhar casos de infertilidade e poder orientar o casal e as avaliações a serem feitas. Assim, é correto afirmar que A) os picos das gonadotrofinas estão vinculados ao pico do estradiol para determinar a ovulação. B) a ovulação ocorre 24 a 36 horas após o pico de FSH e 48 horas após o pico do LH. C) a ovulação ocorre de 24 a 36 horas após o pico de estradiol e de 10 a 12 horas após o pico do LH. D) a progesterona apresenta seu pico no momento da postura ovular. E) o corpo lúteo se forma após a fecundação. COMENTÁRIOS: Alternativa “a” incorreta, pois o pico de estradiol é que determina o pico de LH, que por sua vez, determina a ocorrência da ovulação. Alternativa “b” incorreta, pois a ovulação ocorre cerca de 10 a 12 horas após o pico de LH. Alternativa “c” correta, pois conforme demonstrado na imagem abaixo, essa é a relação temporal entre os picos hormonais e a ovulação: Alternativa “d” incorreta, pois o pico de progesterona é atingido 1 semana apósa ovulação. Alternativa “e” incorreta, pois o corpo lúteo se forma após a ovulação. PONTOS-CHAVE DA FASE LÚTEA 1. Na fase lútea, predomina a progesterona; 2. O corpo lúteo secreta principalmente estrogênio, progesterona e inibina A, que mantêm a supressão das gonadotrofinas; 3. Sem a secreção sustentada de LH, o corpo lúteo dura, em média, 12-16 dias. Caso não ocorra gestação, o corpo lúteo regride, os níveis hormonais caem, ocorre menstruação, aumento dos níveis de gonadotrofinas e início de novo ciclo. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 34 (MG- PROCESSO SELETIVO UNIFICADO - PSU - MG - 2018) Qual dos hormônios abaixo NÃO é produzido pelo corpo lúteo: A) Contractina. B) Inibina. C) Progesterona. D) Relaxina. CAI NA PROVA COMENTÁRIO: Vamos relembrar os hormônios produzidos pelo corpo lúteo: progesterona, estradiol, inibina A, relaxina e ocitocina. De todas as alternativas, apenas a contractina não é produzida pelo corpo lúteo, já que não há hormônio com esse nome. Correta a alternativa A. 5.2. CICLO UTERINO O endométrio sofre transformações em resposta à produção hormonal ovariana que vimos, nos tópicos anteriores. O objetivo final é preparar o útero para a implantação do embrião. Antes de estudarmos as variações endometriais ao longo do ciclo menstrual, é importante saber alguns conceitos iniciais sobre histologia e irrigação endometrial. É importante lembrar que pacientes com anovulação não apresentam a segunda fase do ciclo menstrual (fase lútea), permanecendo com produção de estrogênio sem a oposição de progesterona. Tal fato pode ser observado nos extremos reprodutivos, no período logo após a menarca e no climatério, bem como em doenças que levam à anovulação crônica, como a síndrome dos ovários policísticos. Nesses casos, pode haver uma irregularidade menstrual. 5.2.1 CONCEITOS INICIAIS O endométrio é formado por duas camadas de células: a camada basal (1/3 inferior) e a camada funcional (2/3 superiores). A camada basal não se altera significativamente durante o ciclo e é a responsável pela regeneração endometrial após a menstruação. Já a camada funcional é a que sofre descamação mensalmente. Essa pode ser ainda dividida em duas: uma parte superficial e delgada, chamada de estrato compacto, formada por glândulas e estroma denso, e outra que fica logo abaixo dela, o estrato esponjoso, que contém glândulas e grande quantidade de estroma e tecido intersticial frouxo (figura 14). m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 35 Figura 14: Representação esquemática e corte histológico do endométrio. A irrigação endometrial é feita pelas artérias arqueadas (ramos da artéria uterina), que emitem diversos ramos que penetram perpendicularmente o miométrio: as arteríolas espiraladas (figura 14). 1. Fase proliferativa precoce 2. Fase proliferativa tardia 5.2.2 FASE PROLIFERATIVA Durante a menstruação, ocorre a descamação da camada funcional do endométrio, de forma que ele fique fino e cruento. Sabemos que, nesse momento, o ovário está iniciando o recrutamento folicular e aumentando a produção de estrogênio. É esse hormônio que será o responsável por “cicatrizar” o endométrio descamado, provocando sua proliferação. Por isso, a fase é chamada de proliferativa. Como isso ocorre? O epitélio endometrial é repleto de receptores estrogênicos que provocam aumento de mitoses e, consequentemente, proliferação glandular e estromal e aumento da espessura endometrial. Ocorre também aumento das arteríolas espiraladas, para permitir adequada irrigação do tecido endometrial proliferado (figura 15). No final dessa fase, o endométrio também passa a expressar receptores de progesterona, processo fundamental para a próxima fase. Figura 15: Alterações endometriais na fase proliferativa. Note o aumento da espessura endometrial e do número de glândulas. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 36 3. Fase secretora 5.2.3 SECRETORA Logo após a ovulação, o endométrio já possui receptores de progesterona. Esses receptores inibem os receptores de estrogênio, reduzindo a atividade proliferativa endometrial. Agora começa a fase de diferenciação das glândulas, que se tornam mais tortuosas e começam a secretar glicogênio e glicoproteínas, por isso o nome de “fase secretora” (figura 16). Essas substâncias são importantes na nutrição do embrião em estágios iniciais após a implantação. As arteríolas espiraladas tornam-se menos resistentes, para facilitar a implantação e nutrição do embrião. Figura 16: Fase secretora DATAÇÃO HISTOLÓGICA DO ENDOMÉTRIO A avaliação do estado endometrial (proliferativo ou secretor) pela biópsia de endométrio já foi bastante utilizada. Hoje, a evidência mostra que não é um teste acurado para investigação de patologias como infertilidade ou perda gestacional precoce. Entretanto, isso ainda costuma ser cobrado em provas. Depois de tudo que nós já estudamos sobre ciclo menstrual, fica fácil entender como isso pode ser cobrado: O que esperamos encontrar na biópsia de endométrio na primeira metade do ciclo? Endométrio proliferativo! E na segunda metade? Endométrio secretor! Se uma paciente chega com biópsia de endométrio do 21º dia do ciclo (segunda metade do ciclo) com endométrio proliferativo, o que podemos dizer? Que ela não ovulou! Lembre-se: ovulação -> formação de corpo lúteo -> produção de progesterona -> endométrio secretor! PONTOS-CHAVE DO CICLO UTERINO 1. Fase proliferativa: estrogênio -> proliferação glandular e estromal com atividade mitótica; 2. Fase secretora: progesterona -> edema estromal e secreção glandular -> prepara/estabiliza o endométrio para implantação; 3. Menstruação: reação inflamatória + isquemia tecidual -> descamação da camada funcional Como vimos, o pico da progesterona é no meio da fase lútea (sete dias após a ovulação). Essa é a fase em que o endométrio está mais preparado para a implantação, com atividade secretora máxima das glândulas e edema estromal, período chamado de “janela de oportunidade”. Caso a implantação do embrião não ocorra, vimos que, a nível ovariano, ocorre o processo de luteólise. A nível endometrial, também há liberação de enzimas proteolíticas e prostaglandinas pelo endotélio dos vasos endometriais. Isso leva a espasmos e isquemia da musculatura endometrial, que culminam na descamação de toda a camada funcional do endométrio. O fluxo menstrual é composto, portanto, da camada funcional endometrial, exsudato inflamatório, hemácias e enzimas proteolíticas. A queda hormonal levará ao aumento do FSH e produção de estrogênio. Isso, em conjunto com a vasoconstrição das artérias espiraladas e a formação de microtrombos locais, parará o sangramento e iniciará novo ciclo. m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ m e d v i d e o s . c o m Có pi a nã o é ro ub o ♥ Estratégia MED Ciclo MenstrualGINECOLOGIA Prof. Monalisa Carvalho | Curso Extensivo | 2023 37 (SP - PUC SOROCABA - 2023) CAI NA PROVA REFERÊNCIA: PALTER, S.F. & OLIVE, D.L Cap.7 In: BEREK, J..S Novak Tratado de Ginecologia Auto-avaliação e Revisão, Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2005. Com base no gráfico acima assinale a alternativa CORRETA: A) O hormônio representado pela linha 2 atua sobre o folículo, induzindo a atresia imediata; B) O hormônio representado pela linha 1 estimula o endométrio a desenvolver mitoses e crescimento das arteríolas espiraladas; C) A apoptose do corpo lúteo propiciará a manutenção da produção