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TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Rua Anseriz, 27, Campo Belo – 04618-050 – São Paulo, SP. Fone: 11 3093-3300 www.segmentofarma.com.br • segmentofarma@segmentofarma.com.br • Cód. da publicação: 22999.05.2018 O conteúdo desta obra é de inteira responsabilidade de seu(s) autor(es). Produzido por Segmento Farma Editores Ltda., sob encomenda de SOBRAFO, em maio de 2018. MATERIAL DE DISTRIBUIÇÃO EXCLUSIVA À CLASSE FARMACÊUTICA. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Proibida a reprodução total ou parcial desta obra, por qualquer sistema, sem prévio consentimento da Segmento Farma Editores Ltda. TODOS OS DIREITOS RESERVADOS À SEGMENTO FARMA EDITORES. DADOS INTERNACIONAIS DE CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO (CIP) GATO, Maria Inês Rodrigues (coord.) C755 Transplante de células-tronco hematopoéticas: introdução para farmacêuticos / Coodernação e revisão Maria Inês Rodrigues Gato; Autores Amanda Nascimento dos Reis, Andrea Tofani, Carolina Ferreira dos Santos et al. – São Paulo: Segmento Farma, 2018. 70 p., il. Inclui bibliografia ISBN 1. Células-tronco hematopoéticas - Transplante. I. Reis, Amanda Nascimento dos. II. Tofani, Andrea. III. Santos, Carolina Ferreira dos. IV. Título. CDD 616.99441 IMPRESSO NO BRASIL 2018 Índice para catálogo sistemático 1. Sistema hematopoético-lítico 573.155 2. Células-tronco: Transplante 616.99441 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Coordenação e revisão Maria Inês Rodrigues Gato Autores Amanda Nascimento dos Reis Andrea Tofani Carolina Ferreira dos Santos Cintia Vecchies Morassi Douglas Coutinho Ribeiro da Costa Fumiko Takahashi Ito Maria Inês Rodrigues Gato Paula Ferreira Castro Paulo Roberto Villa Rodrigo Spineli Macedo Colaboradores Anselmo Rodrigues dos Santos Bruna de Abreu Dias Costa Camila Ragonha Enciso Carlos Henrique Moreira Da Cunha Christopher Lucas Negrete Danilo Belchior Ponciano Jaqueline Soares de Moraes Lima Jefferson Silva Martins Larissa Sabino Lygia Leão Fernandes Mariana Perez Esteves Silva Nathalia Gonsalez Lainetti Samanta Oliveira da Silva Realização: Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia Gestão 2016-2018 Presidente: Mário Jorge Sobreira da Silva Vice-presidente executivo: Pablicio Nobre Gonçalves Vice-presidente técnico-científico: Ney Moura Lemos Pereira Diretor técnico-científico: Elaine Lazzaroni Moraes Diretora de comunicação: Annemeri Livinalli Diretora administrativo-financeira: Mayde Seadi Torriani Diretor de assuntos regionais: Rafael Oscar Risch Diretora secretária: Cláudia Lara Fonseca Sumário Apresentação Prefácio Agradecimentos Introdução Mobilização Condicionamento Prevenção e tratamento de complicações infecciosas Prevenção e tratamento de complicações não infecciosas Transplante de células-tronco hematopoéticas em pediatria Uso e acesso a medicamentos na pós alta hospitalar 15 25 29 37 49 57 67 Apresentação No momento atual, com o surgimento de novos centros de transplante de células-tronco hematopoéticas e sendo esta uma modalidade com- plexa de terapia, identificou-se a necessidade de haver profissionais farmacêuticos integrados e capazes de garantir maior segurança ao pa- ciente durante todo o tratamento. No intuito de aprimorar os conhecimentos em transplante de células- -tronco hematopoéticas (TCTH), a Sociedade Brasileira de Farmacêuti- cos em Oncologia (SOBRAFO) idealizou a elaboração do material inti- tulado Transplante de células-tronco hematopoéticas: introdução para farmacêuticos, fruto do esforço de farmacêuticos com experiên- cia em TCTH e que atuam em centros de referência. O conteúdo visa a auxiliar a busca de informações de forma prática e objetiva e contri- buir com o aprimoramento e consolidação do farmacêutico na equipe multiprofissional. Esta edição está organizada em sete capítulos, os quais abrangem os princípios básicos do transplante e a atuação do farmacêutico clínico. Esperamos que o conteúdo deste material seja fonte para aprendizado e consulta no dia a dia do profissional farmacêutico que atua ou que tenha interesse na área de Farmácia Clínica e Atenção Farmacêutica em TCTH. Maria Inês Rodrigues Gato Coordenadora Ex-diretora técnico-científica da SOBRAFO Prefácio O transplante de células tronco-hematopoéticas (TCTH) foi regulamentado no Brasil em 1997, pela publicação da Lei no 9.434. Para a realização do procedimento, além da existência de infraestrutura adequada, é fundamental que haja uma equipe mul- tiprofissional altamente especializada. O farmacêutico exerce papel importante no TCTH, não apenas por ser o responsá- vel pelo preparo dos medicamentos utilizados no procedimento, mas também por contribuir clinicamente para efetividade, qualidade e segurança do paciente trans- plantado. Para tanto, é fundamental que o profissional compreenda plenamente conceitos, modalidades e aplicações desta modalidade de tratamento. Neste sentido, é extremamente oportuna a publicação do presente material. A obra foi estruturada em sete capítulos que objetivam, de forma sistematizada, instru- mentalizar os farmacêuticos para a atuação no TCTH. Além das principais definições, o texto apresenta os esquemas terapêuticos utilizados em cada etapa do procedi- mento e as estratégias que podem ser empregadas em casos de complicações rela- cionadas ao tratamento. Trata-se de um importante material de consulta para profis- sionais farmacêuticos que atuam na área e de uma ótima referência para alunos de graduação e pós-graduação. A excelência do conteúdo apresentado neste material é resultado da participação de diversos farmacêuticos com vasta experiência no acompanhamento de pacien- tes em TCTH. Em nome da diretoria da SOBRAFO, agradeço imensamente a disponi- bilidade e a generosidade de cada um dos colaboradores desta obra. Espero que o presente material possa contribuir fortemente para a qualificação da atuação do farmacêutico na área de transplante. Uma ótima leitura! Mario Jorge Sobreira da Silva, D.Sc, Farmacêutico chefe da Divisão de Ensino do Instituto Nacional de Câncer Presidente da Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia (SOBRAFO) – 2016-2018 Agradecimentos A Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia agradece à Comissão de Farmácia em TCTH, que vislumbrou e encabeçou esse projeto. Aos autores, que cuidadosamente selecionaram os temas dos capítu- los e desenvolveram o conteúdo. Àqueles que deram apoio à elaboração do conteúdo, direta ou indire- tamente, aqui listados como colaboradores. Diretoria SOBRAFO 15 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Introdução DEFINIÇÃO O transplante de células-tronco hemato- poéticas (TCTH) é uma modalidade de tra- tamento para algumas doenças que afetam principalmente as células do sangue, como as doenças linfoproliferativas e as mielopro- liferativas, em hemoglobinopatias e em ou- tras doenças malignas e benignas. O TCTH tem como objetivo substituir a medula ós- sea doente por células normais, que podem ser do próprio paciente (autólogo) ou de doador (alogênico aparentado ou não apa- rentado) e que vai reconstituir uma medula saudável. É na medula óssea que se encon- tram em maior quantidade as células-tron- co hematopoéticas (CTH), responsáveis pela geração das células sanguíneas (eritrócitos, leucócitos e plaquetas).1 HISTÓRICO Apesar do TCTH ter sido idealizado há mais de 100 anos, o primeiro procedimento so- mente aconteceu com sucesso em humanos a partir da década de 1960, evoluindo con- sideravelmente nos últimos 50 anos – após a identificação do complexo principal de histocompatibilidade (do inglês, Major Histo- compatibility Complex – MHC). Após intensos estudosde 14 dias.1,5 Quadro 6. Profilaxia e tratamento das principais infecções parasitárias1,5,11 Profilaxia Tratamento Strongyloides stercoralis Ivermectina 200 µg/kg/dia VO por 2 dias – repetir em 2 semanas Terapia combinada: Ivermectina 200 µg/kg/dia VO + Tiabendazol 25 mg/kg/dia por 14 dias ou até resolução sintomática e teste negativo do parasitológico Toxoplasma gondii SMX+TMP 400 + 80 mg 3x/semana Terapia de indução (6 semanas): Pirimetamina 200 mg VO, seguido de 75 mg/ dia + Ácido folínico 10-25 mg/dia VO e Sulfassalazina 1 g VO se 60 kg 6/6 horas 47 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Referências 1. Nucci M, Maiolino A. Infecções em transplante de medula óssea. Medicina. 2000;33(3):278-93. 2. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J, et al; Center for International Blood and Marrow Research; et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. 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Parasitic Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016; 8(1): e2016035. 48 49 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS INTRODUÇÃO As principais complicações não infecciosas são abordadas neste capítulo. Seu diagnós- tico e tratamento precoce podem mudar o prognóstico dos pacientes receptores de transplante de células-tronco hematopoéti- cas (TCTH). DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) é um fenômeno biológico comple- xo, no qual as células do doador reagem contra as células do hospedeiro; representa uma das principais causas de morbidade e mortalidade em transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas.1 É caracte- rizada por uma manifestação clínica pleo- mórfica, na qual células do linfócito T do doador reconhecem os antígenos do hos- pedeiro como estranhos ao organismo, de- sencadeando resposta imunológica contra os mesmos.2,3 A DECH é classificada de duas formas: � Aguda: geralmente ocorre em até 100 dias após a realização do transplante, comprometendo a pele (exantema), o trato gastrintestinal (náusea, vômito e diarreia) e o fígado (icterícia, aumento de enzimas hepáticas);1,4 Prevenção e tratamento de complicações não infecciosas � Crônica: ocorre após mais de 100 dias do transplante, caracterizada por lesões semelhantes a distúrbios autoimunes, como erupções (esclerodermias), dismo- tilidade esofágica e hepatopatia colestá- tica (obstrutiva).3 A imunossupressão constitui uma estra- tégia farmacológica primária para prevenir a DECH, e geralmente inclui o uso de anticorpos antilinfócitos T e de inibidores de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo).4,5 Para o tratamen- to, é imprescindível considerar o órgão acome- tido e a graduação da toxicidade, além de se avaliar as particularidades de cada paciente. A American Society for Blood and Marrow Trans- plantation (ASBMT) recomenda o uso de me- tilprednisolona 2 mg/kg/dia ou de prednisona 2,5 mg/kg/dia como primeira linha de trata- mento sistêmico. À medida que ocorra me- lhora clínica, considera-se a retirada gradual da corticoterapia, com ajustes da dose de 0,2 mg/kg/dia, a cada 3 a 5 dias, reduzindo a ve- locidade dos ajustes quando atingir 20 mg/dia.6 A ausência de resposta ou refratarieda- de ao esquema de primeira linha implica escolha de outros regimes terapêuticos. Deve-se considerar os tratamentos prévios realizados, a toxicidade, as interações me- dicamentosas, o custo, a experiência e a 50 familiaridade da equipe médica com deter- minados fármacos e procedimentos.6 Na Figura 1 estão descritos os medicamentos utilizados no manejo inicial da DECH agu- da conforme gravidade. O tratamento de segunda linha baseia-se na utilização de imunoglobulina antitimó- cito humano, etanercepte, infliximabe, da- clizumabe e fotoaférese extracorpórea. Pos- teriormente, como terceira linha, pode-se utilizar metotrexato, pentostatina, células mesenquimais e alentuzumabe.1 Além das terapias estabelecidas pelo úl- timo consenso da SBTMO, outros agentes mostram-se promissores no tratamento da DECH, como rituximabe, mesilato de imatini- be e ruxolitinibe.4 No Quadro 1, estão descritos os medica- mentos utilizados no manejo da DECH con- forme graduação e diagnóstico. A associação de imunossupressores muitas vezes é feita para garantir adequa- da profilaxia da DECH. Entre as associações mais comuns, estão: � Ciclosporina e metrotexato (CsA+MTX);12 � Tacrolimo e metrotexato;13 � Tacrolimo, micofenolato de mofetila e ci- clofosfamida.14 Figura 1. Algoritmo para tratamento inicial da DECH aguda segundo as diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO) 2012 1 Diagnóstico e graduação Iniciar 1 mg/kg de corticoide (oral ou endovenoso) Graduação I Graduação III‐IV Otimizar nível de ciclosporina e maximizar agentes tópicos Iniciar metilprednisolona endovenosa 2 mg/kg Otimizar nível de ciclosporina e maximizar agentes tópicos Otimizar nível de ciclosporina e maximizar agentes tópicos Graduação II 51 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 1. Imunossupressores utilizados no tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro FÁRMACO DOSES E POSOLOGIA Ciclosporina (CSA)7 Início geralmente no D-1, dose IV de 3 mg/kg dividida em duas aplicações. Nível sérico desejado: 200-300 mg/L nas 3 ou 4 primeiras semanas e 100-200 mg/L após esse período Tacrolimo (FK506)8 Início no D-3, dose IV de 0,02 mg/kg em infusão contínua. Nível sérico desejado: 5 a 10 ng/mL Metotrexato (MTX)9 Dose de 5 -10 mg/m2 nos dias +1, +3, +6 e +11 Micofenolato de Mofetila (MMF)10 Dose 30-45 mg/kg do D+5 até D+35 Ciclofosfamida (CTX)11 Dose 50 mg/kg no D+3 e D+4 MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA Microangiopatia trombótica (MAT) associa- da ao transplante é uma doença multifato- rial resultante da lesão endotelial vascularsistêmica e que pode ser desencadeada por diversos mecanismos durante o processo do transplante.15 Esta síndrome é caracteri- zada por anemia hemolítica, trombocitope- nia e evidente dano aos órgãos (particular- mente insuficiência renal aguda) e acomete entre 10% a 20% dos pacientes submetidos ao TCTH, sendo menos frequente no trans- plante autólogo.16 Várias doenças compreendem a cate- goria de MAT, incluindo púrpura trombo- citopênica trombótica (PTT), síndrome hemolítica urêmica típica (SHU) e atípica (aSHU).17 Diversos fatores podem favorecer o desenvolvimento da MAT, conforme de- monstrado no Quadro 2. O diagnóstico de MAT é um processo difícil de ser identificado, uma vez que as principais manifestações são semelhantes aos sinais e sintomas de outras complica- ções associadas ao transplante, como as do regime de condicionamento e as das infec- ções oportunistas.16 Há relatos de benefício do uso do ácido ei- cosapentaenoico (1,8 g/dia VO, iniciando três semanas antes do transplante até D+180) na profilaxia de MAT, pois este contribui com a redução da resposta inflamatória.19 Quadro 2. Fatores que contribuem para o desenvolvimento da MAT18 Fatores de Risco Exemplos Regime de condicionamento Total Body Irradiation (TBI). Altas doses de bussulfano, fludarabina, pentostatina Tipo de doador Doador não aparentado Imunossupressão Uso de inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimo). Uso de inibidores de mTOR (sirolimo) Infecção Infecções iatrogênicas: bacteriana, fúngica, viral (CMV, HHV-6) Transplante Doença do enxerto contra o hospedeiro. Incompatibilidade ABO CMV: Citomegalovírus; HHV-6: Herpesvírus humano-6; mTOR: Proteína-alvo da rapamicina em mamíferos 52 Em relação ao tratamento, diversas con- dutas são propostas em literatura, confor- me demonstrado no Quadro 3. SÍNDROME OBSTRUTIVA SINUSOIDAL A síndrome obstrutiva sinusoidal (SOS), antes denominada doença veno-oclusiva (DVO), caracteriza-se por hepatomegalia, dor abdominal, hiperbilirrubinemia, ascite e ganho de peso. Acomete pacientes subme- tidos ao TCTH, devido à lesão endotelial e à dos hepatócitos, secundária à terapia citor- redutora dos regimes de condicionamento. A SOS ocorre normalmente nos primeiros trinta dias do transplante.4 Na maioria dos casos, a SOS resolve-se espontaneamente, e aqueles que evoluem para a falência de múltiplos órgãos (forma grave de SOS) têm uma taxa de mortalida- de superior a 80%, representando uma das principais complicações do TCTH.4 O medicamento defibrotida apresenta-se como a única opção para o tratamento da SOS em adultos e em crianças. Entretanto, sua eficácia depende do início imediato do agente, logo que o paciente apresente qualquer sinal de comprometimento hepá- tico compatível com a doença.4 O tratamen- to com defibrotida é recomendado na dose de 6,25 mg/kg a cada 6 horas (25 mg/kg/ dia), por duração de pelo menos 21 dias.25 No Quadro 4, há um resumo dos fatores de risco para ocorrência de SOS. O monitoramento destes pacientes deve ser contínuo, incluindo o controle de me- didas antropométricas, de sinais vitais e do balanço hídrico; o acompanhamento dos exames laboratoriais, principalmente os de função hepática (transaminases, bilirrubina, fibrinogênio, tempo de tromboplastina par- cial, fosfatase alcalina, amilase). Restringir o uso de medicamentos potencialmente he- patotóxicos e avaliar as interações medica- mentosas. MUCOSITE ORAL A mucosite oral (MO) é uma das compli- cações mais significativas do TCTH e está Quadro 3. Tratamento proposto para MAT Medicamento/Conduta Comentários/Observações Retirada dos inibidores de calcineurina Substituição por corticosteroides ou por outros agentes imunossupressores20 Opções Terapêuticas: micofenolato de mofetila e azatioprina21 Importante lembrar que o micofenolato de mofetila e a azatioprina podem ter início de ação tardio, necessitando de aumento de dose dos corticosteroides em caso de MAT na presença de DECH21 Plasmaférese Devido à limitação disponível de literatura, o comitê Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT-CTN) acredita que o uso universal da plasmaférese para MAT não pode ser considerado um padrão de cuidado20 Eculizumabe Adultos: 900 mg, 1x/semana, durante 4 semanas, seguido pela dose de manutenção de 1.200 mg a cada 14 dias22 Rituximabe 375mg/m² 1 x/ semana, por 4 semanas23 Defibrotida EV: Indução – 25 mg/kg/dia em 4 doses divididas durante pelo menos 4 a 6 semanas (até 2 semanas da remissão completa da MAT); consolidação (acima de 6 semanas). Para mal respondedor, o quadro deve ser avaliado24 DECH: Doença do enxerto contra o hospedeiro; MAT: Microangiopatia trombótica; PTT: Púrpura trombocitopênica trombótica 53 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 4. Principais fatores de risco associados ao desenvolvimento de SOS26 Fatores relacionados ao transplante Fatores relacionados ao paciente Fatores relacionados à função hepática Doador não aparentado Doador HLA incompatível Regime de condicionamento baseado em bussulfano Exposição à radiação ionizante (TBI) Segundo TCTH Enxerto sem depleção de células T Condicionamento mieloablativo Idade avançada Mulheres que fazem uso do anticoncepcional noretisterona Fatores genéticos (polimorfismo GSTM1, alelo C282Y) Doença avançada Síndrome metabólica Talassemia Bilirrubina sérica > 1,5 x LSVR Transaminases > 2,5x LSVR Uso de fármacos potencialmente hepatotóxicos (azóis, gentuzumabe ozogamicina, anfotericina B, entre outros) Cirrose hepática Fibrose hepática Acúmulo de ferro Hepatite viral HLA: Human leucocyte antigen; LSVR: Limite superior do valor de referência; TCTH: Transplante de células-tronco hematopoéticas envolvida em hospitalização prolongada, com uso de opioides e na incidência de in- fecções oportunistas. A MO é o resultado de danos nos tecidos epitelial e conjuntivo pelos efeitos tóxicos do regime de condi- cionamento do TCTH.27 As manifestações clínicas incluem sinais e sintomas de inflamação, variando de eri- tema leve, edema e dor a quadros de dor intensa e ulceração que requeiram suporte analgésico. A MO grave interfere na fala, na alimentação e na deglutição, resultando em desidratação, desnutrição e na manifesta- ção de infecções oportunistas, com impacto negativo na qualidade de vida.27 A gravidade da MO é comumente avalia- da pela escala de toxicidade oral, em uma graduação estabelecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS). No Quadro 5, apresentamos a graduação dos eventos ad- versos conforme a gravidade da MO. Não há consenso quanto ao esquema mais eficaz para prevenção e tratamento da MO. Várias terapias foram testadas – den- tre elas, o uso do fator de crescimento para queratinócitos, aplicação de anti-inflamató- rios (como a benzidamina), bochechos com clorexidina não alcoólica, uso de crioterapia no momento da quimioterapia e lasertera- pia.29 O laser de baixa intensidade aumen- ta o metabolismo celular, atuando como analgésico, anti-inflamatório e reparador da lesão da mucosa.28 Independentemente da terapia adotada, a higiene bucal e as condi- ções da mucosa oral são consideradas fun- damentais no controle da MO.29 Quadro 5. Classificação da MO28 Grau 0 Sem alterações Grau I Eritema Grau II Eritema, dor, dificuldade para alimentar-se Grau III Presença de úlceras, necessitando de analgésicos e impossibilitando a alimentação Grau IV Presença de necrose, necessitando de alimentação parenteral 54 Referências 1. Hamerschlak N, Bouzas LF da S, Seber A, Silla L, Ruiz MA. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea 2012. 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Einstein. 2011;9(2):201-6. 56 57 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS INTRODUÇÃO Na prática clínica, a prescrição de medica- mentos em pediatria deve empregar do- ses que gerem efeitos farmacológicos com toxicidade mínima. Desta forma, as carac- terísticas fisiológicas, bem como o perfil farmacocinético dos fármacos no paciente pediátrico, tornam-se fatores determinan- tes para uma prescrição racional.1 As características fisiológicas dos pacien- tes pediátricos variam, principalmente, na primeira década de vida, quando ocorrem mudanças na composição corporal e na função dos órgãos mais importantes para o metabolismo e para a excreção dos fárma- cos. Para compreender como o crescimento afeta a farmacocinética dos medicamentos, é necessário conhecer a influência da ida- de nos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção:2 � Absorção: em crianças, a maioria dos medicamentos é administrada por via oral. Mudanças no pH intraluminal em vários pontos do trato gastrintestinal po- dem afetar tanto a estabilidade quanto o grau de ionização de alguns fármacos, modificando a quantidade disponível para absorção.2 Em pacientes neonatos, o esvaziamento gástrico é mais prolon- gado, alcançando valores de um adulto Transplante de células-tronco hematopoéticas em pediatria entre os 6 e 8 meses de vida. Além dis- so, a flora intestinal só desenvolver-se-á completamente na adolescência,3 o que pode alterar a fração de fármaco me- tabolizado e disponível para absorção, como ocorre com a digoxina em crianças lactentes, por exemplo. � Distribuição: mudanças na composi- ção corporal idade-dependentes po- dem alterar o espaço fisiológico que um fármaco tem para ser distribuído. Afração de água corporal no feto é muito alta e vai diminuindo a partir do nasci- mento, embora a população pediátrica possua nível muito mais alto de água corporal do que os adultos; desta ma- neira, as características hidrofílicas ou lipofílicas dos medicamentos afetam sua distribuição. Alterações nas con- centrações de proteínas plasmáticas (principalmente a albumina) também influenciam na distribuição dos medi- camentos, uma vez que a redução da quantidade de proteínas plasmáticas totais leva ao aumento da fração livre de fármacos, aumentando a disponibi- lidade da fração ativa podendo levar a intoxicações medicamentosas.2,3 � Metabolismo: o metabolismo pode ocorrer em vários tecidos, porém a maior 58 parte dos fármacos é metabolizada no fígado:3 • Metabolismo de fase 1: na idade pré-escolar, algumas isoformas do citocromo P450 aumentam sua ca- pacidade metabólica. Estas altera- ções podem resultar na diminuição da ação farmacológica dos medica- mentos, uma vez que estes podem ser metabolizados de forma muito rápida. As alterações são atenua- das conforme a criança alcança a puberdade.3,4 • Metabolismo de fase 2: as reações de conjugação, por volta de 2 a 4 anos de idade, alcançam os valo- res de um indivíduo adulto. Desta forma, os fármacos que necessitam deste processo para ser metaboliza- dos acumulam-se nos primeiros me- ses de vida.3 � Excreção: o principal órgão excretor de fármacos é o rim, e a maturação da fun- ção renal inicia-se na organogênese fetal e completa-se na infância. A taxa de filtração glomerular e o fluxo sanguíneo renal são menores nos recém-nascidos, porém al- cançam valores de um adulto entre 6 me- ses a 1 ano de vida.3 Em geral, mudanças no desenvolvimento da função renal po- dem alterar a depuração plasmática, com- prometendo a eliminação de medicamen- tos e aumentando o risco de toxicidade.2 FONTES DE CÉLULAS As CTH de sangue periférico são coletadas por um procedimento de aférese, o que pode ser um problema para crianças pe- quenas com dificuldade de acesso venoso. Este é um ponto que deve ser considerado na decisão pela fonte de células, uma vez que pode ser necessária a implantação de um cateter venoso central em doadores sadios.5 Quanto à eficácia do transplante, estu- do de Chu et al. em pediatria demonstrou que o uso de células periféricas do doador resultou em maior incidência de DECH crô- nica e de maior mortalidade relacionada ao transplante, recomendando como fonte de células a medula óssea.6 INDICAÇÕES DO TCTH EM PEDIATRIA A população pediátrica apresenta par- ticularidades para indicação do TCTH, uma vez que as neoplasias hematológicas possuem maior chance de cura apenas com quimioterapia. Além disso, há maior número de indicações em doenças não malignas, e a metabolização de alguns agentes quimioterápicos ocorre de modo diferente do que nos adultos.5 O Quadro 1 resume as indicações para o TCTH em pediatria. ESQUEMAS DE CONDICIONAMENTO EM PEDIATRIA No Quadro 2, estão descritos os protoco- los para uso em pacientes pediátricos com indicações de TCTH. É importante citar que estes protocolos são passíveis de modifi- cações de acordo com as condições indivi- duais do paciente e/ou conforme a expe- riência do serviço de transplante. 59 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH em pacientes pediátricos (continua) TCTH Alogênico Protocolo Potencial emetogênico9 Indicação Observações VP16-TBI10 VP16 60 mg/kg IV no D-3 TBI 2 x 2 Gy D-6 a D-4 Alto LLA - A apresentação do etoposídeo contém PEG300 como veículo de solubilização, que pode degradar dispositivos de plástico, acrílico ou ABS (acrilonitrila, butadieno e estireno) quando usado não diluído11,12 - Para altas doses, o medicamento pode ser dado sem diluição12 - Infundir lentamente altas doses de etoposídeo para evitar risco de hipotensão Bu-Cy-Mel8,13 Bussulfano 4,8 mg/kg/dia IV de D-9 a D-6 Ciclofosfamida 60 mg/kg/dia IV de D-4 a D-3 Melfalana 140 mg/m² IV no D-2 Alto JMML - Profilaxia para DECH com ciclosporina 3 mg/kg em infusão contínua - Para não aparentado, associar MTX 15 mg/m² IV no D+1, 10mg/m² no D+3, no D+6 e no D+11. Também podem ser associados alentuzumabe ou timoglobulina - Estes pacientes apresentam alto índice de recaída, sendo interessante a retirada precoce da imunos- supressão, para maximizar o efeito enxerto contra a JMML14 *Bu-Flu12,15 Bussulfano 3,2 mg/kg/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3 Fludarabina 40 mg/m²/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3 ou 30 mg/m²/dia IV por 5 dias Timoglobulina para não aparentado *Importante: existem variações para este esquema Alto Leucemia mieloide crônica Osteopetrose - Profilaxia de DECH com ciclosporina e MTX7 - Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano - Doses de bussulfano podem ser ajustadas conforme nível sérico (de acordo com protocolo e doença) Quadro 1. Indicações de TCTH em pediatria7,8 Neoplasias Hematológicas Doenças Benignas Leucemias Síndromes de falência medular Síndromes mieloproliferativas Imunodeficiências primárias Síndromes mielodisplásicas Erros inatos do metabolismo Histiocitoses Linfoma de Hodgkin Linfoma não Hodgkin Tumores sólidos: neuroblastoma, tumor de células germinativas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de Wilms (transplante autólogo) 60 TCTH Alogênico Protocolo Potencial emetogênico9 Indicação Observações Flu-Mel-Alentuzumabe16 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV de D-7 a D-3 Melfalana 140 mg/m² IV no D-2 Alentuzumabe 0,2 mg/kg/dia de D-8 a D-4 Moderado Histiocitoses - O alentuzumabe parece ser importante como parte do regime de condicionamento devido ao potencial mecanismo de ação contra a própria histiocitose hemofagocítica8 Flu-Mel-Alemtuzumabe17 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV de D-7 a D-3 Melfalana 140mg/m² IV no D-2 Alentuzumabe 0,2 mg/kg/dia de D-8 a D-4 Moderado Imunodeficiências primárias - Profilaxia para DECH com ciclosporina e MMF17 Flu-Bu-Mel-ATG18 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV de D-10 a D-5 Bussulfano 4 mg/kg/dia IV de D-8 a D-5 Melfalana 4 mg/kg IV Imunoglobulina antilinfócitos de coelho 10 mg/kg/dia de D-4 a D-1 Alto Erros inatos do metabo- lismo – Síndrome de Hurler - Atenção para a diferença entre a imunoglobulina an- titimócito e a imunoglobulina antilinfócito de coelho (NÃO são equivalentes na dose) Treossulfano-Fludarabina-Tiotepa15 Treossulfano 14 g/m²/dia IV de D-7 a D-5 Fludarabina 40 mg/m²/dia IV de D-6 a D-3 Tiotepa 5 mg/kg/dose IV no D-4 dividido em duas doses Moderado Osteopetrose - Profilaxia para DECH com ciclosporina 3 mg/kg/dia em infusão contínua (a partir do D-5), pode ser adicio- nado MMF a partir do dia da infusão de células15 - Estes pacientes merecem atenção especial para o de- senvolvimento de SOS. Após a pega, é comum que os pacientes apresentem hipercalcemia, proveniente da reabsorção óssea, que é iniciada com a normalização da atividade osteoclástica15 Flu-Tiotepa-ATG8 Fludarabina 40 mg/m² IV de D-5 a D-2 Tiotepa 5 mg/kg/dia IV de D-8 a D-6 ATG de coelho (as doses são definidas individualmente) D-8 a D-7 Moderado Citopenia refratária - Profilaxia para DECH com ciclosporina - Associar MTX para não aparentados Bu-Cy-Mel8 Bussulfano Ciclofosfamida Melfalana As doses são definidas conforme a doença e paciente Alto Anemia refratária com excesso de blastos (AREB) e anemia refratária com excesso de blastos em transfor- mação (AREB-t) - Profilaxia de DECH com ciclosporina - Associar MTX, ATG ou alentuzumabe para os não aparentados8 Ciclofosfamida-ATG7 Ciclofosfamida 60 mg/kg IV de D-6 a D-3 ATG de coelho 5 mg/kg de D-3 a D-1 Moderado Anemia de Fanconi (para TCTH com doador aparentado) - Proceder com hiper-hidratação e administrar mesna 160% da dose de ciclofosfamida, dividida em cinco doses nas horas 0, 3, 6, 9 e 12 do início da infusão da ciclofosfamida Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH em pacientespediátricos (continuação) 61 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH em pacientes pediátricos (continuação) TCTH EM CONDIÇÕES ESPECIAIS LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) Ainda não há consenso quanto ao proto- colo de condicionamento a ser adotado no transplante de pacientes com LMA. O con- dicionamento com irradiação corporal total, quando comparado à quimioterapia, não melhora a sobrevida dessas crianças.21 TUMORES SÓLIDOS Para o tratamento de tumores sólidos pe- diátricos, na evidência de uma resposta clí- nica parcial ou completa à quimioterapia, opta-se majoritariamente pelo transplante autólogo.7 No neuroblastoma, recomenda-se a combinação de etoposídeo, melfalana e carboplatina, sendo que a combinação bussulfano e melfalana parece ser igual- mente efetiva e é o principal esquema de condicionamento usado atualmente.8 Após o transplante, recomenda-se man- ter o tratamento com isotretinoína (ácido cis-retinóico). Atenção para não confundir isotretinoína com o ácido trans-retinoico (ATRA).7,8 No caso de tumores do sistema nervoso central (SNC), muitos utilizam tiotepa no condicionamento, devido à boa penetração em SNC.7 TCTH Alogênico Protocolo Potencial emetogênico9 Indicação Observações Fludarabina-Ciclofosfamida-ATG8 Fludarabina 125 mg/m² IV dose fracio- nada entre D-6 a D-2 Ciclofosfamida 60 mg/kg IV dose fracio- nada entre D-6 a D-3 ATG de coelho 5 mg/kg IV dose fracionada entre D-3 a D-1 Moderado Síndrome de falências medulares hereditárias: anemia de Fanconi (para TCTH com doador não aparentado); disceratose congênita - Proceder com hiper-hidratação e administrar mesna 160% da dose de ciclofosfamida, dividida em cinco doses nas horas 0, 3, 6, 9 e 12 do início da infusão da ciclofosfamida - Profilaxia de DECH com ciclosporina + MTX quando a fonte de células for da medula óssea e ciclosporina + MMF quando a fonte for de sangue de cordão umbilical8 Bu-Cy-ATG7,19 Bussulfano IV D-9 a D-6 (AUC 900- 1.100 μmol / min/L) Ciclofosfamida 50 mg/kg/dia IV D-5 a D-2 ATG de coelho D-4 a D-2 Alto Anemia falciforme - Muitos grupos têm usado esquema de intensidade reduzida, associando bussulfano a fludarabina e ATG ou alentuzumabe20 AF: anemia de Fanconi; ATG: imunoglobulina antitimócito; Bu: bussulfano; Cy: ciclofosfamida; DECH: doença do enxerto contra o hospedeiro; JMML: leucemia mielomonocítica juvenil; LLA: leucemia linfoide aguda; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia mieloide crônica; Mel: melfalana; MMF: micofenolato de mofetila; MTX: metotrexato; PEG: polietilenoglicol; SOS: síndrome de obstrução sinusoidal; TBI: total body irradiation; TCTH: transplante de células-tronco hematopoéticas; VP16: etoposídeo. 62 IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS Como os portadores de imunodeficiên- cias combinadas graves (SCID – Severe Combined Immune Deficiency) possuem ausência total de linfócitos T, não são ca- pazes de rejeitar o enxerto no momento do transplante, tornando desnecessária a quimioterapia realizada pré-transplante para possibilitar a enxertia. Além dessa vantagem, esses transplantes têm menor incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro e a presença de linfócitos T maduros no enxerto leva à rápida prolife- ração dessas células, conferindo defesa às infecções.5 Para os pacientes portadores de doen- ça granulomatosa crônica, os transplantes alogênicos obtiveram melhores resultados com o uso de regimes de intensidade re- duzida.8 COMPLICAÇÕES TARDIAS Apesar de os pacientes pediátricos possuí- rem complicações comuns às apresentadas pelos adultos (como maior suscetibilidade às infecções oportunistas), deve-se conside- rar um impacto maior das complicações de longo prazo, uma vez que as crianças pos- suem maior expectativa de vida.5 Assim, merecem especial atenção as al- terações endócrinas, que podem prejudicar o processo de crescimento, o desenvolvi- mento físico e o neuropsicológico, a inferti- lidade, a osteoporose e as lesões de órgãos (hepatite, disfunção renal, complicações oculares). A doença maligna secundária é outra complicação de longo prazo que não pode ser ignorada no universo do trans- plante pediátrico.22 ORIENTAÇÃO NA PÓS-ALTA HOSPITALAR O paciente pediátrico constitui um grupo excluído dos protocolos de pesquisa clínica, principalmente no estudo de fármacos, devi- do a questões éticas em relação à sua partici- pação em ensaios clínicos. O emprego de no- vas tecnologias para o tratamento de crianças resulta, portanto, de adaptações dos resulta- dos de pesquisas envolvendo adultos. Essa li- mitação impede que a criança se beneficie na mesma proporção que o resto da população e dificulta o uso seguro destes medicamentos.23 Adicionalmente, a prescrição de medica- mentos que não foram aprovados para uso em crianças ou que não foram realizados estudos nesta população é uma realidade. Além disso, a escassez de apresentações far- macêuticas adequadas às necessidades pe- diátricas, como comprimidos/cápsulas em diferentes doses, xaropes e soluções orais, dificulta o uso apropriado de medicamen- tos. Esta condição gera uma situação inse- gura e com resultados menos previsíveis e confiáveis na prescrição e administração de medicamentos.24 Levando-se em conta estes fatores, é es- sencial que a alta hospitalar de um paciente pediátrico seja realizada de maneira crite- riosa e individualizada, cujas necessidades tanto da criança quanto de seus familiares e cuidadores sejam avaliadas. Também devem ser considerados os aspectos físicos, emocio- nais, financeiros e a estrutura familiar. 63 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Neste âmbito, o farmacêutico deve atuar na educação sobre o uso correto de medica- mentos, englobando tanto questões gerais quanto questões específicas, entre elas:25 � Técnicas de preparo e diluição de medi- camentos administrados por via oral ou por sonda; � Orientação sobre maneiras para masca- rar o sabor de medicamentos diluídos; � Informações sobre medicamentos com re- vestimento específico, sem a possibilidade de serem triturados, macerados ou mastigados; � Informações sobre estabilidade de medi- camentos diluídos; � Uso adequado de sistemas de medida (uso de dosadores orais, doses fracio- nadas); � Higienização correta de dosadores orais. � Técnica segura de administração; � Compreensão do plano farmacotera- pêutico quanto aos horários de admi- nistração; � Interações medicamentosas com alimen- tos ou com outros medicamentos; � Principais efeitos adversos de medica- mentos; � Armazenamento de medicamentos fora do alcance da criança. 64 Referências 1. 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Am J Hosp Pharm. 1994;51(13):1690-2. 66 67 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS INTRODUÇÃO A alta hospitalar é um período de transi- ção, em que os pacientes, familiares e/ou cuidadores assumem a responsabilidade do cuidado oferecido pelos profissionais de saúde durante a internação.¹ Nesta fase, os pacientes podem ficar especialmente vulneráveis, e a ocorrência de eventos ad- versos relacionados a medicamentos pode resultar na necessidade de atendimento em serviços de urgência ou na readmis- são hospitalar.¹ Com o intuito de contribuir para a segurança e para a adesão a farma- coterapia, durante a internação o farma- cêutico responsabiliza-se em orientar in- dividualmente cada paciente sobre o uso racional dos medicamentos e sua aquisição para uso domiciliar. A seguir, relacionamos as formas para aquisição dos medicamen- tos na pós-alta. AQUISIÇÃO PELA SECRETARIA DE SAÚDE (ÂMBITO NACIONAL) O Componente Especializado da Assistên- cia Farmacêutica (CEAF) é uma estratégia de acesso a medicamentos do SUS, caracteriza- do pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso, em nível ambulatorial, cujas linhas de cuidado estão definidas e publicadas nos Protocolos Clíni- Uso e acesso a medicamentos na pós-alta hospitalar cos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT), do Mi- nistério da Saúde.² Seguem as etapas para solicitação e aquisição de medicamentos no âmbito do SUS: � 1º Passo: acessar o site do Ministério da Saúde;³ � 2º Passo: pesquisar por: CEAF (Medica- mentos do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica);⁴ � 3º Passo: acessar a lista de doenças e agravos contemplados no CEAF e seus respectivos medicamentos na RENAME 2017 (Relação Nacional de Medicamen- tos Essenciais).⁵ A Rename é uma lista orientativa, e cada município estabelece sua própria relação de medicamentos de acordo com suas características epide- miológicas; � 4º Passo: para as solicitações de medi- camentos do componente especializado deverão ser apresentados os seguintes documentos: • 1ª Solicitação São necessários: a. Laudo original de solicitação, avalia- ção e autorização de medicamen- tos do componente especializado da assistência farmacêutica (LME), preenchido de forma completa e le- gível pelo médico responsável.⁶ 68 b. Prescrição original em duas vias, elaborada de forma completa e le- gível, pelo médico responsável. c. Cópia de documentos pessoais do paciente: • Documento de identidade; • Comprovante de residência com CEP; • Cartão Nacional de Saúde (CNS). • Renovação da Continuidade São necessários: a. Laudo original de solicitação, ava- liação e autorização de medica- mentos do componente especia- lizado da assistência farmacêutica (LME), preenchido de forma com- pleta e legível pelo médico respon- sável (trimestralmente);⁶ b. Prescrição original em duas vias, elaborada de forma completa e le- gível, pelo médico responsável (tri- mestralmente). OUTRAS FORMAS DE AQUISIÇÃO DE MEDICAMENTOS O farmacêutico ao ter acesso à prescrição médica deve orientar o paciente e/ou fami- liar sobre os locais para a aquisição de medi- camentos não dispensados pela Secretaria de Saúde do seu estado. Os medicamentos podem ser adquiridos em: � Farmácia Popular; � Drogaria; � Farmácia de Manipulação; � Distribuidora de Medicamentos; � Importadora; � Por meio das operadoras de planos de saúde que cobrem os custos com medi- camentos para administração oral para continuidade do tratamento em casa. O farmacêutico deve orientar o paciente a realizar contato com a operadora para avaliar esta alternativa de cobertura. PLANEJAMENTO DA ALTA HOSPITALAR O momento da alta hospitalar é crítico para a farmacoterapia. A internação acar- reta alterações significativas na terapia medicamentosa devido à substituição ou à suspensão de medicamentos em uso an- tes da internação ou a prescrição de no- vos agentes. Essas modificações, muitas vezes aliadas à falta de informação e pre- paro do paciente, podem gerar uma série de problemas relacionados ao uso de me- dicamentos.1,7 A orientação farmacêuticadeve ocorrer logo após a admissão hospitalar e durante a realização das visitas clínicas, o que per- mite:⁷,⁸ � Estabelecer um vínculo de confiança com o paciente; � Iniciar o planejamento do cuidado, a par- tir da coleta de informações sobre as ne- cessidades específicas de cada paciente; � Avaliar a compreensão do paciente e a necessidade de reforçar as informações; � Dar oportunidade ao paciente para es- clarecer suas dúvidas. Nos primeiros contatos, dúvidas pontuais podem ser esclarecidas, aumentando-se gra- 69 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS dualmente o número e o aprofundamento das orientações, visando ao preparo ade- quado do paciente para seu retorno para casa.1,8 Durante a orientação na alta hospita- lar, as informações não devem ser fornecidas apenas de forma verbal, visto que podem ser insuficientes para a compreensão sobre a terapia prescrita.1,6 Os pacientes podem receber um impresso personalizado com a farmacoterapia transcrita, com o intuito de facilitar a compreensão do tratamento medi- camentoso; as orientações devem ser adap- tadas para o nível de escolaridade e para as dificuldades de compreensão do paciente e/ou do cuidador. Após a primeira orientação farmacêutica, o paciente deve ser acompanhado durante seu retorno às consultas ambulatoriais ou por meio de contato telefônico. O farma- cêutico pode elaborar diferentes instru- mentos para avaliar a adesão, orientar sobre qualquer alteração na prescrição médica e para esclarecimento de dúvidas.⁸ ORIENTAÇÕES NO USO DE MEDICAMENTOS Após a realização do TCTH será necessário o uso de uma grande variedade de medi- camentos. A orientação ao paciente tem por objetivo auxiliá-lo na obtenção do be- nefício esperado com a adesão à terapia e desenvolver a capacidade do indivíduo de identificar problemas relacionados du- rante o uso dos medicamentos (exemplo: doses abaixo ou acima do prescrito, pro- blemas no recebimento ou na aquisição do medicamento, uso de medicamento sem indicação, reações adversas aos me- dicamentos etc.).⁷ O farmacêutico pode elaborar material impresso contendo as seguintes orientações gerais de cuidados com medicamentos: � Aquisição; � Armazenamento adequado; � Posologia; � Automedicação; � Intoxicação; � Efeitos colaterais; � Interações medicamentosas. A contribuição do profissional farmacêu- tico na adesão ao tratamento após a alta hospitalar previne a ocorrência de resulta- dos negativos associados ao TCTH, colabo- rando com a eficácia do tratamento e com melhor qualidade de vida. 70 Referências 1. Kipralani S, Jackson AT, Schnipper JL, Coleman EA. Promoting Effective Transitions of Care at Hospital Discharge: A Review of Key Issues for Hospitalists. J Hosp Med. 2007;2(5):314-23. 2. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Portaria GM/MS nº 1.554/2013, atualizada pela Portaria GM/MS nº 1.996/2013. Dispõe sobre as regras de financiamento e execução do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). 3. Ministério da Saúde. Disponível em: . Acesso em: 06 mar. 2018. 4. Ministério da Saúde: Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF). Disponível em: . Acesso em: 06 mar. 2018. 5. Ministério da Saúde: Relação Nacional de Medicamentos Essenciais - Rename 2017. Disponível em: . Acesso em: 06 mar. 2018. 6. Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo. Laudo de Solicitação, Avaliação e Autorização de Medicamentos do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (LME). Disponível em: . Acesso em: 06 mar. 2018. 7. Anderson SL1, Marrs JC, Vande Griend JP, Hanratty R.. Implementation of a Clinical Pharmacy Specialist-Managed Telephonic Hospital Discharge Follow-Up Program in a Patient-Centered Medical Home. Popul Health Manag. 2013;16(4):235-41. Apoio:com modelos experimentais, estabe- leceram-se as bases para realização do TCTH. Além disso, o reconhecimento da doen- ça do enxerto contra hospedeiro (DECH) e suas consequentes alterações imunológi- cas, bem como a associação com infecções, foram fundamentais para o avanço desta modalidade. A descoberta desse sistema permitiu a realização do transplante alo- gênico a partir de irmãos compatíveis e de doadores não aparentados.1,2 SISTEMA DE HISTOCOMPATIBILIDADE Os genes do sistema antígeno leucocitário humano (do inglês, Human Leukocyte Anti- gens – HLA) estão entre os fatores genéticos que exercem maior influência no resulta- do do transplante. As moléculas HLA estão presentes na superfície de todas as células nucleadas, e as características genéticas de cada indivíduo são herdadas dos pais (50% de cada). Os diferentes antígenos do sis- tema HLA estão presentes no MHC, que é dividido em três subclasses: o MHC I (onde estão presentes os genes HLA A, B e C); o MHC II (HLA DR, DQ e DP); e o MHC III, em que os genes são responsáveis pelo sistema complemento. Todos estes genes estão co- dificados no braço curto do cromossomo 6.1 A diferença entre os sistemas HLA é res- ponsável pelas reações imunes decorren- tes do tecido enxertado de um indivíduo 16 • 1891: Brown‐Sequard ‐ Medula óssea oral • 1937: Schretzenmayr ‐ Medula óssea intramuscular (IM) • 1939: Infusão de 18 mL de medula óssea Até 1950 • Transplante de medula óssea com altas doses de irradiação executado em cães • Descrição do sistema HLA em humanos • Realização de TCTH com suceso em pacientes com leucemia linfoblástica aguda Década de 1950 • Estabelecida a importância da compatibilidade e do resultado do transplante • Início dos estudos clínicos para TCTH alogênico com doador irmãos idênticos • TCTH executado com sucesso em doença não maligna • Introduzida a ciclofosfamida como alternativa à irradiação em regime de condicionamento de TCTH Década de 1960 • Estabelecido o efeito enxerto contra o tumor • Executado com sucesso o primeiro TCTH a partir de doador não aparentado • Introduzido o inibidor de calcineurina na prevenção do DECH Década de 1970 • Avanços em processamento/criopreservação de células‐tronco • Introduzido o bussulfano como alternativa à irradiação em regime de condicionamento de TCTH • Combinação de ciclofosfamida e de metotrexato mostrou e�cácia na prevenção de DECH •1988: primeiro transplante de cordão umbilical realizado com sucesso Década de 1980 • Realizado o primeiro armazenamento do cordão umbilical coletado • Realizado o primeiro transplante de duplo cordão umbilical • Executado com sucesso estudo clínico de TCTH alogênico de células‐tronco periféricas Década de 1990 • Aberto estudo clínico para TCTH de duplo cordão umbilical • Banco de cordão excede em 300 mil unidades no mundo Década de 2000 • O número de TCTH realizado ultrapassa a marca de um milhão • Aproximadamente 20 milhões de doadores registrados em bancos mundiais Década de 2010 Figura 1. Histórico do TCTH no mundo5 17 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS (doador) a outro (receptor). O reconheci- mento da ação fundamental da alogenicida- de das moléculas deste sistema na evolu- ção pós-transplante levou à necessidade da identificação das variantes alélicas dos genes HLA, ou de seus produtos, e esta informação permite a escolha criteriosa de doadores.2 É critério para seleção de doadores a rea- lização da tipagem de alta resolução para os loci HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 para a busca de potenciais doadores alogênicos (Quadro 1). A compatibilidade HLA conforme MHC I e II é testada analisando os oito genes aléli- cos (HLA-A, B, C e DRB1) ou os 10 genes alé- licos (HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1). Quando os oito ou 10 alelos são compatíveis/idênticos entre doador e receptor, são denominados fullmatch 10/10 ou 8/8; porém, quando um ou mais alelos são diferentes, recebem a denominação de mismatch (9/10 ou 7/8), o que pode ocorrer em qualquer um dos loci4 conforme demonstrado no Quadro 2. Quadro 1. Recomendação para compatibilidade HLA conforme National Marrow Donor Program – USA (NMDP)3 Locus* HLA Compatibilidade Resolução do teste HLA-A Recomendado Alta HLA-B Recomendado Alta HLA-C Recomendado Alta HLA-DRB1 Recomendado Alta HLA-DQA1 Não HLA-DQB1 Incerto Alta HLA-DPA1 Não HLA-DPB1 Incerto *Locus é o local fixo no cromossomo onde está localizado determinado gene ou o marcador genético Quadro 2. Tipagem de HLA e compatibilidade5 Compatibilidade HLA fullmatch Compatibilidade HLA com mismatch em A loci Receptor Doador loci Receptor Doador 10/10 HLA-A � � � � 8/8 9/10 HLA-A � � � � 7/8 HLA-B � � � � HLA-B � � � � HLA-C � � � � HLA-C � � � � DRB1 � � � � DRB1 � � � � DQ � � � � DQ � � � � � � é o par de genes alélicos. 18 TIPOS DE TCTH � Autólogo – CTH do próprio paciente.3 � Singênico – CTH do irmão gêmeo idên- tico.3 � Alogênico – CTH de outro doador, po- dendo ser aparentado ou não aparenta- do, compatível ou semicompatível (com mismatch).3 � Haploidêntico – CTH de doador aparen- tado com 50% de compatibilidade.3 Conforme demonstrado no Quadro 3, os riscos de desencadeamento de compli- cações estão diretamente relacionados ao tipo de transplante realizado.5 FONTES DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS � Medula óssea: a coleta ocorre por meio de punções aspirativas da medula do doador.3 � Células-tronco periféricas: a coleta é realizada por aférese (um equipamen- to para separar as células necessárias do sangue periférico). Contém mais linfócitos T do que as células coletadas diretamente da medula, aumentado o risco de DECH.3 � Células-tronco de sangue de cordão umbilical: ricas em CTH, porém o volu- me coletado é pequeno, sendo possível o transplante apenas em crianças ou em pacientes de baixo peso (possibilidade de utilizar um ou mais cordões umbilicais).3 Aparentado Compatível Aparentado Compatível Aparentado Singênico Com Mismatch Haploidêntico Não aparentado Compatível Com Mismatch Transplante Alogênico Figura 2. Modalidades de TCTH5 19 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 3. Risco de complicação de acordo com o tipo de transplante Risco relacionado Autólogo Singênico Alogênico Recaída +++ ++ + DECH - - +++ Outras complicações + + +++ Quadro 4. Incompatibilidade ABO e consequências6 Incompatibilidade ABO Doador Receptor Consequências Menor O A, B A,B ou AB AB Hemólise aguda no receptor Relato de aumento de DECH Maior A, B ou AB AB O A,B Aplasia da série vermelha pós-transplante Relato de enxertia prejudicada (rejeição) e aumento de DECH Bidirecional A B B A Hemólise no receptor e aplasia da série vermelha Relato de sobrevida global diminuída Relato de enxertia prejudicada (rejeição) e aumento de DECH FATORES PARA INDICAÇÃO DO TCTH FATORES DO RECEPTOR5 � Tipo e estágio da doença; � Viabilidade do doador; � Idade; � Performance status (PS): é uma medida relacionada à tentativa de quantificar o bem-estar geral dos pacientes. FATORES DO DOADOR5 � Compatibilidade HLA; � Idade (preferencialmente jovem); � Sexo (preferencialmente masculino); � Tipo sanguíneo e compatibilidade; � Se doador feminino, número de gesta- ções/parto (quanto maior o número de partos, maior risco de DECH crônico); � Sorologia para citomegalovírus (CMV) e para outras doenças infecciosas como hepatite, vírus da imunodeficiência hu- mana (HIV), toxoplasmose; � Etnia compatível. O TCTH na presença de incompatibilida- de ABO entre doador e receptor pode levar a complicações, como hemólise intravas- cular e prolongamento do tempo para en- xertia medular.6 O Quadro 4 apresenta as principais consequências conforme o grau de incompatibilidade. O TCTH é uma modalidade cada vez mais utilizada no tratamento de alterações hematológicas, sejam elas hereditárias ou adquiridas. O Quadro 5 apresenta asprinci- pais indicações para o TCTH.3,5 20 Quadro 5. Principais indicações de TCTH3,5 Transplante Autólogo Doenças neoplásicas Mieloma múltiplo Linfoma de Hodgkin Linfoma não-Hodgkin Leucemia mieloide aguda Neuroblastoma Câncer de ovário Tumores de células germinativas Outras Doenças Doenças autoimunes Transplante Alogênico Doenças neoplásicas Leucemia mieloide aguda Leucemia linfoblástica aguda Leucemia mieloide crônica Síndrome mielodisplásica (SMD) Doença mieloproliferativa Linfoma de Hodgkin Linfoma não-Hodgkin Leucemia linfocítica crônica Mieloma múltiplo Outras Doenças Anemias (aplástica, Fanconi e falciforme) Talassemia maior Epidermólise bolhosa Síndrome de Blackfan Diamond Síndrome de imunodeficiência combinada grave (SCID) Osteopetrose Mucopolissacaridose Doença granulomatosa PROCESSOS DE TCTH Conforme o status da doença, o proces- so de TCTH pode iniciar alguns meses ou semanas antes da infusão de CTH. Vários outros processos podem seguir em paralelo até a internação para reali- zação do procedimento, como reuniões clínicas para definição do esquema de condicionamento, busca de doador e coleta de CTH.3 21 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS EQUIPE MÉDICA3 � Pode ser realizada por diversas especia- lidades, como geriatria, psiquiatria, nu- trologia, além da hematologia; � Avalia condições físicas e funções orgâ- nicas; � Identifica todos os procedimentos pré- vios, como cirurgias e transfusões; � Avalia os riscos do procedimento de TCTH conforme score de risco. ODONTOLOGIA3 � Realiza a avaliação dentária para identi- ficação de potenciais riscos de complica- ções no processo de TCTH (por exemplo: maior risco de mucosite); � Realiza procedimentos prévios resolutivos para prevenção de complicações durante o TCTH (por exemplo: extração dentária); � Desenvolve plano de cuidado para inter- venções se complicações durante o TCTH (por exemplo: laserterapia). Pr oc es so de TC TH Indicação de TCTH Avaliação pré‐TCTH Mobilização de CTH (doador) Autorização da operadora, se pertinente Quimioterapia de resgate Busca de doador Internação para TCTH Implante de cateter Regime de condicionamento (Quimioterapia/Radioterapia) Infusão de CTH Inicio da imunossupressão TCTH: transplante de células-tronco hematopoéticas; CTH: células-tronco hematopoéticas. Figura 3. Modelo de processo de TCTH alogênico3 AVALIAÇÃO MULTIPROFISSIONAL A avaliação pré-TCTH deve ser realizada pela equipe multiprofissional para acompanha- mento durante e após o processo do transplante:3 22 NUTRIÇÃO3 � Avalia estado nutricional; � Avalia e informa à equipe e ao pacien- te sobre potencial intervenção durante TCTH e garante nutrição adequada e se- gura, como na indicação de nutrição pa- renteral ou de introdução de sonda. EQUIPE DE ENFERMAGEM3 � Avalia potenciais riscos de complica- ções; � Orienta paciente e familiar sobre os pro- cessos de TCTH e os procedimentos de enfermagem; � Orienta sobre os cuidados e as políticas institucionais. PSICOLOGIA3 � Avalia estado mental e desenvolve estra- tégias de manejo (paciente e/ou acom- panhantes e familiares); � Avalia o estado cognitivo para acompa- nhamento do desenvolvimento e/ou de atraso da função de pacientes pediátricos. SERVIÇO SOCIAL3 � Avalia a necessidade de suporte durante o TCTH (por exemplo: vagas em casas de apoio, transportes); � Identifica recursos de assistência finan- ceira. FARMÁCIA3 � Avalia os medicamentos em uso; � Identifica comorbidades e tratamentos prévios; � Identifica alergia a medicamentos e tipo de reação que decorre do uso destes (in- cluindo corantes e intolerância à lactose); � Avalia o uso de suplementos e de medi- cina alternativa; � Identifica os hábitos de rotina do pacien- te (tabagismo, etilismo, horas de sono e horários habituais de refeições e alimen- tares); � Identifica a dificuldade de ingestão de medicamentos orais, como deglutição, necessidade de adição de flavorizantes e aquisição de medicamentos manipu- lados; � Identifica os acompanhantes para orien- tações; � Confirma a posse do cartão Sistema Único de Saúde (SUS) para retirada de medicamentos para uso domiciliar que constam da Relação Estadual de Medi- camentos do Componente Especiali- zado da Assistência Farmacêutica. OUTROS PROFISSIONAIS3 � Terapeuta ocupacional; � Especialista em infertilidade; � Educadores (pacientes pediátricos). 23 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Referências 1. Figueiredo MS, Kerbauy J, Lourenço DM. Guia de Hematologia – Unifesp. São Paulo. Editora Manole; 2011. 2. Bray RA, Hurley CK, Kamani NR, Woolfrey A, Müller C, Spellman S, et al. National marrow donor program HLA matching guidelines for unrelated adult donor hematopoietic cell transplants. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9):45-53. 3. American Society of Health-System Pharmacists, Inc. and American College of Clinical Pharmacy - BCOP. Hematopoietic Stem Cell Transplantation/Blood and Marrow Transplantation. 2013. 4. Spellman SR, Eapen M, Logan BR, Mueller C, Rubinstein P, Setterholm MI; National Marrow Donor Program; Center for International Blood and Marrow Transplant Research, et al. A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for transplantation. Blood. 2012;120(2):259-65. 5. American Society for Blood and Marrow Transplantation. Beyond fundamentals of hematopoietic cell transplantation training course. Florida: ASBMT; 2017. 6. Stussi G, Muntwyler J, Passweg JR, Seebach L, Schanz U, Gmür J, et al. Consequences of ABO incompatibility in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2002;30(2):87-93. 24 25 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS INTRODUÇÃO As células-tronco hematopoéticas expres- sam inúmeras moléculas de adesão celular, tais como CXCR4, VLA4, c-Kit, CD62L, CD44, e são conhecidas por migrarem para a me- dula óssea por um efeito de quimiotaxia, produzido localmente pelas células estro- mais. Uma vez na medula óssea, os recep- tores das células-tronco hematopoéticas ajudam a fixá-las à sua matriz.1 A mobilização consiste na utilização do fator estimulante de colônia de granulóci- tos (do inglês, Granulocyte-Colony Stimula- ting Factor – G-CSF) e/ou de quimioterapia mielossupressora (não é necessário para Mobilização doadores sadios), com o objetivo de au- mentar a quantidade de células-tronco e mobilizá-las da medula óssea para o san- gue periférico. As vantagens da mobiliza- ção de células-tronco periféricas incluem recuperação hematopoética mais rápida e melhor reconstituição imunológica, por ser um processo de coleta menos invasivo com- parado com o de obtenção de células-tronco da medula óssea.2 A coleta de número ade- quado de células-tronco hematopoéticas por meio da aférese é essencial para o trans- plante; o número considerado ideal é de 5,0 x 106 células CD34+/Kg, porém o mínimo necessário é de 2,0 x 106 células CD34+/kg.3 26 REGIMES DE MOBILIZAÇÃO Quadro 1. Regimes de mobilização Protocolo Toxicidade Observação Filgrastim (G-CSF)4 A dose habitualmente prescrita é de 10 mcg/ kg/dia, administrada por injeção subcutânea, com leucaférese a partir do D5 Toxicidade pulmonar, trombose (infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral), esplenomegalia A coleta de células-tronco é mantida diariamente, até que seja obtida contagem adequada ICE5 Etoposídeo 100 mg/m² IV do D1 ao D3 Ifosfamida 5.000 mg/m² IV em 24h no D2 Mesna 5.000 mg/m2 IV em 24h no D2 (associa- da à ifosfamida) Carboplatina AUC 5 IV no D2 G-CSF 10 mcg/Kg do D5 ao D12 O ciclo se repete a cada 14 dias Cistite hemorrágica devido à alta dose de ifosfamida5 A associação de mesna e de hidratação durante a infusão da ifosfamida diminui a incidência de cistite hemorrágica5 Atenção à dose decarboplatina, pois possui dose máxima de 800 mg Ciclofosfamida em altas doses + G-CSF6 Ciclofosfamida 60 mg/kg IV por 2 dias5 Cistite hemorrágica devido à ciclofosfamida A associação de mesna e de hidratação durante a infusão da ciclofosfamida diminui a incidência de cistite hemorrágica6 (Vinorelbina + Ciclofosfamida)6 Vinorelbina 25 mg/m2 no D1 Ciclofosfamida 1500 mg/m2 no D2 G-CSF 10 mcg/kg/dia administrado a partir do D4 Neurotoxicidade e alterações cardiovasculares6 Vinorelbina 35 mg/m2 no D1 G-CSF 10 mcg/Kg via subcutânea, dividido em duas doses diárias do D4 até a coleta5 Neurotoxicidade e alterações cardiovasculares5 DHAP6 Cisplatina 100 mg/m2 IV infusão contínua de 24h no D1 Citarabina: 2.000 mg/m2 IV em infusão de 3 horas, sendo 2 doses 12/12 h no D2 Após término da infusão de cisplatina: dexam- etasona 40 mg VO ou IV D1-D4 O ciclo se repete a cada 3 a 4 semanas Complicações neurológicas e insuficiência renal aguda6 Hidratação venosa vigorosa no dia da cisplatina7 No Quadro 1, apresentamos os principais esquemas de mobilização. Na coluna de toxicidade fo- ram mencionadas apenas as reações de maior relevância. 27 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR NA MOBILIZAÇÃO Filgrastim com ou sem quimioterapia em altas doses, associado à coleta de células- -tronco hematopoéticas, é utilizado com sucesso na mobilização; o número de célu- las mobilizadas é fator primordial para o su- cesso do transplante. No entanto, uma par- cela de pacientes não consegue mobilizar a quantidade suficiente de células, e existem fatores preditivos para estes. A falha na mo- bilização pode estar relacionada a diversos fatores, entre eles:8 � Número de esquemas quimioterápicos a que o paciente foi submetido pré- -TCTH; � Utilização de alguns medicamentos, como carmustina, melfalana, lenalidomi- da, imatinibe, fludarabina e outros análo- gos de purina; � Uso de regimes intensos de quimiotera- pia, como hyper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato e citarabina); � Realização de radioterapia em altas doses; � Idade acima de 60 anos; � Status da doença; � Contagem de plaquetas menor que 100 x 109/L; � Diagnóstico: pacientes com linfoma são piores mobilizadores quando comparados com pacientes com mieloma múltiplo; � Contagem de CD34+ em sangue periféri- co antes da aférese; � Envolvimento da medula óssea ou celulari- dade 5Grey (Gy) se fração única ou > 8Gy se dose fracionada; � Dose total de bussulfano > 9 mg/kg; � Dose total de melfalana > 140 mg/m2; � Dose total de tiotepa > 10 mg/kg. REGIMES NÃO MIELOABLATIVOS Foram desenvolvidos com a intenção de reduzir a toxicidade do TCTH, estabelecen- do tolerância imunológica entre o sistema imunológico do receptor e as células-tron- co do doador, otimizando a imunossu-pressão em vez da intensidade da dose do regime. Como estes esquemas provocam menor citopenia, tornou-se possível utilizar o condicionamento não mieloablativo em pacientes idosos ou que apresentam co- morbidades limitantes ao TCTH.4,5 REGIMES RIC São esquemas de categoria intermediária entre o MA e o NMA que diferem do não mieloablativo, pois causam citopenia (que pode ser prolongada) e requerem suporte de CTH; e do mieloablativo, porque a dose dos agentes alquilantes ou da TBI está redu- zida em pelo menos 30%.4-6 ESQUEMAS DE CONDICIONAMENTO Nos Quadros 1 e 2 estão relacionados os es- quemas mais comuns empregados nos trans- plantes autólogo e alogênico, indicações e al- guns cuidados que devem ser observados. TCTH AUTÓLOGO ESQUEMAS MIELOABLATIVOS Protocolo Potencial emetogênico Indicação Observações BEAM3,5,7 Carmustina 300-400 mg/m² IV no D-6 Etoposideo 100-200 mg/m² IV 12/12h D-5 ao D-2 Citarabina 200-400 mg/m² IV 12/12h D-5 ao D-2 Melfalana 140 mg/m² no D-1 Alto Linfoma difuso de células B grandes, LH, Linfoma do manto (pacientes jovens), Linfomas de células T periféricas - Realizar crioterapia (pode ser realizada com cubos de gelo) pré e pós melfalana, para profilaxia de mucosite5 - Hidratar intensamente para evitar a precipitação de melfalana nos túbulos renais5 BEAC3,5,7 Carmustina 300-400 mg/m² IV no D-6 Etoposideo 100-200 mg/m² IV 12/12h D-5 ao D-2 Citarabina 100-400 mg/m² IV em 3h 12/12h D-5 ao D-2 Ciclofosfamida 35 mg/kg/dia IV D-5 a D-2 Alto Linfoma difuso de células B grandes, LH, Linfoma do manto (pacientes jovens), Linfomas de células T periféricas - Realizar profilaxia com mesna (uroprotetor): 65 a 100% da dose de ciclofosfamida - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici- dade ou nefrotoxicidade) - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir a retenção urinária e o aumento da quanti- dade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo Quadro 1. Esquemas de condicionamento no TCTH autólogo (continua) 31 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS TCTH AUTÓLOGO ESQUEMAS MIELOABLATIVOS Protocolo Potencial emetogênico Indicação Observações BuMel (IV)3 Bussulfano 130 mg/m² IV D-7 a D-4 Melfalana 70mg/m² IV D-2 e D-1 Alto Linfoma difuso de células B grandes, LMA - Realizar crioterapia (pode ser realizada com cubos de gelo) pré e pós melfalana, para profilaxia de mucosite5 - Hidratar intensamente para evitar a precipitação de melfalana nos túbulos renais5 - Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano - Evitar uso de paracetamol devido ao aumento do risco de SOS CBV3 Ciclofosfamida 1.200-1.800 mg/m² IV D-6 ao D-3* Etoposideo 200-400 mg/m² IV D-6 ao D-3* Carmustina 300-600 mg/m² IV no D-3* *dias de aplicação variáveis Alto LH, LNH - Realizar profilaxia com mesna (uroprotetor): 65 a 100% da dose de ciclofosfamida - Hidratar intensamente - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici- dade ou nefrotoxicidade) - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite para prevenir a retenção urinária e o aumento da quanti- dade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo Melfalana3,5 Melfalana 200 mg/m² D-1 IV ou Melfalana 140 mg/m² IV com ou sem TBI (800cGy) Moderado MM, Amiloidose - Realizar crioterapia (pode ser realizada com cubos de gelo) pré e pós melfalana, para profilaxia de mucosite5 - Hidratar intensamente para evitar a precipitação de melfalana nos túbulos renais5 LH: linfoma de Hodgkin; LNH: linfoma não-Hodgkin; LMA: leucemia mieloide aguda; MM: mieloma múltiplo; SMD: síndrome mielodisplásica; SOS: síndrome da obstrução sinusoidal. Quadro 1. Esquemas de condicionamento no TCTH autólogo (continuação) Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH alogênico (continua) TCTH ALOGÊNICO ESQUEMAS MIELOABLATIVOS Protocolos Potencial emetogênico Indicação Observações Bu-Cy3,5 Bussulfano 3,2 mg/kg/dia IV em D-7 a D-4 Ciclofosfamida 50 mg/kg/dia IV em D-3 e D-2 Alto SMD; Síndromes Mieloproliferativas; LMA; LLA - Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano - Evitar uso de paracetamol devido ao aumento do risco de SOS - Doses de bussulfano podem ser ajustadas conforme nível sérico (de acordo com protocolo e doença) - Hidratar vigorosamente - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici- dade ou nefrotoxicidade) - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabóli- tos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo 32 Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH alogênico (continuação) TCTH ALOGÊNICO ESQUEMAS MIELOABLATIVOS Protocolos Potencial emetogênico Indicação Observações Bu-Flu2,5 Bussulfano 3,2 mg/kg/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3 Fludarabina 40 mg/m²/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3 ou 30 mg/m²/dia IV por 5 dias *Importante: existem variações para este esquema Alto LMA; Síndromes Mieloproliferativas; SMD; LMC - Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano - Evitar uso de paracetamol devido ao aumento do risco de SOS - Doses de bussulfano podem ser ajustadas conforme nível sérico (de acordo com protocolo e doença) Cy-TBI3,5 Ciclofosfamida 60 mg/kg/dia IV em D-6 e D-5* TBI fracionada 10-12Gy em D-3, D-2 e D-1** *dias de aplicação variáveis **doses e dias de aplicação de TBI variáveis de acordo com a doença Alto SMD; Síndromes Mieloproliferativas; LMA; LLA; LH (recidiva pós-TCTH autólogo) - Hidratar vigorosamente - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo - Em caso de doses fracionadas de TBI, considerar intervalo mínimo de 6 horas entre as doses para melhor tolerância TBI-Etoposídeo5,8 Etoposídeo 60 mg/kg/dia IV em D-3 TBI fracionada 10-16Gy em D-7 a D-4 Alto LMA; LLA - Infundir lentamente altas doses de etoposídeo para evitar risco de hipotensão - Dose máxima de etoposídeo: 3,6 g Flu-Cy-TBI com Cy pós-TCTH9 Ciclofosfamida 14,5mg/kg IV em D-6 e D-5 Fludarabina 30mg/m² IV em D-6 a D-2 TBI 200cGy em D-1 Ciclofosfamida 50mg/kg IV em D+3 e D+4 (pós infusão das células) Moderado Transplante haploidêntico em LLA; LMC refratária a imatinibe; SMD; Linfomas; MM resistentes ou em recaída após terapia convencional - Administrar ciclofosfamida por 90 minutos - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici- dade ou nefrotoxicidade) - Iniciar profilaxia de DECH em D+5 com tacrolimo e micofenolato de mofetila Flu-Bu-Cy com Cy pós-TCTH10 Fludarabina 25 mg/m² IV em D-6 a D-2 Bussulfano 110-130 mg/m² IV em D-7 a D-4 Ciclofosfamida 14,5 mg/kg IV em D-3 e D-2 Ciclofosfamida 50 mg/kg IV em D+3 e D+4 (pós infusão das células) Alto Transplante haploidêntico em: LLA, LMA, LNH, LH, LLC, SMD, MM - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici- dade ou nefrotoxicidade) - Profilaxia de DECH iniciada em D+5 com tacrolimo (até D+180) e micofenolato de mofetila (até D+35) 33 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS TCTH ALOGÊNICO ESQUEMAS RIC Protocolos Potencial emetogênico Indicação Observações Cy-ATG3,11 Ciclofosfamida 50 mg/kg/dia IV em D-5 a D-2 ATG de coelho 2,5 mg/kg/dia D-5 a D-3 Moderado Anemia Aplástica - Hidratar vigorosamente - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici- dade ou nefrotoxicidade) - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo - ATG: pré-medicar e infundir lentamentepara evitar possíveis reações infusionais Flu-Cy3,5 Fludarabina 25 mg/m²/dia IV por 5 dias Ciclofosfamida 60 mg/kg/dia IV por 2 dias Moderado Síndromes Mieloproliferativas - Hidratar vigorosamente - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici- dade ou nefrotoxicidade) - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo Flu-Melfalana3,5 Fludarabina 25 mg ou 30 mg/m²/dia IV por 5 dias ou 30 mg/m²/dia IV por 4 dias Melfalana 140 mg/m² IV por 1 dia Moderado SMD, Síndromes Mieloproliferativas, LMA - Realizar crioterapia (pode ser realizada com cubos de gelo) pré e pós melfalana, para profilaxia de mucosite5 - Hidratar intensamente como profilaxia para evitar a precipitação de melfalana nos túbulos renais5 Flu-Cy-Tiotepa3,11 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV por 2 dias em D-4 e D-3 Tiotepa 5-15 mg/kg IV em D-6 Ciclofosfamida 50 mg/kg IV em D-4 e D-3 Alto Linfomas, LA, SMD, MM, LLC - Tiotepa tem excreção parcial por meio da pele (suor), o que exige maior atenção para cuidados com a pele - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxici- dade ou nefrotoxicidade) ESQUEMA NÃO MIELOABLATIVO Flu-TBI3,5 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV em D-4 a D-2 TBI 2Gy em D0 (dia da infusão) Alto SMD, Síndromes Mieloproliferativas - O uso da fludarabina auxilia na prevenção de rejeição do enxerto ATG: imunoglobulina antitimócito; DECH: doença do enxerto contra o hospedeiro; LH: linfoma de Hodgkin; LNH: linfoma não-Hodgkin; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LLC: leucemia linfocítica crônica; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia mieloide crônica; MM: mieloma múltiplo; SMD: síndrome mielodisplásica; SOS: síndrome da obstrução sinusoidal; TBI: total body irradiation Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH alogênico (continuação) 34 O farmacêutico inserido na equipe mul- tiprofissional em TCTH deve analisar previa- mente a prescrição de condicionamento, checar o protocolo indicado e as doses pres- critas e as possíveis interações medicamen- tosas; ainda, deve acompanhar os exames laboratoriais, a necessidade de ajustes de doses conforme nível sérico, dentre outros. O paciente e o familiar/cuidador devem ser inclusos no cuidado, e o farmacêutico é o profissional responsável pela informação segura quanto ao uso de medicamentos não apenas para eles, mas também para toda equipe multiprofissional. Estas ações permitem maior adesão ao tratamento e melhores resultados na prevenção de even- tos adversos e no cuidado ao paciente. Com uma equipe multiprofissional con- solidada, intercorrências graves podem ser prevenidas e, quando ocorrem, ações podem ser rapidamente implementadas, o que garante um processo mais seguro e com melhores resultados clínicos. O enga- jamento de toda equipe multiprofissional possibilita definir as metas terapêuticas, re- lacionando-as aos riscos/problemas ativos do paciente. Neste cenário, o farmacêutico tem papel fundamental dentro do processo de TCTH, contribuindo não só com a gestão econômica como também com a eficácia terapêutica e clínica. TBI ALTA DOSE Complicações agudas mais comuns relacio- nadas à aplicação de TBI alta dose incluem: náusea, vômito, diarreia, xerostomia e mu- cosite. Também podem ocorrer pneumoni- te intersticial, fibrose pulmonar idiopática e redução da função pulmonar. No longo prazo, pode ocorrer comprometimento do crescimento e do desenvolvimento em crianças/adolescentes, insuficiência pulmo- nar crônica, catarata, malignidades secun- dárias e infertilidade.1 TERAPIA ANTIEMÉTICA Náusea e vômito induzidos por quimio- terapia usualmente estão associados aos regimes de condicionamento pré-TCTH. Para prevenção destes efeitos, protocolos de profilaxia devem ser empregados, con- siderando (i) perfil de cada paciente, (ii) tratamentos anteriores realizados e (iii) es- quemas de condicionamento utilizados. No Quadro 3 estão descritos os esquemas an- tieméticos que podem ser empregados.12-14 CONSIDERAÇÕES Sendo o TCTH um tratamento de alta com- plexidade, é fundamental conhecer o pa- ciente, suas comorbidades, o perfil de toxi- cidade e as principais reações adversas dos esquemas quimioterápicos utilizados. Quadro 3. Esquema antiemético de acordo com potencial emetogênico Potencial emetogênico Profilaxia antiemética Alto Antagonista de receptor 5HT3 + dexametasona + antagonista de receptor NK1 + olanzapina Moderado Antagonista de receptor 5HT3 + dexametasona 35 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Referências 1. Gyurkocza B, Sandmaier B. Conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation: one size does not fit all. Blood. 2014;124(3):344-53. 2. The EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Geneva. 6.ed. 2012. 3. Scheinberg P, Alencar A. MOC -Hemato -Manual de Oncologia Clínica do Brasil. Hematologia e Transplante. 4.ed. São Paulo: Dendrix Edição e Design Ltda.; 2016. 4. Bacigalupoet AL. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biology of Blood Marrow Transplantation. 2009;15(12):1628-33. 5. American Society for Blood and Marrow Transplantation. Beyond fundamentals of hematopoietic cell transplantation training course. Florida: ASBMT; 2017. 6. Giralt S, Ballen K, Rizzo D, Bacigalupo A, Horowitz M, Pasquini M, Sandmaier B. Reduced-intensity conditioning regimen workshop: Defining the dose spectrum. Report of a workshop convened by the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(3):367-9. 7. BittencourtI R, FogliatoII L, Paz A, Souza MP, Lerner D. 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Disponível em: http:// www.mascc.org/assets/Guidelines-Tools/mascc_antiemetic_guidelines_english_2016_v.1.2.pdf. Acesso em 04 nov. 2017. 11. Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, Chauncey TR, Flowers ME, Martin PJ, Sanders JE, Storb R. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol. 2005;130(5):747-51. 12. Trigg ME, Inverso DM. Nausea and vomiting with high dose chemotherapy and stem cell rescue therapy: a review of antiemetic regimens. Bone Marrow Transplant. 2008;42(8):501-6 13. Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, Bohlke E, Brabour SY, Clark-Snow RA, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Uptade. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261. 36 37 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS INTRODUÇÃO O transplante de células-tronco hematopoéti- cas (TCTH) é dividido em diferentes fases, sen- do: condicionamento, infusão, aplasia e recu- peração medular. Cada fase possui diferentes graus de comprometimento imunológico, o que leva a infecções por diferentes patóge- nos, associadas a altas taxas de morbidade e mortalidade.1A utilização de doadores não aparentados, de novos agentes imunossu- pressores e de outras medidas relacionadas ao procedimento influencia diretamente no tipo e na intensidade da imunossupressão, que diminui o risco de desenvolver infecção.1 A avaliação pré-transplante é realizada tanto no doador quanto no paciente, e tem Prevenção e tratamento de complicações infecciosas por objetivo identificar situações de risco para reativação ou para a ocorrência de in- fecções após o TCTH. Os exames laborato- riais pré-transplante incluem os de imuno- deficiência humana (HIV), hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) e infecção pelo vírus linfo- trópico-T humano tipos I e II (HLTV I e II). Sete sorologias complementares incluem investi- gação para citomegalovírus (CMV), vírus Eps- tein-Barr (EBV), sífilis e para toxoplasmose.2-4 O conhecimento em cada fase do trans- plante do tipo de imunodeficiência pre- dominante orienta a abordagem inicial do diagnóstico para a implementação da tera- pia empírica.1 Para maior compreensão, está descrita no Quadro 1 a relação entre o tipo Quadro 1. Relação entre o tipo de imunodeficiência e de infecção1 Pele e mucosas Opsonização Imunidade celular Fagocitose Bactérias gram-positivas +++ + + +++ Bactérias gram-negativas + + + +++ Bactérias encapsuladas + +++ + + Candidíase mucocutânea + - +++ + Candidíase sistêmica + - - +++ Aspergilose invasiva - - + +++ Vírus + + +++ ++ Pneumocistose - - +++ - – sem predisposição +++ deficiência deste subsistema imunológico predispõe fortemente à infecção indicada 38 de imunodeficiência e os tipos de infecção. No Quadro 2, são apresentados os princi- pais patógenos implicados em TCTH, bem como a fase de surgimento das infecções. INFECCÕES BACTERIANAS Durante a neutropenia, o paciente tem risco maior de desenvolver bacteremia pelas enterobactérias Pseudomonas aeru- ginosa, Streptococcus sp. do grupo viridans e Staphylococcus coagulase negativa, que respondem por mais de 90% das bacte- remias.1 As infecções por bactérias gram- negativas em geral se originam no tubo gastrintestinal; as infecções por Staphylo- coccus, nos cateteres venosos profundos; e a bacteremia por Streptococcus na oro- faringe, frequentemente associada à mu- cosite.1,5 PROFILAXIA A recomendação atual para adultos com expectativa de neutropenia superior a sete dias é a utilização de fluoroquinolo- na (ciprofloxacina 500 mg via oral [VO], de 12/12 horas, ou de levofloxacina 500-750 mg, VO, uma vez ao dia), a partir do início do condicionamento até a recuperação Quadro 2. Principais patógenos causadores de infecção em pacientes submetidos a TCTH1 Patógeno Período do transplante Bactérias Gram-negativas: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp. etc. Neutropenia Gram-positivas: Staphylococcus aureus e coagulase-negativa, Streptococcus spp. Neutropenia Nocardia, Listeria, Mycobacterium Pós-enxertia Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Influenzae, Neisseria Meningitidis Após D+100 Fungos Candida sp. (infecção sistêmica), Aspergillus sp., Fusarium sp., Mucor, Trichosporon sp. Neutropenia Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveciii, Candida sp. (infecção cutâneo–mucosa) Pós-enxertia Aspergillus sp., Fusarium sp. Após D+100 Vírus Herpes Simplex Neutropenia Varicela-Zóster Pós-enxertia após D+100 Citomegalovírus Pós-enxertia Vírus sincicial respiratório Qualquer fase Parasitas Strongyloides stercoralis Pós-enxertia Toxoplasma gondii Pós-enxertia após D+100 39 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS de granulócitos ou até o desenvolvimento de febre e início de terapia antimicrobia- na empírica.2-4 O uso de agentes com atividade em gram-positivos, como os glicopeptídeos, em combinação com outras classes é for- temente desencorajada, devido ao risco de desenvolvimento de resistência. O uso de metronidazol profilático como medida de descontaminação do trato gastrintestinal também não é recomendado.1,5 TERAPIA EMPÍRICA A terapia empírica de amplo espectro é realizada conforme o risco de o paciente desenvolver neutropenia febril e deve ser iniciada imediatamente após o diagnóstico. Pacientes de baixo risco são aqueles em bom estado geral, sem mucosite e com ex- pectativa de neutropenia de curta duração (inferior a sete dias). Normalmente, ocorre com os pacientes submetidos ao transplan- te autólogo; a recomendação neste caso é o uso de monoterapia com cefalosporina de terceira ou quarta geração ou penicilina com atividades antipseudomonas.1-3 Os pacientes de alto risco constituem a maioria e, portanto, a abordagem mais agressiva é necessária. O esquema inicial pode ser baseado em monoterapia; pode-se utilizar uma cefalosporina de terceira ou de quarta geração, um carbapenêmico ou uma penicilina com atividade antipseudomonas. Entretanto, se houver instabilidade hemo- dinâmica, dispneia ou sinais de infecção ab- dominal grave (dor abdominal intensa, des- compressão dolorosa, distensão abdominal), recomenda-se iniciar com uma combinação de antibióticos;1,5 o esquema mais empre- gado é a associação de um aminoglicosídeo (amicacina ou gentamicina) com um beta- lactâmico (cefalosporina, carbapenêmico ou penicilina antipseudomonas).1-4 Em caso de alto risco, recomenda-se a introdução de glicopeptídeos no esquema inicial nas seguintes situações: infecção em cateter, mucosite intensa, uso prévio de qui- nolonas como profilaxia, colonização prévia por pneumococo resistente à penicilina ou às cefalosporinas (PRP), colonização por Staphy- lococcus resistente à meticilina (SARM), he- mocultura positiva para coco gram-positivo sem identificação ou hipotensão.1,2,5 Um es- quema resumido é apresentado na Figura 1. Alteração do esquema empírico deve ser realizada somente se houver evidên- cia de piora clínica, identificação micro- biológica do agente resistente ou evi- dência de toxicidade por medicamento.1,3 Em situações de mucosite gastrintestinal grave, quando há suspeita de tiflite, reco- menda-se a introdução de metronidazol.5 O mesmo se aplica para casos de infecção por Clostridium difficile, decorrentes do uso prolongado de antibióticos, quando a terapia baseada em metronidazol tam- bém é recomendada.5 O ajuste do antimicrobiano em situações de confirmação de infecção deverá ser fei- to de acordo com o antibiograma; porém, o uso de agente de amplo espectro (cefepi- ma, ceftazidima, piperacilina-tazobactam ou carbapenêmicos) deverá ser mantido até a recuperação neutrofílica.5 40 INFECÇÕES FÚNGICAS As infecções fúngicas podem causar morbi- dade e mortalidade significativas no decor- rer do seguimento do TCTH. Neste cenário, cinco gêneros fúngicos: Aspergillus, Candi- da, Fusarium, Zygomycetes e Pneumocystis figuram entre os mais frequentes e devem ser monitorados e manejados.2,6 As infecções provocadas por esses pa- tógenos geralmente ocorrem em fases diferentes do período do pós-transplante a candidíase, por exemplo, ocorre com maior frequência no pós-transplante ime- diato, e as pneumocistoses perduram e tra- zem consequências clínicas mais típicas no pós-transplante tardio, desenvolvendo-se rapidamente de uma infecção local para uma fúngica invasiva.6,7 A ocorrência des- sas infecções é principalmente (mas nem sempre) limitada a indivíduos imunocom- prometidos, sendo menos grave no trans- plante autólogo do que no alogênico.5,7 Os transplantes autólogos agrupam pa- cientes com menor risco para essas infec- ções, sendo a profilaxia antifúngica opcio- nal; para este grupo, o esquema profilático está indicado aos pacientes que evoluem com mucosite intensa, que tiveram o en- xerto manipulado in vitro ou que recebe- ram tratamento prévio com fludarabina Adição de aminoglicosídeo Adição de glicopeptídeo Se: • Instabilidade hemodinâmica • Dispneia • Sinais e sintomas de infecção abdominal grave Se: • Infecção em cateter • Mucosite intensa • Uso prévio de quinolona como pro�laxia• Colonização prévia por PRP ou SARM • Hemocultura positiva para coco G+ sem identi�cação • Hipotensão Monoterapia com betalactâmicos antipseudomo- nas (carbapenêmicos, cefalosporinas de 3ª e de 4ª geração ou penicilina) Monoterapia com betalactâmicos antipseudomo- nas (carbapenêmicos, cefalosporinas de 3ª e de 4ª geração, penicilinas) Alto Risco • Mucosite • Expectativa de neutropenia de longa duração (> 7 dias) • TCTH alogênico Baixo Risco • Bom estado geral • Ausência de mucosite • Expectativa de neutropenia de curta duração (risco: neutrope- nia prolongada) * Alternativa: Voriconazol 200 mg VO 2x/dia OU Posaconazol 200 mg VO 2x/dia (primeira escolha na vigência de DECH grave) * Primeira escolha: Voriconazol 6 mg/kg IV 12/12h (2 doses) seguido de 4 mg/kg IV 12/12 h de 6-12 semanas * Alternativa: Anfotericina B Lipossomal 3-5 mg/kg/dia de 6-12 semanas Zygomycetes (Mucor) Sem recomendações clínicas que sustentem terapia profilática * Primeira escolha: Anfotericina B lipossomal 3-10 mg/kg IV dia (formulações lisossômicas são mais seguras e efetivas) * Alternativa: Posaconazol 400 mg VO 2x/dia Quadro 3. Profilaxia e tratamento das principais infecções fúngicas 3,5,6,7,10 (continuação) 44 piratório (RSV).2-4 Os antivirais comumente utilizados na profilaxia e no tratamento das infecções virais estão descritos no Quadro 5. Cerca de 80% dos pacientes de TCTH so- ropositivos para o vírus do Herpes Simplex desenvolvem infecção sintomática no pri- meiro mês pós-transplante caso nenhuma profilaxia seja empregada.1 O período de maior excreção do Herpes Simplex coincide com o da mucosite decorrente do regime de condicionamento, com agravo das infecções bacterianas no período de neutropenia.5 A infecção pelo citomegalovírus pode ocorrer pela reativação de vírus latente ou pela transmissão por meio da medula óssea ou de hemoderivados do doador.1,5 As infecções pelo vírus da Varicela-Zóster ocorrem em aproximadamente 20% a 30% dos pacientes submetidos a transplante au- tólogo e em 20% a 50% dos submetidos a transplante alogênico.1 Tipicamente, o pa- ciente desenvolve herpes-zóster a partir do terceiro mês após o transplante, com um pico de incidência no quarto mês.1,5 No caso de diagnóstico de vírus sincicial respiratório, o condicionamento e o trans- plante devem ser adiados (se possível), para evitar a dispersão de RSV no ambiente hos- pitalar. Assim, o paciente deverá receber alta até sua recuperação.1 As infecções por adenovírus podem re- sultar da reativação ou de nova infecção, porém poucos antivirais têm atividade in vivo contra o agente.5 Estudos sugerem que a terapia mais indicada na profilaxia de pa- cientes de TCTH de alto risco pode ser reali- zada com cidofovir ou com ribavirina.2,3 A infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) no TCTH tipicamente resulta da reativação de infecção endógena ou da transmissão do EBV pelo doador; entretanto, a ocorrên- cia é extremamente rara.1 O uso profilático de agentes antivirais não é eficaz contra o EBV e, portanto, não é recomendado.2,3 O herpesvírus humano 6 (HHV-6) é o agen- te causador do exantema súbito e, geralmente, todas as crianças se infectam até os três anos de idade.5 A reativação pós-TCTH ocorre entre 30% e 60% dos receptores, sendo mais fre- quente após o transplante de cordão umbilical, com taxas de reativação de mais de 90%.2,3 Os poliomavírus JC (JCV) e BK (BKV) são ubí- quos, e a infecção em geral se dá nos primeiros anos de vida. Assim, a reativação da infecção é a principal causa do adoecimento pós-TCTH.2,3 A manifestação mais frequente é a cistite he- morrágica pelo BKV, que ocorre geralmente entre a terceira e a sexta semanas pós-TCTH.2 INFECÇÕES PARASITÁRIAS Embora muitos consensos mundiais não abordem a profilaxia e o tratamento de infec- ções parasitárias no período pós-TCTH, estu- dos mostram, por exemplo, que a taxa de infecção por Strongyloides spp. no Brasil em pacientes imunossuprimidos ou transplanta- dos é de aproximadamente 13% a 20%. Den- tre as infecções parasitárias que combinam maior taxa epidemiológica com distribuição endêmica mais homogênea, destacam-se a toxoplasmose e a estrongiloidíase. É válido considerar a cobertura antiparasitária, prin- cipalmente em países emergentes, onde a prevalência de comorbidades infecciosas 45 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 5. Profilaxia e tratamento das principais infecções virais1-4 Profilaxia Tratamento HSV Paciente e doador sorotipo negativo: Não necessita de profilaxia Pacientes e/ou doador sorotipo positivo: Do condicionamento até 3 a 5 semanas pós-TCTH: Aciclovir IV 250 mg/m2 ou 5 mg/kg 12/12 horas Aciclovir VO 60 mg 8/8h ou 400 mg 12/12h horas Valaciclovir VO 500 mg 12/12 horas Aciclovir IV 250 mg/m2/dose 8/8 horas Valaciclovir VO 500 mg 8/8 horas Foscavir 40 a 60 mg/kg 8/8 horas VZV Paciente e doador sorotipo negativo: Não necessita de profilaxia Paciente e/ou doador sorotipo positivo: Aciclovir VO > 40 kg: 800 mg 12/12 horas por 1 ano; 40kg: 500mg 12/12 horas por 1 ano 40kg: 800 mg 6/6 horas;
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