Aula 4 Lesão Celular

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Lesão Celular
Parte I
As células tipicamente se comunicam utilizando sinais 
químicos. Estes sinais químicos, que são proteínas ou 
outras moléculas produzidas por uma célula 
emissora, são geralmente secretados na célula e 
liberados no espaço extracelular
Adrenalina
Fármaco
Leva a uma mudança na célula, 
como a alteração da atividade 
de um gene ou até mesmo a 
indução de todo um processo 
inteiro, como a divisão celular. 
Assim, o sinal intercelular (entre 
células) original é convertido em 
sinal intracelular (dentro das 
células) que aciona uma 
resposta.
Sinalização Celular
4 categorias básicas de sinalização química encontradas em 
organismos multicelulares:
• sinalização parácrina; 
• sinalização autócrina,
• sinalização endócrina e 
• sinalização por contato direto. 
A principal diferença entre as diferentes categorias de sinalização é a 
distancia que o sinal percorre no organismo para alcançar a célula alvo.
profbio.com.br
lesão celular ocorre 
quando as células são 
submetidas a um 
estresse tão severo 
que não são capazes 
de se adaptar, ou 
quando são expostas a 
agentes perniciosos. 
A hipóxia, 
Isquemia, 
Agentes: infecciosos, 
físicos/químicos, 
Reações imunológicas.
Ausência de oxigênio: hipóxia significa deficiência de oxigênio, causando lesão celular pela 
redução da respiração aeróbica oxidativa. Deve ser diferenciada da isquemia, que é a 
perda do suprimento sanguíneo devido à obstrução do fluxo arterial ou redução da 
drenagem venosa de um tecido. 
Agentes físicos: trauma mecânico, temperaturas extremas (queimaduras ou frio extremo), 
mudanças bruscas na pressão atmosférica, radiação e choque elétrico. 
Agentes químicos e drogas: poluentes do meio ambiente, monóxido de carbono, álcool, 
narcóticos. Venenos como cianeto, arsênico, etc. Até mesmo substâncias simples como 
glicose e sal em concentrações hipertônicas podem causar lesão celular. 
Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos, etc. 
Reações imunológicas: reação a auto-antígenos (doenças auto-imunes) e reação
anafilática a uma proteína estranha ou droga.
Distúrbios genéticos: aumento da susceptibilidade das doenças, erros hereditários do
metabolismo (falta de enzimas, etc.).
Desequilíbrios nutricionais: deficiências protéico – calóricas e excessos nutricionais.
Anorexia nervosa, desnutrição auto – induzida, deficiências vitamínicas, excesso de
lipídios.
Fatores Estressantes
Robbins, Stanley L. (Stanley Leonard), 1915-2003. II. Cotran, Ramzi S., 1932-
2000. III. Kumar, Vinay , 1944-. IV. Título: Base patológica da doença.
Capitulo 2 - Visão Geral da Lesão Celular e Morte Celulares
Conceito
Resposta celular ao estresse 
fisiológico ou a um estímulo 
patológico.
Classificação
Dependendo dos estímulos do Meio 
Extracelular, a célula ativa mecanismos 
moleculares que acabam alterando os 
genes que comandam a diferenciação 
celular.
Efeito
• 1. O estímulo PARA e a célula volta ao normal 
(Homeostase restaurada). 
• 2. O estímulo piora e acontece lesão na 
célula (Degeneração).
Recuperação depende do tecido 
danificado
os 3 maneiras de proliferação celular, e
cada uma delas possibilita uma 
capacidade de
adaptação diferente!
1.Tecidos Lábeis
2.Tecidos Estáveis
3.Tecidos Permanentes
Mecanismos das lesões celulares
Os alvos de maior importância estímulos nocivos são:
ERO 
espécies 
reativas de 
oxigênio
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo da lesão, sua duração e sua
gravidade. As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de
adaptação da célula danificada. A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e
bioquímicas em um ou mais componentes celulares essenciais.
Mecanismos das lesões celulares
1)Respiração aeróbica envolvendo a fosforilação mitocondrial oxidativa e a produção de ATP;
https://www.mdpi.com/2075-4426/11/3/218 - Frye et all, 2021
As mitocôndrias são essenciais para uma ampla gama de funções em quase todas as células do nosso corpo. Como seu 
papel na produção ATP por fosforilação oxidativa, metabolismo redox, tamponamento de cálcio, homeostase lipídica, 
síntese de esteroides e neurotransmissores. Com importantes vias metabólicas não produtoras de energia, como o ciclo 
da ureia, produção de aminoácidos e porfirina, e como uma via para a ativação da apoptose, atuam na sinalização celular, 
imunológica com participação na indução do inflamassoma (um complexo que inicia a ativação imune), liberando 
moléculas de padrão molecular associado ao dano (DAMP), como cardiolipina, peptídeos n-formil, espécies reativas de 
oxigênio ( ROS) e DNA mitocondrial (mtDNA). 
Sintetizam radicais de oxigênio (ROS), que podem causar lesão celular se não for controlada. Uma vez que o ATP 
produzido pelas mitocôndrias é essencial para muitos sistemas celulares, No entanto, existem várias vias nas quais a 
função mitocondrial anormal pode resultar em um ciclo destrutivo que se autoperpetua.
https://www.mdpi.com/2075-4426/11/3/218
1)Respiração aeróbica envolvendo a fosforilação mitocondrial oxidativa e a produção de ATP;
Mecanismos das lesões celulares
Produz ROS
Liberação de moléculas 
sinalizadoras (citocinas, 
radicais, 
Redução dos níveis de ATP
Na depleção de ATP destacam-
se: a perda da atividade 
da bomba Na+/K+ e 
consequente tumefação celular. 
Aumento da glicólise anaeróbica, 
devido a falta de O2 e 
consequente acúmulo de ácido 
lático; a falência da bomba de 
Ca++, resultando em influxo de 
cálcio; sódio e perda de potássio.
O ganho de soluto é 
acompanhado de água, causando 
edema celular e dilatação do 
retículo endoplasmático 
rompimento estrutural do 
aparelho de síntese proteica, 
resultando em sua redução; e 
dano irreversível 
ás mitocôndrias, podendo 
evoluir com necrose. Os efeitos 
podem ser disseminados 
atingindo múltiplos sistemas
Hipóxicas
Agentes químicos
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das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Íons cálcio são mediadores importantes da lesão celular. O 
Ca2+ livre no citosol é mantido em concentrações muito 
baixas (∼ 0,1 μmol), em comparação com os níveis extra-
celulares de 1,3 μmol, e a maior parte do cálcio intracelular 
está sequestrada nas mitocôndrias e no retículo 
endoplasmático. 
A isquemia e certas toxinas causam um aumento da 
concentração do cálcio citosólico, inicialmente por causa da 
liberação do Ca2+ armazenado intracelularmente e, mais 
tarde, do cálcio que resulta do influxo aumentado através da 
membrana plasmática. 
O aumento do Ca2+ intracelular causa lesão celular por 
vários mecanismos. 
• O acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias leva à abertura 
dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial, 
à deficiência na geração de ATP. 
• O aumento do Ca2+ citosólico ativa um número de 
enzimas, com efeitos celulares potencialmente 
prejudiciais. Como as fosfolipases (que causam danos à 
membrana), proteases (que clivam as proteínas de 
membrana e do citoesqueleto), endonucleases (que são 
responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) 
e as ATPases (acelerando, assim, a depleção de ATP). 
• Induz a apoptose, através da ativação direta das 
caspases e pelo aumento da permeabilidade 
mitocondrial.
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Redução dos níveis de ATP
Qualquer dano à essa organela, 
como os causados pelo aumento de 
Ca++, EROs, privação de O2 e outros, 
tem como 
principais consequências:
•Formação de poros com 
alteração da permeabilidade
• Influxo de Ca++ altera 
permeabilidade
• Geração de radicais livres
•Liberação de enzimas e proteínas
•Acúmulo de EROs
•Liberação de citocromo C e outras 
proteínas no meio intracelular, 
ativando as caspases;
•Dano no DNA
Mitocondriais
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das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro:Elsevier, 2016.
Assim:
• Durante a produção de energia pela célula,
pequenas quantidades de oxigênio
(Espécies Reativas de Oxigênio (EROs) são
produzidas como um produto indesejável
da respiração mitocondrial. Algumas dessas
formas são radicais livres. Danificam os
lipídeos, as proteínas e os ácidos nucléicos.
• Estresse oxidativo - desequilíbrio entre os
sistemas de geração e eliminação de
radicais livres que causa lesões vistas em
muitas doenças. Os radicais livres são
espécies químicas que possuem um único
elétron sem um par correspondente.
Origem: 
1)Processos metabólicos normais; 
2)Respiração celular; 
3)Absorção de energia radiante; 
4)Metabolismo de substâncias 
químicas ou drogas
Geração de radicais
Os efeitos dessas espécies reativas são amplos, mas três reações são particularmente
relevantes para a lesão celular.
1)Peroxidação lipídica das membranas: a lesão oxidativa é iniciada quando as ligações
duplas dos ácidos graxos insaturados dos lipídeos das membranas são atacados por
radicais livres, especialmente pelo OH. As interações lipídeo-radicais livres produzem
peróxidos que também são instáveis e reativos, iniciando uma reação em cadeia.
2)Modificação oxidativa das proteínas: os radicais livres promovem a oxidação da
cadeia lateral dos aminoácidos, formação de ligações cruzadas entre proteínas e
oxidação da estrutura principal da proteína, causando fragmentação e degradação das
proteínas.
3)Lesões no DNA: as reações com o DNA nuclear e mitocondrial, causam modificação
das bases nitrogenadas e quebra de filamentos.
1) Superóxido (O2-): produzido por transporte mitocondrial de elétrons, em reações
citosólicas e na resposta inflamatória. Produz outros radicais livres.
2) Peróxido de hidrogênio (H2O2): produzido a partir do superóxido e nos
peroxissomos. Lesivo quando produzido em excesso.
3) Radical hidroxila (OH): formado por radiação. É a molécula mais reativa de todas,
possuindo maior potencial de lesão
Geração de radicais
EROs resultam na peroxidação lipídica nas membranas (lesão na membrana celular), modificação de
proteínas e lesões diretas no DNA. Estas reações geram os radicais livres, tendem a atacar
moléculas adjacentes, modificando-as, e consequentemente prejudicando sua função principal.
Existem diversas formas de radicais livres. Alguns são oriundos do nitrogênio, do peróxido de
hidrogênio, do hipoclorito.
Os EROs são de oxigênio.
Acúmulo de EROs
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Mecanismos das lesões celulares
2)Integridade das membranas celulares (plasmáticas e/ou organelares), da qual depende a homeostasia iônica e osmótica
da célula e suas organelas;
Causas da ruptura da membrana celular
• Lesões físicas
• Agentes químicos agressivos
• Infecções por vírus ou bactérias
• Hipóxia
• Isquemia
• Reações imunológicas
Consequências da ruptura da membrana celular
• Liberação do conteúdo celular para o ambiente externo
• Inchaço da célula
• Vazamento dos conteúdos celulares por furos na 
membrana plasmática
• Inflamação nos tecidos circundantes à célula morta
Destruição da membrana celular
• A desintegração da membrana, que provoca a morte da 
célula, pode ser induzida por agentes químicos, físicos e 
biológicos.
• O produto resultante desta destruição designa-se 
“lisado”.
• Os detergentes são os principais agentes químicos com 
capacidade lítica. https://slideplayer.com.br/slide/1858894/
Diversos dos mecanismos 
comentados anteriormente causam 
defeitos na permeabilidade da 
membrana, geralmente culminando 
em necrose celular
Membranas, que pode ser 
lesionada:
•Membrana mitocondrial: 
abertura dos poros de transição, 
diminuição de ATP e liberação de 
proteínas apoptóticas;
•Membrana plasmática: perda do 
equilíbrio osmótico e influxo de 
líquido e íons, perda do conteúdo 
celular;
•Membrana lisossômica: liberação 
de enzimas e ativação no citosol, 
com digestão do material celular.
KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran. Bases Patológicas 
das Doenças. 9ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
2)Integridade das membranas celulares (plasmáticas e/ou organelares), da qual depende a homeostasia iônica e osmótica
da célula e suas organelas;
Mecanismos das lesões celulares
Mecanismos das lesões celulares
3)Síntese protéica;
• causada por estresse excessivo ou 
anomalias intrínsecas
A síntese proteica é o processo pelo 
qual as células produzem proteínas a 
partir da informação contida no DNA, 
transmitida por meio do RNA 
mensageiro (mRNA). Esta complexas 
etapas requerem a presença de 
enzimas para que se promova, assim a 
falta desta conduz a diminuição das 
proteínas
Dobramento errôneo, estruturas 
tridimensionais alteradas, conduzindo 
a disfunção destas 
https://mundoeducacao.uol.com.br/
Mecanismos das lesões celulares
4)Citoesqueleto;
O citoesqueleto é uma estrutura formada por 
filamentos proteicos que dá forma e sustentação à 
célula. Ele também permite que a célula se 
movimente e participe de processos como a divisão 
celular.
Funções do citoesqueleto
•Manter a forma da célula
•Permitir o transporte de cargas
•Garantir a integridade estrutural da célula
•Participar da divisão celular
•Formar estruturas celulares especializadas, como 
cílios e flagelos
•Participar de processos como a endocitose e a 
exocitose
Componentes do citoesqueleto
•Microfilamentos, formados pela proteína actina
•Microtúbulos, formados pela tubulina
•Filamentos intermediários, formados por uma 
família de proteínas
•Centríolo, formado pela tubulina
https://www.preparaenem.com/
Lesão Celular
Parte II
Necrose x Apoptose
É uma causa fundamental de morte celular 
por necrose, estando frequentemente 
associada à lesão isquêmica e química. 
Assim, as principais causas de depleção são:
•Redução do fornecimento de oxigênio e 
nutrientes;
•Danos mitocondriais;
•Ação de substâncias tóxicas, como cianeto.
Redução dos níveis de ATP
Desenvolvimento sequencial de alterações 
bioquímicas e morfológicas na lesão celular. As 
células se tornam não funcionais logo após o início 
da agressão, embora elas ainda permaneçam viáveis, 
com danos potencialmente reversíveis; uma gressão
de longa duração pode levar a lesão irreversível e 
morte celular. As alterações bioquímicas irreversíveis 
causam a morte celular e, tipicamente, precedem as 
alterações morfológicas ultraestruturais à 
microscopia óptica e ao exame macroscópico
Danos ao DNA e proteínas
Em lesões graves, os mecanismos de reparo de danos ao DNA é comprometido, resultando 
na iniciação de um “programa de suicídio” que induz a morte celular por apoptose.
O mesmo ocorre com as proteínas mal dobradas, situação promovida por mutações 
hereditárias e/ou acúmulo de EROs ou seja, se acumulam e induzem, tipicamente, a morte 
celular por apoptose.
Dois aspectos da lesão celular reversível podem ser reconhecidos à microscopia 
óptica: tumefação celular e degeneração gordurosa.
A tumefação celular surge quando as células se tornam incapazes de manter a 
homeostase hidroeletrolítica e é resultante da falência das bombas de íons 
dependentes de energia na membrana plasmática.
Lesão Reversível
5)Integridade do componente genético da célula.
Mecanismos das lesões celulares
Morte celular
lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas
Apoptose – Causas
• SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS 
Embriogênese – Involução de tecido 
hormônio dependente) colapso 
endometrial ou ciclo menstrual, 
renovação do epitélio, 
hematopoiese, 
Tolerância imunológica. leucócitos –
Morte de células inflamatórias 
residentes 
• SITUAÇÕES PATOLÓGICAS Dano ao 
DNA – Acúmulo de proteínas 
deformadas – Infecções 
(especialmente organismos 
intracelulares) – Atrofia patológica
A eliminação de células é um processo essencial para a manutenção do desenvolvimento 
dos seres vivos, sendo importante para eliminar células supérfluas ou defeituosas.
As células têm um conjunto de 
proteínas capazes de atuar como armas 
de autodestruição.Enquanto a célula é útil ao organismo, 
ela reprime este mecanismo. 
Se a célula comprometer a saúde do 
organismo ou deixar de ser necessária, 
a apoptose é desencadeada, levando à 
morte celular. 
A apoptose pode ser ativada por vários 
fatores como a remoção de sinais 
químicos da célula (fatores de 
crescimento ou de sobrevivência). 
Assim pode-se dizer que esta pode ser 
fisiológica ou patológica.
Os processos de morte celular podem ser classificados de acordo com suas características 
morfológicas e bioquímicas em: autofagia, necrose, apoptose, senescência.
Morte celular
lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas
1 – Autofagia
é um processo adaptativo conservado evolutivamente e controlado geneticamente resposta a um 
estresse metabólico que resulta na degradação de componentes celulares. porções do citoplasma são 
encapsuladas por membrana, originando estruturas denominadas autofagossomos que o se fundem 
com os lisossomos com hidrolases lisossomais
2 - A senescência
é um processo metabólico ativo essencial para o envelhecimento. Ocorre por meio de uma 
programação genética que envolve deterioração dos telômeros (extremidades dos cromossomos) e 
ativação de genes supressores tumorais. As células que entram em senescência perdem a 
capacidade proliferativa após um determinado número de divisões celulares.
3 – A apoptose 
ocorre em tecidos de um ser humano saudável, a cada hora, bilhões de células ativam um programa de 
morte celular, por mecanismos intracelulares. Esse processo mata as próprias células ocorrendo de 
maneira controlada - processo conhecido como morte celular programada.
Requer energia e síntese proteica para a sua execução exercendo um papel oposto ao da mitose. A 
apoptose é também um mecanismo de defesa, que é ativado sempre que ocorre uma invasão por 
agentes patogênicos, ou ainda quando o DNA for lesado
4 – Necrose
Processo patológico com desestruturação de proteínas intracelulares e digestão enzimática de células 
que já apresentam dano letal
Apoptose – Mecanismos e Morfologia
Fenômeno que ocorre uma retração da célula que causa 
perda da aderência com a matriz extracelular e células 
vizinhas. As organelas celulares mantêm a sua morfologia, 
com exceção, em alguns casos, das mitocôndrias, que 
podem apresentar ruptura da membrana externa. Sinalização 
Controle e Integração 
Execução 
Contração celular
Condensação da cromatina
Formação de bolhas e corpúsculos apoptóticos
Remoção dos fragmentos celulares apoptóticas por macrófagos
A maioria dos tecidos sofre um constante processo de 
renovação celular graças ao equilíbrio entre proliferação e 
morte das células, caracterizada por um processo ativo de 
alterações morfológicas e bioquímicas, a apoptose.
A cromatina sofre condensação e se concentra junto à 
membrana nuclear, que se mantém intacta. 
• Encolhimento do citoplasma e/ou 
• perda do volume celular
• Formação de lóbulos na superfície celular.
• Translocação da fosfatidilserina da monocamada
citosólica para a monocamada extracelular da membrana 
plasmática.
• Não ocorre ruptura da membrana ou
• extravasamento de seu conteúdo.
A membrana celular forma prolongamentos (blebs) e o núcleo 
se desintegra em fragmentos envoltos pela membrana nuclear. 
Os prolongamentos da membrana celular aumentam de 
número e tamanho e rompem, originando estruturas contendo 
o conteúdo celular - corpos apoptóticos.
Apoptose – Mecanismos e Morfologia
Pró-Apoptóticos Anti-Apoptóticos
Clivagem do 
Citocromo C 
Bax / Bac Bcl2 / Bclx / Mcl1
APAF1 IAP (inibidores fisiológicos da 
apoptose)
Fas / FasL FLIP (ligação caspase 8 sem clivar)
TNFR
Os corpos apoptóticos são rapidamente 
fagocitados por macrófagos e removidos 
sem causar um processo inflamatório
Na grande maioria das células em apoptose, 
observa-se a destruição do material genético, o ácido 
desoxirribonucléico (DNA). Antes da morte da célula, 
o DNA é cortado por enzimas em regiões específicas 
entre os nucleossomas.
Apoptose assim, é um processo 
ordenado, Durante este processo, a 
célula sofre alterações morfológicas 
características desse tipo de morte 
celular. 
Tais alterações incluem a
retração da célula, perda de 
aderência com a matriz extracelular e 
células vizinhas, desenvolvem 
protrusões na forma de bolha na 
superfície. 
condensação da cromatina, 
fragmentação internucleossômica do 
DNA e formação dos corpos 
apoptóticos.
O conteúdo da célula é compactado 
em pequenos pacotes de membrana 
para a "coleta de lixo" pelas células 
do sistema imunológico.
As membranas apresentam uma 
molécula lipídica a fosfatidilserina de 
superfície. Quando estão expostas, 
permitem que os fagócitos se liguem 
e fagocitem os fragmentos celulares. 
A célula é rapidamente eliminada, 
antes que seu conteúdo possa 
extravasar e causar reação 
inflamatória, tornando sua detecção 
histológica mais difícil.
Processo patológico com 
desestruturação de proteínas 
intracelulares e digestão enzimática de 
células que já apresentam dano letal
Processo desorganizado
células são danificadas por fatores 
prejudiciais (como a lesão física ou por 
substâncias químicas tóxicas), elas 
geralmente expelem seu conteúdo 
enquanto morrem. Uma vez que a 
membrana plasmática da célula 
danificada (pH e permeabilidade), não 
pode mais controlar a passagem de 
íons e água, a célula incha, e seus 
conteúdos vazam por furos na 
membrana plasmática. O núcleo não 
sofre alteração significativa. As 
organelas são danificadas, em especial 
a mitocôndria. Liberação de enzimas 
lissosomicas (proteases e outras) com 
digestão e destruição celular, Isso 
causa, muitas vezes, inflamação nos 
tecidos circundantes à célula morta.
Recrutamento de células inflamatórias 
e imunológicas (leucócitos). ao 
fagocitarem células necrosadas podem 
danificar células vizinhas.
Apoptose Necrose
Apoptose é a via de morte celular que é induzida por
um programa intracelular altamente regulado, no qual
as células destinadas a morrer ativam enzimas que
degradam seu DNA nuclear e as proteínas
citoplasmáticas.
Alguns tipos de estímulo podem induzir tanto a
apoptose quanto a necrose, dependendo da
intensidade e duração do estímulo. Como da rapidez do
processo de morte celular e das alterações bioquímicas
induzidas na célula danificada.
Em condições patológicas, o processo pode ser
desencadeado por estímulos nocivos, doenças viróticas
e tumores.
Caráter reversível
Causas
Hipóxia
Infecção
Toxinas Isquemia
Reações auto-imunes
Caráter Irreversível
Caríolise
Lissosomos destruídos
DAMP – Padrões moleculares 
Os sinais que induzem a apoptose 
incluem:
• a ausência de fatores de 
crescimento ou hormônios, 
• a ação específica dos receptores de 
morte e os agentes nocivos. 
Esse fenômeno, portanto, pode estar 
presente em situações fisiológicas e 
em condições patológicas e não está 
necessariamente ligada à lesão celular
Vias da apoptose ou morte celular
Na maioria das células e dos organismos multicelulares, o mecanismo de suicídio/apoptose tem por 
base as caspases, 
São proteínas enzimas sintetizadas nas células a partir percursores inativos (prócaspases), sendo 
Iniciadoras e Executoras da Apoptose. Pertencem à família das cisteínas proteases levando à 
condensação e fragmentação nuclear, externalização de fosfolipídios de membrana que irão sinalizar 
para estas células serem fagocitadas por macrófagos. São conhecidas 14 caspases humanas, sendo 
que seis (caspases 3, 6, 7, 8, 9, 10) participam a apoptose. Estão presentes no citosol sob a forma de 
próenzimas inativas, tornando-se ativas após clivagem proteolítica.
Vias da apoptose ou morte celular
Via Intrínseca Via Extrinseca
A ativação das caspases ocorre por duas vias principais: 
• Via intrínseca, mediada por estímulos internos de 
estresse intracelular, tais como lesão do DNA ou 
perturbações no ciclo celular ou nas vias metabólicas.
• Via extrínseca, mediada por receptores localizados na 
membrana celular, chamados receptores da morte, 
Vias da apoptoseou morte celular - Intrinseca
Vias da apoptose ou morte celular - Intrinseca
Vias da apoptose ou morte celular - Intrinseca
Ligante
Receptor de morte
ExtrínsecaIntrínseca
Domínio de morte
Múltiplos estresses celulares
Na apoptose o citocromo C (presente na 
membrana interna da mitocôndria) é liberado 
dessa membrana. Este se une-se ao Apaf-1
(Fator ativador de protease apoptótica), e o 
complexo Citocromo C + Apaf-1 ligam-se ao 
CARD (Domínio de Recrutamento de Caspases), 
que conduzem ao formação do apoptossomo. 
As caspases iniciadoras ativam as caspases
executoras, que por sua vez ativam a 
endonuclease, que é uma enzima que promove 
a fragmentação do DNA. Promovem também a 
degradação do citoesqueleto celular, com isso 
se formam as bolhas citoplasmáticas, que são 
possíveis de observar em microscopia óptica e, 
eletrônica. Após as bolhas formam se os corpos 
apoptóticos, compostos por fragmentos 
nucleares e celulares. Os fagócitos, 
principalmente macrófagos, fagocitam esses 
corpos apoptóticos, e assim se encerra o 
processo
Caspases efetoras: caspases -3, -6 e -7.
Caspases iniciadoras: caspases-2, -8, -9 e -10.
Caspases envolvidas na inflamação:
Caspases-1, -4, -5, -11 e -12.
Via Intrínseca
A via intrínseca, ou via mitocondrial, consiste numa 
via onde há lesão celular: por lesão do DNA 
(causada por radiação, toxinas, radicais livres), ou 
por uma proteína mal dobrada, ou ainda por 
redução dos fatores de crescimento. Fato que é 
que, todos esses eventos podem induzir aumento 
de proteínas da família Bcl-2 pró – apoptóticas. 
Estas existem em equilíbrio com enzimas anti-
apoptóticas. 
Via Intrínseca da apoptose com morte celular
Vias da apoptose ou morte celular - Extrinseca
Via Extrínseca
Na via extrínseca, ou via receptor de morte Fas ( FasL
– Fas ligante), e TNFR-1 , é ativada por estímulo. A 
ligação e consequenet ativação junto ao receptor 
TNF-alfa a ativa a via extrínseca da apoptose). 
Moléculas citotóxicas, como as perforinas e 
granzimas, liberadas no meio, capazes de induzir a 
morte de outra célula. Após esse estágio inicial de 
indução do processo por um receptor de superfície, 
estes semelhança do descrito para a via intrinseca
ocorre ativação das caspases iniciadoras que 
estimulam as caspases executoras
Via Extrínseca da apoptose com morte celular
Via das perforinas e granzimas
Essa via é mais utilizada por linfócitos T citotóxicos (CTL) e também pelas Natural Killer (NK), onde, 
essas células, para matar células infectadas, por exemplo, secretam as perforinas, que formam poros 
na membrana celular. Após a formação dos poros, há uma via de entrada nessas células, e, então, os 
CTL ou NK liberam granzimas, que entram na célula, através dos poros formados pelas perforinas, e, 
então, ativa via de caspases, e, ao fim, ocorre a apoptose dessa célula.
Falta de fator de crescimento – Via Intrínseca 
• Dano ao DNA – Papel do p53 Bax / Bak
• Erros de dobras protéicas – quando foge dos mecanismos de reparo: redução da transcrição e 
chaperones
• Apoptose relacionada ao TNF – papel duplo – eliminação de linfócitos auto-reagentes e ao 
mesmo tempo pode aumentar a produção de antiapoptóticos bclx e bcl2 
• Apoptose nas respostas de Linfócitos T Citotóxicos 
• Apoptose inibida: Relação com doenças auto-imunes e neoplasias 
• Apoptose excessiva: Doenças neurodegenerativas
Fatores envolvidos na apoptose
Diferença entre Necrose e Apoptose
Correlações Clinico-patológicas
1 - Lesão Isquêmica e Hipóxica
provocada pela redução do fluxo sanguíneo, geralmente 
devido a uma obstrução mecânica arterial.
Glicólise anaeróbica continua
Hipóxica
metabolismo aeróbico comprometido, 
geração de energia anaeróbica também cessa após os substratos 
glicolíticos são exauridos ou quando a glicólise é inibida pelo 
acúmulo de metabólitos que normalmente seriam removidos pelo 
fluxo sanguíneo. Este acumulo faz com que a isquemia tende a 
causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipóxia 
na ausência de isquemia.
Isquemia
Acompanha : diminuição do ATP, tumefação, lise de 
membranas, influxo de cálcio, redução metabólica, bolhas 
celulares, deteriorazão de organelas
Se o oxigênio for restaurado, todas essas alterações são reversíveis.
Se a isquemia persiste, sobrevêm lesão irreversível e necrose
2 - Lesão de Isquemia-Reperfusão
A perfusão deveria recuperar a função celular paradoxalmente, exacerbar a lesão 
e causar morte celular. Consequentemente, os tecidos reperfundidos continuam 
perdendo células além daquelas já irreversivelmente lesadas no final da isquemia. 
Esse processo, denominado lesão de isquemia-reperfusão, é
clinicamente importante porque contribui para o dano tecidual Como os 
obsdrvados no infarto do miocárdio e cerebral em seguida a terapias para 
restaurar o fluxo sanguíneo
Estresse oxidativo. Novo dano pode ser iniciado durante a reoxigenação por aumento 
da geração de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio.
Sobrecarga de cálcio intracelular. Como mencionado, a sobrecarga de cálcio 
intracelular e mitocondrial. lesão mediada por ERO
Inflamação. A lesão isquêmica está associada com a inflamação através da liberação 
de “sinais de alerta” provenientes de células mortas, citocinas secretadas pelas células 
imunes locais, tais como os macrófagos
A ativação do sistema complemento contribui para a lesão de isquemia-reperfusão. 
Por razões desconhecidas, alguns anticorpos IgM possuem uma tendência a se 
depositarem em tecidos isquêmicos
3 - Lesão Química (Tóxica)
Nos fármacos o alvo é o fígado
Toxicidade direta. Algumas substâncias químicas lesam células diretamente 
pela sua combinação com componentes moleculares críticos
Ex. cianeto
Conversão em metabólitos tóxicos. A maioria das substâncias químicas não 
é biologicamente ativa na sua forma nativa, mas precisa ser convertida em 
metabólitos tóxicos reativos, que então agem sobre as moléculas-alvo
4 - Apoptose
Apoptose – Fisiológica
• A destruição programada de células durante a embriogênese, 
• Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação do hormônio, 
• Perda celular em populações celulares proliferativas, linfócitos imaturos 
• Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos, 
• Morte de células normais que já tenham cumprido sua atividade funcional, 
Apoptose – Patológica
lesadas de modo irreparável
Dano ao DNA
• Acúmulo de proteínas mal dobradas. surgir de mutações nos genes
• Morte celular em certas infecções, 
• Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto, ex. pâncreas
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Aspectos Morfológicos - Ponto do não retorno
Membrana Plasmática : formação de bolhas e solução de continuidade.
Mitocôndrias: grandes tumfeitas cristólise aparecimento de depósito
eletrodensos na matriz
Núcleo: Picnose, cariorexe e cariolise
lesão irreversível está associada morfologicamente com a intensa 
tumefação das mitocôndrias, lesão extensa das membranas
plasmáticas (originando as figuras de mielina) e tumefação dos 
lisossomos. 
A morte é principalmente por necrose, mas a apoptose também 
contribuir
Morte Celular
A necrose se caracteriza pelo 
tamanho celular aumentado 
(edema), alterações nucleares 
(picnose, cariorréxis, cariólise), 
membrana plasmática danificada 
e extravasamento de conteúdo 
celular para fora da célula, além 
do aumento da eosinofilia. 
Já a aparência morfológica da 
necrose resulta da desnaturação 
das proteínas intracelulares e/ou 
da digestão enzimática. O tecido 
necrosado não é apenas aquele 
que apresenta células mortas, 
mas sim o que teve morte celular 
seguida de processos de 
degradação enzimática dessas 
células. Durante esse processo, 
há a liberação de enzimas para o 
meio extracelular, o que provoca 
a destruição do tecido adjacente. 
Acompanhado por autólise
Processo progressivo 
de degeneração
NECROSE 
brasilescola.uol.com.br
Morte Celular
TIPOS de NECROSE 
Necrose de Coagulação: é 
característica da morte por hipóxia em 
todos os tecidos com alto teorde 
proteína. Acidose intracelular 
desnatura proteínas e enzimas, 
bloqueando a proteólise celular. O 
tecido, ainda, apresenta a textura 
firme e a manutenção da sua 
arquitetura, com preservação do 
contorno celular por pelo menos 
alguns dias. A coloração da área 
afetada é quase sempre 
esbranquiçada, e a aus|ência dos 
núcleos
Único órgão que não 
apresenta coagulativa
TIPOS de NECROSE
Padrões 
Necrose de liquefação: é característica de infecções bacterianas ou fúngicas, pois estas 
estimulam o acúmulo de células inflamatórias, sendo as células mortas 
completamente digeridas por enzimas. O resultado final é a transformação do tecido 
em massa viscosa.
https://www.youtube.com/watch?v=nf1X9goCow4
TIPOS de NECROSE 
No parênquima pancreático
Pode ser observado em 
serosas, que aprestam uma 
camada de gordura
https://www.youtube.com/watch?v=nf1X9goCow4
https://www.youtube.com/watch?v=nf1X9goCow4
TIPOS de NECROSE 
https://www.youtube.com/watch?v=nf1X9goCow4
https://br.pinterest.com/
Robbins, Stanley L. (Stanley Leonard), 1915-2003. II. Cotran, Ramzi S., 1932- 2016. III. Kumar, 
Vinay , 1944-. IV. Título: Base patológica da doença.
Capitulo 2 - Visão Geral da Lesão Celular e Morte Celulares
1-Explique a diferença entre a via intrínseca e extrínseca de morte celular.
A via intrínseca envolve alterações na permeabilidade da membrana
mitocondrial, que permite a liberação de fatores que atuarão como
sinalizadores da apoptose. E a via extrínseca é iniciada por sinais
extracelulares que se ligam de ligantes específicos a um grupo de receptores
de membrana da superfamília dos receptores de fatores de necrose tumoral
(rTNF).
2 - Qual o papel das caspases no processo de morte celular? Explique.
As caspases são enzimas proteolíticas responsáveis pela execução dos
eventos celulares que causam a apoptose. Elas se encontram inativadas no
interior das células, sendo ativadas por meio de duas vias: a via
mitocondrial (intrínseca) e a via receptor de morte (extrínseca) que
conduzem a morte programada da célula.
3 - A apoptose é a morte celular programada e ocorre em virtude de uma 
série de eventos moleculares e bioquímicos. Observe as etapas descritas a 
seguir e marque aquela que não representa uma etapa da apoptose.
I. Aumento da aderência da célula em apoptose com outras células, 
mantendo a integridade tecidual.
II. Prolongamentos citoplasmáticos chamados blebs que se desprendem da 
célula apoptótica .
III. Rompimento de membranas por digestão enzimática não limitada a ação 
lissosómica promovendo a lise difusa.
IV. Fagocitose dos corpos empacotados por membranas como resultado da 
ação dos magrofagos por ativação .
Escolha a alternativa correta.
a) I e II são verdadeiras
b) I e III são verdadeiras
c) II e III são verdadeiras 
d) II e IV são verdadeira
e) III e IV são verdadeiras
Alternativa d
4 - atribua (V) verdadeiro ou (F) falso às afirmativas a seguir.
( ) A apoptose ocorre quando a célula, por sofrer um dano externo, rompe suas 
membranas e derrama o seu conteúdo enzimático nas células vizinhas.
( ) Durante a apoptose, ocorre a destruição das células por ação enzimática nas suas 
estruturas internas.
( ) A apoptose é ativa nos tecidos embrionários; nos tecidos adultos, tal processo é 
geneticamente desativado.
( ) A Caspase 9 ativa as caspases executoras as caspases executoras, que ativam a 
endonuclease, enzima que promove a fragmentação do DNA. 
( ) Redução do citoesqueleto, seccionamento da membrana celular e condensação da 
cromatina são características da apoptose.
Assinale a alternativa que contém, de cima para baixo, a sequência correta.
a) V, V, F, V, F.
b) V, F, F, V, F.
c) F, V, V, F, V.
d) F, V, F, V, V.
e) F, F, V, F, V. as caspases executoras, que por sua vez ativam a endonuclease, que é 
uma enzima que promove a fragmentação do DNA.
Alternativa “d”. A primeira afirmação está incorreta porque a apoptose não é 
desencadeada por traumas e também garante a proteção das células vizinhas. A terceira 
afirmação também está incorreta, pois a apoptose também ocorre em tecidos adultos.
5 - A morte celular pode tanto ser originada de ações fisiológicas como 
patogênicas, entretanto, podem resultar em eventos finais diferenciados. 
Assim pode-se determinar que apoptose é? Escolha a alternativa correta
a) Denominamos apoptose o processo programado de morte celular, 
normal no desenvolvimento, por exemplo, do sistema nervoso.
b) Denominamos necrose a morte celular precoce, ocasionada por fatores 
intrínsecos celulares, reversível no tecido nervoso e epitelial, mas 
irreversível no tecido conjuntivo.
c) Como organelas citoplasmáticas, as mitocôndrias não interferem na 
apoptose; sofrem seus efeitos sem exercer qualquer tipo de interferência 
no processo.
d) Tanto a necrose quanto a apoptose são processos fisiológicos 
adaptativos que evitam prejuízos celulares em determinadas situações de 
exposição a agentes físicos, químicos ou biológicos.
6 - Analise a figura abaixo e explique cada uma das etapas que a
constituí, e conclua qual a via da necrose e da apoptose. Qual
destes gera eventos inflamação
1 Tumefação celular, resultante da glicólise
anaeróbica, devido a falta de O2 e consequente
acúmulo de ácido lático; a falência da bomba de
Ca++, resultando em influxo de cálcio; sódio e
perda de potássio. O ganho de soluto é
acompanhado de água, causando edema celular e
dilatação do retículo endoplasmático
2- Rompimento estrutural do aparelho de síntese
proteica, resultando em lise celular como
resultado da digestão enzimática não restrita a
vacúolos ou bolsas citoplasmáticas.
3 - Diminuição da área citoplasmática.
Condensação da cromatina e formação de bolhas
ou membranas Blebs
4 – Fagmentação e liberação dos resíduos
citosolicos empacotados ou corpos apoptóticos
5 - Fagocitose dos corpos apoptotícos pelos
macrófagos
Qual destes gera eventos da inflamação ?
Aquele gerado pelas etapas 1 e 2. O
evento é a Necrose
7 – Considerando as alterações Morfológicas nas Células e nos Tecidos Lesados 
conceitue:
a) Lesão celular reversível
b) Necrose
c) Padrões de necrose tecidual
a) Lesão celular reversível: Se estabelece por características que referem a Tumefação 
celular, degeneração gordurosa, formação de bolhas na membrana plasmática e perda de 
microvilosidades, tumefação mitocondrial, dilatação da Retículo endoplasmático, 
eosinofilia (devido à diminuição do RNA citoplasmático).
b) Necrose: Se caracteriza pelo aumento de eosinofilia; retração, fragmentação e 
dissolução nucleares; quebra da membrana plasmática e das organelas; figuras de 
mielina abundantes; perda e digestão enzimática dos conteúdos celulares.
c) Padrões de necrose tecidual: Referem as fases diferentes observadas em tecidos 
lesados , a necrose nos tecidos pode assumir padrões específicos considerando a: 
coagulativa, liquefativa, gangrenosa, caseosa, gordurosa e fibrinoide.