3 Morte Celular - Necrose e Apoptose mod

Prévia do material em texto

Morte Celular: Necrose e Apoptose	
Profa. Lanna Printes
Contoso Ltd.
1
Objetivos de Aprendizagem
Descrever as alterações celulares da necrose e apoptose; 
Diferenciar os tipos de necrose. 	
Contoso Ltd.
2
Com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e, com o tempo, a célula não pode se recuperar e morre. 
Existem dois tipos de morte celular — necrose e apoptose — que diferem em suas morfologias, mecanismos e papéis na fisiologia e na doença 
VISÃO GERAL DA MORTE CELULAR 
Contoso Ltd.
4
Adicionar um rodapé
NECROSE
É o tipo de morte celular que está associado à perda da integridade da membrana e extravasamento dos conteúdos celulares, culminando na dissolução das células, resultante da ação degradativa de enzimas nas células lesadas letalmente. 
Os conteúdos celulares que escapam sempre iniciam uma reação local do hospedeiro, conhecida como inflamação, no intuito de eliminar as células mortas e iniciar o processo de reparo subsequente. 
As enzimas responsáveis pela digestão da célula são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória às células mortas. 
Contoso Ltd.
A necrose é caracterizada por alterações no citoplasma e no núcleo das células lesadas 
Alterações citoplasmáticas 
Aumento da eosinofilia 
Alterações nucleares
Cariólise-Dissolução da cromatina
Picnose-Degeneração do núcleo
Cariorrexe –Fragmentação do núcleo.
Aumento do volume celular
5
Adicionar um rodapé
Morfologia da Necrose
Contoso Ltd.
Existem vários padrões morfológicos distintos de necrose tecidual, os quais podem fornecer pistas sobre a causa básica. 
Embora os termos que descrevem esses padrões não reflitam os mecanismos básicos, são de uso comum e suas implicações são compreendidas por clínicos e patologistas. 
A maioria desses tipos de necrose possui aparência macroscópica distinta; a necrose fibrinoide é detectada apenas por exame histológico. 
6
Padrões de Necrose Tecidual 
	Características Gerais	
	 Estímulo	 Hipóxia e Toxinas
	Histologia	Tumefação Celular, Necrose de Coagulação e Rompimento de Organelas
	Mecanismo	Depleção de ATP, Lesão na Membrana e Danos por Radicais Livres (RL).
	Reação tissular 	Inflamação.
Contoso Ltd.
É a forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por, pelo menos, alguns dias. 
Os tecidos afetados adquirem textura firme. Supostamente, a lesão desnatura não apenas as proteínas estruturais, como também as enzimas, bloqueando assim a proteólise das células mortas; como resultado, células anucleadas e eosinofílicas persistem por dias ou semanas. 
Os leucócitos são recrutados para o sítio da necrose e suas enzimas lisossômicas digerem as células mortas. Finalmente, os restos celulares são removidos por fagocitose. 
A necrose de coagulação é característica de infartos (áreas de necrose isquêmica) em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro. 
7
Necrose de Coagulação 
A, Infarto renal em forma de cunha (amarelo), com preservação dos contornos. B, Aspecto microscópico da borda do infarto, com rim normal (N) e células necróticas no infarto (I). As células necróticas mostram contornos preservados, com ausência de núcleos e infiltrado inflamatório (difícil de perceber nesse aumento).
Contoso Ltd.
É observada em infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas infecções fúngicas porque os micróbios estimulam o acúmulo de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerirem (“liquefazer”) o tecido. 
Por motivos desconhecidos, a morte por hipóxia, de células dentro do sistema nervoso central, com frequência leva a necrose liquefativa. Seja qual for a patogenia, a liquefação digere completamente as células mortas, resultando em transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. 
Finalmente, o tecido digerido é removido por fagocitose. Se o processo foi iniciado por inflamação aguda, como na infecção bacteriana, o material é frequentemente amarelo cremoso e é chamado de pus. 
8
Adicionar um rodapé
Necrose Liquefativa 
Infarto no cérebro mostrando a dissolução do tecido. 
Contoso Ltd.
Em geral, é aplicado a um membro, comumente a perna, que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose de coagulação, envolvendo várias camadas de tecido. 
Quando uma infecção bacteriana se superpõe, a necrose de coagulação é modificada pela ação liquefativa das bactérias e dos leucócitos atraídos (resultando na chamada gangrena úmida). 
9
Adicionar um rodapé
Necrose Gangrenosa 
Contoso Ltd.
É encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa. 
O termo caseoso (semelhante a queijo) é derivado da aparência friável branco-amarelada da área de necrose. 
Ao exame microscópico, pela coloração de hematoxilina e eosina, o foco necrótico exibe uma coleção de células rompidas ou fragmentadas, com aparência granular amorfa rósea. 
Diferentemente da necrose de coagulação, a arquitetura do tecido é completamente obliterada, e os contornos celulares não podem ser distinguidos. 
A área de necrose caseosa é frequentemente encerrada dentro de uma borda inflamatória nítida; essa aparência é característica de um foco de inflamação conhecido como granuloma.
10
Adicionar um rodapé
Necrose Caseosa 
Pulmão tuberculoso com grande área de necrose caseosa contendo restos branco-amarelados e semelhantes a queijo. 
Contoso Ltd.
Refere-se a áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. 
Isso ocorre na emergência abdominal calamitosa conhecida como pancreatite aguda. Nesse distúrbio, as enzimas pancreáticas que escapam das células acinares e dos ductos liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio, e as lipases dividem os ésteres de triglicerídeos contidos nessas células. 
Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas brancas gredosas macroscopicamente visíveis (saponificação da gordura), que permitem ao cirurgião e ao patologista identificar as lesões. 
Ao exame histológico, os focos de necrose exibem contornos sombreados de adipócitos necróticos com depósitos de cálcio basofílicos circundados por reação inflamatória. 
11
Adicionar um rodapé
Necrose Gordurosa 
Necrose gordurosa na pancreatite aguda. As áreas de depósitos gredosos, brancas, representam focos de necrose gordurosa com formação de sabão de cálcio (saponificação) nos locais da degradação dos lipídios no mesentério. 
Contoso Ltd.
É uma forma especial de necrose, visível à microscopia óptica, geralmente observada nas reações imunes, nas quais complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. 
Os imunocomplexos depositados, em combinação com a fibrina que tenha extravasado dos vasos, resulta em aparência amorfa e róseo-brilhante, pela coloração do H&E, conhecida pelos patologistas como fibrinoide (semelhante à fibrina). 
As doenças imunologicamente mediadas (p. ex., a poliarterite nodosa), nas quais esse tipo de necrose é observado.
12
Adicionar um rodapé
Necrose Fibrinoide 
Necrose fibrinoide na artéria de paciente com poliarterite nodosa. A parede da artéria mostra área circunferencial de necrose, róseo-brilhante, com depósito de proteína e inflamação.
Contoso Ltd.
13
Contoso Ltd.
Os mecanismos biológicos que ligam determinada lesão com as manifestações celulares e tissulares resultantes são complexos, interconectados e intimamente intercombinados com muitas vias metabólicas intracelulares. 
Vários princípios gerais são relevantes para a maioria das formas de lesão celular: 
A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade. 
As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesada. 
A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais dos vários componentes celulares essenciais.As múltiplas alterações bioquímicas podem ser disparadas por qualquer lesão nociva. 
14
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR 
Contoso Ltd.
15
Os Principais Mecanismos de Lesão Celular. 
Principais mecanismos bioquímicos e sítios de lesão celular. ATP, trifosfato de adenosina; ERO, espécies de oxigênio reativo.
Contoso Ltd.
As principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, o dano mitocondrial e as ações de algumas toxinas (p. ex., cianeto). 
A depleção significativa de ATP tem amplos efeitos em muitos sistemas celulares críticos: 
A atividade da bomba de sódio na membrana plasmática dependente de ATP é reduzida;
Ocorre aumento compensatório na glicólise anaeróbica;
A falência na bomba de Ca2+;
Rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica.
16
Depleção de ATP 
Consequências morfológicas e funcionais da diminuição de trifosfato de adenosina intracelular (ATP). RE, retículo endoplasmático. 
Contoso Ltd.
As mitocôndrias são “minifábricas” de energia na forma de ATP, mas são também componentes críticos da lesão e morte celular. 
As mitocôndrias são sensíveis a vários tipos de estímulos nocivos, incluindo hipóxia, toxinas químicas e radiação. 
Os danos mitocondriais resultam em graves anormalidades bioquímicas: 
Falha na fosforilação oxidativa → depleção progressiva de ATP → necrose da célula. 
Fosforilação oxidativa anormal → formação de espécies reativas de oxigênio (ERO). 
A lesão mitocondrial resulta na formação de poro de transição de permeabilidade mitocondrial. 
Proteínas mitocondriais liberadas no citoplasma, informam à célula que há uma lesão interna e ativam a via de apoptose. 
17
Danos e Disfunções Mitocondriais 
Papel da mitocôndria na lesão e morte celular. As mitocôndrias são afetadas por vários estímulos nocivos, e suas anormalidades levam à necrose ou à apoptose. A via de apoptose é descrita em mais detalhes adiante. ATP, trifosfato de adenosina; ERO, espécies reativas de oxigênio.
Contoso Ltd.
O cálcio extracelular depletado retarda a morte celular após hipóxia e exposição a algumas toxinas. 
A isquemia e certas toxinas causam aumento da concentração do cálcio citosólico.
O aumento do cálcio citosólico ativa várias enzimas, com efeitos celulares potencialmente prejudiciais.
As fosfolipases (que causam danos à membrana);
As proteases (que clivam as proteínas de membrana e do citoesqueleto);
As endonucleases (que são responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA);
As trifosfatases de adenosina (ATPases), acelerando a depleção de ATP. 
O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular resultam, também, na indução da apoptose, através da ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial.
18
Influxo de Cálcio 
Fontes e consequências do aumento do cálcio citosólico na lesão celular. ATP, trifosfato de adenosina; ATPase, trifosfatase de adenosina.
Contoso Ltd.
As espécies reativas do oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigênio 
Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não pareado em órbita externa.
São extremamente instáveis e reagem prontamente com químicos orgânicos e inorgânicos; 
Quando gerados nas células, atacam avidamente os ácidos nucleicos, assim como uma variedade de proteínas e lipídios celulares. 
Iniciam reações autocatalíticas; as moléculas que reagem com eles são, por sua vez, convertidas em radicais livres, propagando, assim, a cadeia de danos. 
19
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse Oxidativo) 
Vias de produção de espécies reativas de oxigênio. A, Em todas as células, o superóxido (O2•) é produzido durante a respiração mitocondrial pela cadeia de transporte de elétrons e é convertido a H2O2 e radical livre hidroxila (•OH) ou a peroxinitrito (ONOO−). B, Nos leucócitos (principalmente neutrófilos e macrófagos), a enzima oxidase presente na membrana do fagossoma gera superóxido, que pode ser convertido a outros radicais livres. A mieloperoxidase (MPO) dos fagossomas também gera hipoclorito a partir de espécies reativas de oxigênio (ERO). NO, óxido nítrico; SOD, superóxido dismutase. 
Contoso Ltd.
O dano causado pelos radicais livres é determinado por suas taxas de produção e remoção. 
A geração de radicais livres aumenta sob várias circunstâncias: 
Na absorção de energia radiante (p. ex., luz ultravioleta, raios X). A radiação ionizante pode hidrolisar a água em radicais livres hidroxila (•OH) e hidrogênio (H•). 
No metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas (p. ex., tetracloreto de carbono). 
Na inflamação, onde os radicais livres são produzidos pelos leucócitos 
20
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse Oxidativo) 
Geração, remoção e papel das espécies reativas de oxigênio (ERO) na lesão celular. A produção de ERO é aumentada por muitos estímulos nocivos. Esses radicais livres são removidos por decomposição espontânea e por sistemas enzimáticos especializados. A produção excessiva ou a remoção inadequada resulta em acúmulo de radicais livres na célula que lesa os lipídios (por peroxidação), proteínas e DNA, resultando em lesão celular.
Superóxido Dismutases
 
Contoso Ltd.
O aumento da permeabilidade da membrana, levando posteriormente a lesão franca da membrana (comum em necrose). 
Os danos pode ser por isquemia, várias toxinas microbianas, componentes líticos do complemento e por uma variedade de agentes químicos e físicos. 
Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para os danos à membrana:
Diminuição da síntese de fosfolipídios. 
Aumento da degradação dos fosfolipídios. 
ERO. 
Alterações do citoesqueleto
Produtos de degradação de lipídios. 
21
Defeitos na Permeabilidade da Membrana 
Mecanismos da lesão à membrana, na lesão celular. A diminuição de O2 e o aumento citosólico de Ca2+ são tipicamente observados na isquemia, mas podem acompanhar outras formas de lesão celular. As espécies reativas de oxigênio, que frequentemente são produzidas na lesão de reperfusão nos tecidos isquêmicos, também causam lesão à membrana (não mostrado).
Contoso Ltd.
As células possuem mecanismos que reparam as lesões de DNA, porém se o dano é muito grave para ser corrigido a célula inicia seu programa de suicídio e morre por apoptose. 
p. ex., após lesão por radiação ou estresse oxidativo
Uma reação semelhante é iniciada por proteínas impropriamente dobradas, as quais podem ser resultantes de mutações herdadas ou disparadores externos, como os radicais livres levando a apoptose
22
Danos ao DNA e às Proteínas 
Contoso Ltd.
23
Contoso Ltd.
A apoptose é uma via de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
Os fragmentos das células apoptóticas então se separam, gerando a aparência responsável pelo nome (apoptose, “cair fora”). 
A morte celular por essa via não induz uma reação inflamatória no hospedeiro. 
A apoptose e a necrose algumas vezes coexistem, e a apoptose induzida por alguns estímulos patológicos progride para a necrose. 
24
APOPTOSE
	Características Gerais	
	 Estímulo	Fisiológicos ou Patológicos
	Histologia	Células isoladas, Condensação da Cromatina e Corpos Apoptóticos
	Mecanismo	Internucleossomal, Ativação Gênica e Endonucleases
	Reação tissular 	Sem Inflamação. Fagocitose de Corpos Apoptóticos. 
Contoso Ltd.
25
Apoptose em Situações Fisiológicas 
Destruição programada de células durante a embriogênese.
Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio.
Perda celular em populações celulares proliferativas .
Morte de células que já tenham cumprido seu papel 
Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos 
Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos
Lesão de DNA 
Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas 
Lesão celular em certas infecções 
Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto
Apoptose em Condições PatológicasA apoptose ocorre normalmente em muitas situações e funciona para eliminar células potencialmente prejudiciais e células que tenham sobrevivido mais que sua utilidade. 
É também um evento patológico quando as células são lesadas de modo irreparável, especialmente quando a lesão afeta o DNA ou as proteínas da célula; nessas situações, a célula lesada de modo irreparável é eliminada. 
Causas da Apoptose 
Contoso Ltd.
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases (assim chamadas porque são cisteína proteases que clivam proteínas depois dos resíduos aspárticos). 
A ativação das caspases depende de um equilíbrio finamente sintonizado entre vias moleculares pró e antiapoptóticas. 
Duas vias distintas convergem para a ativação de caspase:
Via Mitocondrial (Intrínseca) da Apoptose 
Via Receptor de Morte da Apoptose (Extrínseca) 
Ativação e Função das Caspases 
Remoção das Células Apoptóticas 
26
Mecanismos de Apoptose
Embora essas vias possam interagir, geralmente são induzidas sob diferentes condições, envolvem diferentes moléculas e exercem papéis diferentes na fisiologia e na doença. 
Contoso Ltd.
27
Mecanismos da apoptose. As duas vias de apoptose diferem na sua indução e regulação, ambas culminando na ativação das caspases. Na via mitocondrial, as proteínas da família Bcl-2, que regulam a permeabilidade mitocondrial, se desequilibram e o extravasamento de várias substâncias das mitocôndrias resulta em ativação das caspases. Na via do receptor de morte, os sinais dos receptores da membrana plasmática levam o arranjo de proteínas adaptadoras a um “complexo de sinalização indutor de morte”, que ativa as caspases, e o resultado final é o mesmo.
Contoso Ltd.
28
HISTOLOGIA
Contoso Ltd.
29
Via intrínseca (mitocondrial) da apoptose. A indução da apoptose pela via mitocondrial é dependente do equilíbrio entre proteínas pró e antiapoptóticas da família Bcl. As proteínas pró-apoptóticas incluem algumas (sensores) que percebem a lesão ao DNA e proteínas, disparando a apoptose e outras (efetoras) que se inserem na membrana mitocondrial e promovem o extravasamento de proteínas mitocondriais. A, Em uma célula viável, os membros antiapoptóticos da família Bcl-2 impedem o extravasamento de proteínas mitocondriais. B, Várias lesões ativam os sensores citoplasmáticos que reduzem a produção dessas proteínas antiapoptóticas e aumentam a quantidade de proteínas pró-apoptóticas, resultando em extravasamento de proteínas que normalmente estão sequestradas dentro das mitocôndrias. As proteínas mitocondriais extravasadas ativam uma série de caspases, inicialmente as desencadeadoras e depois as executoras, que causam a fragmentação do núcleo e da célula. 
Contoso Ltd.
Em muitas situações, a morte celular é causada por apoptose, e os exemplos selecionados e listados a seguir ilustram o papel das duas vias de apoptose na fisiologia normal e na doença. 
Privação de Fator de Crescimento 
Lesão de DNA 
Acúmulo de Proteínas Anormalmente Dobradas: Estresse do RE 
Apoptose de Linfócitos Autorreativos 
Apoptose Mediada por Linfócito T Citotóxico 
30
Exemplos de Apoptose 
Contoso Ltd.
31
Resposta à proteína não dobrada e estresse do RE. A, Em células saudáveis, proteínas recentemente sintetizadas são dobradas com o auxílio das chaperonas e incorporadas à célula ou secretadas. B, Vários estresses externos ou mutações induzem a um estado conhecido como estresse do RE, no qual a célula é incapaz de suportar a carga de proteínas mal dobradas. O acúmulo dessas proteínas no RE inicia a resposta de proteína mal dobrada, na tentativa de restaurar a homeostasia da proteína; se essa resposta for inadequada, a célula morre por apoptose. 
Contoso Ltd.
32
Doenças Causadas por Proteínas Anormalmente Dobradas 
Contoso Ltd.
33
Contoso Ltd.
Obrigada
Contoso Ltd.
34
image4.jpg
image5.png
image6.jpeg
image7.png
image8.gif
image9.png
image10.jpeg
image11.jpeg
image12.jpeg
image13.jpeg
image14.jpeg
image15.emf
image16.emf
image17.jpeg
image18.png
image19.jpeg
image20.emf
image21.emf
image22.emf
image23.gif
image24.png
image25.png
image26.emf
image27.png
image28.png
image29.png
image30.png
image31.png
image32.png
image33.jpeg
image34.png
image35.gif
image36.jpeg
image37.png
image38.jpeg
image39.jpeg
image40.png
image41.png
image42.png
image43.png
image44.png
image45.png
image46.gif
image47.png
image48.jpeg