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DISTÚRBIOS DE DETERMINAÇÃO SEXUAL
1. Mecanismos de Determinação do Sexo Cromossômico
-Cromossomos Sexuais: Os seres humanos possuem 23 pares de cromossomos, dos quais um par é responsável pela determinação do sexo. As mulheres têm dois cromossomos X (XX), enquanto os homens têm um cromossomo X e um Y (XY).
-Gene SRY: O gene SRY (Sex-determining Region Y) localizado no cromossomo Y é crucial para a determinação do sexo masculino. Sua expressão ativa a formação das gônadas masculinas (testículos) e inicia a produção de hormônios androgênicos, como a testosterona.
Desenvolvimento Gonadal:
-Na presença do gene SRY, as células da crista gonadal se diferenciam em testículos.
-Na ausência do SRY, as gônadas se desenvolvem em ovários.
2. Papel dos Cromossomos Sexuais na Determinação Sexual
· Cromossomo X: Contém genes essenciais para o desenvolvimento e funcionamento normal do organismo, incluindo aqueles envolvidos na formação de estruturas reprodutivas femininas e na regulação hormonal.
· Cromossomo Y: Além do gene SRY, contém outros genes que promovem a espermatogênese e a masculinização do fenótipo.
3. Síndromes de Klinefelter e Turner
Síndrome de Klinefelter (47,XXY)
· Alterações Cromossômicas: Presença de um ou mais cromossomos X adicionais em indivíduos do sexo masculino (ex: 47,XXY).
· Características Fenotípicas:
· Hipogonadismo
· Desenvolvimento mamário (ginecomastia)
· Testículos pequenos
· Infertilidade
· Altura acima da média
· Dificuldades de aprendizado e problemas de linguagem.
· 
Síndrome de Turner (45,X)
· Alterações Cromossômicas: Ausência total ou parcial de um cromossomo X em indivíduos do sexo feminino (ex: 45,X ou variantes como 46,X,i(Xq)).
· Características Fenotípicas:
· Estatura baixa
· Amenorreia primária
· Desenvolvimento incompleto das gônadas (ovários não funcionais)
· Características faciais típicas (pálpebras caídas, pescoço alado)
· Anomalias cardíacas e renais associadas.
MONOSSOMIA
4. Distúrbios de Diferenciação Sexual (DDS)
Os DDS referem-se a condições em que há uma discordância entre o sexo cromossômico, gonadal e fenotípico. Exemplos incluem:
· Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC): Deficiência enzimática que leva à superprodução de andrógenos em fetos geneticamente femininos (XX), resultando em masculinização genital.
· Síndrome de Androgen Insensitivity (AIS): Indivíduos com cariótipo XY que apresentam resistência aos andrógenos, resultando em características fenotípicas femininas apesar da presença de testículos.
· Disgenesia Gonadal: Alterações no desenvolvimento das gônadas que podem resultar em ambiguidade genital ou características sexuais secundárias inadequadas.
Características que determinam o sexo=sexo genético, gonodal e fenotípico
Os fenótipos de um homem que apresenta DDS é de infertilidade, pois apesar de obter testículos, ele não possue o cromossomo Y.
· Determinação Sexual: Refere-se ao processo inicial que define se um indivíduo será masculino ou feminino com base em fatores genéticos, especialmente a presença ou ausência do cromossomo Y e do gene SRY. Este processo ocorre no momento da fertilização e é determinado pelo cariótipo do embrião.
· Diferenciação Sexual: Envolve o desenvolvimento das características sexuais primárias e secundárias após a determinação sexual. Isso inclui a formação das gônadas (testículos ou ovários) e a manifestação de características fenotípicas associadas ao sexo, influenciadas por hormônios sexuais.
2. Definição de Sexo
· Cromossômico: Refere-se à composição dos cromossomos sexuais de um indivíduo. O sexo cromossômico é definido pela presença de dois cromossomos X (XX) para o sexo feminino ou um cromossomo X e um Y (XY) para o sexo masculino.
· Gonadal: Relaciona-se ao tipo de gônadas presentes no organismo. Indivíduos com gônadas testiculares são considerados do sexo masculino, enquanto aqueles com gônadas ovarianas são considerados do sexo feminino.
· Fenotípico: Diz respeito às características físicas e funcionais que resultam da interação entre os fatores genéticos e hormonais. O sexo fenotípico é manifestado através de características como a morfologia genital externa, desenvolvimento mamário, distribuição de pelos corporais, entre outros.
3. Gônada Bipotencial ou Ambivalente
· Definição: A gônada bipotencial é uma estrutura embrionária que tem a capacidade de se desenvolver tanto em testículos quanto em ovários, dependendo da influência hormonal e genética.
· Momento do Desenvolvimento: Essa gônada está presente durante as primeiras semanas do desenvolvimento embrionário humano, especificamente entre a 4ª e a 6ª semana de gestação, antes da diferenciação gonadal ser definida.
4. Gene Fator Determinante Testicular (TDF)
· Gene SRY: O gene considerado como Fator Determinante Testicular (TDF) é o SRY (Sex-determining Region Y). Sua expressão ativa a formação das gônadas masculinas e inicia a produção de hormônios androgênicos, levando à masculinização do fenótipo.
5. Distúrbios do Desenvolvimento Sexual (DDS) por Alterações do Desenvolvimento Gonadal
Os DDS que podem resultar de alterações no desenvolvimento gonadal incluem:
· Síndrome de Turner (45,X): Resulta na ausência total ou parcial de um cromossomo X, levando a anomalias nas gônadas e características fenotípicas femininas.
· Síndrome de Klinefelter (47,XXY): Caracterizada pela presença de um cromossomo X adicional em indivíduos do sexo masculino, resultando em hipogonadismo e características fenotípicas específicas.
· Disgenesia Gonadal: Pode ocorrer em várias condições, incluindo a síndrome de Swyer (46,XY), onde há a presença de um cariótipo masculino, mas as gônadas não se desenvolvem adequadamente.
6. Diferença entre DDS Ovotesticular e DDS 46,XX e 46,XY
· DDS Ovotesticular: Refere-se a uma condição em que um indivíduo possui tecido gonadal tanto testicular quanto ovariano. Isso resulta em ambiguidade genital e pode levar a características fenotípicas mistas.
· DDS 46,XX e 46,XY:
· DDS 46,XX: Geralmente associado a indivíduos geneticamente femininos que podem apresentar masculinização devido a condições como hiperplasia adrenal congênita.
· DDS 46,XY: Associado a indivíduos geneticamente masculinos que podem ter características femininas devido a resistência aos andrógenos (síndrome de insensibilidade androgênica).
sry-principal dominante de testículos.
Anomalias cromossômicas:
As anomalias cromossômicas são alterações na estrutura ou número dos cromossomos que podem levar a diversas síndromes e condições patológicas.
1. Alterações Numéricas
As alterações numéricas referem-se a variações no número total de cromossomos. O número normal de cromossomos em humanos é 46 (23 pares). As principais categorias incluem:
· Aneuploidia: É a presença de um número anormal de cromossomos, resultando em mais ou menos cromossomos do que o normal. Exemplos incluem:
· Trissomia: Presença de três cópias de um cromossomo específico.
· Síndrome de Down (Trissomia 21): Causada pela trissomia do cromossomo 21, levando a características fenotípicas como hipotonía muscular, face plana, e predisposição a doenças cardíacas congênitas.
· Síndrome de Patau (Trissomia 13): Caracterizada por malformações graves, incluindo polidactilia e anomalias cardíacas.
· Síndrome de Edwards (Trissomia 18): Associada a retardo mental severo, malformações cardíacas e baixa taxa de sobrevivência.
· Monossomia: Perda de um cromossomo.
· Síndrome de Turner (45,X): Resulta da ausência de um cromossomo X em mulheres, levando a características como baixa estatura e infertilidade.
· Mosaicismo: Refere-se à presença de duas ou mais linhagens celulares com diferentes constituições cromossômicas dentro do mesmo indivíduo. Isso pode ocorrer devido a erros durante a mitose após a fertilização.
2. Alterações Estruturais
As anomalias cromossômicas estruturais envolvem modificações na estrutura dos cromossomos. As principais incluem:
· Translocação: Troca de segmentos entre cromossomos não homólogos. Pode ser:
· Translocação recíproca: Troca mútua de segmentos entre dois cromossomos.
· Translocação Robertsoniana:Fusão de dois cromossomos acrocêntricos, resultando em um cromossomo maior e outro menor que geralmente se perde.
· Deleção: Perda de um segmento do cromossomo. Exemplo:
· Síndrome Cri du Chat: Deleção do braço curto do cromossomo 5, caracterizada por choro semelhante ao de um gato e deficiência intelectual.
· Duplicação: Aumento do número de cópias de um segmento cromossômico.
· Inserção: Adição de um segmento de DNA em um local diferente do cromossomo.
· Inversão: Um segmento do cromossomo é invertido.
· Cromossomo em anel: Formação de um cromossomo circular devido à perda de extremidades e fusão das extremidades restantes.
· Isocromossomos: Cromossomos que têm braços idênticos, resultantes de uma divisão desigual durante a meiose.
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As anomalias cromossômicas são alterações na estrutura ou número dos cromossomos que podem levar a diversas síndromes e condições patológicas. Essas anomalias podem ser classificadas em numéricas e estruturais, cada uma com suas características, causas e implicações clínicas.
1. Alterações Numéricas
As alterações numéricas referem-se a variações no número total de cromossomos. O número normal de cromossomos em humanos é 46 (23 pares). As principais categorias incluem:
· Aneuploidia: É a presença de um número anormal de cromossomos, resultando em mais ou menos cromossomos do que o normal. Exemplos incluem:
· Trissomia: Presença de três cópias de um cromossomo específico.
· Síndrome de Down (Trissomia 21): Causada pela trissomia do cromossomo 21, levando a características fenotípicas como hipotonía muscular, face plana, e predisposição a doenças cardíacas congênitas.
· Síndrome de Patau (Trissomia 13): Caracterizada por malformações graves, incluindo polidactilia e anomalias cardíacas.
· Síndrome de Edwards (Trissomia 18): Associada a retardo mental severo, malformações cardíacas e baixa taxa de sobrevivência.
· Monossomia: Perda de um cromossomo.
· Síndrome de Turner (45,X): Resulta da ausência de um cromossomo X em mulheres, levando a características como baixa estatura e infertilidade.
· Mosaicismo: Refere-se à presença de duas ou mais linhagens celulares com diferentes constituições cromossômicas dentro do mesmo indivíduo. Isso pode ocorrer devido a erros durante a mitose após a fertilização.
2. Alterações Estruturais
As anomalias cromossômicas estruturais envolvem modificações na estrutura dos cromossomos. As principais incluem:
· Translocação: Troca de segmentos entre cromossomos não homólogos. Pode ser:
· Translocação recíproca: Troca mútua de segmentos entre dois cromossomos.
· Translocação Robertsoniana: Fusão de dois cromossomos acrocêntricos, resultando em um cromossomo maior e outro menor que geralmente se perde.
· Deleção: Perda de um segmento do cromossomo. Exemplo:
· Síndrome Cri du Chat: Deleção do braço curto do cromossomo 5, caracterizada por choro semelhante ao de um gato e deficiência intelectual.
· Duplicação: Aumento do número de cópias de um segmento cromossômico.
· Inserção: Adição de um segmento de DNA em um local diferente do cromossomo.
· Inversão: Um segmento do cromossomo é invertido.
· Cromossomo em anel: Formação de um cromossomo circular devido à perda de extremidades e fusão das extremidades restantes.
· Isocromossomos: Cromossomos que têm braços idênticos, resultantes de uma divisão desigual durante a meiose.
3. Causas das Anomalias Cromossômicas
As causas das anomalias cromossômicas podem ser genéticas ou ambientais. Fatores como idade materna avançada, exposição a radiação, substâncias químicas e infecções durante a gestação podem aumentar o risco de aneuploidias.
4. Indicações Clínicas
O diagnóstico de anomalias cromossômicas pode ser realizado através de métodos como:
· Cariótipo: Análise visual dos cromossomos para identificar anomalias numéricas e estruturais.
· FISH (Hibridação in situ fluorescente): Técnica que permite detectar alterações específicas nos cromossomos.
· Sequenciamento genético: Para identificar mutações em genes específicos.
HEMOGLOBINOPATIAS:
Talassemia Beta
· Defeito genético no cromossomo 11 que provoca alteração na Síntese de globinas beta
· Ocorre mutação de ponto (inserção ou deleção de poucos nucleotídeos) 
- talassemia beta zero (β0) → quando há ausência na síntese de globinas
- talassemia beta mais (β+), quando ocorre uma redução na síntese de globinas
CLASSIFICAÇÃO 
Talassemia maior → forma mais grave, é denominada de talassemia beta homozigota.
Talassemia intermediária →  é definida por uma classificação mais clínica do que genética ou laboratorial
Talassemia menor → é chamada heterozigota e é a forma mais leve.
MUTAÇÕES 
Entre as mutações mais estudadas da β-talassemia estão: β0 CD 39, β+ IVS-I-110, β0 IVS-I-1, β+ IVS-I-6
· Mutação no códon 39
A mutação no códon 39 é um tipo de mutação que forma códons de terminação na região codificadora, interrompendo a tradução e impedindo a produção de cadeias β, levando ao genótipo β0
· Mutação IVS-I-110
A mutação IVS-I-110 é um exemplo de defeito que afeta o processamento do RNA, criando um sítio adicional de splicing. Nesse tipo de mutação ocorre a substituição de A→G no nucleotídeo 110 do íntron 1, produzindo uma forma grave de talassemia β+
· Mutação IVS-I-1
A mutação IVS-I-1 resulta da troca de G→A no primeiro nucleotídeo do primeiro íntron, que impede o processamento do RNA para retirar o íntron, impedindo a síntese de cadeias β e levando à talassemia β0. 
· Mutação IVS-I-6
A mutação IVS-I-6 resulta da troca de T→C no nucleotídeo 6 do íntron 1, resultando na talassemia β+ leve. É um exemplo de mutação que afeta o processamento do RNA por redução da eficácia do splicing.
Talassemia Alfa 
· Pessoas com alfa talassemia apresentam mutações no cromossomo 16 e são classificadas conforme o número de genes alfa mutados. 
· São quatro as possibilidades genéticas de uma pessoa apresentar este tipo da talassemia.
CLASSIFICAÇÃO; 
PORTADOR SILENCIOSO (α-/α) – Neste tipo de alteração, o indivíduo é o portador de um gene defeituoso, herdado de um dos pais, sem apresentar sintomas ou necessitar de tratamento. Ou seja, o portador silencioso não é considerado doente e não precisam de tratamento.
TRAÇO ALFA TALASSEMIA (α-/α- ou –/ αα) – Este tipo de talassemia alfa acontece quando dois genes são defeituosos, o hemograma apresenta algumas alterações leves, e o portador pode apresentar palidez na pele e, quando adulto, sentir um pouco de cansaço.
DOENÇA DA HEMOGLOBINA H (α-/–) – Considerado entre os casos mais graves, onde a pessoa herda dos pais três genes alterados, o indivíduo pode manifestar a doença da hemoglobina H (que tem uma função semelhante à da hemoglobina normal, mas é mais instável e seu tempo de vida menor, por isso as hemácias terão menor duração no organismo), resultando em anemia e necessidade de tratamento.
HIDROPSIA FETAL (–/–) – Há casos em que a mutação atinge os quatro genes, o que causa completa incapacidade do organismo em produzir as cadeias alfa, tornando impossível a produção normal de hemoglobina. A doença desenvolvida é incompatível com a vida e leva o feto ao óbito ainda no útero. Mas felizmente, isso é raro.
Metahemoglobinemia 
· Condição clínica originada pela conversão excessiva da hemoglobina em metahemoglobina, que é incapaz de ligar-se e transportar Oxigênio. 
· A metahemoglobina é formada quando o Ferro da molécula heme é oxidado do estado ferroso (Fe2+) para o estado férrico (Fe3+).
Causas da Metahemoglobinemia
· Anilina
· Benzocaína
· Cloratos
· Cloroquina
· Dapsona
· Solo e superfície aquática contaminados por nitratos
· Nitratos
· Nitritos
· Nitrofenol
· Fenazopiridina· Primaquina
· Nitroprussiato de sódio
· 4-dimetilaminofenol
· Deficiência enzimática congênita
As mutações desempenham um papel crucial nas doenças humanas, sendo a base para muitas condições genéticas. A seguir, abordaremos os conceitos relacionados à hereditariedade, as diferenças entre os padrões de herança, e outros aspectos relevantes.
1. Papel das Mutações nas Doenças Humanas
As mutações são alterações na sequência do DNA que podem afetar a função dos genes. Elas podem ser classificadas em:
- Mutações pontuais: Alterações em uma única base nucleotídica.
- Inserções e deleções: Adição ou perda de nucleotídeos, que podem causar deslocamento da leitura (frameshift).
- Mutações silenciosas: Não alteram a proteína resultante.
- Mutações missense: Resultam em uma mudança de aminoácido na proteína.
- Mutações nonsense: Criam um códon de parada prematuro, levando à produção de uma proteína truncada.
Essas mutações podem ser hereditárias (transmitidas de pais para filhos) ou esporádicas (ocorrendo de novo em um indivíduo). Muitas doenças genéticas, como fibrose cística, distrofia muscular e algumas formas de câncer, são causadas por mutações específicas.
2. Conceitos Relacionados à Hereditariedade
A hereditariedade refere-se à transmissão de características genéticas de uma geração para outra. Os principais conceitos incluem:
- Gene: Unidade básica de hereditariedade que codifica uma característica.
- Alelos: Variações de um gene que ocupam o mesmo locus em cromossomos homólogos.
- Genótipo: Conjunto de alelos que um indivíduo possui.
- Fenótipo: Expressão observável do genótipo, influenciada por fatores ambientais.
3. Diferenças entre Heranças Genéticas
As heranças genéticas podem ser classificadas em:
- Autossômicas vs. Sexuais:
 - Autossômicas: Genes localizados nos cromossomos não sexuais (cromossomos 1-22).
 - Sexuais: Genes localizados nos cromossomos sexuais (X e Y).
- Dominantes vs. Recessivas:
 - Dominantes: Um único alelo é suficiente para expressar a característica (ex.: doença de Huntington).
 - Recessivas: Ambos os alelos devem ser mutantes para que a característica se manifeste (ex.: fibrose cística).
4. Haplossuficiência e Haploinsuficiência
- Haplossuficiência: Ocorre quando a presença de um único alelo funcional não é suficiente para manter a função normal, levando a uma condição patológica. Exemplo: algumas formas de acondroplasia.
 
- Haploinsuficiência: Refere-se à situação em que a perda de um alelo resulta em fenótipo anormal devido à quantidade insuficiente de produto gênico. Exemplo: síndrome de Williams.
5. Representações em Heredograma e Quadro de Punnett
- Heredograma: Diagrama que representa a árvore genealógica de uma família, mostrando a transmissão de características ao longo das gerações. Utilizado para identificar padrões de herança e riscos genéticos.
- Quadro de Punnett: Ferramenta utilizada para prever a probabilidade de genótipos e fenótipos em descendentes a partir dos genótipos dos pais. É especialmente útil em cruzamentos monohíbridos e dihíbridos.
6. Fatores que Influenciam a Expressão Gênica
A expressão gênica pode ser influenciada por diversos fatores, incluindo:
- Regulação Transcricional: Elementos regulatórios que controlam a transcrição do DNA em RNA.
- Modificações Epigenéticas: Alterações químicas no DNA ou nas histonas que afetam a expressão gênica sem alterar a sequência do DNA (ex.: metilação do DNA).
- Interações Ambientais: Fatores externos, como dieta, exposição a toxinas e estresse, que podem modificar a expressão gênica.
7. Características das Doenças de Padrão de Herança Autossômico Dominante
As doenças autossômicas dominantes apresentam as seguintes características:
- Transmissão Vertical: A condição tende a aparecer em todas as gerações.
- Igualdade de Gênero: Tanto homens quanto mulheres têm igual probabilidade de serem afetados.
- Risco de Transmissão: Cada filho de um progenitor afetado tem 50% de chance de herdar a condição.
- Variabilidade Fenotípica: Pode haver variação na gravidade da doença entre os indivíduos afetados.
Exemplos incluem a síndrome de Marfan, neurofibromatose tipo 1 e a doença de Huntington.
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