aula 20 de março [Salvo automaticamente]

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Aula 03
Profa.: Queli D. Varela Cabanellos
Caxias do Sul, 20 de março de 2024.
Farmacologia
Farmacocinética
Uma vez administrado o fármaco, quatro propriedades farmacocinéticas determinam a velocidade de ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco.
Absorção
Distribuição
Metabolização
Eliminação
Absorção
Permite o acesso da agente terapêutico para a corrente sanguínea.
Velocidade e eficiência dependem da via de administração;
Via IV a absorção é completa!
Via oral
Exige que o fármaco se dissolva nos líquidos GI e então penetre as células epiteliais da mucosa intestinal.
Doenças 
Presença de alimentos
Absorção 
Transporte de fármacos a partir do TGI
Difusão Passiva
Transporte Ativo
Endocitose e exocitose
Difusão Passiva 
Força motriz: gradiente de concentração através da membrana que separa os compartimentos do organismo;
Concentração maior
Concentração menor
Não envolve transportador, não é saturável e presenta baixa especificidade estrutural
Fármacos lipossolúveis penetram mais facilmente nas membranas biológicas;
Canais ou poros aquosos;
Proteínas transportadoras (pode ser saturado e inibido);
Curiosidade 
Aquaporinas 
O Prêmio Nobel da Química do ano de 2003,
 Peter Agre que descobriu as aquaporinas e a Roderick MacKinnon  pelo seu trabalho sobre a estrutura e funcionamento de canais iônicos.
Transporte ativo 
Transportadores proteicos específicos;
É dependente de energia (hidrólise de ATP);
Endocitose e exocitose 
Transporte de moléculas maiores;
Na endocitose as moléculas do fármaco são engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. (Ex. Vit B12 transportada para a parede intestinal por endocitose).
Na exocitose ocorre o inverso; secreta substâncias (Ex. Norepinefrina)
Efeitos do pH na absorção de fármacos
Maioria dos fármacos são ácidos fracos ou base fracas;
Fármacos atravessam mais facilmente a membrana se forem não ionizados
Fonte: https://pt.vecteezy.com/arte-vetorial/293102-a-escala-de-ph-da-ciencia
Fatores físicos que interferem na absorção
Fluxo de sangue no local da absorção;
Ex. absorção no intestino é superior ao estômago.
Área ou superfície de absorção;
Ex. intestino tem uma área de absorção 1000 vezes maior do que o estômago.
Tempo de contato com a superfície de absorção;
Ex. Em geral, presença de alimentos dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico.
Biodisponibilidade 
É a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica. Ela é expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso à circulação sistêmica na forma química inalterada.
Ex. Se 100 mg de um fármaco forem administrados por via oral e 70 mg deste fármaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade será de 0,7 ou 70%.
Fatores que influenciam a biodisponibilidade
Biotransformação hepática de primeira passagem:
Quando o fármaco é absorvido a partir do TGI ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica.
Ex. propranolol ou lidocaína
A mesma substância administrada em diferentes vias
Solubilidade do fármaco:
Fármacos muito hidrofílicos: inabilidade em atravessar as membranas lipídicas
Fármacos muito hidrofóbicos: totalmente insolúveis nos líquidos aquosos.
Instabilidade química
Instáveis no pH gástrico (benzilpenicilina)
Destruição pelas enzimas do TGI (insulina)
Natureza da formulação do fármaco
A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química;
Influenciar a facilidade da dissolução alterando a velocidade de absorção
Bioequivalência
Fármacos com biodisponibilidade comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática.
Equivalência Terapêutica
Dois fármacos que tem eficácia e segurança comparáveis são equivalentes terapêuticos.
Distribuição 
Fármaco abandona o leito vascular reversivelmente e entra no interstício (líquido extracelular) e ou nas células dos tecidos.
Depende do fluxo sanguíneo;
Permeabilidade capilar;
Barreira hematoencefálica;
Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas;
Estrutura do fármaco
Fármaco livre é o ativo!
Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas;
Capacidade ligadora da albumina: maior afinidade para fármacos aniônicos (ácidos fracos) e fármacos hidrofóbicos.
Mecanismos de competição por sítios de ligação.
Fármacos da Classe I: a dose do fármaco é menor do que a capacidade de ligação da albumina;
Fármacos da Classe II: a dose do fármaco excede muito o número de locais de ligação da albumina. Muito fármaco livre
Importância clínica do deslocamento de fármaco
Quando um paciente está tomando um fármaco da Classe I como a varfarina, recebe um da Classe II como a sulfonamida.
Quando a sulfonamida é administrada, desloca a varfarina da albumina, levando a um rápido aumento da concentração de livre de varfarina.
Este aumento pode resultar em efeitos tóxicos da varfarina, como sangramentos.
Depuração de Fármacos pela biotransformação
O fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo na urina, bile, ou nas fezes.
Logo que o fármaco entra no organismo inicia-se o processo de eliminação, que envolve três vias principais: 
• Biotransformação hepática; 
• Eliminação na bile; 
• Eliminação na urina;
Cinética de primeira ordem 
• Cinética de ordem zero 
Reações de biotransformação de fármacos
Fármacos lipossolúveis devem primeiro ser biotransformados no fígado, usando dois grupos gerais de reações, Fase I e Fase II
Fase I
Convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar como – OH ou –NH2 
 As reações de fase I envolvidas com mais frequência na biotransformação de fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450.
 Oxidação acoplado à NADPH
Facilitar a eliminação, tornar a molécula mais polar
Reações de fase I que não envolvem o sistema P450
Oxidação de aminas
 Desidrogenação do álcool
 Hidrólise 
Esterase
Fase II
Reações de conjugação 
Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins.
 Contudo, muitos metabólitos são muito lipofílicos após a fase I para serem retidos pelos túbulos renais.
Reações conjugadas com um substrato endógeno, como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácidos, produz um composto polar, em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo.
Exemplos
O glicuronídeo-6-morfina é mais potente do que a morfina. 
 A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e importante. 
Os neonatos são deficientes neste sistema, tornando-os vulneráveis à fármacos como o cloranfenicol (inativado pelo ácido glicurônico). 
 Os fármacos conjugados altamente polares podem então ser excretados pelos rins ou com a bile.
Exercícios 
Realizar a pesquisa de um artigo científico que apresente algum quadro de interação medicamentosa na sua área de formação
Escrever um breve resumo e discutir com a turma o artigo escolhido.
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