Mecanismos de Carcinogênese

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Mariana Marques – T29 
 
Mecanismos de Carcinogênese 
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INTRODUÇÃO 
 A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas 
resultante do acúmulo de múltiplas alterações genéticas que 
dão origem ao fenótipo transformado 
 Muitos cânceres surgem de lesões precursoras não 
neoplásicas, que possuíam alguma mutação necessária para 
estabelecer um câncer 
 A etiologia da neoplasia pode ser de uma herança familiar ou 
pode ter influência de fatores ambientais: 
 Tumores hereditários: há alteração na célula 
germinativa, normalmente aparecem em idade precoce, 
são comuns em familiares de primeiro grau e podem ser 
múltiplos ou bilaterais - 20% 
 Tumores influenciados por fatores ambientais: há 
alteração do genoma devido à influencias ambientais 
(tabagismo, radiação, sedentarismo, etilismo) 
normalmente aparecem em idade avançada e de forma 
esporádica - 80% 
 
INTEGRIDADE E FUNÇÃO DOS TECIDOS 
 Possuem genes específicos responsáveis por controlar o ciclo celular com o objetivo de manter a 
integridade da célula, mantém o equilíbrio entre a proliferação, diferenciação e morte celular 
 Quando há mutações nesses genes, há perda do controle do ciclo celular, fazendo com que o gene sofra 
perda da autonomia e comesse a proliferar-se de forma constante 
 Genes que controlam o ciclo celular e em momento de falha podem causar tumores: proto-oncogenes, 
genes supressores tumor, genes que controlam a apoptose e genes de reparo DNA 
 
 
PROTO-ONCOGENES: 
 
 Estimulam a célula a realizar proliferação 
celular através de proteínas (fatores de 
crescimento) 
 Essa proteína (fator de crescimento) vai 
se ligar a uma proteína transmembrana que é 
um receptor de fator de crescimento, que 
transmitirá a informação até o citoplasma 
pelas vias de transdução de sinal e em seguida 
chegará ao núcleo através da via de 
transcrição celular, induzindo à proliferação 
celular 
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 Quando mutados, devido à ações de agentes químicos, físicos ou 
biológicos, os proto-oncogenes passam a serem chamados de oncogenes 
 Proto-oncogenes podem tornar-se oncogenes por meio de: alteração na 
estrutura do gene (mutação), resultando em produto anormal 
(oncoproteína) ou pelo aumento da expressão gênica 
 Oncogenes: versões mutantes ou super expressas de proto-oncogenes, 
funcionam de maneira autônoma sem necessidade de sinais promotores 
de crescimento, promovendo uma proliferação descontrolada de células 
 São os genes causadores de câncer 
 Estão relacionado a diversos tipos de tumores 
 
ONCOGENE FUNÇÃO TUMOR 
 
SIS 
 
Fator de crescimento Astrocitoma e Osteossarcoma 
erbB1 e erbB2 Receptor de fator de 
crescimento 
Carcinoma de pulmão, mama, 
ovário e estômago 
 
RAS e ABL 
 
Proteína transdução de 
sinais 
Carcinoma de pulmão, cólon, 
leucemia mielóide e linfóide 
 
MYC 
 
Proteína reguladora nuclear 
Neuroblastoma, 
Carcinoma de células de pulmão 
 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
 Envolvidos no controle da multiplicação e da diferenciação celular, evitando reprodução descontrolada 
 São genes que atuam em conjunto impedindo a proliferação celular desordenada após agressões 
 A atuação de um oncogene em uma célula com o sistema de genes supressores de tumor íntegro não 
resulta em proliferação celular aumentada ou neoplasia 
 Esses genes, induzem os mecanismos de reparo e as vias de apoptose 
 Gene RB: 
 Primeiro gene supressor de tumor identificado 
 Gene que codifica a proteína retinoblastoma, disfuncional em vários tipos de câncer, que atua no 
ciclo celular inibindo a transição da fase G1 para S 
 Função: impedir o crescimento excessivo de células inibindo a progressão do ciclo celular até que 
uma célula esteja pronta para se dividir 
 O gene pode ser mutado, induzindo o desenvolvimento de um tumor do globo ocular 
 Retinoblastoma é uma neoplasia rara que ocorre na infância e apresenta-se de duas formas: 
(1) Hereditária: transmissão autossômica dominante e frequentemente bilateral e multifocal – 40% 
(2) Esporádica: a lesão é unifocal e unilateral – 60% 
Obs: Nas duas formas do tumor, a lesão resulta da inativação, por duas mutações, 
de ambas as cópias do gene RB em uma mesma célula. Na forma hereditária, uma 
cópia defeituosa do gene é herdada de um dos pais estando presente em todas as 
células do organismo, inclusive nas germinativas e a segunda mutação ocorre 
apenas em algumas células, as quais originam tumores multifocais. Na forma 
esporádica, ocorrem duas mutações nos dois alelos de uma mesma célula 
suscetível, que origina um tumor unifocal e unilateral 
GENE TUMOR ASSOCIADO 
RB Retinoblastoma, Osteossarcoma, Carcinoma de mama, próstata e pulmão 
P53 Maioria dos cânceres humanos 
APC Carcinoma de cólon, estômago e pâncreas 
DCC Carcinoma de cólon e estômago 
BRCA Mama 
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GENES QUE CONTROLAM A APOPTOSE 
 A apoptose, é essencial para regular a população celular normal, resulta de estímulos variados, 
fisiológicos ou patológicos, internos ou externos às células 
 Numerosos genes regulam a apoptose, cujos produtos a inibem ou a favorecem 
 Em alguns tumores, alterações nos genes antiapoptóticos são o principal mecanismo oncogênico 
 Quando mutados, há desequilíbrio no gene que controla a apoptose, fazendo com que ele não estimule 
a célula a entrar em apoptose 
 Os genes mais conhecidos são: 
 Bcl-2: o aumento do Bcl-2 inibe a apoptose 
 Bax: sua inativação faz com que a apoptose não aconteça 
 
 
 
 
 
 
 
 
GENES DE REPARO DO DNA: 
 Codificam moléculas que atuam no reconhecimento e no reparo de lesões no DNA 
 Quando defeituosos, ocorrem falhas no sistema que mantém a fidelidade genômica, resultando em 
instabilidade genômica 
 Os principais genes de reparo: 
 Família MMR: genes responsáveis pelo reparo de pareamento errado do DNA 
 Família UVDR: genes que atuam no reparo de DNA após lesão por radiação ultravioleta 
 Genes que atuam no reparo do DNA lesado por radiação ionizante 
 
CARCINOGÊNESE 
 O câncer origina-se por duas vias: 
 Via clássica: mais comum, associada a mutações em oncogenes e genes supressores de tumor 
 Fenótipo mutador: por defeitos no sistema de reparo do DNA 
 As vias envolvidas na formação de tumores interagem de modo complexo e resultam em modificações 
da expressão gênica que conferem as propriedades das células cancerosas 
 Mecanismo de carcinogênese: explica o desenvolvimento da neoplasia, desde a primeira mutação do 
DNA até a neoplasia evidente (benigna ou maligna) 
 Há três tipos distintos de agentes que podem causal alterações gênicas, sendo eles: químicos, físicos ou 
biológicos 
 
AGENTES EXEMPLOS 
Químicos Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, metais 
Físicos UV, radiação ionizante 
Biológicos Papiloma vírus humano (HPV) 
 
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CARCINOGÊNESE QUÍMICA 
MECANISMO DE AÇÃO DOS AGENTES QUÍMICOS: 
 Os cancerígenos químicos são divididos em 
duas categorias: 
 Carcinógenos diretos: são agentes que 
possuem atividade eletrofílica intrínseca, 
podendo provocar câncer diretamente. Não 
precisa sofrer bioativação para causar dano 
no DNA, são eliminadas de forma rápida 
 Carcinógenos indiretos: precisam primeiro 
sofrer modificações químicas no organismo 
antes de se tornarem eletrofílicas e ativas. A 
maioria dos carcinógenos requer ativação 
metabólica para a conversão em 
carcinógenos em sua forma final 
 Atuam sobre o DNA e causam mutações 
 O principal mecanismo de ação dos 
carcinógenos químicos é a formação de 
compostos covalentes com o DNA, que 
aumentam a probabilidade de ocorrerem erros 
durante a replicação 
 Os genes mais afetados por carcinógenos químicos são RAS e TP53 
 Exemplos: hidrocarboneto aromático policíclico, carvão mineral, fumaça de churrasco petróleo e tabaco 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS: 
 São classificadas de acordo com a capacidade de lesar o DNA e produzirneoplasia: 
 Genotóxicas e Cancerígenas: mutam o DNA e se proliferam 
 Genotóxicas e Não-Cancerígenas: mutam O DNA e não se proliferam 
 Não-Genotóxicas e Cancerígenas: não causam mutação no DNA mas causam proliferação 
 Não-Genotóxicas e Não-Cancerígenas: grupo controle, não causam mutação e não se proliferaram 
 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE QUÍMICA 
INICIAÇÃO: 
 É o primeiro evento que ocorre para o desenvolvimento da neoplasia – mutação no genoma 
 Corresponde à transformação celular, ou seja, as modificações genômicas que tornam as células 
capazes de multiplicar-se de modo autônomo 
 Apenas uma célula iniciada não origina tumor 
 Os agentes iniciadores possuem ação irreversível e são sempre uma substância mutagênica 
 Todos os iniciadores são substâncias eletrofílicas, ou seja, têm afinidade com compostos nucleofílicos, 
como proteínas, RNA e DNA 
 Nessa etapa as células ainda não entraram em proliferação celular 
Célula normal → contato com agentes químicos cancerígenos → mutação do DNA → alteração no genoma 
Observação: mesmo com a mutação genômica, o fenótipo ainda é normal, portanto, essa célula é chamada 
de iniciada, nessa etapa, ainda há possibilidade de concerto na alteração genética caso o mecanismo de 
reparo esteja funcionando de forma adequada, porém, se o mecanismo de reparo está alterado, a célula 
iniciada que está mutada, continuará mutada (processo irreversível), evoluindo para a próxima etapa 
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PROMOÇÃO: 
 Consiste em proliferação ou expansão das células iniciadas 
 A multiplicação das células iniciadas é fenômeno indispensável para a “fixação” da alteração genômica 
e para o aparecimento da neoplasia 
 A promoção é um processo demorado 
 O promotor tem ação reversível pois ele não se liga ao DNA nem provoca mutações 
 Os promotores são substâncias que têm a propriedade de irritar tecidos e de provocar reações 
inflamatória e proliferativa 
 As neoplasias benignas param na etapa da promoção 
Célula iniciada → contato com agentes químicos cancerígenos → proliferação celular descontrolada → 
formação de clones da célula mutada → neoplasia 
Observação: neoplasias benignas geram proliferação celular semelhante ao tecido normal, pois não 
possuem capacidade de gerar novas mutações, enquanto as neoplasias malignas acumulam células 
mutadas e progridem para a próxima fase 
 
PROGRESSÃO: 
 Refere-se às modificações que surgem durante a evolução de um tumor que o tornam, em geral, cada 
vez mais agressivo e mais maligno 
 Depende de mutações sucessivas nas células, as quais resultam na aquisição de propriedades mais 
agressivas, essas mutações são facilitadas pela instabilidade genômica 
 O câncer é formado por células heterogêneas e, com o tempo, vão surgindo novas populações celulares 
diferentes dentro da massa neoplásica 
 A progressão dos tumores depende também do hospedeiro 
Células no estágio de promoção → mutações adicionais → células mais agressivas → instabilidade 
genômica → neoplasia maligna 
Observação: apenas neoplasias malignas atingem o estágio de progressão e formam tumor cancerígeno 
 
 
 
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MODELOS EXPERIMENTAIS 
 Agente iniciador: capaz de promover mutação - genotóxico 
 Agente promotor: é capaz de gerar proliferação - cancerígeno 
Grupo 1: há aplicação do iniciador, mas como não 
possui promotor associado, não há 
desenvolvimento tumoral (célula fica na etapa de 
iniciação) 
Grupo 2: há aplicação do iniciador e em seguida 
aplica-se o promotor, há estimulo para a evolução 
para as etapas de promoção e progressão, 
havendo desenvolvimento tumoral 
Grupo 3: há aplicação do iniciador e após um 
tempo aplica-se o promotor, há estimulo para a 
evolução para as etapas de promoção e 
progressão, havendo desenvolvimento tumoral 
Grupo 4: há aplicação apenas do promotor, não há 
desenvolvimento tumoral 
Grupo 5: primeiro há a aplicação do promotor e depois há a aplicação do iniciador, não há desenvolvimento 
tumoral (no modelo experimental primeiro deve-se aplicar o iniciador) 
 
CARCINOGÊNESE FÍSICA 
 O principal agente da carcinogênese física é a radiação que pode levar a transformações neoplásicas 
 Pode agir de maneira direta ou indireta: o agente da radiação (raio x, raios gama) libera radicais livres 
quando ionizam água e proteínas, os quais reagem com o DNA causando lesão 
 Podem causar neoplasias como: leucemias, câncer de pele e câncer de tireoide 
 Raios UV: relacionados diretamente com o câncer de pele 
 UVA: não é absorvido na camada de ozônio, chegando diretamente na superfície terrestre 
 UVB: é absorvido parcialmente na camada de ozônio, parte desse chega na superfície terrestre 
 UVC: são totalmente absorvidos na camada de ozônio e não chegam na superfície terrestre 
 
CARCINOGÊNESE BIOLÓGICA 
 Cânceres associados à vírus 
 Tanto vírus de RNA como de DNA 
podem induzir tumores 
 RNA: são retrovírus, os quais 
possuem a enzima transcritase 
reversa 
 DNA: os vírus de DNA importantes 
são o vírus do papiloma humano 
(HPV), o vírus Epstein-Barr (EBV), o 
vírus da hepatite B (HBV) e o 
herpesvírus humano tipo 8 (HHV 8) 
 Há formação de proteinas 
oncogênicas, principalmente 
relacionadas à proliferação celular