Bioquímica dos eicosanoides

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Bioquimica dos eicosanoides
● Eicosanóides: Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos
essenciais (ácido linoléico, ácido araquidônico e ácido α-linolênico) que desencadeiam
uma ampla resposta biológica no organismo. Possuem meia vida extremamente curta,
sendo, por esse motivo, produzidos em pequenas quantidades no organismo, e motivo
pelo qual são comparados a hormônios, porém, enquanto os hormônios são produzidos
apenas em células específicas do corpo, os eicosanóides são produzidos em quase
todas as células, com exceção das hemácias.
O fosfolipídio presente na membrana plasmática pode se encontrar exposto na membrana,
por sofrer uma lesão tecidual, ficando suscetível à ação de enzimas. Assim, a enzima
fosfolipase A2 cliva a ligação do carbono 2 deste fosfolipídio e libera o ácido graxo
essencial. Ao ser liberado, esse ácido graxo essencial pode sofrer ação de duas outras
enzimas, a enzima cicloxigenase(COX), que transforma o ácido graxo em PGG2, a qual
sofre ação de outra enzima, a peroxidase, se transformando em PGH2, precursora dos
tromboxanos, prostaglandinas e prostaciclinas (o eicosanóide que será formado depende da
enzima que irá atuar nessa PGH2.); Ou a enzima lipoxigenase, que atua no ácido graxo
essencial o transformando em um leucotrieno.
Os antiinflamatórios esteroidais (corticóides) inibem a enzima fosfolipase A2, impedindo a
liberação do ácido graxo essencial do fosfolipídio e a consequente formação dos
eicosanóides. Os corticóides são usados para inibir a formação dos leucotrienos (que não
são inibidos pelos AINES).
Fonte: http://universoestudantesodonto.blogspot.com/2012/09/acido-araquidonico.html
Precursores dos eicosanóides
O ácido linoleico é o precursor dos ácidos graxos essenciais, os quais ficam armazenados
como fosfolipídios de membrana (principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e
PIP2).
Ácidos graxos essenciais precursores:
● O ácido dihomo-gama-linolênico/ ácido eicosatrienóico dá origem aos eicosanóides da
série 1 (aqueles que possuem 1 ligação dupla na cadeia lateral);
● O ácido araquidônico dá origem aos eicosanóides das séries 2 e 4 (aqueles que
possuem 2 ou 4 ligações duplas na cadeia lateral);
● O ácido eicosapentaenoico dá origem aos eicosanóides das séries 3 e 5 (aqueles que
possuem 3 ou 5 ligações duplas na cadeia lateral).
Podem ocorrer reações enzimáticas que transformam os ácidos graxos essenciais, como a
ação de enzimas dessaturases e elongases, a depender do que o organismo precisa.
OBS.: ácidos graxos essenciais de 18 carbonos precisam ser elongados para que se
transformem em ácidos graxos de 20 carbonos e possam, então, dar origem à
eicosanóides.
Cicloxigenase
O ácido graxo essencial pode sofrer ação da enzima cicloxigenase, que introduz 2 átomos
de oxigênio na molécula (2 O2), formando PGG2. Como a molécula de PGG2 não é estável,
esta sofre ação da enzima peroxidase, gerando a PGH2 (prostaglandina H2), uma molécula
central.
A cicloxigenase (COX) pode ser inibida por algumas drogas, como Ibuprofeno e Naproxeno
(inibição por competição) ou Aspirina (acetila a enzima para que ela não reconheça e,
consequentemente, processe o ácido graxo). Os antiinflamatórios não esteroidais (AINES)
bloqueiam a COX.
OBS.: as prostaglandinas são moléculas mediadoras da dor.
As cicloxigenases possuem 2 isoformas:
● COX-1 (ou PGS-1) - é a forma constitutiva da molécula e é encontrada na mucosa
gástrica, plaquetas, endotélio vascular e rins.
● COX-2 (ou PGS-2) - é a forma induzida da molécula, gerada em resposta à inflamação,
e está presente em macrófagos, monócitos, músculo liso, endotélio, epitélio e
neurônios.
Quando houver um estímulo fisiológico, a COX-1 irá agir, formando PGE2 nos rins, PGi2 no
endotélio e estômago e TxA2 nas plaquetas.
Já quando houver um estímulo inflamatório, será a COX-2 que irá agir, formando PGD2 nos
mastócitos, PGi2 no endotélio e PGE2 nos macrófagos e gerando uma resposta
inflamatória.
Origem celular
A PGH2 pode dar origem a tromboxanos, prostaglandinas e prostaciclinas, dependendo da
enzima que aja sobre ela:
- A enzima tromboxana-sintase dará origem às tromboxanas (TxA2, TxB2);
- A enzima prostaciclina-sintase dará origem às prostaciclinas (PGi2);
- As enzimas prostaglandinas-isomerase darão origem a outras prostaglandinas (PGD2,
PGE2 e PGF2α).
Lipoxigenase
A lipoxigenase transforma o ácido essencial em um derivado, o 5-HPETE, que sofre ação
da enzima leucotrieno-sintase, dando origem ao leucotrieno A4 (LTA4).
A enzima leucotrieno-C4-sintase transforma o LTA4 em LTC4. A partir do LTC4 são
produzidos os leucotrienos LTD4, LTF4 e LTE4. Já a enzima leucotrieno-hidrolase transforma
o LTA4 em LTB4.
A lipoxigenase possui 3 isoformas:
● 5-lipoxigenase - presente em basófilos, leucócitos polinucleares, macrófagos e em
qualquer célula que responde à inflamação.
● 12-lipoxigenase - presente nas plaquetas, no pâncreas, na musculatura lisa vascular e
em células glomerulares.
● 15-lipoxigenase - presente nos reticulócitos, eosinófilos, linfócitos T e células do epitélio
traqueal.
OBS.: a maioria dos leucotrienos são produzidos pela via 5-lipoxigenase.
A 5-lipoxigenase se encontra ligada à membrana, enquanto as demais lipoxigenases se
encontram solúveis no citosol.
Nomenclatura
Ex.: PGF1α - PG (prostaglandina);
- F (tipo de anel/família)
- 1 (número de ligações duplas da cadeia linear/série)
- α (posição da hidroxila no carbono 9)
OBS.: PG - prostaglandinas; LT - leucotrienos; Tx - tromboxanas; PGi - prostaciclinas.
Principais funções das eicosanóides
- Prostaglandinas: estão associadas ao controle da pressão arterial, ao estímulo da
contração da musculatura lisa, à indução da resposta inflamatória e à inibição da
agregação plaquetária.
- Tromboxanas: estão associadas à estimulação da contração da musculatura lisa e à
indução da agregação plaquetária (que é o passo inicial para a coagulação sanguínea).
- Leucotrienos: estão associados à estimulação da contração da musculatura lisa, à
indução da resposta alérgica e à indução da resposta inflamatória.
Eicosanóides específicos
- Tromboxanas A2 (TxA2): são produzidas primariamente pelas plaquetas e diminuem a
formação de AMPc, mobilizam o cálcio intracelular, promovem agregação plaquetária,
promovem vasoconstrição e promove a contração da musculatura lisa.
OBS.: o ácido acetilsalicílico (AAS infantil) inibe a produção da TxA2. Desta forma, o
paciente que faz uso desse medicamento não terá agregação plaquetária.
- Prostaglandina E2 (PGE2) - são produzidas pela maioria dos tecidos, principalmente
pelos rins, promovendo o aumento do fluxo sanguíneo, e promovem o relaxamento da
musculatura lisa, promovem vasodilatação, inibem a secreção ácida no estômago e são
citoprotetoras, protegendo a mucosa gástrica. A PGE2 é muito usada para induzir o
trabalho de parto, apesar de sua utilização para este fim poder trazer problemas ao
animal.
- Prostaglandina F2α (PGF2α) - são produzidas pela maioria dos tecidos e estimulam as
contrações uterinas, promovem vasoconstrição, promovem a contração do músculo liso e
possui importante papel como hormônio luteolítico, sendo usado por veterinários para
sincronizar o cio.
- Prostaciclinas (PGi2) - são produzidas primariamente no endotélio dos vasos e possuem
efeito citoprotetor no estômago, inibem a agregação plaquetária, promovem
vasodilatação e aumentam a formação de AMPc.
- Leucotrienos A4 (LTA4) - são produzidos por leucócitos, plaquetas, mastócitos e por
tecidos do coração e do pulmão, são muito encontrados no trato respiratório e estão
diretamente relacionados com a resposta alérgica, principalmente as respostas alérgicas
com broncoespasmos (dificuldade de respiração).
- Leucotrienos B4 (LTB4) - são liberados por enzimas lisossômicas e promovem adesão a
leucócitos e aumentam a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares. Os LTB4 estão
diretamente relacionados à resposta inflamatória no pulmão e nas vias aéreas,
responsáveis por causar broncoespasmos.
Fonte: Princípios de Bioquímica de Lehninger (p. 371)