Dependência Química - Neuromodulação

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ESTIMULAÇÃO TRANSCRÂNIANA ELÉTRICA E MAGNÉTICA EM MEDICINA DE ADIÇÃO
ANIBAL OKAMOTO JR (R3)
DRA. Maria celia 
Introdução
Estudos de neuroimagem – neurocircuitaria – dependência química
Pesquisa translacional – Neuromodulação não invasiva (NIBS)
Duas técnicas promissoras – Estimulação transcrâniana magnética (ETM) e elétrica (ETE)
Existem 3 meta-analises com resultados preliminares favoráveis
Desafios nas pesquisas atuais
Grande variabilidade nos métodos e desfechos avaliados (I; O)
Estudos com tamanho de amostra pequeno (P)
As condições dos grupos de controle pouco rigorosas (C)
Cegamento insuficiente 
P.I.C.O.T.*
Criação de Grupo de Colaboração Internacional para Pesquisa em Neuromodulação e Adição (International network of tES/TMS trials for addiction medicine – INTAM) 
Estimulação transcrâniana magnética – especificações técnicas
Estimulação baseada no princípio da indução eletromagnética
Campo magnético gera despolarização dos neurônios abaixo do crânio/escalpo
Os pulsos podem ser:
Únicos (spTMS)
Pareados dois a dois (PP-TMS)
Repetidos – contínuos em frequência específica (rTMS)
Padronizados conforme o intervalo – intermitente ou contínuo theta-burst (iTBS/cTBS)
Frequência de estímulo; Padrão de estímulo; intensidade do estímulo
Parâmetros de segurança – porcentagem de potencial motor evocado
Estimulação transcrâniana magnética – especificações técnicas
Estimulação Transcrâniana Elétrica por Corrente Contínua (tDCS / ETCC)
Estimulação Transcrâniana Elétrica por Corrente Alternada (tACS/ ETCA)
Doses de 2mA, durando até 30 minutos são geralmente seguras
Não disparam diretamente os neurônios
Modulação da excitabilidade cortical via mudanças no potencial de membrana neuronal
Direção da polarização da membrana é determinado pela orientação do campo elétrico
Ânodo / Cátodo – no córtex motor, respectivamente, aumenta e diminui excitabilidade
Mecanismos
Estimulação magnética (TMS) de alta frequência (>5Hz) aumenta excitabilidade 
Estimulação magnética (TMS) de baixa frequência ((Obsessive Compulsive Drinking Scale – OCDS)
Questionário do desejo por álcool (Alcohol Urge Questionnaire – AUQ)
Questionário de fissura por álcool (Alchohol Craving Questionnaire – AUC)
Questionário do desejo por drogas (Desire for Drug Questionnaire – DDQ)
Escala para múltiplas drogas - perspectiva
Uso da Escala Visual Analógica (VAS) é controverso
Uso da Avaliação Ecológica Momentânea – Ecological Momentary Assessment – é uma perspectiva
Método de aquisição do Eletroencéfalograma:
The experiment task was run using the Psychophysics Toolbox for Matlab (http://psychtoolbox.org/). The EEG data were recorded using a SynAmps RT amplifier (NeuroScan, Charlotte, NC, U.S). Sixty-four Ag/AgCl electrodes were placed on participants’ scalp at specific locations according to the extended International 10–20 System. Additionally, the electrical activities were recorded over the right and left mastoids. Vertical electrooculograms (EOGs) were recorded using bipolar channels placed above and below the left eye, and horizontal EOGs were recorded using bipolar channels placed lateral to the outer canthi of both eyes. The reference electrode was attached to the tip of each participant’s nose and the ground electrode was attached to AFz. Impedance between the reference electrode and any recording electrode was kept under 5 kΩ. All the signals were digitized at 500 Hz during data collection. 
outros equipamentos de EEG portáteis
Antneuron
Arcsynopsis
Emotiv
Neurosky
Viabilidade?
OUTROS DESFECHOS
Marcadores comportamentais e cognitivos de Transtorno por Uso de Substâncias (TUS)
Vários outros fenótipos associados ao TUS e recaídas
Controle executivo (controle inibitório, memória de trabalho)
Tolerância a estresse/frustração
Processamento de recompensas
Valoração de recompensas
Exposição à risco / capacidade de tomada de decisões
Técnicas de neuromodulação podem influenciar esses outros parâmetros
Sugestões de marcadores cognitivos
Controle inibitório – Go/No Go teste
Memória de trabalho – N-back teste
Processamento temporal (Delay Discounting)
Tolerância ao estresse – TSST
Risco na tomada de decisões – Iowa Gambling Task
Processamento de recompensas - MID
Comorbidades e correlatos psicossociais 
Frequentemente há comorbidades psiquiátricas
Déficits sociais e ambientais
Baixa qualidade de vida
Sugestões de medidas funcionais e de saúde:
Inventário Breve de Problemas por Álcool e Uso de Drogas (SIP-AD)
World Health Organization Quality of Life (WHOQOL-BREF)
Inventário breve de saúde de 36 itens (SF-36)
INTERAÇÕES DA neuromodulação
Resultados mistos relacionados à eficácia da tES/TMS para TUS
Tratamento de curto prazo se mostrou efetivo para reduzir consumo de drogas e fissura
Entretanto faltam os parâmetros ótimos da neuroestimulação
Duração
Número de sessões
Frequência da estimulação
Intensidade
Região alvo no cérebro e lateralidade
Proximidade entre tratamentos
Pré-tratamento 
Desintoxicação
Manutenção
INTERAÇÕES DA neuromodulação
Pré-tratamento 
Motivação, insight e comportamentos de risco
Influência do contexto - Estressores psicossociais, incentivos financeiros, necessidades sociais
Desintoxicação
Período crítico do tratamento, primeiros dias
Múltiplas falhas
 Fissura e sintomas de abstinência
Manutenção
Poucos estudos
Possibilidades de combinação com intervenções psicoterápicas – especialmente tDCS/ETC
INTERAÇÕES DA neuromodulação
Comorbidades
Neuromodulação como adjuvante ao tratamento
Redução na fissura pode não significar redução do consumo/abstinência
Combinação de intervenções
Psicoterapia – TCC, Manejo de Contingência, Entrevista Motivacional
Farmacoterapia – Tabaco 
Importância dos efeitos positivos em cognição – reverte alterações de neuroplasticidade em circuitos
Usos em dependências não relacionadas a substâncias
Jogo patológico tem sido muito estudado
É um dos transtornos de dependência não relacionados a substâncias mais comum 
Guarda muitas similaridades
Genética; neurobiológica, processos psicológicos e efetividade do tratamento psicológico
LATERALIDADE DA ESTIMULAÇÃO
Pouca informação para embasar a escolha do lado
Maioria - estímulo excitatório no DLPFC esquerdo com rTMS
Na pesquisa sobre álcool – ênfase na estimulação do lado direito
Uma meta-análise não encontrou diferença devido à lateralidade
Efeitos positivos tanto na estimulação de um lado quanto do outro
Estímulo unilateral influencia a conectividade dos circuitos fronto-estriatais em repouso bilateralmente
Importância da perspectiva da conectividade e redes neuronais
Dosagem da estimulação
Os parâmetros da estimulação devem ser investigados:
Duração; Número de sessões; Frequência da estimulação; Intensidade; Região cerebral alvo; Intervalo entre as sessões
Maioria dos protocolos estimulou o DLPFC 
Redução da fissura espontânea e induzida por dicas - LTP
Estudos devem focar em:
Personalização da estimulação
Otimização dos parâmetros da estimulação
Eletrodos
Tamanho e formato da bobina
Duração
Número de estimulações – evidências dos estudos sobre depressão
Insights pré-clínicos e farmacológicos
Efeitos celulares:
Modulação dos receptores de glutamato – NMDA/AMPA
Neuroplasticidade via LTP/LTD
Modificação na transmissão dopaminérgica
Possível influência na expressão de fatores neurotróficos – BDNF
Plasticidade relacionada à expressão gênica e neurogênese
Modelos animais:
Limitações – espécies diferentes, aparelhos diferentes
Indução de ativação neuronal em áreas corticais e subcorticais
Interações entre estados cerebrais (anestesia) e parâmetros de estimulação
Biomarcadores 
Atualmente não há biomarcadores úteis para TUS
Dificuldade em prever a vulnerabilidade à dependência, gravidade, efetividade do tratamento e risco de recaída
Uso de checklist de sintomas e marcadores periféricos de uso
Desenvolvimento de medidas baseadas em parâmetros cerebrais 
Uso persistente -> desregulação de múltiplos construtos cognitivos -> circuitos neurais, redes e sistemas de neurotransmissores
Alterações na organização topológica da conectividade cerebral
Coeficiente de Participação (medida de conectividade em redes amplas)
Em repouso / realizando tarefas
Medido por fMRI e/ou EEG 
Biomarcadores
Transição de comportamento impulsivo para compulsivo (no estriado) influencia construtos cognitivos e respectivas redes:
Processamento de recompensa
Detecção de saliência
Controle executivo
Ruminações internas (default mode network)
Dependência tem caráter dinâmico e cíclico:
Binge/intoxicação (procura de recompensa)
Sintomas de abstinência (afetivo negativo)
Fissura relacionada aos circuitos e redes neuronais
Biomarcadores
Medidas de conectividade podem usar
fMRI
EEG
Potenciais evocados (ERP) – Nakamura Palacios
Desregulação nos circuitos de processamento de recompensa e controle executivo
Medidas multimodais
Identificação de fatores protetores e de risco
Personalização do tratamento
Identificação de fenótipos – redes neurais
Avanços
Resposta à estimulação depende do momento e do indivíduo
Perspectiva de individualizar a estimulação
Estímulo em fases específicas
Estímulo em resposta a uma forma específica de onda no EEG
Estimulação em função de uma variável fisiológica não neurológica
Desenvolvimento de equipamentos que produzam campos mais intensos e estimulem áreas profundas
Conclusão
Evidências da efetividade da neuromodulação
Consenso difícil devido à heterogeneidade da metodologia
Necessários estudos maiores (multicêntricos inclusive)
Matriz compartilhada de protocolos
Pergunta da pesquisa;
Desfechos clínicos
Biomarcadores
Mecanismos
População (substancia, gravidade, idade, comorbidades)
Cenário de tratamento
Conclusão
Protocolos deveriam conter:
Materiais e equipamentos de forma detalhada
Instruções passo-a-passo com vídeos 
Informações e estratégias para resolver problemas
Guias para processar, analisar e interpretar os dados
Embasa o desenvolvimento de estudos multicêntricos
A neuromodulação pode ser uma aliada à farmacoterapia e às intervenções psicoterápicas e comportamentais no transtorno de abusode substâncias
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