aula genética Med (1)

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PROFA. DRA. ELIANE PATRÍCIA CERVELATTI MENDONÇA
➢ PADRÃO DE HERANÇA 
MONOGÊNICA E EXPRESSÃO 
GÊNICA
▪ Organização do DNA nas células humanas
➢INTRODUÇÃO
▪ Alterações na ‘organização’ (quantidade) do DNA
(cariótipo)
Cariótipo humano apresentando uma 
aneuploidia (trissomia do cromossomo 21)
Aspectos da Síndrome de Down (causada 
pela trissomia do cromossomo 21)
➢INTRODUÇÃO
▪ Alterações na ‘quantidade’ de DNA (alterações
cromossômicas numéricas)
Não seguem um padrão de herança previsível
Ausência de histórico familiar
➢INTRODUÇÃO
▪ Estrutura do DNA: dupla hélice
➢ INTRODUÇÃO
Diferentes níveis de compactação da molécula de DNA
▪ Alterações na sequência de nucleotídeos da dupla-hélice
➢ INTRODUÇÃO
Alteração na sequência de nucleotídeos da molécula de DNA
▪ Alterações na sequência de nucleotídeos de um gene criam
os alelos.
➢ INTRODUÇÃO
Alteração na sequência de nucleotídeos da molécula de DNA
▪ Exemplo: GENE B
Alelo B
Alelo b
▪ Alterações na sequência de nucleotídeos da dupla-
hélice
➢ INTRODUÇÃO
Podem ser responsáveis por doenças genéticas
Alteração em um único gene
- Histórico familiar da doença
- Padrão de herança previsível
Distúrbios monogênicos: causados por genes 
mutantes individuais (alteração em um único 
gene).
Análise de distúrbios monogênicos em 
humanos
➢ Padrão de herança dos distúrbios 
monogênicos com herança mendeliana 
dependem principalmente de 2 fatores:
1. Local cromossômico do alelo responsável pela
condição em análise
2. Alelo responsável pela condição em análise
Cariótipo masculino Cariótipo feminino
1. Local cromossômico do alelo responsável pela condição
em análise
- autossômico (cromossomos 1 ao 22)
- ligado ao X (situado no cromossomo X)
2. Alelo responsável pela condição em análise
• Dominante (expresso quando apenas um cromossomo de um
par porta o alelo mutante).
Ex.: alelo D é o responsável por uma doença genética
DD = afetado
Dd = afetado
dd = normal
• Recessivo (expresso quando ambos os cromossomos portam o
alelo mutante)
Ex.: alelo b é o responsável por uma doença genética
BB = normal
Bb = normal
bb = afetado
▪ Alelos diferentes (heterozigoto) e Dominância completa
Homozogoto 
dominante = A/A
Heterozigoto
A/a
Homozigoto 
recessivo = a/a
cromossomo
cromossomo
RNAm
Proteína
RNAm
Proteína
Dominante Recessivo
Autossômico Autossômico 
dominante
Autossômico 
recessivo
Ligado ao X Ligado ao X 
dominante
Ligado ao X 
recessivo
➢ Distúrbios monogênicos:
➢ Reprodução Humana
Exame de registros na esperança que tenham ocorrido 
cruzamentos informativos.
Análise de heredogramas = análise do histórico familiar
Não é possível fazer experimentos de cruzamentos
humanos controlados
➢ Heredogramas: alguns símbolos comumente usados
:
Heredograma com gerações
I
II
I) Distúrbios autossômicos 
recessivos
I) Distúrbios autossômicos recessivos
▪ Fenótipo normal: Indivíduos AA e Aa
▪ Fenótipo anormal: Indivíduos aa
▪ Padrões de heredogramas que revelam esse tipo de herança:
- a doença geralmente aparece nos descendentes de genitores
não afetados;
- pais e mães afetados transmitem o fenótipo p/ a prole;
- os descendentes afetados incluem tanto homens quanto
mulheres.
Heredograma típico de um distúrbio autossômico recessivo
A/a A/a
A/_ A/_a/a a/a
• Formação de uma pessoa afetada: depende da união de 2
heterozigotos (A/a x A/a).
Não aparentados Aparentados
• Chances dos genitores serem heterozigotos é maior;
• Podem ter herdado o alelo mutante de um ancestral
comum
Consangüinidade
A consangüinidade não é a explicação mais comum 
para os distúrbios autossômicos recessivos.
Albinismo 
Exemplos de distúrbios humanos com herança 
autossômica recessiva
Hemácias de um 
portador de Anemia 
Falciforme 
II) Distúrbios autossômicos 
dominantes
II) Distúrbios autossômicos dominantes.
• Fenótipo anormal: dominante (B/B ou B/b) – fenótipo afetado.
• Fenótipo normal: recessivo (b/b) – fenótipo normal.
• Apresentam padrão mendeliano de segregação.
• Padrões de heredogramas que revelam esse tipo de herança:
- a doença geralmente aparece em cada geração do
heredograma;
- pais e mães afetados transmitem o fenótipo p/ a prole;
- os descendentes afetados incluem tanto homens quanto
mulheres.
Heredograma típico de um distúrbio autossômico dominante
• Homens e mulheres estão afetados em cada geração;
• Homens e mulheres afetados transmitem a condição para filhos
e filhas.
A/a a/a
A/a A/a a/aa/aa/aa/aa/a
a/aa/aa/aa/a a/aA/aa/aA/a a/aa/a A/aa/aA/a
II
I
III
Exemplos de distúrbios humanos com herança 
autossômica dominante
Polidactilia (dedos extras) Pseudo-acondroplasia (tipo 
de nanismo)
Cromossomos Sexuais e 
Herança ligada ao sexo
Cromossomos Sexuais e Herança ligada ao sexo
• Cromossomos sexuais em humanos:
- mulheres XX (sexo homogamético)
- homens XY (sexo heterogamético)
YX
• Regiões não homólogas (diferenciais):
- contém genes exclusivos que não são encontrados
no outro cromossomo.
- genes na região diferencial do X: herança ligada
ao X;
- genes na região diferencial do Y: ligados ao Y
A
B
C
D
E
F
E
Cromossomos Sexuais e Herança ligada ao sexo
YX
A
B
C
D
E
F
E
• Região de homologia entre o X e o Y
- região de pareamento durante a meiose
➢ Herança ligada ao sexo
✓ está relacionada aos genes presentes nas regiões
diferenciais do X e do Y;
✓ apresenta proporções fenotípicas diferentes nos 2 sexos
da prole.
III) Distúrbios recessivos 
ligados ao X
➢ Distúrbios recessivos ligados ao X
• Alelo anormal: “a”
Mulher
Filhos
Filhas
Homem Filhas
• A freqüência de homens afetados é muito maior:
Mulher XAXa normal
Homem XaY afetado
Transmissão do 
alelo
➢ Heredograma típico de um distúrbio 
recessivo ligado ao X
XA/XAXa/Y
I
XA/XaXA/Y XA/Y
XA/YXa/Y XA/XaXA/XA
II
III
Exemplos de distúrbios humanos recessivos ligados ao X
• Daltonismo
- as pessoas afetadas não conseguem distinguir o verde e o
vermelho, e os enxergam do mesmo modo.
• Hemofilia
- falha de coagulação no sangue
- causa:
. Coagulação do sangue: ocorre interação de várias
proteínas
. Nos hemofílicos, há uma deficiência no fator VIII, uma
proteína da cascata de coagulação.
• Distrofia muscular de Duchenne
- fraqueza progressiva da musculatura
Paciente com distrofia muscular de Duchenne em 
estágio final, mostrando grave perda muscular. 
IV) Distúrbios dominantes 
ligados ao X
➢ Distúrbios dominantes ligados ao X
➢ Padrões de heredograma que caracterizam esse tipo de
herança:
- Homens afetados passam a condição para todas as filhas
- Mulheres heterozigotas afetadas passam a condição para
metade dos seus filhos e filhas.
➢ Alelo anormal: “A”
Características da Herança Dominante Ligada ao X
1) Em caso de mulheres afetadas (heterozigotas), a prole
masculina e feminina tem 50% de chance de herdar o
fenótipo (figura A).
2) Os homens afetados que se casam com mulheres normais
terão TODAS filhas e NENHUM filho afetado (figura B).
Xa/Y
XA/Y Xa/YXa/Xa XA/Xa
XA/Xa
Mãe afetada
XA/Y
Xa/Y Xa/YXA/Xa XA/Xa
Xa/Xa
Pai afetadoA B
Exemplo de distúrbio humano dominante ligado ao X
• Raquitismo hipofosfatêmico:
- a habilidade dos túbulos renais de absorver o fosfato filtrado é
prejudicada.
Mineralização inadequada dos ossos em crescimento
V) Herança ligada ao Y
V) Herança ligada ao Y
• Genes localizados na região diferencial do Y são herdados
apenas pelos homens.
• Exemplo:
- gene TDF (papel primário na masculinização) está localizado no
cromossomo Y.
- hipertricose auricular
crescimento excessivo de pêlos na orelha.
➢ CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES QUANTO AOS
PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICOS:
✓ Penetrância
✓ Expressividade
▪ Porcentagem de indivíduos com determinado alelo (dominante
ou recessivo) que exibem o fenótipo associado a ele.
▪ Quando a penetrância é variável:
Indivíduos com um dado alelo não apresentam
o fenótipo associado a ele.
▪ Mede o quantodeterminado alelo é expresso em um fenótipo
(a intensidade do fenótipo)
➢ PENETRÂNCIA
➢ EXPRESSIVIDADE
➢ PENETRÂNCIA E EXPRESSIVIDADE
PADRÕES ATÍPICOS DE 
HERANÇA
➢Mosaicismo
• Definição:
Presença de pelos menos duas linhagens celulares distintas
geneticamente (derivadas do mesmo zigoto) no mesmo indivíduo.
• Causa:
Mutações que ocorrem em células únicas (vida pré ou pós-natal).
Mutação
Células mutadas Células normais
➢ Herança do DNA Mitocondrial (herança materna)
• Apenas a mãe transfere essa característica aos seus
descendentes.
• TODOS os filhos e filhas de uma mãe afetada também serão
afetados.
• O pai afetado NÃO transfere a característica aos descendentes.
Exemplo: Neuropatia óptica hereditária de Leber.
Fenótipo: morte rápida do nervo óptico, levando a cegueira na
vida adulta jovem.
CONTROLE DA 
TRANSCRIÇÃO GÊNICA
➢ Estrutura de um gene que codifica um RNAm 
• Promotor:
✓ Inicia a transcrição e sinaliza a partir de qual nucleotídeo o gene
deve ser transcrito.
Ex: TATA (cerca de 25 nucleotídeos “corrente acima” do início)
CAAT (cerca de 75 nucleotídeos “corrente acima” do início)
• Região reguladoras (amplificadores e inibidores):
✓ Determinam quantas vezes o gene deve ser transcrito.
✓ Localização: 5´da região codificante (ainda que distante)
✓ Sequencia de nucleotídeos específica para cada gene.
• Região codificante:
✓ presença de éxons e íntrons (em eucariontes)
• Região de término:
✓ não identificada.
✓ Sequência AATAAA é comumente encontrada próxima ela.
➢ Estrutura de um gene que codifica um RNAm 
5’ 3’ 
Estrutura de um gene que codifica um RNAm 
➢ Estrutura de um gene que codifica um RNAm 
➢ Estrutura de um gene que codifica um RNAm 
➢ INTRODUÇÃO
▪ Propriedades biológicas das células
Determinadas pelas proteínas ativas expressas nela
▪ Perfil do produto gênico pode variar em momentos diferentes:
✓ Quais proteínas são expressas
✓ Nível de expressão
➢ CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES SOBRE 
O CONTROLE DA EXPRESSÃO GÊNICA
Diferentes perfis específicos são o criados 
através da REGULAÇÃO GÊNICA:
Ajuste da transcrição
Estabilidade do RNAm
Modificações pós-traducionais nas proteínas
➢ REGULAÇÃO GÊNICA PROCARIÓTICA
✓ Controle da expressão gênica é fundamental
✓ Oportunistas ambientais:
▪ Bactérias
1. Obtém os compostos do ambiente sempre que possível
2. Enzimas necessárias para produzir compostos
Produzidas apenas na ausência dos compostos
➢ A BASE DA REGULAÇÃO TRANSCRICIONAL 
PROCARIÓTICA
• Genes
Presença de 2 sítios de 
ligação para proteínas
1. Promotores
✓ Início da transcrição
✓ Ligação da RNA polimerase
Transcrição regulada
2. Reguladores
✓ Regulam o nível da transcrição
✓ Ligação de proteínas ativadoras / repressoras
➢ A BASE DA REGULAÇÃO 
TRANSCRICIONAL PROCARIÓTICA
A ligação de proteínas regulatórias pode ativar ou bloquear a transcrição.
ativador
operadorpromotor
transcrição
operadorpromotor
Sem transcrição
operadorpromotor
repressor
operadorpromotor
Sem 
transcrição
transcrição
Sem repressorSem ativador
Regulação Positiva Regulação Negativa
✓ Genes constituem uma única unidade de transcrito
✓ A expressão de TODOS é regulada coordenadamente
São produzidas todas as proteínas ou nenhuma delas
➢ Operon lac em bactérias (controle negativo)
▪ Jacob e Monod (1950)
✓ Demonstraram que o metabolismo da lactose é controlado geneticamente
▪ Genes estruturais Operon lac
✓ Z: β-galactosidade - Quebra a lactose em glicose e galactose
✓ Y: permeasse - Transporta a lactose para a célula
✓ A: transacetilase - Não é necessária para o metabolismo da lactose
➢ Componentes regulatórios do Operon lac
1) GENE I: repressor lac
✓ Bloqueia a expressão dos genes Y, Z e A
✓ Próximo ao operon lac
2) SÍTIO PROMOTOR lac (P)
✓ Onde a RNA polimerase se liga para começar a transcrição
3) SÍTIO OPERADOR lac (O)
✓ Sítio no DNA onde se liga o repressor lac
✓ Situado entre o promotor (P) e o gene Z
meio
lactose
Proteína 
repressora
Regulação do operon lac. 
➢ Funcionamento do Operon lac
➢ Regulação transcricional em eucariontes
▪ Características comuns no controle da transcrição entre procariontes
e eucariontes:
✓ Maioria dos genes é controlada a nível transcricional
✓ Atuação de proteínas regulatórias que determinam o nível de transcrição
Controlam a ligação da RNA polimerase ao 
promotor do gene
➢ Visão geral da regulação transcricional em eucariontes
▪ Padrões de expressão gênica podem ser extremamente complexos
▪ Capaz de ‘desligar ‘ a maioria dos genes;
▪ Capaz de gerar milhões de padrões de expressão gênica com um número
limitado de proteínas ativadoras.
Exemplo: um gene pode ser transcrito apenas no início do
desenvolvimento e outro apenas durante uma infecção viral.
➢ Elementos regulatórios
2. Sequencias proximais ao promotor:
✓ Localização: próxima ao promotor
✓ Região onde se ligam proteínas que ajudam a ligação
da RNA polimerase ao promotor
3. Acentuadores e silenciadores:
✓ Elementos que podem atuar a uma distância
considerável
1. Promotor:
✓ Localização próxima ao início da transcrição
✓ Região onde a RNA polimerase se liga
➢ Elementos regulatórios
promotor
Sequencias proximais ao 
promotor
➢ Elementos regulatórios
Ligação da RNA polimerase ao promotor:
✓ Não produz uma transcrição eficiente
Ligação de fatores de transcrição aos elementos proximais ao promotor:
✓ Aumento da transcrição (não muito )
➢ Elementos regulatórios
✓ Acentuadores
Aumentam muito a transcrição
Regulam positivamente
❑ Ligação de fatores de transcrição aos acentuadores ou silenciadores
✓ Silenciadores
Sequencias onde se ligam repressores
Inibem os ativadores
Reduzem a transcrição
➢ Como os genes em eucariontes podem gerar um número enorme de 
padrões de expressão?
1. Ligação da RNA polimerase ao promotor
Catalisa o nível basal de transcrição
2. Transcrição ativada em níveis mais elevados
Ligação de fatores de transcrição (ativadores) aos elementos proximais 
no DNA ao redor do gene.
➢ Como os genes em eucariontes podem gerar um número enorme de 
padrões de expressão?
3. Modularidade e cooperatividade
Padrões complexos de expressão gênica:
✓ Presença de muitos sítios de regulação para diferentes proteínas
regulatórias;
Interagem umas com as outras
Interagem com o aparelho basal da transcrição
Interação combinatória
➢ Elementos regulatórios
✓ Formação de uma alça
Interação proteínas ligadas aos elementos proximais ao promotor e
as ligadas aos elementos acentuadores.
Como estes elementos distantes podem regular a transcrição?
➢ EPIGENÉTICA: o papel da cromatina no regulação gênica eucariótica
▪ Procariontes:
DNA está ‘nú’
▪ Eucariontes:
DNA está associado a proteínas (= cromatina)
➢ Papel da cromatina no regulação gênica eucariótica
Estrutura da cromatina
a) Nucleossomo na cromatina
descondensada e condensada
b) A estrutura da cromatina varia ao
longo do cromossomo.
Regiões amarelas: menos
condensada;
Regiões laranja e azul:
condensação intermediária;
Regiões vermelhas:
heterocromatina (muito condensada)
➢ Papel da cromatina no regulação gênica eucariótica
▪ Heterocromatina
✓ cromatina mais compactada
✓ ‘fechada’ para a transcrição
✓ pode ser alterada (genes inativos podem se tornar ativos)
▪ Eucromatina
✓ cromatina menos compactada
✓ ‘’aberta’ para a transcrição
➢ Papel da cromatina no regulação gênica eucariótica
• Remodelagem da cromatina
Organização do nucleossomo é dinâmica
Responde a mudanças no metabolismo celular ou
programa de desenvolvimento.
Condensando: desliga genes
Descondensando: liga genes
➢ Epigenética e metilação do DNA 
❑ Metilação do DNA: associada ao silenciamento de genes.