Carcinogênese

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CARCINOGÊNESE
Prof. Dr. Cleber Machado de Souza
Câncer
É resultante de alterações 
que se acumulam 
progressivamente no 
material genético (DNA) 
de uma célula normal
Ferreira & Da Rocha, 2010
Câncer
Por isso, o câncer pode ser 
considerado uma doença genética
E a identificação e caracterização 
dos genes alterados é fundamental
Ferreira & Da Rocha, 2010
Para a compreensão das bases 
moleculares da doença (1)
Câncer
É o primeiro passo para o 
desenvolvimento de métodos de 
diagnóstico mais sensíveis (2)
Ferreira & Da Rocha, 2010
Desenvolvimento de terapias mais 
específicas e eficazes (3)
Epidemiologia 
do câncer
Epidemiologia do câncer
Importante causa de doença e morte 
no Brasil, desde 2003, as neoplasias 
malignas constituem-se na segunda 
causa de morte na população
Representando quase 17% dos óbitos 
de causa conhecida, notificados em 
2007 no Sistema de Informações 
sobre Mortalidade
http://www.inca.gov.br/estimativa
Epidemiologia do câncer Epidemiologia do câncer
Epidemiologia do câncer
Lesões e 
condições pré-
cancerosas
Lesões e condições pré-cancerosas
São dois aspectos que 
estão associadas a um 
maior risco de surgimento
do câncer...
Lesões e condições pré-cancerosas
Chama-se lesão pré-cancerosa...
Uma lesão com maior 
probabilidade de evoluir
para o câncer
Lesões e condições pré-cancerosas
Na verdade lesões pré-cancerosas...
Visto que nem toda lesão pré-cancerosa
caminha para um tumor maligno...
Deveriam ser 
chamadas de... “Lesões 
potencialmente 
cancerosas”
Lesões e condições pré-cancerosas
Chama-se condição 
pré-cancerosa...
Uma condição patológica que 
possui maior probabilidade de 
evoluir para o câncer
Lesões e condições pré-cancerosas
Displasias
Hiperplasias ou neoplasias benignas
Doenças hereditárias
Principais representantes das 
lesões e das condições...
Lesões pré-cancerosas
Displasias
- colo uterino
- mucosa gástrica 
- epit. brônquico
- epit. glandular da próstata
- epit. glandular da vulva 
Hiperplasias ou neoplasias benignas
Hiperplasia do 
endométrio
Pólipos adenomatosos 
do intestino grosso 
Adenocarcinomas
Lesões pré-cancerosas Condições pré-cancerosas
Doenças � mais predisposto ao CA
Câncer do intestino grosso
Polipose familial do cólon
Câncer cutâneo em áreas 
expostas a luz
Xeroderma pigmentoso
Doenças � mais predisposto ao CA
Condições pré-cancerosas
Neoplasias
Neoplasias_definição
A integridade de um tecido, 
assim como sua função...
Ferreira & Da Rocha, 2010
É conferida por um equilíbrio
estabelecido entre...
Proliferação e morte celular...
Este equilíbrio é mantido através 
de um complexo sistema de 
sinalização intra e extracelular
Quando esse equilíbrio é perdido...
Massa de células desordenadas
Neoplasias_definição
Ferreira & Da Rocha, 2010
“É uma massa anormal de tecido
cujo crescimento excede...
(Rupert Willis - patologista inglês )
E não está coordenado ao 
crescimento dos tecidos normais
Persistindo mesmo cessada 
a causa que a provocou"
Neoplasias_definição Neoplasias
Proliferação celular anormal, 
descontrolada e autônoma
Na qual as células reduzem ou perdem
a capacidade de se diferenciar...
Em conseqüência de alterações 
nos genes que regulam...
Crescimento e a diferenciação
Neoplasias
Quando essa neoplasia 
ocorre em órgãos sólidos
O maior número de células forma um...
Tumor
Neoplasias
Do ponto de vista clínico, 
evolutivo e comportamental
As neoplasias podem ser 
divididas em 2 grupos
Benignas*
Malignas
Nomenclatura e 
classificação
Nomenclatura e classificação
Na prática as neoplasias
são chamadas de tumores
O termo câncer é a tradução 
latina da palavra grega
Carcinoma (karkinos = 
crustáceo, caranguejo)
Nomenclatura e classificação
A nomenclatura foi proposta 
e elaborada pela OMS...
Vários critérios de classificação:
Pela origem da neoplasia
Pelo comportamento clínico
Pelo aspecto microscópico 
Nomenclatura e classificação
O critério mais usado é
o histomorfológico...
Sufixo -oma é empregado em 
qualquer neoplasia (benigna/maligna)
Nomenclatura e classificação
Palavra carcinoma indica tumor 
maligno que reproduz epitélio
Carcinoma usada como sufixo
indica malignidade
Ex.: Adenocarcinoma
Nomenclatura e classificação
Palavra sarcoma refere-se a 
neoplasia maligna mesenquimal
Sarcoma usado como sufixo indica 
tumor maligno e o tecido
Ex.: Fibrossarcoma, lipossarcoma
Características e 
propriedades 
das células 
neoplásicas
Características bioquímicas
Ocorre a síntese de isoformas
de enzimas da fase embrionária
Essas enzimas catalisam vias 
metabólicas menos complexas
1
Porém esse novo aspecto 
propicia vantagens para 
as células tumorais
Características bioquímicas
Células neoplásicas por se 
apresentarem em um estado 
menos diferenciado...
Readquirem vários potenciais 
das células embrionárias
2
Por exemplo, deslocamento
Características bioquímicas
Células neoplásicas captam 
glicose em maior velocidade
Elas realizam a glicólise
com mais eficiência...
3
Características bioquímicas
Células neoplásicas tem grande 
aptidão em captar aminoácidos... 
4
Células neoplásicas tem grande 
aptidão em sintetizar proteínas... 
Características bioquímicas
As ações de captar aminoácidos e 
de sintetizar proteínas exercem... 
Grande efeito espoliador
sobre o hospedeiro...
5
Características bioquímicas
O metabolismo dos lipídeos
é pouco alterado nas 
células neoplásicas
6 Características adesividade
As células malignas têm 
menor adesão entre si
Diminuição ou ausência das 
estruturas juncionais (1)
Redução de moléculas de 
adesão entre células (2)
Características Motilidade
As células malignas têm 
motilidade considerável
Devido à menor adesividade
Devido à perda do fenômeno de 
inibição
Devido ao maior desenvolvimento e 
modificação de seu citoesqueleto
Definições
Proto-oncogenes
Proto-oncogenes
São responsáveis pela divisão, 
diferenciação e morte celular
São as “versões de função 
normal” dos genes que ao 
serem modificados...
Induzem ao câncer
Gene HER2/neu
ou ErbB-2
(família EGFR)
Proto-oncogenes
Proliferação
celular
Oncogenes
É a denominação dada aos 
genes relacionados com o 
surgimento de tumores
São responsáveis pelo 
processo de cancerização
Oncogenes
Gene HER2/neu
ou ErbB-2
(Gene HER2/neu
ou ErbB-2)
Oncogenes
Proto-oncogene Oncogene
↑ Proliferação
celular
Amplificação e expressão gênica
aumentadas do c-erbB são 
encontradas em muitos tumores
Aumento de c-erbB1 é visto 
principalmente em carcinoma 
do tipo broncopulmonar
Oncogenes
O c-erbB2 está aumentado 
em muitos adenocarcinomas
(mama, ovários e de estômago)
No câncer de mama, as elevadas
taxas de mutação em c-erbB2, 
indicam pior prognóstico...
Oncogenes
O primeiro oncogenese isolado do 
vírus do sarcoma aviário foi o src
O primeiro oncogenese isolado 
de um tumor humano foi o ras
Oncogenes Oncogenes
Genes 
supressores 
de tumor
São genes que quando perdidos,
ou estão defeituosos, favorecem o 
aparecimento das neoplasias...
São envolvidos no controle de pontos 
estratégicos da cadeia de eventos de 
crescimento e diferenciação celular
Funcionam como freios moleculares
Genes supressores de tumor
Alguns desses genes controlam
diretamente o ciclo celular...
Inibindo os complexos ciclinas/cdk
Através, por exemplo, da p53...
Genes supressores de tumor
P
Genes supressores de tumorGenes supressores de tumor
Ao contrário dos oncogenes, que 
dependem de apenas uma cópia ativa
do gene para manifestar o fenótipo
Oncogenes � ação dominante
Os genes supressores de tumor
precisam ter os dois alelos afetados 
pela mutação para induzir o câncer
Genes supressores � ação recessiva
Genes supressores de tumor
Evento único de mutação em um 
pro-oncogene cria um oncogene
Ativação da mutação permite 
que o oncogenese estimule a 
sobrevivência e a proliferação
Mutação dominante
Célula normal
Excessiva 
sobrevivência 
celular e 
proliferação
Genes supressores de tumor
Evento de mutação 
inativando um alelo do 
gene supressor tumoral
Nenhum efeito da 
mutação em uma 
das cópias do 
gene
Mutação recessiva
(perda da função)
Célula normal
Segundo evento de mutação 
inativando o segundo alelo 
do gene supressor tumoral
Excessiva 
sobrevivência 
celular e 
proliferação
Duas mutações eliminam 
o efeito do gene supressor 
tumoral
Genes supressores de tumor
Evento de mutação 
inativando o alelo 
dominante/normal no 
gene supressor tumoral
Célula “normal”
(heterozigota)
Excessiva 
sobrevivência 
celular e 
proliferação
Perda de 
heterozigosidade
Perda da heterozigosidade
Importantes genes supressores:
Genes supressores de tumor
Gene TP53
Gene Rb
Gene APC P
Gene Tp53
Gene Rb
O gene do retinoblastoma (Rb) é
um supressor de tumor que ao estar 
mutado causa a neoplasia rara que 
acomete a infância (retinoblastoma)
Forma hereditária (40% dos casos)
Forma esporádica (60% dos casos)
Gene Rb
Nas duas formas do tumor, a lesão 
decorre de mecanismo comum...
Que é a inativação, por mutação, 
de ambas as cópias do gene Rb
A pRb atua na progressão do ciclo 
celular no período de G1 para S
Gene Rb
O produto protéico do gene Rb é uma 
proteína nuclear (pRB) que atua como 
repressora da divisão celular
A proteína RB
pode existir nas 
formas hipo ou 
hiperfosforiladas
Gene Rb
Nas células em repouso, a pRb
encontra-se ativada e hipofosforilada
Ficando ligada
ao fator de 
transcrição E2F
Gene Rb
Promove a 
compactação 
da cromatina
Impede o processo de transcrição gênica
Histona 
diacetilase
O complexo pRB (ativa) + E2F
recruta uma histona diacetilase...
Gene Rb
Quando a célula 
recebe o estímulo 
para a mitose...
As ciclinas-cdk
ativadas produzem 
a fosforilação da 
proteína Rb...
Gene Rb
A pRB (hiperfosforilada e inativa) 
estará fazendo a liberação de 2 
moléculas...
- proteína E2F
- enzima histona 
diacetilase
Histona 
diacetilase
Gene Rb
A histona diacetilase liberada permite 
a descompactação da cromatina
E a expressão de genes que 
estavam inativos pelo processo 
anterior de compactação...
Gene Rb
A proteína E2F liberada acaba ligando 
ao DNA e estimulando a transcrição 
de inúmeros genes...
Proteínas importantes para a fase S:
- DNA polimerase
- Ciclinas E e A (G1/S-cdk) 
Gene Rb
Gene Rb
Durante a fase M, algumas fosfatases
removem os radicais fosfatos da pRB
E esta retorna ao seu 
estado hipofosforilado
Gene Rb
A importância da pRb no surgimento 
de tumores pode ser compreendida
Pois com a proteína deixando de atuar 
de forma fisiológica ocorrerá uma 
multiplicação celular descontrolada
Aspectos 
importantes na 
carcinogênese
O câncer é uma 
doença genética...
Aspectos na carcinogênese
Suas mutações 
são somáticas
Três aspectos são 
importantes como 
ingredientes básicos 
para todos os cânceres
Aspectos na carcinogênese
Mutação
Competição
Seleção natural
Aspectos na carcinogênese
Os eventos básicos da 
carcinogênese ocorrem 
em nível molecular
E resultam de agressão 
ao genoma da célula...
Aspectos na carcinogênese
Modificação de proto-oncogeneses
Oncogenese
Inativação do gene 
supressor de tumor
Aspectos na carcinogênese
As alterações genéticas levam à
ativação ou inativação de genes
Que coordenam funções 
essenciais da célula
Aspectos na carcinogênese
Ciclo celular
Morte por apoptose
Diferenciação
Ciclo celular e apoptose
As células cancerosas 
são, geralmente, “menos 
especializadas” nas funções
relacionadas ao tecido em 
que as mesmas estão...
Diferenciação
As células cancerosas ao 
substituirem as normais...
Fazem com que os tecidos 
invadidos vão perdendo
gradativamente suas funções
Diferenciação
Metastases
Adaptação em outros locais
Neo-angiogênese
Com a evolução do tumor as 
células ganham habilidades...
Diferenciação
Invasão
Uma mutação pode dar 
“certa vantagem seletiva”
para uma célula...
Possibilitando, por exemplo, 
que a célula se divida de 
forma mais vigorosa...
Aspectos na carcinogênese
Processo da 
carcinogênese
A formação do câncer, em geral, 
ocorre de forma lenta...
Processo da carcinogênese
Podendo levar vários 
anos para que uma célula 
cancerosa prolifere
E dê origem a um 
tumor visível
Vários estágios:
Processo da carcinogênese
Iniciação
Promoção
Progressão
Nessa fase as células sofrem o 
efeito dos agentes cancerígenos
Que provocam mutações 
em alguns de seus genes
Tornando essas células 
geneticamente alteradas
Processo da carcinogênese: iniciação (1)
Classificação geral dos agentes cancerígenos
Agentes Exemplos
Químicos
Tipicamente causam uma alteração localizada 
simples na seqüência de nucleotídeos
Físicos
Caracteristicamente causam quebras 
cromossômicas e translocações
Biológicos
Introduzem DNA exógeno nas células
Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, 
aminas aromáticas, dieta, hormônios, metais
Raios ultravioleta, radiação ionizante 
(raios X, gama, outras partículas)
Vírus do papiloma, vírus de Epstein-Barr
Processo da carcinogênese: iniciação (1)
Clinicamente ainda não é
possível se detectar um tumor
Processo da carcinogênese: iniciação (1)
As células encontram-se “preparadas”
Nessa fase as células 
geneticamente alteradas...
Sofrem ainda mais o efeito
dos agentes cancerígenos
Processo da carcinogênese: promoção (2)
Pelo contato continuado com 
os agentes cancerígenos e 
de forma lenta e gradual
Célula “iniciada”
Processo da carcinogênese: promoção (2)
Célula maligna
É caracterizado por uma 
multiplicação descontrolada
Processo da carcinogênese: progressão (3)
E irreversível das 
células alteradas
Nesse estágio o câncer 
já está instalado...
Evoluindo até o surgimento
das primeiras manifestações 
clínicas da doença
Processo da carcinogênese: progressão (3)
Células normais Lesão pré-cancerígena Carcinoma invasivo
Processo da carcinogênese: progressão (3)
Processo da carcinogênese: progressão (3)
Teoria dos 
múltiplos 
passos
O câncer é clonal somente 
em momentos específicos...
Teoria dos múltiplos passos
São esses momentos que farão 
a célula sofrer mutações (1)
“Adquirindo capacidades” para 
enfrentar a competição (2)
Tornando-se muito 
mais seletiva (3)
Teoria dos múltiplos passos
Em relação ao meio em 
que ela se encontra
Teoria dos múltiplos passos
A célula mutada deverá
obrigatoriamente passar 
por vários ciclos
Reforçando a cada ciclo 
essas novas “capacidades”
Teoria dos múltiplos passos
Gatilho
Oncogênese
Crescimento autônomo e incoordenado
Invasão local
Formação de vasos
Migração
Sobreviver em outros tecidos
Exemplo da teoria 
dos múltiplos 
passos
Mutação
Complexo
S-Cdk
Degradação
G1 S
Gatilho
8X
Uma célula para crescer 
necessita, por exemplo, de
fatores decrescimento (EGF) 
EGF
Vantagem proliferativa
(independência dos fatores 
de crescimento)
Complexo
S-Cdkm
epidermic growth factor (EGF) 
Complexo
S-Cdkm
G1 S
8X
Vantagem 
proliferativa
(independência 
dos fatores de 
crescimento)
“clones”
Complexo
S-Cdkm
Mutação
Bcl-2
Bcl-2m
Anti-apoptótico
“clones”
Vantagem
proliferativa
(protegido 
contra a 
apoptose)
Mutação
Fatores de 
indução
de vasos
(VEGF)
VEGFm
Aumenta a 
capacidade 
dessas células 
em induzirem a 
produção de 
novos vasos 
sanguíneos
Angiogênese
Vascular endothelial growth factor (VEGF) 
“clones”
Vantagem 
proliferativa
(proteção contra 
a apoptose)
Bcl-2m
VEGFm
Mutação
Molécula de adesão
Beta-catenina
(Beta-cat)
“cl
on
es
”
Beta-catm
Vantagem
(capacidade 
de invasão)
Vantagem 
angiogênica
Beta-catm
Vantagem
(capacidade 
de invasão)
Mutação
Molécula de 
Adesão vascular
N-CAM
(glia)
Aumenta a 
capacidade 
dessas células 
em se aderirem 
a receptores 
específicos
Metástase 
no cérebro
N-CAMm
Beta-catm
Complexo
S-Cdkm
Bcl-2m
Beta-catm
Proteção contra 
a apoptose
Capacidade 
de invasão
Independência dos fatores 
de crescimento
N-CAMm
(glia)
Metastase
Mutações
VEGFm
Nutricional
Alvos moleculares 
Encontrar alguma maneira 
de corrigi-lo seria uma forma 
inteligente de bloquear o câncer
Pois ele levaria as células 
cancerosas à morte celular 
por apoptose