classificação pupunha en pt

Prévia do material em texto

Microbiologia Internacional(2020) 23:5–22 
https://doi.org/10.1007/s10123-019-00064-6
ANÁLISE
Aspergillus nidulansna era pós-genômica: um fungo filamentoso de alto 
modelo para o estudo de mecanismos de sinalização e homeostase
Oier Etxebeste1 &Eduardo A. Espeso2
Recebido: 22 de outubro de 2018 / Revisado: 30 de janeiro de 2019 / Aceito: 4 de fevereiro de 2019/Publicado online: 20 de fevereiro de 2019
# Springer Nature Suíça AG 2019
Resumo
A acessibilidade às técnicas de sequenciamento de próxima geração (NGS) permitiu o sequenciamento de centenas de genomas de espécies 
representando todos os reinos. No caso dos fungos, genomas de mais de mil espécies estão disponíveis publicamente. Isso está longe de 
cobrir o número de 2,2–3,8 milhões de espécies de fungos estimadas para povoar o mundo, mas melhorou significativamente a resolução 
da árvore da vida fúngica. Além disso, impulsionou análises evolutivas sistemáticas, o desenvolvimento de análises diagnósticas mais 
rápidas e precisas de cepas patogênicas ou a melhoria de vários processos biotecnológicos. No entanto, a diversificação da natureza das 
espécies de fungos usadas como modelo também enfraqueceu a pesquisa em outras espécies que eram tradicionalmente usadas como 
referência na era pré-genômica. Neste contexto, e depois de mais de 65 anos desde os primeiros trabalhos publicados por Pontecorvo,
Aspergillus nidulanspermanece como um dos fungos filamentosos modelo mais referenciais em campos de pesquisa como morfogênese de 
hifas, transporte intracelular, programas de desenvolvimento, metabolismo secundário ou resposta ao estresse. Esta mini-revisão resume 
comoA. nidulanscontribuiu para o progresso nessas áreas durante os últimos anos e discute como poderia contribuir no futuro, auxiliado 
por NGS e ferramentas moleculares, de microscopia ou celulares de nova geração.
Palavras-chaveAspergillus nidulans .Crescimento polar. Transporte nucleocitoplasmático. Desenvolvimento. Metabolismo secundário. Resposta ao 
estresse.
Introdução:Aspergillus nidulansnas eras 
pré e pós-genômica
chamados micélios. Embora haja uma grande diversidade de padrões 
morfogenéticos entre as hifas (ou seja, algumas são mononucleares 
enquanto outras multinucleadas; algumas ramificam-se apicalmente 
enquanto outras lateralmente), o objetivo final do micélio é a invasão de 
um substrato ou a busca por nutrientes (Nguyen et al.2017).
Os fungos formadores de hifas são conhecidos como fungos 
filamentosos e são encontrados na maioria dos clados da árvore fúngica 
da vida (Spatafora et al.2017). Um desses clados corresponde ao gênero 
Aspergillus (sub-reino: Dikarya; filo: Ascomycetes; subfilo: 
Pezizomycetes; classe: Eurotiomycetes; ordem: Eurotiales; família: 
Aspergillaceae), que compreende várias espécies industrialmente e 
medicamente importantes. Provavelmente constitui o gênero com o 
maior número de genomas sequenciados (veja o site MycoCosm;https://
genome.jgi.doe.gov/programs/fungi/index.jsf; veja também (de Vries et 
al.2017; Kjærbølling et al.2018)). Isto promoveu um grande progresso na 
análise do genoma e no estudo dos mecanismos de ciclo de vida/
infecção destas espécies economicamente importantes.Aspergillus.No 
entanto, um agente não patogênicoAspergillusespécies têm atraído a 
atenção de vários pesquisadores de fungos por mais de 65 anos.
Aspergillus nidulansfoi estabelecido pela primeira vez como um organismo de 
referência por Pontecorvo e seus estudos seminais sobre as bases
Uma grande proporção dos milhões de espécies de fungos que povoam 
o globo é caracterizada pela geração de estruturas filamentosas 
chamadas hifas (Hawksworth e Lücking2017; Spatafora et al.2017). As 
hifas crescem polarmente, um modo de extensão unidirecional que se 
baseia no transporte acropetal dos compostos que formam a membrana 
plasmática e a parede celular para a região de crescimento (o ápice da 
ponta; ver Fig.1A; veja a próxima seção). As hifas também se ramificam, 
gerando novos eixos de crescimento que levam à formação de redes 
multicelulares tridimensionais
* Oier Etxebeste
oier.echeveste@ehu.eus
1 Laboratório de Biologia, Departamento de Química Aplicada, Faculdade 
de Química, Universidade do País Basco (UPV/EHU), Manuel de 
Lardizabal, 3, 20018 San Sebastian, Espanha
2 Departamento de Biologia Celular e Molecular, Centro de 
Investigaciones Biológicas (CSIC), Ramiro de Maeztu 9, 28040 
Madrid, Espanha
Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1007/s10123-019-00064-6&domain=pdf
http://orcid.org/0000-0002-9786-6091
https://genome.jgi.doe.gov/programs/fungi/index.jsf
https://genome.jgi.doe.gov/programs/fungi/index.jsf
mailto:oier.echeveste@ehu.eus
https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution
6 Microbiologia Int (2020) 23:5–22
Figura 1Crescimento e transporte nucleocitoplasmático emA. nidulanshifas. (A) 
Esquema das diferentes regiões dentro de uma colônia (esquerda), com uma 
amplificação de hifas periféricas de crescimento polar (direita). Septos (anéis abertos 
que separam, mas não isolam, células dentro das hifas), locais de ramificação, 
núcleos, pontas e a direção do crescimento das hifas são indicados. (B) Modelo para 
a distribuição da maquinaria que controla o crescimento polar na região entre o 
ápice e o núcleo mais próximo. A natureza de cada jogador é indicada abaixo da 
imagem. Setas rosa e verde indicam a direção do fluxo da vesícula. Veja o texto 
principal para os principais eventos. (C) Estrutura simplificada
de um NPC durante a interfase (montado) e na mitose (parcialmente 
desmontado; o núcleo do NPC permanece montado). O transporte de cargas 
através do NPC durante a interfase requer energia e transportadores 
nucleocitoplasmáticos, como o dímero importina-α/β (KapA/B em
A. nidulans).A importina-α liga o NLS (N) da carga e a importina- βatravés do 
domínio de ligação importina-β. Uma vez no núcleo, o complexo é 
desmontado e os KAPs são exportados novamente para o citoplasma. A 
ausência das extensões citoplasmáticas e nucleoplasmáticas do NPC durante 
a mitose permite a difusão
da genética clássica e do ciclo parassexual, um mecanismo de 
transferência de material genético sem sexo (Pontecorvo 1952; 
Pontecorvo et al.1953; Oliver e Schweizer1999). Nas décadas 
subsequentes, vários autores consolidaram este fungo como um modelo 
para o estudo de, por exemplo, ciclos sexuais/assexuados/parassexuais, 
metabolismo de nucleotídeos ou aminoácidos, ciclo celular, e assim por 
diante. Pesquisas focadas emA. nidulanstambém resultou em avanços 
importantes, como a descoberta da γ-tubulina, uma proteína que 
desempenha múltiplas funções citoesqueléticas em todos os eucariotos 
(Oakley e Oakley1989; Oakley e outros.2015). Além da natureza não 
patogênica mencionada anteriormente, houve várias razões para 
priorizarA. nidulanscomo organismo de referência nesses campos. Por 
exemplo, naquela época, era
a únicaAspergilluscom um ciclo sexual reproduzível em escala de 
laboratório, o que permitiu cruzamentos meióticos de linhagens 
com os mesmos (homotálicos) ou diferentes (heterotálicos) 
backgrounds genéticos em um limite de tempo aceitável. 
Procedimentos básicos foram desenvolvidos para reproduzir seu 
crescimento e reprodução, obter mutantes e realizar experimentos 
de genética reversa/direta. Estes, e a vantagem de um ciclo sexual 
reproduzível, também permitiram o mapeamento de múltiplos 
marcadores ao longo dos oito cromossomos doA. nidulansgenoma 
(http://www.fgsc.net/Aspergillus/gene_list/).
A adaptaçãode A. nidulanspara a era da biologia molecular foi 
altamente bem-sucedido, e vários genes foram (e ainda estão 
sendo) isolados e sequenciados e seus produtos de tradução
http://www.fgsc.net/Aspergillus/gene_list
http://www.fgsc.net/Aspergillus/gene_list
Microbiologia Int (2020) 23:5–22 7
caracterizado. A implementação de técnicas de microscopia de 
fluorescência melhorou significativamenteM, 
Andersen MR, Archer DB, Baker SE, Benoit I, Brakhage AA, 
Braus GH, Fischer R, Frisvad JC, Goldman GH, Houbraken J, 
Oakley B, Pócsi I, Scazzocchio C, Seiboth B, vanKuyk PA, 
Wortman J, Dyer PS, Grigoriev IV (2017) A genômica 
comparativa revela alta diversidade biológica e adaptações 
específicas no gênero fúngico de importância industrial e 
médica Aspergillus.Genoma Biol 18:28.https://doi.org/10.1186/
s13059-017-1151-0
Denison SH, Orejas M, Arst HN (1995) Sinalização do pH ambiente em
Aspergillusenvolve uma protease de cisteína. J Biol Chem 270:28519– 
28522.https://doi.org/10.1074/jbc.270.48.28519
Dohn JW, Grubbs AW, Oakley CE, Oakley BR (2018) Novo multimarcador
estirpes e genes complementares paraAspergillus nidulansbiologia 
molecular. Fungal Genet Biol 111:1–6.https://doi.org/10.1016/j.fgb. 
2018.01.003
Dorn G (1965) Mutantes de fosfatase emAspergillus nidulans.Ciência
150(80):1183 LP–1181184.https://doi.org/10.1126/science.150. 
3700.1183
Dyer PS, O'Gorman CM (2012) Desenvolvimento sexual e sexuação críptica
alidade em fungos: insights deEspécies de Aspergillus.Revista FEMS 
Microbiol 36:165–192
Egan MJ, Tan K, Reck-Peterson SL (2012) Lis1 é um fator de iniciação para
transporte de organelas conduzido por dineína. J Cell Biol 197:971 LP–971982. 
https://doi.org/10.1083/jcb.201112101
Espeso EA, Tilburn J, Arst HN, Peñalva MA (1993) A regulação do pH é uma
principal determinante na expressão de um gene biossintético de penicilina 
fúngica. EMBO J 12:3947–3956.Português https://doi.org/10.1002/
j.1460-2075.1993.tb06072.x
Espeso EA, Cobeño L, Arst HN (2005) Discrepâncias entre recombinações
frequências nacionais e distâncias físicas emAspergillus nidulans: 
implicações para identificação genética. Genetics 171:835 LP–835838. 
https://doi.org/10.1534/genetics.105.044578
Etxebeste O, Espeso EA (2016) Neurônios mostram o caminho: da ponta ao núcleo
comunicação no desenvolvimento e patogênese de fungos 
filamentosos. FEMS Microbiol Rev 021:610–624.https://doi.org/
10.1093/ femsre/fuw021
Etxebeste O, Takeshita N (2015) Métodos baseados em fluorescência para
estudo da localização, interação e dinâmica de proteínas em fungos 
filamentosos. Springer International Publishing, Suíça, pp 27–46
Etxebeste O, Ni M, Garzia A, Kwon NJ, Fischer R, Yu JH, Espeso EA,
Ugalde U (2008) O fator de transcrição do tipo zíper básico FlbB controla o 
desenvolvimento assexuado emAspergillus nidulans.Célula Eucariota 7: 38–48
Etxebeste O, Herrero-García E, Araújo-Bazán L, Rodríguez-Urra AB,
Garzia A, Ugalde U, Espeso EA (2009a) O fator de transcrição do tipo bZIP 
FIbB regula distintos estágios morfogenéticos da formação de colônias 
emAspergillus nidulans.Mol Microbiol 73:775–789
https://doi.org/10.1111/mmi.13341
https://doi.org/10.1111/mmi.13341
https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2009.09.011
https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2009.09.011
https://doi.org/10.1016/j.mib.2010.09.011
https://doi.org/10.1016/j.mib.2010.09.011
https://doi.org/10.1073/pnas.93.4.1418
https://doi.org/10.1073/pnas.93.4.1418
https://doi.org/10.1017/S0016672300022904
https://doi.org/10.1017/S0016672300022904
https://doi.org/10.1017/S0016672300022916
https://doi.org/10.1534/genetics.114.165688
https://doi.org/10.1534/genetics.114.165688
https://doi.org/10.1099/00221287-133-5-1383
https://doi.org/10.1091/mbc.e16-07-0544
https://doi.org/10.1091/mbc.e16-07-0544
https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2010.10.011
https://doi.org/10.1021/ja401945a
https://doi.org/10.1021/ja401945a
https://doi.org/10.1002/anie.201507097
https://doi.org/10.1002/anie.201507097
https://doi.org/10.1016/j.tig.2009.10.005
https://doi.org/10.1186/s13059-017-1151-0
https://doi.org/10.1186/s13059-017-1151-0
https://doi.org/10.1074/jbc.270.48.28519
https://doi.org/10.1016/j.fgb.2018.01.003
https://doi.org/10.1016/j.fgb.2018.01.003
https://doi.org/10.1126/science.150.3700.1183
https://doi.org/10.1126/science.150.3700.1183
https://doi.org/10.1083/jcb.201112101
https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1993.tb06072.x
https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1993.tb06072.x
https://doi.org/10.1534/genetics.105.044578
https://doi.org/10.1093/femsre/fuw021
https://doi.org/10.1093/femsre/fuw021
Microbiologia Int (2020) 23:5–22 19
Etxebeste O, Markina-Iãrrairaegui A, Garzia A et al (2009b) Kapl, um não-
membro essencial da família da carioferina Pse1p/Imp5, controla o 
desenvolvimento colonial e assexuado emAspergillus nidulans. 
Microbiologia 155:3934–3945
Etxebeste O, Ugalde U, Espeso EAA (2010) Adaptativo e de desenvolvimento
respostas mentais ao estresse emAspergillus nidulans.Curr Proteína 
Pept Sci 11:704–718
Etxebeste O, Herrero-García E, Cortese MS, Garzia A, Oiartzabal-Arano
E, de los Ríos V, Ugalde U, Espeso EA (2012) GmcA é uma suposta 
glicose-metanol-colina oxidorredutase necessária para a indução do 
desenvolvimento assexuado emAspergillus nidulans.PLoS One 7: e40292
Etxebeste O, Villarino M, Markina-Iñarrairaegui A, Araújo-Bazán L,
Espeso EA (2013) Dinâmica citoplasmática da maquinaria geral de 
importação nuclear em células sinciciais de crescimento apical. PLoS One 
8: e85076.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085076
Findon H, Calcagno-Pizarelli AM, Martínez JL, Spielvogel A, Markina-
Iñarrairaegui A, Indrakumar T, Ramos J, Peñalva MA, Espeso EA, Arst HN 
Jr (2010) Análise de uma nova auxotrofia de cálcio em Aspergillus 
nidulans.Português Bioquímica fúngica 47:647–655.https://doi. org/
10.1016/j.fgb.2010.04.002
Fischer R, Kües U (2006) Esporulação assexuada em fungos miceliais. Em: Kües
U, Fischer R (eds) Crescimento. Diferenciação e Sexualidade. Springer, 
Berlin Heidelberg, pp 263–292
Fischer R, Zekert N, Takeshita N (2008) Crescimento polarizado em fungos –
interação entre o citoesqueleto, marcadores posicionais e domínios 
de membrana. Mol Microbiol 68:813–826.https://doi.org/10. 1111/
j.1365-2958.2008.06193.x
Fuller KK, Chen S, Loros JJ, Dunlap JC (2015) Desenvolvimento do
Sistema CRISPR/Cas9 para interrupção genética direcionada em
Aspergillus fumigatus.Célula Eucariota 14:1073 LP–1071080.https://
doi.org/10.1128/EC.00107-15
Gacek-Matthews A, Berger H, Sasaki T, Wittstein K, Gruber C, Lewis
ZA, Strauss J (2016) KdmB, uma desmetilase de histona H3 Jumonji, 
regula a trimetilação de H3K4 em todo o genoma e é necessária para a 
indução normal do metabolismo secundário emAspergillus nidulans. 
PLoS Genet 12:e1006222.https://doi.org/10.1371/journal.pgen. 1006222
Galagan JE, Calvo SE, Cuomo C, Ma LJ, Wortman JR, Batzoglou S, Lee
Sim, Baştürkmen M, Spevak CC, Clutterbuck J, Kapitonov V, Jurka J, 
Scazzocchio C, Farman M, Butler J, Purcell S, Harris S, Braus GH, 
Draht O, Busch S, D'Enfert C, Bouchier C, Goldman GH, Bell-
Pedersen D, Griffiths-Jones S, Doonan JH, Yu J, Vienken K, Pain A, 
Freitag M, Selker EU, Archer DB, Peñalva MÁ, Oakley BR, Momany 
M, Tanaka T, Kumagai T, Asai K, Machida M, Nierman WC, Denning 
DW, Caddick M, Hynes M, Paoletti M, Fischer R, Miller B, Dyer P, 
Sachs MS, Osmani SA, Birren BW (2005) Sequenciamento de
Aspergillus nidulanse análise comparativa com
A. fumigatuseA. oryzae.Natureza 438:1105–1115.https://doi.org/
10.1038/natureza04341
Galindo A, Hervás-Aguilar A, Rodríguez-Galán O, Vincent O, Arst HN
Jr, Tilburn J, Peñalva MA (2007) PalC, uma das duas proteínas do domínio 
Bro1 na via de sinalização do pH fúngico, localiza-se em estruturas 
corticais e liga-se a Vps32. Tráfego 8:1346–1364.https://doi.org/10. 1111/
j.1600-0854.2007.00620.x
Garzia A, Etxebeste O, Herrero-Garcia E, Fischer R, Espeso EA, Ugalde
Você (2009)Aspergillus nidulansFlbE é um ativador de desenvolvimento 
upstream de conidiação funcionalmente associado ao fator de 
transcrição putativo FlbB. Mol Microbiol 71:172–184
Garzia A, Etxebeste O, Herrero-García E, Ugalde U, Espeso EA (2010)
A ação concertada dos fatores de transcrição bZip e cMyb FlbB e 
FlbD induzbrlAexpressão e desenvolvimento assexuado em 
Aspergillus nidulans.Mol Microbiol 75:1314–1324
Garzia A, Etxebeste O, Rodríguez-Romero J, Fischer R, Espeso EA,
Ugalde U (2013) Alterações transcricionais natransição de
células vegetativas para desenvolvimento assexuado no fungo modelo 
Aspergillus nidulans.Célula Eucariótica 12:311–321
Gerke J, Braus GH (2014) Manipulação do desenvolvimento fúngico como fonte
de novos metabólitos secundários para biotecnologia. Appl 
Microbiol Biotechnol 98:8443–8455.https://doi.org/10.1007/
s00253-014-5997-8
Ghavami A, van der Giessen E, Onck PR (2016) Energética do transporte
através do complexo do poro nuclear. PLoS One 11:e0148876.https://
doi.org/10.1371/journal.pone.0148876
Girbardt M (1957) Der Spitzenkörper vonPolystictus versicolor.Planta
50:47–59.https://doi.org/10.1007/BF01912343
Görlich D, Kutay U (1999) Transporte entre o núcleo da célula e o
citoplasma. Annu Rev Cell Dev Biol 15:607–660.https://doi.org/10. 
1146/annurev.cellbio.15.1.607
Hagiwara D, Kondo A, Fujioka T, Abe K (2008) Análise funcional de
Fator de transcrição de dedo de zinco C2H2 CrzA envolvido na sinalização de 
cálcio emAspergillus nidulans.Português Curr Genet 54:325–338.https://
doi.org/10.1007/s00294-008-0220-z
Han K, Han K, Yu J et al (2001) ONSD Dgene codifica um GATA putativo
- fator de transcrição tipo necessário para o desenvolvimento sexual de 
Aspergillus nidulans.Revista Brasileira de Microbiologia 41:299–309.https://
doi.org/10.1046/j.1365-2958.2001.02472.x
Hawksworth DL, Lücking R (2017) Diversidade fúngica revisitada: 2,2 a 3,8
milhões de espécies. Microbiol Spectr 5: . doi:https://doi.org/10.1128/ 
microbiolspec.FUNK-0052-2016
Hernández-Ortiz P, Espeso EA (2013) Regulação de fósforo e
tráfego nucleocitoplasmático de CrzA em resposta ao estresse de 
cálcio e pH alcalino emAspergillus nidulans.Mol Microbiol 89:532– 
551.https://doi.org/10.1111/mmi.12294
Hernández-Ortiz P, Espeso EA (2017) Dinâmica espaçotemporal do
alvo de calcineurina CrzA. Cell Signal 29:168–180.Português https://doi.org/
10.1016/j.cellsig.2016.11.005
Herrero-Garcia E, Perez-de-Nanclares-Arregi E, Cortese MS, Markina-
Iñarrairaegui A, Oiartzabal-Arano E, Etxebeste O, Ugalde U, Espeso EA 
(2015) Dinâmica de migração da ponta para o núcleo do regulador de 
desenvolvimento assexuado FlbB em células vegetativas. Mol Microbiol 
98: 607–624.https://doi.org/10.1111/mmi.13156
Hervás-Aguilar A, Rodríguez JM, Tilburn J, Arst HN Jr, Peñalva MA
(2007) Evidências do envolvimento direto do proteassoma no 
processamento proteolítico doAspergillus nidulansfator de 
transcrição de dedo de zinco PacC. J Biol Chem 282:34735–34747.
https://doi.org/10.1074/jbc.M706723200
Horio T, Oakley BR (2005) O papel dos microtúbulos na ponta rápida das hifas
crescimento deAspergillus nidulans.Revista Brasileira de Biologia Molecular 16:918–
926.https://doi.org/10.1091/mbc.E04-09-0798
Hunter CC, Siebert KS, Downes DJ et al (2014) Múltiplas instalações nucleares locais
Os sinais de ativação mediam a localização nuclear do fator de 
transcrição GATA AreA. Eukaryot Cell 13:527 LP–527538.https://doi.org/ 
10.1128/EC.00040-14
Inglês DO, Binkley J, Skrzypek MS, Arnaud MB, Cerqueira GC, Shah P,
Wymore F, Wortman JR, Sherlock G (2013) Anotação abrangente de 
genes biossintéticos de metabólitos secundários e grupos de genes de
Aspergillus nidulans, A. fumigatus, A. nigereA. oryzae.Revista Brasileira 
de Microbiologia, 13:91.https://doi.org/10.1186/1471-2180-13-91 
Ishitsuka Y, Savage N, Li Y, Bergs A, Grün N, Kohler D, Donnelly R,
Nienhaus GU, Fischer R, Takeshita N (2015) A microscopia de superresolução 
revela uma imagem dinâmica da manutenção da polaridade celular durante o 
crescimento direcional. Sci Adv 1:e1500947.https://doi.org/10. 1126/
sciadv.1500947
Keller NP (2015) Traduzindo grupos de genes biossintéticos em armadura fúngica
e armamento. Nat Chem Biol 11:671–677.https://doi.org/10.1038/ 
nchembio.1897
Kim YJ, Yu YM, Maeng PJ (2017) Controle diferencial do desenvolvimento assexuado
desenvolvimento e biossíntese de esterigmatocistina por um novo regulador 
em Aspergillus nidulans.Rep. Científica 7:46340.https://doi.org/10.1038/
srep46340
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0085076
https://doi.org/10.1016/j.fgb.2010.04.002
https://doi.org/10.1016/j.fgb.2010.04.002
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2008.06193.x
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2008.06193.x
https://doi.org/10.1128/EC.00107-15
https://doi.org/10.1128/EC.00107-15
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006222
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006222
https://doi.org/10.1038/nature04341
https://doi.org/10.1038/nature04341
https://doi.org/10.1111/j.1600-0854.2007.00620.x
https://doi.org/10.1111/j.1600-0854.2007.00620.x
https://doi.org/10.1007/s00253-014-5997-8
https://doi.org/10.1007/s00253-014-5997-8
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148876
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148876
https://doi.org/10.1007/BF01912343
https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.15.1.607
https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.15.1.607
https://doi.org/10.1007/s00294-008-0220-z
https://doi.org/10.1007/s00294-008-0220-z
https://doi.org/10.1046/j.1365-2958.2001.02472.x
https://doi.org/10.1046/j.1365-2958.2001.02472.x
https://doi.org/10.1128/microbiolspec.FUNK-0052-2016
https://doi.org/10.1128/microbiolspec.FUNK-0052-2016
https://doi.org/10.1111/mmi.12294
https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2016.11.005
https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2016.11.005
https://doi.org/10.1111/mmi.13156
https://doi.org/10.1074/jbc.M706723200
https://doi.org/10.1074/jbc.M706723200
https://doi.org/10.1091/mbc.E04-09-0798
https://doi.org/10.1091/mbc.E04-09-0798
https://doi.org/10.1128/EC.00040-14
https://doi.org/10.1128/EC.00040-14
https://doi.org/10.1186/1471-2180-13-91
https://doi.org/10.1126/sciadv.1500947
https://doi.org/10.1126/sciadv.1500947
https://doi.org/10.1038/nchembio.1897
https://doi.org/10.1038/nchembio.1897
https://doi.org/10.1038/srep46340
https://doi.org/10.1038/srep46340
20 Microbiologia Int (2020) 23:5–22
Kim SJ, Fernandez-Martinez J, Nudelman I, Shi Y, Zhang W, Raveh B,
Herricks T, Slaughter BD, Hogan JA, Upla P, Chemmama IE, 
Pellarin R, Echeverria I, Shivaraju M, Chaudhury AS, Wang J, 
Williams R, Unruh JR, Greenberg CH, Jacobs EY, Yu Z, de la Cruz 
MJ, Mironska R, Stokes DL, Aitchison JD, Jarrold MF, Gerton JL, 
Ludtke SJ, Akey CW, Chait BT, Sali A, Rout MP (2018) Estrutura 
integrativa e anatomia funcional de um complexo de poros 
nucleares. Natureza 555:475–482.https://doi.org/10.1038/ 
nature26003
Kirk P, Cannon P, Minter D, Stalpers J (2008) Dicionário dos Fungos
(10ª edição), 10ª ed. CAN International, Wallingford Kjærbølling I, 
Vesth TC, Frisvad JC et al (2018) Vinculação secundária
metabólitos para grupos de genes por meio do sequenciamento do 
genoma de seis diversosAspergillusespécies. Proc Natl Acad Sci 115:E753 
LP–E75E761.https://doi.org/10.1073/pnas.1715954115
Kosugi S, Hasebe M, Tomita M, Yanagawa H (2009) Identidade sistemática
ificação de proteínas de transporte nucleocitoplasmático de levedura 
dependentes do ciclo celular por predição de motivos compostos. Proc Natl 
Acad Sci 106: 10171 LP–10110176.https://doi.org/10.1073/pnas.0900604106 
Krizsan K, Almasi E, Merenyi Z et al (2018) Atlas transcriptômico de
O desenvolvimento do cogumelo destaca uma origem independente de 
multicelularidade complexa. bioRxiv.https://doi.org/10.1101/349894 
Kurtz MB, Champe SP (1982) Purificação e caracterização do
lacase conidial deAspergillus nidulans.J Bacteriol 151:1338 LP–
1331345
Kwon NJ, Garzia A, Espeso EA, Ugalde U, Yu JH (2010) FlbC é um
fator de transcrição nuclear C2H2 putativo que regula o desenvolvimento em
Aspergillus nidulans.Revista Brasileira de Microbiologia 77:1203–1219.https://
doi.org/10.1111/j.1365-2958.2010.07282.x
Lau AW, Chou MM (2008) O complexo adaptador AP-2 regula a pós-
tráfego endocítico através da via endocítica não dependente de 
clatrina Arf6. J Cell Sci 121:4008–4017.Português https://doi.org/
10.1242/jcs.033522
Lee BN, Adams TH (1994a) OGripe Aspergillus nidulansgene é re-
necessário para a produção de um sinal de desenvolvimento extracelular e 
está relacionado à glutamina sintetase I procariótica. Genes Dev 8:641– 651.
https://doi.org/10.1101/gad.8.6.641Lee BN, Adams TH (1994b) Superexpressão deflbA,um regulador inicial de
Aspergillusesporulação assexuada, leva à ativação debrlAe início 
prematuro do desenvolvimento. Mol Microbiol 14:323–334. https://
doi.org/10.1111/j.1365-2958.1994.tb01293.x
Lee MK, Kwon NJ, Lee IS, Jung S, Kim SC, Yu JH (2016) Negativo
regulação e competência de desenvolvimento emAspergillus.Sci Rep 6: 
28874.https://doi.org/10.1038/srep28874
Li W, Mitchell AP (1997) Ativação proteolítica de Rim1p, um positivo
regulador da esporulação de levedura e crescimento invasivo. Genética 145: 63 
LP–63 73
Li M, Martin SJ, Bruno VM e outros (2004)Candida albicansRim13p, um
protease necessária para o processamento de Rim101p em pHs ácidos e 
alcalinos. Eukaryot Cell 3:741 LP–741751.https://doi.org/10.1128/EC. 
3.3.741-751.2004
Liu X, Osherov N, Yamashita R et al (2001) Mutantes de miosina I com apenas
1% da atividade da MgATPase ativada por actina do tipo selvagem retém 
o essencial na vidafunção(ões). Proc Natl Acad Sci 98:9122 LP–9129127. 
https://doi.org/10.1073/pnas.161285698
López-Berges MS, Arst Herbert NJ, Pinar M, Peñalva MA (2017)
Estudos genéticos sobre o papel fisiológico do CORVET em 
Aspergillus nidulans.FEMS Microbiol Lett 364:fnx065–fnx065. 
https://doi.org/10.1093/femsle/fnx065
López-Franco R, Bartnicki-Garcia S, Bracker CE (1994) Crescimento pulsado
de pontas de hifas fúngicas. Proc Natl Acad Sci 91:12228 LP – 12212232 
Lucena-Agell D, Galindo A, Arst HN, Peñalva MA (2015)Aspergillus
nidulanosa sinalização do pH ambiente não requer endocitose. 
Eukaryot Cell 14:545 LP–545553.https://doi.org/10.1128/EC. 
00031-15
Markina-Iñarrairaegui A, Etxebeste O, Herrero-García E, Araújo-Bazán
L, Fernández-Martínez J, Flores JA, Osmani SA, Espeso EA (2011) 
Transportadores nucleares em um organismo multinucleado: análises 
funcionais e de localização emAspergillus nidulans.Revista Brasileira de 
Biologia Molecular 22: 3874–3886.https://doi.org/10.1091/mbc.E11-03-0262
Márquez-Fernández O, Trigos Á, Ramos-Balderas JL et al (2007)
A fosfopanteteinil transferase CfwA/NpgA é necessária para 
Aspergillus nidulansmetabolismo secundário e desenvolvimento 
assexuado. Eukaryot Cell 6:710 LP–710720.https://doi.org/10.1128/ 
EC.00362-06
Marshall MA, Timberlake WE (1991)Aspergillus nidulans molhadoAatividade-
vates expressão gênica específica de esporos. Mol Cell Biol 11:55–62. 
https://doi.org/10.1128/MCB.11.1.55
Martzoukou O, Amillis S, Zervakou A, Christoforidis S, Diallinas G
(2017) O complexo AP-2 tem um papel especializado independente de clatrina 
na endocitose apical e no crescimento polar em fungos. Elife 6:3643– 3659.
https://doi.org/10.7554/eLife.20083
Martzoukou O, Diallinas G, Amillis S (2018) Vesícula secretora polar
classificação, reciclagem do endossomo e organização do citoesqueleto 
requerem o complexo AP-1 emAspergillus nidulans.Genética 209:1121 
LP–1121138.https://doi.org/10.1534/genetics.118.301240
McGoldrick CA, Gruver C, maio GS (1995)meuAdeAspergillus
nidulanoscodifica uma miosina I essencial necessária para secreção e 
crescimento polarizado. J Cell Biol 128:577–587.https://doi.org/10.1083/
jcb.128.4.577
Mellado L, Calcagno-Pizarelli AM, Lockington RA, Cortese MS, Kelly
JM, Arst HN Jr, Espeso EA (2015) Um segundo componente da via de tolerância 
a cátions dependente de SltA emAspergillus nidulans.Português Bioquímica 
fúngica 82:116–128.https://doi.org/10.1016/j.fgb.2015.06.002
Mellado L, Arst HN, Espeso EA (2016) Ativação proteolítica de ambos
componentes da via Slt responsiva ao estresse catiônico em Aspergillus 
nidulans.Revista Brasileira de Biologia Molecular e Celular 27:2598–2612.
https://doi.org/ 10.1091/mbc.E16-01-0049
Meyer V, Andersen MR, Brakhage AA, Braus GH, Caddick MX, Cairns
TC, de Vries RP, Haarmann T, Hansen K, Hertz-Fowler C, Krappmann 
S, Mortensen UH, Peñalva MA, Ram AFJ, Head RM (2016) Desafios 
atuais da pesquisa sobre fungos filamentosos em relação ao bem-
estar humano e uma bioeconomia sustentável: um white paper. 
Fungal Biol Biotechnol 3:6.https://doi.org/10.1186/
s40694-016-0024-8
Mims CW, Richardson EA, Timberlake WE (1988) Análise ultraestrutural
análise do desenvolvimento do conidióforo no fungoAspergillus nidulans
usando substituição por congelamento. Protoplasma 144:132–141. 
https://doi.org/10.1007/BF01637246
Morris NR, Efimov VP, Xiang X (1998) Migração nuclear,
nucleocinese e lisencefalia. Trends Cell Biol 8:467–470. https://
doi.org/10.1016/S0962-8924(98)01389-0
Nayak T, Szewczyk E, Oakley CE, Osmani A, Ukil L, Murray SL, Hynes
MJ, Osmani SA, Oakley BR (2006) Um sistema de segmentação genética 
versátil e eficiente paraAspergillus nidulans.Genética 172:1557–1566
Nguyen Ba AN, Pogoutse A, Provart N, Moses AM (2009)
NLStradamus: um modelo oculto simples de Markov para predição de 
sinal de localização nuclear. BMC Bioinformatics 10:202.https://doi.org/
10.1186/1471-2105-10-202
Nguyen M, Ekstrom A, Li X, Yin Y (2015) HGT-finder: uma nova ferramenta para
descoberta e aplicação da transferência horizontal de genesAspergillus
genomas. Toxinas (Basel) 7:4035–4053
Nguyen TA, Cissé OH, Yun Wong J, Zheng P, Hewitt D, Nowrousian M,
Stajich JE, Jedd G (2017) Inovação e restrição levando à 
multicelularidade complexa em Ascomycota. Nat Commun 8:14444. 
https://doi.org/10.1038/ncomms14444
Ni M, Yu JH (2007) Um novo regulador une esporogênese e treha-
perder biogênese emAspergillus nidulans.PLoS One 2:e970.https://
doi.org/10.1371/journal.pone.0000970
https://doi.org/10.1038/nature26003
https://doi.org/10.1038/nature26003
https://doi.org/10.1073/pnas.1715954115
https://doi.org/10.1073/pnas.0900604106
https://doi.org/10.1101/349894
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2010.07282.x
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2010.07282.x
https://doi.org/10.1242/jcs.033522
https://doi.org/10.1242/jcs.033522
https://doi.org/10.1101/gad.8.6.641
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.1994.tb01293.x
https://doi.org/10.1038/srep28874
https://doi.org/10.1128/EC.3.3.741-751.2004
https://doi.org/10.1128/EC.3.3.741-751.2004
https://doi.org/10.1073/pnas.161285698
https://doi.org/10.1093/femsle/fnx065
https://doi.org/10.1128/EC.00031-15
https://doi.org/10.1128/EC.00031-15
https://doi.org/10.1091/mbc.E11-03-0262
https://doi.org/10.1128/EC.00362-06
https://doi.org/10.1128/EC.00362-06
https://doi.org/10.1128/MCB.11.1.55
https://doi.org/10.7554/eLife.20083
https://doi.org/10.1534/genetics.118.301240
https://doi.org/10.1083/jcb.128.4.577
https://doi.org/10.1083/jcb.128.4.577
https://doi.org/10.1016/j.fgb.2015.06.002
https://doi.org/10.1091/mbc.E16-01-0049
https://doi.org/10.1091/mbc.E16-01-0049
https://doi.org/10.1186/s40694-016-0024-8
https://doi.org/10.1186/s40694-016-0024-8
https://doi.org/10.1007/BF01637246
https://doi.org/10.1016/S0962-8924(98)01389-0
https://doi.org/10.1186/1471-2105-10-202
https://doi.org/10.1186/1471-2105-10-202
https://doi.org/10.1038/ncomms14444
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000970
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000970
Microbiologia Int (2020) 23:5–22 21
Nødvig CS, Nielsen JB, Kogle ME, Mortensen UH (2015) A CRISPR-
Sistema Cas9 para engenharia genética de fungos filamentosos. PLoS 
One 10:e0133085.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0133085 
Nützmann HW, Scazzocchio C, Osbourn A (2018) Gene metabólico incluído
ters em eucariotos. Annu Rev Genet 52:159–183.https://doi.org/10.1146/
annurev-genet-120417-031237
O'Neil JD, Bugno M, Stanley MS et al (2002) Clonagem de um novo gene
codificando uma proteína de dedo de zinco C2H2 que alivia a sensibilidade a 
estresses abióticos emAspergillus nidulans.Revista Mycol 106:491–498. https://
doi.org/10.1017/S0953756202005701
Oakley BR, Morris NR (1980) O movimento nuclear é β-tubulina-
dependente emAspergillus nidulans.Célula 19:255–262.https://
doi.org/10.1016/0092-8674(80)90407-9
Oakley CE, Oakley BR (1989) Identificação da γ-tubulina, um novo membro
da superfamília da tubulina codificada pormipAgene deAspergillus 
nidulans.Natureza 338:662–664
Oakley BR, Paolillo V, Zheng Y (2015) complexos de γ-Tubulina em micro-nucleação de túbulos e além. Mol Biol Cell 26:2957–2962.https://
doi.org/10.1091/mbc.e14-11-1514
Oakley CE, Ahuja M, Sun WW, Entwistle R, Akashi T, Yaegashi J, Guo
CJ, Cerqueira GC, Russo Wortman J, Wang CCC, Chiang YM, Oakley 
BR (2016) Descoberta de McrA, um regulador mestre de Aspergillus
metabolismo secundário. Mol Microbiol 103:347–365. https://
doi.org/10.1111/mmi.13562
Oiartzabal-Arano E, Garzia A, Gorostidi A, Ugalde U, Espeso EA,
Etxebeste O (2015) Além do desenvolvimento assexuado: 
modificações no perfil de expressão gênica causadas pela ausência 
do Aspergillus nidulansfator de transcrição FlbB. Genética 
199:1127–1142.https://doi.org/10.1534/genetics.115.174342 
Oiartzabal-Arano E, Perez-de-Nanclares-Arregi E, Espeso EA, Etxebeste
O (2016) Controle apical da conidiação emAspergillus nidulans.Português Curr 
Genet 62:371–377.https://doi.org/10.1007/s00294-015-0556-0 Ojeda-López M, 
Chen W, Eagle CE, Gutiérrez G, Jia WL, Swilaiman SS,
Huang Z, Park HS, Yu JH, Cánovas D, Dyer PS (2018) Evolução da 
reprodução assexuada e sexuada naAspergillus.Stud Mycol 91: 37–
59.https://doi.org/10.1016/j.simyco.2018.10.002
Oliver RO, Schweizer M (eds) (1999) Biologia molecular de fungos.
Imprensa da Universidade de Cambridge, Cambridge
Orejas M, Espeso EA, Tilburn J, Sarkar S, Arst HN, Penalva MA (1995)
Ativação doAspergillusO fator de transcrição PacC em resposta ao 
pH ambiente alcalino requer proteólise da porção carboxi-terminal. 
Genes Dev 9:1622–1632.https://doi.org/10.1101/gad.9.13. 1622
Osmani AH, Davies J, Liu HL, Nile A, Osmani SA (2006) Sistemático
deleção e localização mitótica das proteínas do complexo do poro nuclear de
Aspergillus nidulans.Revista Brasileira de Biologia Molecular e Celular 17:4946–4961.
https://doi.org/10.1091/mbc.e06-07-0657
Pantazopoulou A (2016) O aparelho de Golgi: insights de células filamentosas
fungos. Micologia 108:603–622.https://doi.org/10.3852/15-309 
Pantazopoulou A, Pinar M, Xiang X, Peñalva MA (2014) Maturação de
cisternas de Golgi tardias em portadores pós-Golgi exocíticos RabE(RAB11) visualizadosna 
vivo.Revista Brasileira de Biologia Molecular 25:2428–2443.Português https://doi.org/10.1091/
mbc.E14-02-0710
Park HS, Yu JH (2012) Controle genético da esporulação assexuada em filamentos
fungos mentous. Curr Opin Microbiol 15:669–677.https://doi.org/10. 
1016/j.mib.2012.09.006
Peñalva MA, Tilburn J, Bignell E, Arst HN (2008) Gene de pH ambiente
regulação em fungos: fazendo conexões. Trends Microbiol 16:291– 300.
https://doi.org/10.1016/j.tim.2008.03.006
Peñalva MA, Zhang J, Xiang X, Pantazopoulou A (2017) Transporte de
vesículas secretoras de fungos RAB11 envolvem miosina-5, dineína/
dinactina/p25 e cinesina-1 e são independentes de cinesina-3. Mol Biol 
Cell 28:947–961
Perez-de-Nanclares-Arregi E, Etxebeste O (2014) Tag foto-conversível-
pesquisa para localização e análises dinâmicas de baixa expressão
proteínas em fungos filamentosos. Fungal Genet Biol 70:33–41.https://
doi.org/10.1016/j.fgb.2014.06.006
Pontecorvo G (1952) Distribuição não aleatória de múltiplas mitoses
crossing-over entre núcleos de diplóides heterozigotosAspergillus. 
Natureza 170:204–205
Pontecorvo G, Roper JA, Chemmons LM et al (1953) A genética de
Aspergillus nidulans.Adv Genet 5:141–238.https://doi.org/10.1016/
S0065-2660(08)60408-3
Ramamoorthy V, Dhingra S, Kincaid A, Shantappa S, Feng X, Calvo AM
(2013) O suposto fator de transcrição C2H2 MtfA é um novo regulador 
do metabolismo secundário e da morfogênese em Aspergillus nidulans. 
PLoS One 8:e74122.https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0074122
Reck-Peterson SL, Redwine WB, Vale RD, Carter AP (2018) O cito-
maquinaria de transporte de dineína plasmática e suas muitas cargas. 
Nat Rev Mol Cell Biol 19:382–398.https://doi.org/10.1038/
s41580-018-0004-3
Riquelme M, Aguirre J, Bartnicki-García S et al (2018) Morfo-
gênese, do crescimento polarizado de hifas a estruturas complexas 
de reprodução e infecção. Microbiol Mol Biol Rev 82.https://doi. 
org/10.1128/MMBR.00068-17
Rodríguez-Galán O, Galindo A, Hervás-Aguilar A, Arst HN Jr, Peñalva
MA (2009) Envolvimento fisiológico na sinalização de pH do 
recrutamento mediado por Vps24 deAspergillusProtease de cisteína 
PalB para ESCRT-III. J Biol Chem 284:4404–4412.https://doi.org/10.1074/
jbc.M808645200
Rodríguez-Urra AB, Jiménez C, Nieto MI, Rodríguez J, Hayashi H,
Ugalde U (2012) A sinalização da indução da esporulação envolve a interação 
de dois metabólitos secundários emAspergillus nidulans. Revista Brasileira de 
Química 7:599–606.https://doi.org/10.1021/cb200455u Rokas A, Wisecaver JH, 
Lind AL (2018) O nascimento, evolução e morte
de grupos de genes metabólicos em fungos. Nat Rev Microbiol 16:731–744. 
https://doi.org/10.1038/s41579-018-0075-3
Ruger-Herreros C, Rodríguez-Romero J, Fernández-Barranco R e outros
(2011) Regulação da Condicionamento pela luz emAspergillus nidulans. 
Genética 188:809 LP–809822
Satterlee T, Cary JW, Calvo AM (2016) RmtA, um suposto metil arginina
iltransferase, regula o metabolismo secundário e o desenvolvimento em 
Aspergillus flavus.PLoS One 11:e0155575
Schroeckh V, Scherlach K, Nützmann HW et al (2009) Íntimo
a interação bacteriana-fúngica desencadeia a biossíntese de policetídeos 
arquetípicos emAspergillus nidulans.Proc Natl Acadêmico Ciência 106: 
14558 LP–14514563
Schultzhaus ZS, Shaw BD (2015) Endocitose e exocitose em hifas
crescimento. Fungal Biol Rev 29:43–53.https://doi.org/10.1016/j.fbr. 
2015.04.002
Schultzhaus Z, Johnson TB, Shaw BD (2016a) Localização da clatrina e
dinâmica emAspergillus nidulans.Revista Brasileira de Microbiologia 103:299–
318. https://doi.org/10.1111/mmi.13557
Schultzhaus Z, Quintanilla L, Hilton A, Shaw BD (2016b) Célula viva
imagem da dinâmica da actina no fungo filamentosoAspergillus 
nidulans.Microsc Microanal 22:264–274.https://doi.org/10.1017/ 
S1431927616000131
Sewall TC, Mims CW, Timberlake WE (1990) Diferenciação de conídios
emAspergillus nidulanstipo selvagem e branco úmido (molhadoA)cepas 
mutantes. Dev Biol 138:499–508.https://doi.org/
10.1016/0012-1606(90)90215-5
Sibthorp C, Wu H, Cowley G, Wong PWH, Palaima P, Morozov IY,
Weedall GD, Caddick MX (2013) Análise do transcriptoma do fungo 
filamentosoAspergillus nidulansdirecionado à identificação global 
de promotores. BMC Genomics 14:847.https://doi.org/10. 
1186/1471-2164-14-847
Skromne I, Sanchez O, Aguirre J (1995) O estresse por fome modula a
expressão doAspergillus nidulans brlAgene regulador. Microbiologia 
141:21–28.https://doi.org/10.1099/00221287-141-1-21
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0133085
https://doi.org/10.1146/annurev-genet-120417-031237
https://doi.org/10.1146/annurev-genet-120417-031237
https://doi.org/10.1017/S0953756202005701
https://doi.org/10.1016/0092-8674(80)90407-9
https://doi.org/10.1016/0092-8674(80)90407-9
https://doi.org/10.1091/mbc.e14-11-1514
https://doi.org/10.1091/mbc.e14-11-1514
https://doi.org/10.1111/mmi.13562
https://doi.org/10.1534/genetics.115.174342
https://doi.org/10.1007/s00294-015-0556-0
https://doi.org/10.1016/j.simyco.2018.10.002
https://doi.org/10.1101/gad.9.13.1622
https://doi.org/10.1101/gad.9.13.1622
https://doi.org/10.1091/mbc.e06-07-0657
https://doi.org/10.1091/mbc.e06-07-0657
https://doi.org/10.3852/15-309
https://doi.org/10.1091/mbc.E14-02-0710
https://doi.org/10.1091/mbc.E14-02-0710
https://doi.org/10.1016/j.mib.2012.09.006
https://doi.org/10.1016/j.mib.2012.09.006
https://doi.org/10.1016/j.tim.2008.03.006
https://doi.org/10.1016/j.fgb.2014.06.006
https://doi.org/10.1016/j.fgb.2014.06.006
https://doi.org/10.1016/S0065-2660(08)60408-3
https://doi.org/10.1016/S0065-2660(08)60408-3
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0074122
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0074122
https://doi.org/10.1038/s41580-018-0004-3
https://doi.org/10.1038/s41580-018-0004-3
https://doi.org/10.1128/MMBR.00068-17
https://doi.org/10.1128/MMBR.00068-17
https://doi.org/10.1074/jbc.M808645200
https://doi.org/10.1074/jbc.M808645200
https://doi.org/10.1021/cb200455u
https://doi.org/10.1038/s41579-018-0075-3https://doi.org/10.1016/j.fbr.2015.04.002
https://doi.org/10.1016/j.fbr.2015.04.002
https://doi.org/10.1111/mmi.13557
https://doi.org/10.1017/S1431927616000131
https://doi.org/10.1017/S1431927616000131
https://doi.org/10.1016/0012-1606(90)90215-5
https://doi.org/10.1016/0012-1606(90)90215-5
https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-847
https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-847
https://doi.org/10.1099/00221287-141-1-21
22 Microbiologia Int (2020) 23:5–22
Soid-Raggi G, Sánchez O, Aguirre J (2005) TmpA, membro de um romance
família de supostas flavoproteínas de membrana, regula o desenvolvimento 
assexuado emAspergillus nidulans.Revista Brasileira de Microbiologia 59:854–869.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2005.04996.x
Soid-Raggi G, Sánchez O, Ramos-Balderas JL, Aguirre J (2016) O
as enzimas formadoras de adenilato AfeA e TmpB estão envolvidas em 
Aspergillus nidulansautocomunicação durante o desenvolvimento 
assexuado. Front Microbiol 7:353.https://doi.org/10.3389/fmicb.2016. 
00353
Soriani FM, Malavazi I, Da Silva Ferreira ME et al (2008) Funcional
caracterização doAspergillus fumigatusHomólogo de CRZ1, CrzA. 
Mol Microbiol 67:1274–1291.Português https://doi.org/10.1111/
j.1365-2958.2008.06122.x
Soukup AA, Chiang YM, Bok JW, Reyes-Dominguez Y, Oakley BR,
Wang CCC, Strauss J, Keller NP (2012) Superexpressão do 
Aspergillus nidulanshistona 4 acetiltransferase EsaA aumenta a 
ativação da produção de metabólitos secundários. Mol Microbiol 
86: 314–330.https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2012.08195.x 
Spatafora JW, Aime MC, Grigoriev IVet al (2017) A árvore da vida fúngica:
da sistemática molecular às filogenias em escala genômica. Microbiol 
Spectr 5.https://doi.org/10.1128/microbiolspec.FUNK-0053-2016 
Spielvogel A, Findon H, Arst HN et al (2008) Duas transcrições de dedo de zinco
Os fatores de ação, CrzA e SltA, estão envolvidos na homeostase e 
desintoxicação de cátions emAspergillus nidulans.Bioquímica J 414.
https://doi.org/10.1042/BJ20080344
Suresh S, Markossian S, Osmani AH, Osmani SA (2017) Nuclear mitótico
a segregação do complexo de poros envolve Nup2 emAspergillus 
nidulans.Revista Brasileira de Neurologia, 2009.https://doi.org/10.1083/
jcb. 201610019
Taheri-Talesh N, Horio T, Araujo-Bazán L, Dou X, Espeso EA, Peñalva
MA, Osmani SA, Oakley BR (2008) O aparelho de crescimento da ponta de Aspergillus 
nidulans.Revista Brasileira de Biologia Celular 19:1439–1449.https://doi.org/10.1091/
mbc.E07-05-0464
Taheri-Talesh N, Xiong Y, Oakley BR et al (2012) As funções de
homólogos da miosina II e da miosina V no crescimento da ponta e septação 
em Aspergillus nidulans.PLoS One 7:e31218.https://doi.org/10.1371/ 
journal.pone.0031218
Takeshita N, Evangelinos M, Zhou L, Serizawa T, Somera-Fajardo RA,
Lu L, Takaya N, Nienhaus GU, Fischer R (2017) Pulsos de Ca2+ 
coordenam a montagem de actina e exocitose para extensão 
celular gradual. Proc Natl Acad Sci 114:5701–5706.https://doi.org/
10.1073/pnas.1700204114
Teichert I, Wolff G, Kück U, Nowrousian M (2012) Combinando laser
microdissecção e RNA-seq para mapear a paisagem transcricional do 
desenvolvimento fúngico. BMC Genomics 13:511.https://doi.org/10. 
1186/1471-2164-13-511
Tilburn J, Sarkar S, Widdick DA, Espeso EA, Orejas M, Mungroo J,
Peñalva MA, Arst HN Jr (1995) OAspergillusO fator de transcrição de 
dedo de zinco PacC medeia a regulação de genes expressos em 
ácido e alcalino pelo pH ambiente. EMBO J 14:779–790
Todd RB, Davis MA, Hynes MJ (2007) Manipulação genética de
Aspergillus nidulans:progênie meiótica para análise genética e 
construção de linhagens. Nat Protoc 2:811–821.https://doi.org/10.1038/
nprot. 2007.112
Tsitsigiannis DI, Keller NP (2007) Oxilipinas como desenvolvimento e hospedeiro–
sinais de comunicação fúngica. Trends Microbiol 15:109–118. 
https://doi.org/10.1016/j.tim.2007.01.005
Twumasi-Boateng K, Yu Y, Chen D, Gravelat FN, Nierman WC,
Sheppard DC (2009) O perfil transcricional identifica um papel para 
BrlA na resposta à depleção de nitrogênio e para StuA na regulação 
de grupos de metabólitos secundários emAspergillus fumigatus. 
Célula Eucariota 8:104–115.https://doi.org/10.1128/EC.00265-08 
Ukil L, De Souza CP, Liu HL et al (2009) Separação nucleolar de
cromossomos duranteAspergillus nidulansa mitose pode ocorrer 
sem forças do fuso. Mol Biol Cell 20:2132–2145.https://doi.org/
10.1091/mbc.e08-10-1046
Upadhyay S, Shaw BD (2008) O papel da actina, fimbrina e endocitose
no crescimento de hifas emAspergillus nidulans.Revista Brasileira de 
Microbiologia 68: 690–705.https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2008.06178.x 
Vincent O, Rainbow L, Tilburn J et al (2003) YPXL/I é uma proteína inter-
motivo de ação reconhecido porAspergillusPalA e seu homólogo 
humano, AIP1/Alix. Mol Cell Biol 23:1647 LP–1641655.https://
doi.org/10.1128/MCB.23.5.1647-1655.2003
Wu MY, Mead ME, Lee MK, Ostrem Loss EM, Kim SC, Rokas A, Yu
JH (2018) Dissecção sistemática do regulador de desenvolvimento WetA 
evolutivamente conservado em um gênero de fungos filamentosos. 
MBio 9:e01130–e01118.https://doi.org/10.1128/mBio.01130-18 Xiang X, 
Beckwith SM, Morris NR (1994) A dineína citoplasmática é in-
envolvido na migração nuclear emAspergillus nidulans.Proc Natl Acadêmico 
Ciência 91:2100–2104
Xiang X, Qiu R, Yao X, Arst HN, Peñalva MA, Zhang J (2015)
Dineína citoplasmática e transporte precoce do endossomo. Cell Mol Life 
Sci 72:3267–3280.https://doi.org/10.1007/s00018-015-1926-y Yamashita 
RA, May GS (1998) Ativação constitutiva da endocitose por
mutação demeuA,o gene da miosina I deAspergillus nidulans.Revista Brasileira 
de Química 273:14644–14648.https://doi.org/10.1074/jbc.273.23.14644 
Yamashita RA, Osherov N, May GS (2000) Localização de tipo selvagem e
proteínas de miosina mutantes de classe I emAspergillus nidulans
usando proteínas de fusão GFP. Cell Motil 45:163–172.https://doi.org/
10.1002/ (SICI)1097-0169(200002)45:23.0.CO;2-D Yang L, 
Ukil L, Osmani A, Nahm F, Davies J, de Souza CPC, Dou X,
Perez-Balaguer A, Osmani SA (2004) Produção rápida de construções de 
substituição de genes e geração de um marcador centromérico marcado 
com proteína fluorescente verde emAspergillus nidulans. Célula 
Eucariota 3:1359–1362.https://doi.org/10.1128/EC.3.5.1359-1362.2004
Yeh HH, Chang SL, Chiang YM, Bruno KS, Oakley BR, Wu TK,
Wang CCC (2013) Engenharia de sintase de policetídeo não redutor 
fúngico por expressão heteróloga e troca de domínio. Org Lett 
15:756–759.https://doi.org/10.1021/ol303328t
Yu JH, Wieser J, Adams TH (1996) OAspergillusDomínio FlbA RGS
proteína antagoniza a sinalização da proteína G para bloquear a proliferação e 
permitir o desenvolvimento. EMBO J 15:5184–5190
Zhang C, Meng X, Wei X, Lu L (2016) Mutação CRISPR altamente eficiente
gênese por junção de extremidades mediada por microhomologiaAspergillus 
fumigatus.Português Bioquímica fúngica 86:47–57.https://doi.org/10.1016/j. 
fgb.2015.12.007
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2005.04996.x
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2005.04996.x
https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00353
https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00353
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2008.06122.x
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2008.06122.x
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2012.08195.x
https://doi.org/10.1128/microbiolspec.FUNK-0053-2016
https://doi.org/10.1042/BJ20080344
https://doi.org/10.1042/BJ20080344
https://doi.org/10.1083/jcb.201610019
https://doi.org/10.1083/jcb.201610019
https://doi.org/10.1091/mbc.E07-05-0464
https://doi.org/10.1091/mbc.E07-05-0464
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031218
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031218
https://doi.org/10.1073/pnas.1700204114
https://doi.org/10.1073/pnas.1700204114
https://doi.org/10.1186/1471-2164-13-511
https://doi.org/10.1186/1471-2164-13-511
https://doi.org/10.1038/nprot.2007.112
https://doi.org/10.1038/nprot.2007.112
https://doi.org/10.1016/j.tim.2007.01.005
https://doi.org/10.1128/EC.00265-08
https://doi.org/10.1091/mbc.e08-10-1046
https://doi.org/10.1091/mbc.e08-10-1046
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2008.06178.xhttps://doi.org/10.1128/MCB.23.5.1647-1655.2003
https://doi.org/10.1128/MCB.23.5.1647-1655.2003
https://doi.org/10.1128/mBio.01130-18
https://doi.org/10.1007/s00018-015-1926-y
https://doi.org/10.1074/jbc.273.23.14644
https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0169(200002)45:23.0.CO;2-D
https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0169(200002)45:23.0.CO;2-D
https://doi.org/10.1128/EC.3.5.1359-1362.2004
https://doi.org/10.1128/EC.3.5.1359-1362.2004
https://doi.org/10.1021/ol303328t
https://doi.org/10.1016/j.fgb.2015.12.007
https://doi.org/10.1016/j.fgb.2015.12.007
	Aspergillus...
	Abstract
	Introduction: Aspergillus nidulans in the pre- and post-genomic eras
	A tunnel-boring machine at the tip of hyphae: how A. nidulans grows polarized
	Avoiding traffic jams in the nuclear envelope: control of nucleo-cytoplasmic transport
	The ESC key is in the genome: asexual multicellularity in A. nidulans
	With or without you: balance between sexual and asexual programs
	Mining in the search of active compounds: secondary metabolism in A. nidulans
	Did you think I would crumble? No, I will survive (a tribute to Aretha): adaptation to ambient pH and cation stress conditions
	Future prospects: A. nidulans in the near future
	Referencesnosso conhecimento do 
ciclo de vida deA. nidulanse o papel dessas proteínas. Esses 
procedimentos inicialmente usavam corantes fluorescentes para 
rastrear em cepas selvagens ou mutantes organelas específicas, 
como núcleos, membrana plasmática ou parede celular. 
Sequenciamento deA. nidulansgenoma (Galagan et al.2005) 
promoveu o desenvolvimento de um conjunto de ferramentas de 
segunda geração paraA. nidulansbiologia molecular, como a técnica 
de PCR de fusão (Yang et al.2004). Esta metodologia permite a 
geração de estirpes que expressam formas selvagens ou mutantes 
epitomarcadas da proteína de interesse. O uso de estirpes com o Δ
nkuAo fundo garantiu uma alta porcentagem de recombinação 
homóloga entre os transformantes (Nayak et al.2006), que em 
combinação com microscópios de fluorescência mais potentes (ver 
referências em (Etxebeste e Takeshita2015)), promoveu a análise in 
vivo da localização, dinâmica e função das proteínas 
correspondentes. A aplicação de técnicas de sequenciamento 
massivo, como espectrometria de massa acoplada a LC ou 
sequenciamento de RNA, foi relatada durante a última década (veja 
os primeiros relatórios de RNAseq emA. nidulansou a marcação TAP 
da proteína aveludada VeA para identificar interatores; (Bayram et 
al.2008; Sibthorp et al.2013; Garzia et al.2013)).
Iniciativas como o projeto 1000 genomas fúngicos pretendem ampliar 
nossa compreensão da diversidade fúngica por meio do sequenciamento de 
pelo menos dois genomas de referência de mais de 500 famílias de fungos 
reconhecidas (http://1000.fungalgenomes.org/ página inicial/). Os genomas 
de mais de mil espécies estão atualmente disponíveis (último lançamento do 
banco de dados MycoCosm; agosto de 2018;https://genome.jgi.doe.gov/
programs/fungi/index.jsf), aumentando o número de espécies de fungos que 
podem ser utilizadas como organismos de referência. Consequentemente, 
esta tendência deverá ser acompanhada por uma diminuição do impacto da 
investigação baseada emA. nidulanscomo um organismo modelo. No entanto, 
ele continua sendo um organismo de referência fundamental em vários 
campos de pesquisa. Devido a restrições de comprimento, esta mini-revisão 
se concentrará apenas em alguns desses campos de pesquisa: crescimento 
polar, transporte nucleocitoplasmático, metabolismo secundário, programas 
de desenvolvimento e resposta ao estresse de pH ou cátion. Finalmente, 
discutimos comoA. nidulanspoderia contribuir para essas e outras áreas de 
pesquisa no futuro.
Além disso, a diferença em ambos os valores provavelmente reflete 
a importância das condições ambientais, como a temperatura, no 
crescimento das hifas, sendo muito mais rápido emA. nidulansa 37 
°C do que a 25 °C. No entanto, no segundo caso, um mês seria 
suficiente para colonizar quase completamente um volume 
equivalente a um globo ocular humano, enquanto, no primeiro, 
onze dias resultariam na colonização de um volume 
correspondente a um cérebro humano. Esses números certamente 
representam superestimativas do ritmo de crescimento das hifas 
no ambiente porque (1) foram medidos em condições de cultura 
favoráveis, (2) não consideram a natureza do substrato e (3) 
ignoram, em caso de patogênese, o efeito da resposta imune do 
hospedeiro à infecção. No entanto, são exemplos representativos 
do potencial deA. nidulansem particular, mas também fungos 
filamentosos em geral para colonizar um substrato.
Juntamente com espécies de fungos filamentosos, como Neurospora 
crassaouUstilago maydis, A. nidulansé um dos organismos de referência 
mais importantes para o estudo da extensão de hifas. O crescimento de 
hifas significa que um substrato deve ser penetrado, qualquer que seja a 
natureza desse substrato (ou seja, tecidos, órgãos, ágar ou meio 
líquido), e isso ocorre exercendo alta pressão de turgor nas pontas das 
hifas por meio da entrega maciça, mas coordenada (exocitose) de 
vesículas de tamanho e composição variáveis (Fig.1A e B). A fusão de 
vesículas exocíticas com a membrana plasmática não é um processo 
contínuo em fungos. A natureza oscilatória do crescimento de hifas foi 
descrita na década de 1990 (López-Franco et al.1994) mas o mecanismo 
molecular subjacente (modelo de montagem de polaridade transitória) 
foi elegantemente descrito recentemente usandoA. nidulanscomo 
referência (Takeshita et al.2017). Resumidamente, o crescimento 
pulsado é a consequência de uma repetição de eventos que incluem a 
montagem/desmontagem de complexos marcadores de extremidade 
celular, polimerização/despolimerização de actina e exocitose (Riquelme 
et al.2018).
Os complexos de proteínas, estruturas e organelas necessárias para 
o transporte acropetal de materiais apicais também são polarizados (Fig.
1B). Isso significa que eles mostram uma distribuição semelhante a um 
gradiente dentro da região entre o ápice e o núcleo mais próximo (A. 
nidulanshifas são multinucleadas). De acordo com o modelo aceito de 
crescimento de hifas, as cargas transitam inicialmente pela rede definida 
pelo retículo endoplasmático (RE) e pelo aparelho de Golgi (Fig.1B). 
Vários marcadores foram gerados para as etapas gerais de 
processamento e transporte dentro da rede ER-Golgi. Em geral, os 
resultados obtidos usando
A. nidulansas hifas apoiam o Modelo de Maturação Cisternal, no 
qual as cisternas iniciais de Golgi geradas com materiais originados 
no RE modificam progressivamente sua identidade em cisternas 
tardias de Golgi, levando a portadores secretores que partem em 
direção à ponta (para uma revisão, veja (Pantazopoulou2016)).
A. nidulanstambém foram usados como sistema de referência no 
estudo do papel da clatrina e do complexo adaptador AP-1, ambos 
necessários para a invaginação e revestimento de vesículas 
secretoras geradas no final do Golgi (Schultzhaus et al.2016a; 
Martzoukou et al.2018).
Uma máquina de perfuração de túneis na ponta das 
hifas: comoA. nidulanscresce polarizado
Lee e Adams descreveram que, em superfícies sólidas,A. nidulans 
colônias formaram estruturas superficiais radialmente simétricas que se 
expandiram a uma taxa constante de cerca de 0,5 mm/h a 37 °C (Lee e 
Adams1994b; Adams e outros.1998). Um estudo posterior descreveu 
que pontas deA. nidulanshifas de tipo selvagem se estenderam mais ou 
menos em linha reta a um ritmo médio de 0,506 μm por minuto a 25 °C 
(Horio e Oakley2005). A primeira figura corresponde a uma observação 
macroscópica enquanto a segunda a uma observação microscópica.
http://1000.fungalgenomes.org/home/
http://1000.fungalgenomes.org/home/
https://genome.jgi.doe.gov/programs/fungi/index.jsf
https://genome.jgi.doe.gov/programs/fungi/index.jsf
8 Microbiologia Int (2020) 23:5–22
RabE é uma GTPase usada como marcador das vesículas secretoras 
que alimentam o ápice das hifas (Pantazopoulou et al.2014). Duas etapas 
principais de transporte podem ser diferenciadas (Fig.1B). O primeiro 
depende de microtúbulos (MTs), filamentos do citoesqueleto que 
nucleiam em complexos embutidos no complexo do poro nuclear 
(centros organizadores de microtúbulos; MTOCs) e crescem em direção 
à ponta da hifa, e do motor de cinesina KinA (Peñalva et al.2017). O 
transporte de vesículas secretoras baseado em MT continua até que os 
MTs se sobreponham espacialmente aos filamentos de actina, que 
nucleiam nos ápices das hifas e crescem em direção às regiões distais 
(Schultzhaus e Shaw2015; Schultzhaus et al.2016b; Peñalva et al.2017; 
Riquelme et al.2018). Isso ocorre preferencialmente em uma região 
subapical (3–4 μm de distância do ápice) onde a endocitose é um 
processo massivo: o colar endocítico (também conhecido como zona de 
carga de dineína; veja abaixo; (Upadhyay e Shaw2008; Abenza et al.2009
)).
Lá, as vesículas secretoras são transferidas para cabos de actina 
e transportadas pelo motor de miosina MyoE (Fig.1B) (Taheri-Talesh 
et al.2012; Peñalva et al.2017). Eles se acumulam em uma pseudo-
organela conhecida comoCunha de espeto (S na Fig.1B), 
originalmente descrito no AgaricomicetoPolystictus versicoloresupostamente atua como fornecedor de vesículas secretoras que 
alimentam o ápice (Girbardt1957; Bartnicki-Garcia et al. 1989). O 
local da exocitose é determinado por proteínas marcadoras da 
extremidade celular, como TeaA e TeaR (Fischer et al.2008) e a 
fusão da vesícula com a membrana e a parede celular no ápice é 
mediada por diferentes proteínas e complexos, como o polarissomo 
ou o exocisto. Embora algumas das proteínas do polarissomo/
exocisto tenham sido caracterizadas funcionalmente em
A. nidulans,a atividade e a dinâmica desses complexos foram (ou 
estão sendo) originalmente caracterizadas usando outras espécies 
de fungos como modelo (ver referências em (Schultzhaus e Shaw
2015; Riquelme et al.2018)).
Estima-se que o ápice das hifas receba através de vesículas 
secretoras mais material do que o necessário para construir a 
membrana e a parede celular (Riquelme et al.2018). A entrega 
massiva (mas pulsada) dessas vesículas também faz com que 
compostos apicais se tornem subapicais. Além disso, os 
polissacarídeos da parede celular são rapidamente modificados 
após a exocitose. Essas características geram uma necessidade de 
endocitose que é satisfeita no colar endocítico por patches de 
actina, proteínas de ligação à actina (Abps), a miosina tipo I MyoA 
(necessária também para nucleação e secreção de filamentos de 
actina) e complexos auxiliares (McGoldrick et al.1995; Yamashita e 
maio1998; Yamashita et al.2000; Liu et al. 2001; Araujo-Bazán et al.
2008; Upadhyay e Shaw2008). Um estudo recente sobre o segundo 
complexo adaptador deA. nidulans, AP-2 sugeriu que há pelo 
menos duas vias endocíticas operando no subápice das hifas 
(Martzoukou et al.2017). Uma dessas vias seria independente da 
clatrina e dependente do complexo AP-2, bem como de Abps e SlaB, 
enquanto a segunda via seria independente do complexo AP-2 e 
dependente de clatrina e α-arrestina (Lau e Chou2008; Martzoukou 
et al.2017).
Existem duas opções para materiais endocitados (setas 
pretas na Fig.1B) OA. nidulansA proteína v-SNARE 
sinaptobrevina, SynA, junta-se novamente à via exocítica 
(Taheri-Talesh et al.2008) enquanto a maioria dos materiais são 
incorporados em endossomos iniciais marcados com Rab5 
(Abenza et al. 2009), que são transportados basipetalmente 
pela dineína e suas proteínas auxiliares para regiões distais 
para sua transformação/reciclagem (setas verdes na Fig.1B) 
(veja as revisões de (Xiang et al.2015; Reck-Peterson et al.2018)).
Evitando engarrafamentos no envelope nuclear: 
controle do transporte nucleocitoplasmático
Além de ser importante para o transporte bidirecional de cargas e, 
portanto, para a extensão polar, o citoesqueleto MT também 
desempenha um papel fundamental no posicionamento e 
distribuição de organelas como os núcleos (Oakley e Morris1980; 
Xiang et al. 1994). A principal característica que define as células 
eucarióticas é, de fato, o desenvolvimento de núcleos como um 
compartimento para preservar a informação genética. O núcleo é 
delimitado pela membrana nuclear ou envelope, uma bicamada 
que se estende para o retículo endoplasmático. No entanto, a 
presença do envelope nuclear aumenta a complexidade da conexão 
entre os processos associados ao DNA e outros processos celulares, 
como tradução ou transdução de sinal. É por isso que o envelope 
nuclear é poroso, e esses poros são formados por complexos de 
proteínas conhecidos como complexos de poros nucleares ou NPCs 
(Fig. 1C) (Kim et al.2018). Moléculas menores que 30 kDa 
atravessam o NPC passivamente, sem necessidade de energia 
(Görlich e Kutay1999). Macromoléculas maiores requerem uma 
maquinaria específica capaz de transportá-las ativamente para o 
núcleo (importação nuclear; importinas; Fig.1C) ou para o 
citoplasma (exportação nuclear; exportinas) (Ghavami et al.2016).
Uma característica deA. nidulanshifas é que elas contêm 
múltiplos núcleos que são regularmente distribuídos da ponta 
para as regiões distais (Fig.1A). É claro que todos esses núcleos 
recebem na forma de proteínas informações do citoplasma e 
de organelas citoplasmáticas, como o retículo endoplasmático 
ou a ponta (Bat-Ochir et al.2016; Etxebeste e Espeso 2016). Eles 
também incorporam proteínas necessárias para processos 
associados ao DNA. A referência fúngica mais amplamente 
usada no campo do transporte nucleocitoplasmático e NPCs é, 
sem dúvida,Saccharomyces cerevisiae.No entanto, a presença 
de múltiplos núcleos, a sua distribuição regular ao longo das 
hifas e a sua divisão semissíncrona tornam
A. nidulanshifas um modelo cenocítico adequado para o estudo da 
composição/dinâmica do NPC durante o ciclo celular, bem como a 
localização/dinâmica dos transportadores nucleares, que em quase 
todos os casos pertencem à família das carioferinas (KAPs). O 
primeiro caso foi e está atualmente sendo estudado pelo grupo de 
SA Osmani, enquanto a caracterização sistemática deA. nidulansO 
KAPs foi realizado pelo grupo de
Microbiologia Int (2020) 23:5–22 9
EA Espeso (De Souza e Osmani2009; Markina-
Iñarrairaegui et al.2011).
As proteínas que constituem o NPC são conhecidas como 
nucleoporinas (NUPs) e se agrupam em subcomplexos que formam 
as estruturas de ordem superior características do NPC (Fig.1C) (ver 
referências em (Kim et al.2018)). Todos eles geram o ambiente 
específico dentro do poro para a translocação de heterocomplexos 
transportadores/carga para dentro ou para fora do núcleo 
(Markina-Iñarrairaegui et al.2011). Os NPCs são ativos durante a 
interfase de eucariotos superiores, mas se desmontam durante a 
mitose, sendo um dos principais eventos que levam ao colapso do 
envelope nuclear e possibilitando a interação entre centríolos e 
cinetocoros por meio de MTs cinetocoros. Uma das principais 
descobertas na caracterização funcional deA. nidulansA diferença 
entre NUPs e NPCs é que eles mantêm sua estrutura central 
durante a mitose, enquanto os NUPS periféricos geralmente se 
dispersam (com algumas exceções, como Gle1) (Fig.1C) (Osmani et 
al.2006; Chemudupati et al.2016). Isso levou os autores a definirA. 
nidulansmitose como parcialmente aberta, permitindo a livre 
difusão de macromoléculas entre os núcleos e o citoplasma nesta 
fase (Osmani et al.2006; De Souza e Osmani2007,2009). Por meio da 
caracterização de NUPs e proteínas relacionadas, ou proteínas 
nucleolares, o mesmo grupo também foi capaz de descrever a 
dinâmica dos nucléolos durante
A. nidulansmitose (Ukil et al.2009; Chemudupati et al. 2016) 
ou a dependência do DNA da segregação de NPC para 
núcleos filhos (Suresh et al.2017).
Dezassete transportadores nucleares foram identificados por 
análises in silico emA. nidulans,um número menor do que em eucariotos 
superiores (Markina-Iñarrairaegui et al.2011). Três deles pertencem à 
família de transportadores NTF e 14 à família das carioferinas (portanto, 
foram chamados de KapA-N). A ausência de 11 desses 17 
transportadores levou a colônias viáveis. Oito dos deletantes 
apresentaram um fenótipo de tipo selvagem, enquanto três 
apresentaram defeitos de crescimento ou desenvolvimento (veja, por 
exemplo, (Etxebeste et al.2009b)). Os seis transportadores essenciais são 
agrupados em quatro vias de transporte, como a via de importação mais 
amplamente caracterizada, definida por importinas-α e importinas-β, 
KapA/B (Fig.1C), ou a via de exportação definida por exportina Crm1, 
KapK. A presença de apenas quatro vias essenciais de transporte nuclear 
sugere fortemente que há uma redundância funcional entre as vias de 
transporte nucleocitoplasmático emA. nidulans,tornando a atribuição de 
uma função a cada KAP altamente complexa (Markina-Iñarrairaegui et 
al.2011). Esta hipótese está correlacionada com a presença de múltiplos 
sinais de localização nuclear (NLSs) em reguladores transcricionais 
essenciais do metabolismo ou da resposta ao estresse, como PacC, CrzA 
ou AreA (veja abaixo; nosso trabalho não publicado sobre PacC; 
(Hernández-Ortiz e Espeso2013; Hunter e outros. 2014)), sugerindo que 
os fatores de transcriçãosão geralmente importados para os núcleos 
usando diferentes vias de transporte. Infelizmente, o conhecimento 
sobre a natureza e as características dos NLSs vinculados por cada KAP 
dentro de suas cargas é escasso
e é geralmente limitado ao dímero importin-α/β (ver, por 
exemplo, os algoritmos NLStradamus e cNLSmapper; 
(Kosugi et al.2009; Nguyen Ba et al.2009)). É por isso que 
mais trabalho experimental é essencial para determinar o 
conjunto de KAPs que cada TF pode ligar.
Todos os transportadores nucleares deA. nidulansmostram uma 
distribuição regular em todos os núcleos dentro das hifas durante a 
interfase, sugerindo que todos os núcleos possuem os elementos 
necessários para mediar o transporte ativo (Markina-Iñarrairaegui 
et al.2011). Durante a mitose, modificações na localização e 
dinâmica de múltiplos KAPs foram descritas, como por exemplo, a 
relocalização de KapI/Kap121/Pse1 para nucléolos. Esta observação 
está provavelmente diretamente relacionada às modificações de 
NPC que ocorrem durante a mitose e sugere que os KAPs 
desempenham funções específicas nesta fase do ciclo celular 
(Markina-Iñarrairaegui et al. 2011). Um trabalho posterior também 
mostrou que os KAPs têm um papel além da periferia nuclear. As 
importinas-α e as importinas-β movem-se bidirecionalmente ao 
longo do citoplasma emA. nidulans, alcançando a ponta da hifa e 
regiões distais. Esse movimento depende do citoesqueleto MT, 
dineína e provavelmente cinesina-3 UncA, sugerindo que KapA e 
KapB poderiam estar envolvidos no transporte de longa distância e 
importação nuclear de cargas, como ocorre em outros tipos de 
células polarizadas, como neurônios (Etxebeste et al.2013).
A chave ESC está no genoma: 
multicelularidade assexuada emA. nidulans
O desenvolvimento e a otimização de recursos que permitem o 
crescimento dentro de um nicho específico são essenciais para que as 
espécies prosperem. Nesse sentido, as seções anteriores desta revisão 
mostraram comoA. nidulans,e fungos filamentosos em geral, gerenciam 
o crescimento e as máquinas de transporte nucleocitoplasmático para 
gerar micélios que são estruturas altamente bem-sucedidas em termos 
de colonização do substrato e aderência a ele. Mas, de um ponto de vista 
ecológico, tão importante quanto o crescimento é a capacidade de se 
propagar para novos nichos quando as condições ambientais são 
subótimas (estresse abiótico) ou outros organismos ameaçam a 
sobrevivência (estresse biótico). Os fungos filamentosos se comportam 
como fábricas de milhares de células, esporos assexuados, 
especialmente programados com esse objetivo: dispersão para um 
ambiente mais favorável. A diversidade de tipos e morfologias de 
esporos assexuados de fungos é impressionante (Kirk et al.2008). 
Aqueles produzidos porA. nidulanssão conhecidos como conídios e são 
produzidos em estruturas multicelulares complexas chamadas 
conidióforos (Fig.2A) (Mims et al.1988). A formação de conidióforos 
compreende estágios de crescimento polar e isotrópico, bem como 
brotamento.A. nidulansé a referência mais amplamente utilizada para o 
estudo do controle genético e molecular do desenvolvimento assexuado 
(Meyer et al.2016). A maioria dos reguladores de
A. nidulansdesenvolvimento de conidióforos foram identificados em 
triagens de mutantes nas décadas de 1980 e 1990, e funcionalmente
10 Microbiologia Int (2020) 23:5–22
caracterizado nos últimos 30 anos (revisado por (Adams et al. 
1998; Etxebeste et al.2010; Oiartzabal-Arano et al.2016)).
Relatórios recentes sugerem que os reguladores conhecidos do 
desenvolvimento assexuado emA. nidulanssurgiu progressivamente na 
evolução (de Vries et al.2017; Ojeda-López et al.2018). Este surgimento 
gradual iria reconectar os caminhos do desenvolvimento
estabelecendo entre os reguladores relações hierárquicas/democráticas 
não necessariamente conservadas no resto dos fungos filamentosos, 
resultando em uma vasta gama de possíveis morfologias de esporos 
(Etxebeste et al., não publicado).Aspergillus,o fator de transcrição BrlA 
desempenha um papel central na indução e controle do 
desenvolvimento do conidióforo (Fig.2C) (Adams et al.
Microbiologia Int (2020) 23:5–22 11
ƒFigura 2Controle e equilíbrio dos ciclos de desenvolvimento emA. nidulans. (UM)
Em meio ágar, a luz e o ar induzem a geração de conidióforos em
A. nidulanscolônias. Os conidióforos são desenvolvidos nas regiões 
subperiféricas e centrais da colônia, enquanto as hifas periféricas continuam 
crescendo para fora (ver Fig.1). Cada conidióforo contém milhares de esporos 
assexuados (meióticos) chamados conídios, que são o resultado de um 
número limitado de transformações morfológicas. (B) Estímulos como 
escuridão e baixo O2concentrações induzem a produção de cleistotécios. Cada 
cleistotécio carrega vários sacos chamadosascie cadaAscocontém oito esporos 
meióticos chamados ascósporos. Os cleistotécios são cercados por células de 
Hülle, que supostamente alimentam as estruturas sexuais com nutrientes. (C) 
Modelo simplificado para o controle do equilíbrio entre programas de 
desenvolvimento assexuado e sexual. Por um lado, ativadores a montante do 
desenvolvimento assexuado induzem a expressão debrlA,e, portanto, a via 
central que controlará as transformações morfológicas que levam à produção 
de conídios. Os ativadores a montante também inibem o crescimento e o 
desenvolvimento sexual. Por outro lado, os indutores sexuais ligam o 
promotor debrlA para inibir o desenvolvimento do conidióforo e induzir as 
transformações morfológicas e rearranjos nucleares que levam à produção de 
cleistotécios e ascósporos. Para simplificação, o quadro de leitura a montante 
no promotor debrlA,o efeito dos remodeladores de cromatina, ou o evento de 
splicing alternativo foram intencionalmente omitidos. Veja o texto principal 
para mais detalhes
Um grande número de relatórios sobre a via central de 
desenvolvimento (CDP) da conidiação foi publicado 
principalmente pelo grupo de WE Timberlake e depois dele TH 
Adams (Adams et al.1998). Além da atividade dos reguladores 
transcricionais em seu promotor, existem mecanismos 
adicionais para o controle debrlAexpressão/tradução: 
remodelação da cromatina, a existência de doisbrlAtranscrições 
que são necessárias em diferentes estágios do 
desenvolvimento do conidióforo, um quadro de leitura aberto a 
montante ou loops regulatórios por meio de fatores CDP 
tardios (Fischer e Kües2006; Ni e Yu2007; Twumasi-Boateng et 
al.2009; Cánovas et al.2014; Oiartzabal-Arano et al.2016). No 
entanto, nossa compreensão de como todos esses mecanismos 
são coordenados e modificados durante o desenvolvimento é 
limitada e merece esforços colaborativos futuros.
Devido à sua centralidade na indução e no controle da 
progressão da formação de conidióforos, BrlA foi definido como 
suficiente e necessário para direcionar o desenvolvimento dos 
conidióforos emA. nidulans (Adams e outros.1988). Considerou-se 
também que a ativação debrlAirreversivelmente levou à conclusão 
de todas as mudanças morfológicas necessárias para a produção 
de conídios. Mais tarde, foi demonstrado que isso é verdade se as 
condições ambientais que desencadearam o desenvolvimento 
foram mantidas (Skromne et al.1995; Etxebeste et al.2009a).
Juntamente com BrlA, os fatores de transcrição AbaA e WetA 
constituem a estrutura básica da via CDP (Fig.2C). O modelo 
geral desenha uma relação hierárquica entre esses três 
reguladores (BrlA > AbaA > WetA). AbaA controla estágios finais 
da formação de conidióforos enquanto WetA regula a 
expressão gênica conidial e a produção/deposição de diversos 
metabólitos em esporos assexuados, sendo, portanto, essencial 
para sua integridade e pigmentação (Sewall et al. 1990; 
Marshall e Timberlake1991; Andrianopoulos e Timberlake1994; 
Wu e outros.2018). No entanto, AbaA e WetA também devem 
controlarbrlAexpressão através de alças regulatórias, 
diretamente ou por fatores de transcrição adicionais que 
inibembrlAno final do processo (Ni e Yu2007).
1988). Constitui umgargalo entre as vias de sinalização do 
desenvolvimento a montante que convergem no promotor de brlA,
decidindo sua indução/repressão, e a via central que regula todas 
as transições morfológicas que levam à produção de 
aproximadamente 10.000 conídios por conidióforo (Oiartzabal-
Arano et al.2016). Interessantemente,brlA surgiu na evolução após 
a maioria desses reguladores a montante e a jusante (nossos 
resultados não publicados; veja também (de Vries et al.2017)) e 
desenvolveu a capacidade de recrutar alguns deles para seu 
promotor (tanto indutores quanto repressores; veja abaixo) e 
controlar transcricionalmente a expressão do restante.
Pesquisas publicadas nos últimos dez anos melhoraram 
significativamente nossa compreensão dos mecanismos 
moleculares que controlam a localização, dinâmica e atividade de 
reguladores upstream específicos. Alguns deles mostram uma 
relação próxima com a maquinaria de transporte subcelular 
descrita em seções anteriores. O fator de transcrição FlbB e seu 
parceiro FlbE devem ser primeiro localizados na ponta das hifas 
como um pré-requisito para a indução da conidiação (Etxebeste et 
al.2008,2009a; Garzia et al.2009; Herrero-Garcia et al.2015). Depois 
disso, FlbB supostamente transmite sinais apicais aos núcleos e 
induz diretamente a expressão debrlAem coordenação com um 
segundo fator de transcrição conhecido como FlbD (Garzia et al.
2010; Herrero-Garcia et al.2015). Um terceiro regulador 
transcricional, FlbC, é o último efetor de uma segunda via essencial 
para a indução debrlAexpressão (Kwon et al.2010). A proteína RGS 
FlbA participa da indução da conidiação inibindo a maquinaria de 
crescimento polar (Yu et al.1996; Parque e Yu2012). Várias proteínas 
necessárias para a síntese de metabólitos que induzembrlA
expressão e, portanto, conidiação também foram identificadas (Lee 
e Adams1994a; Soid-Raggi et al.2005,2016; Márquez-Fernández et 
al.2007; Rodríguez-Urra et al.2012; Etxebeste et al.2012).
Com ou sem você: equilíbrio entre programas 
sexuais e assexuados
Enquanto os conídios são esporos mitóticos (geneticamente idênticos) 
produzidos em massa, o segundo tipo de esporos produzidos por
A. nidulans,ascósporos são esporos meióticos (recombinantes) contidos 
em estruturas multicelulares complexas sexuais chamadas cleistotécios 
(Fig.2B) (Todd et al.2007). Morfologicamente, os cleistotécios são 
estruturas muito mais sofisticadas do que os conidióforos e, 
consequentemente, incluem mais tipos de células. A formação dos 
conidióforos é, portanto, mais rápida e precede o desenvolvimento dos 
cleistotécios. Os conídios constituem o principal veículo para 
propagação, enquanto os ascósporos são programados para 
sobrevivência a longo prazo e troca genética (Etxebeste et al.
12 Microbiologia Int (2020) 23:5–22
2010). Também há correlação oposta entre os estímulos que 
induzem ou inibem cada ciclo de desenvolvimento. Enquanto sinais 
como luz e a exposição de colônias ao ar estimulam o 
desenvolvimento de conidióforos, escuridão e alto CO2
concentrações favorecem a produção de cleistotécios (Fig.2A e B) 
(para uma revisão, veja (Dyer e O'Gorman2012)). Isto tem sido 
interpretado como um mecanismo de adaptação às condições 
ambientais, uma vez que se considera queA. nidulansé um 
habitante do solo, a luz e o ar informariam sobre a limitação de 
nutrientes, induzindo a produção de conídios. Escuridão e CO2
(baixo O2) teria o significado oposto, favorecendo a produção de 
ascósporos. Levando em consideração as características acima 
mencionadas, ambos os ciclos de desenvolvimento parecem 
mutuamente exclusivos e, de fato, a atividade de fatores de 
transcrição específicos na indução/repressão de cada ciclo de 
desenvolvimento apoia essa hipótese (Fig.2C). Também foi sugerido 
que o ciclo sexual deA. nidulanspode ter efeitos de aptidão, uma 
vez que mutações deletérias se acumulam em uma taxa menor na 
via sexual do que durante a conidiação (Bruggeman et al.2003).
De novo,A. nidulansé a principal espécie dentro do seu gênero 
no estudo do desenvolvimento sexual (Dyer e O'Gorman2012), 
provavelmente devido ao fato de que seu ciclo sexual está sendo 
reproduzido com sucesso em laboratórios desde a década de 1950. 
Assim, as transições morfológicas e a posição dos compartimentos 
dentro dos cleistotécios são bem conhecidas. Vários reguladores 
transcricionais envolvidos neste processo também são conhecidos, 
alguns dos quais estabelecem ligações funcionais/genéticas com 
outros processos celulares, como o estudo da degradação de 
proteínas através do sinalossomo COP9 (Braus et al.2010) ou 
metabolismo secundário (veja a próxima seção). No entanto, nesta 
revisão, focaremos nas múltiplas camadas de crosstalk e exclusão 
mútua entre ambos os programas de desenvolvimento (Fig.2C). Isto 
significa queA. nidulansinveste uma grande quantidade de recursos 
genéticos e moleculares no controle do tempo de cada ciclo, 
sempre dependendo dos sinais recebidos.
Uma primeira camada é exercida no nível metabólico através de 
um grupo de compostos conhecidos como fatores psi (indutores 
sexuais precoces). Essas oxilipinas são derivados de ácidos graxos 
poliinsaturados cuja importância paraA. nidulansO 
desenvolvimento sexual foi descrito pela primeira vez no final da 
década de 1980 (Champe et al.1987; Champe e El-Zayat1989). O 
grupo de NP Keller caracterizou o papel das oxigenases produtoras 
de psi na década anterior, descrevendo que a inativação de 
qualquer um dos genes correspondentes derivados em níveis 
alterados de fatores psi específicos e a proporção conídios-
ascósporos (revisado em (Tsitsigiannis e Keller2007)). Além disso, a 
eliminação de gripe,que codifica um regulador a montante do 
desenvolvimento assexuado, causa uma inibição da produção de 
conídios devido à falta de um metabólito produzido 
endogenamente (Lee e Adams1994a). O grupo de U. Ugalde 
mostrou que o fenótipo aconidial de um nulogripea tensão foi 
revertida pela combinação de dois compostos: dehidroaustinol, o 
metabólito ativo, e diorcinol, que impediu a formação de cristais
do primeiro na superfície das hifas aéreas (Rodríguez-Urra et al.
2012).
Vários reguladores transcricionais atuam como balanceadores do 
desenvolvimento. Proteínas como VeA e VelB modificam seus padrões 
de interação/localização para controlar os ciclos de desenvolvimento em 
resposta a sinais de luz. O complexo de veludo mostra fortes conexões 
genéticas/moleculares com reguladores do desenvolvimento sexual e 
assexuado, bem como do metabolismo secundário (Ruger-Herreros et 
al.2011; Bayram e Braus2012). NsdD é essencial para a produção de 
cleistotécios, mas ao mesmo tempo reprimebrlAexpressão direcionando 
múltiplas sequências dentro de seu promotor (Han et al.2001; Lee e 
outros.2016). Ao contrário do que acontece comnsdD,eliminação de 
qualquer umosaAouurdAinibe a produção de conídios e induz 
prematuramente o desenvolvimento sexual (Alkhayyat et al.2015; 
Oiartzabal-Arano et al.2015).
Mineração em busca de compostos ativos: 
metabolismo secundário emA. nidulans
Espécies do gêneroAspergillustêm um impacto biotecnológico 
significativo. Por exemplo,A. nigeré a principal fonte de ácido cítrico 
em todo o mundo (Meyer et al.2016).Aspergillustambém produzem 
antibióticos como a penicilina β-lactâmica ou micotoxinas como as 
aflatoxinas (Espeso et al.1993; Brakhage et al.2009; Alshannaq e Yu
2017). Os fungos filamentosos em geral foram uma fonte 
importante de antibióticos no século passado e estima-se que serão 
uma fonte-chave de novos no futuro. Em um contexto em que o 
surgimento de cepas bacterianas resistentes a antibióticos se 
tornará uma das maiores ameaças aos humanos, é importante 
entender como os fungos produzem metabólitos secundários e 
desenvolver ferramentas moleculares para maximizar ou 
redesenhar a síntese de compostos bioativos.
Rokas e outros (2018) definiu o metabolismo secundário como a 
parte do metabolismo que envolve vias associadas à produção de 
pequenas moléculas bioativas, comomicotoxinas, pigmentos e 
antibióticos. Assim, os metabólitos secundários fúngicos podem ser 
considerados recursos químicos produzidos por fungos para obter uma 
vantagem em um nicho com relação a outros (micro)organismos (Keller
2015). A capacidade de sintetizar esses compostos em fungos é 
codificada no genoma por grupos de genes que são agrupados (Fig.3). 
Os grupos de genes de metabólitos secundários codificam todas ou 
quase todas as informações necessárias para a síntese e modificação, 
compartimentalização celular e secreção de um ou mais compostos 
ativos (Nützmann et al.2018). E nós dizemostodas ou quase todas as 
informaçõesporque a organização de grupos de genes de metabólitos 
secundários em fungos é variável. Conforme revisado recentemente por 
Nützmann et al. (2018), um cluster metabólico pode incluir todos os 
genes acima mencionados, mas em outros casos, subgrupos satélites 
podem estar localizados fora do cluster principal (mesmo como genes 
não vinculados). Chiang et al. (2015) descreveu recentemente que a 
colaboração entre clusters também era possível emA. nidulanse que,
Microbiologia Int (2020) 23:5–22 13
por exemplo, o lipopeptídeo aspercriptina B foi o produto de dois 
compostos produzidos por dois grupos de genes separados. No 
geral, essas observações modificam a hipótese inicial de um cluster 
de genes - um compostopara uma mais flexível, na qual os autores 
sugerem um controle coordenado e flexível da expressão de 
grupos de genes de metabólitos secundários para aumentar a 
variedade de metabólitos produzidos.
Um cluster de genes de metabólitos secundários fúngicos é (na 
maioria dos casos) definido pela presença de um gene que codifica 
uma enzima que constrói a estrutura básica de um produto final 
(enzima de base; Fig.3) (Inglis et al.2013; Nützmann et al.2018). 
Essas enzimas podem pertencer às famílias de policetídeos sintases 
(PKSs), peptídeos sintetases não ribossômicos (NRPSs), 
preniltransferases ou terpeno sintases e, portanto, definem o tipo 
de produto final que pode ser gerado. Elas costumam ser 
flanqueadas por genes que codificam enzimas auxiliares envolvidas 
na modificação do primeiro precursor, transportadores necessários 
para secreção ou para evitar autoenvenenamento e fatores de 
transcrição que controlam especificamente a expressão dos genes 
desse cluster (Fig.3). Inglis e colegas propuseram a presença de 
mais de 65 grupos de genes de metabólitos secundários emA. 
nidulans,enquanto Rokas et al. limitaram recentemente esse 
número a 60 (Inglis et al.2013; Rokas et al.2018). Considerando a 
possibilidade de colaboração entre clusters para a síntese de 
produtos combinados, o número de
compostos bioativos produzidos porA. nidulansprovavelmente será 
significativamente maior.
Alguns grupos metabólicos deA. nidulanstêm uma distribuição 
taxonômica estreita, uma característica geral de aglomerados de 
fungos, que atingem o nível específico de espécie ou mesmo de 
cepa (ver referências em (Kjærbølling et al.2018; Nützmann et al.
2018; Rokas et al.2018)). Duas hipóteses principais foram propostas 
para explicar a origem dos clusters de metabólitos secundários, a 
transferência horizontal de genes (HGT) e a montagem de novo por 
meio da duplicação de genes e rearranjos do genoma. A HGT foi 
proposta como o principal mecanismo para a presença no genoma 
deA. nidulansde pelo menos odbacluster (fonte proposta,
Talaromyces stipitatus;todosdbaos genes correspondiam à posição 
e orientação dos seus ortólogos em(T. stipitatus)e o cluster 
An2030-2038 (fonte proposta,Metarhizium robertsii (planta de 
origem vegetal);um gene perdido e dois genes trocaram de 
posição) (Nguyen et al.2015; Oiartzabal-Arano et al.2015).
Um dos principais problemas para a caracterização genética/
molecular de clusters metabólicos, bem como o isolamento dos 
compostos associados, são os baixos níveis de expressão dos genes do 
cluster em condições de laboratório. Isso se deve, com toda a 
probabilidade, ao crescimento ótimo e às condições nutricionais usadas 
para cultivar fungos em laboratório, bem como à ausência de qualquer 
(micro)organismo concorrente. Diferentes estratégias para a indução de 
clusters de genes, a identificação de metabólitos secundários, a
Figura 3Um modelo representativo para o controle da expressão e da 
atividade de clusters de genes de metabólitos secundários. Neste caso, o 
cluster é composto por sete genes, codificando todas as funções necessárias 
para a síntese e secreção do composto ativo. (1) Reguladores transcricionais 
de ordem superior (TF) induzem a expressão do gene que codifica o TF 
específico da via. Os remodeladores de cromatina modificam a conformação 
do DNA para permitir a indução dos genes do cluster. (2)
Síntese do TF e sua importação para os núcleos. (3) Indução da 
expressão do restante dos genes do cluster. (4) Síntese das proteínas 
correspondentes. (5) Via de reação, partindo de um composto inicial 
(reagente) que é transformado pela enzima de backbone (PKS, NRPS,…) 
no primeiro precursor do produto final. Enzimas adicionais transformam 
esse precursor no produto final, que é secretado por um transportador 
específico
14 Microbiologia Int (2020) 23:5–22
elucidação da cadeia de reações químicas que levam à sua 
síntese, ou a caracterização de sua via de secreção foram 
desenvolvidas durante os últimos anos. Em todas essas linhas 
de pesquisa,A. nidulans (e outrosAspergillus)tem sido um 
importante organismo de referência.
A primeira e provavelmente uma das estratégias mais fáceis é a 
modificação das condições de crescimento, seja cultivando as amostras 
sob condições nutricionais sup-ótimas (estresse abiótico) ou induzindo 
programas de desenvolvimento. Esta é, por exemplo, uma maneira de 
induzir o cluster de genes da esterigmatocistina (stc) (produção de 
micotoxinas) e awAcluster de genes (pigmentação de esporos) (Kurtz e 
Champe1982; Brown e outros.1996; Inglis et al.2013). Diretamente 
relacionado a essa abordagem está o uso de origens mutantes nas quais 
o desenvolvimento ou outros processos celulares importantes são 
atrasados ou interrompidos, como por exemplo a ausência de FlbB, 
FlbD ou AslA (reguladores transcricionais da conidiação; veja antes); 
CsnE (componente do sinalossomo COP9), MtfA e McrA (fatores de 
transcrição do tipo dedo de zinco); ou os remodeladores de cromatina 
KdmB, RmtA e EsaA (Soukup et al.2012; Ramamoorthy e outros.2013; 
Gerke e Braus2014; Oiartzabal-Arano et al.2015; Gacek-Matthews et al.
2016; Oakley e outros.2016; Satterlee et al.2016; Kim e outros. 2017). 
Abordagens mais sofisticadas eliminaram/superexpressaram genes 
específicos dentro de um cluster, genes de metabólitos secundários 
expressos heterologamente emA. nidulansou domínios trocados dentro 
de PKSs específicos (veja, por exemplo, Chiang et al.2013; Yeh et al.2013
). Finalmente, uma estratégia elegante projetada pelo grupo de A. 
Brakhage para a indução de grupos de genes de metabólitos 
secundários é a exposição ao estresse biótico exercido por outros 
microrganismos, como espécies bacterianas específicas (Schroeckh et al.
2009). Por meio dessa abordagem, os autores foram capazes de induzir 
a expressão de um conjunto de mais de 30 genes que incluíam três 
grupos de genes de metabólitos secundários sequenciais. Além disso, 
esse trabalho apoiou a visão de que fungos e bactérias estabelecem 
relações transcricionais, peptídicas e metabólicas das quais compostos 
com potencial bioatividade podem ser isolados se os grupos de genes 
correspondentes forem induzidos (Chiang et al.2011).
e outros.1986a,b). Desde então, vários trabalhos foram publicados 
usandoA. nidulans (e também outras espécies de fungos) como 
organismo de referência. Esses trabalhos mostraram que a função 
do PacC vai além da regulação da expressão de proteínas 
extracelulares, como fosfatases alcalinas e ácidas, e inclui a 
produção de antibióticos e micotoxinas, bem como a modulação da 
virulência de leveduras e fungos filamentosos.
PacC é um fatorde transcrição de dedo de zinco que reconhece 
a sequência alvo 5′-GCCAAG-3′dentro daqueles promotores sob sua 
regulação direta (Tilburn et al.1995). As análises genéticas iniciais 
deram alguns fenótipos contraditórios que foram compreendidos 
quando as análises bioquímicas foram realizadas. Duas classes de 
mutações podem ser encontradas em PacC, aquelas que exibem 
um fenótipo que imita o crescimento do fungo em pH ácido (baixos 
níveis de fosfatase alcalina extracelular, mas altos níveis de 
fosfatase ácida) e, por outro lado, mutações que exibem o fenótipo 
oposto (Tilburn et al.1995). As mutações que levaram ao primeiro 
tipo de fenótipo foram classificadas como mutações de perda de 
função porque o nuloPacC-Ca cepa exibe um fenótipo semelhante. 
O segundo grupo de mutações foi designado como PacCc, 
mutações constitutivas do PacC. A explicação para esses fenótipos 
opostos veio da elucidação do mecanismo que ativa o PacC (Fig.4A) 
(Orejas et al.1995). Três formas de PacC estão presentes em células 
cultivadas em condições de pH neutro: uma forma primária de 72 
kDa (PacC72), uma versão truncada de 53 kDa (PacC53) e uma 
terceira versão de 27 kDa (PacC27). Mutações que truncam a 
proteína e imitam PacC53ou versões mais curtas até PacC27exibir um 
PacCcfenótipo. No entanto, aquelas mutações que causam um 
truncamento precoce ou antes do resíduo 250 (limite de PacC27) 
apresentam um fenótipo de perda de função (Arst e Peñalva2003a). 
A maquinaria molecular após essas duas etapas proteolíticas é a via 
Pal através de PalB, uma protease de cisteína da família das 
calpaínas, e o proteassoma (Fig. 4A) (Denison et al.1995; Hervás-
Aguilar et al.2007). Os produtos Pal mediam a única etapa 
proteolítica regulada pelo pH do PacC, da forma de 72 kDa para a 
de 53 kDa. Então, PacC53está comprometido com a degradação do 
proteassoma para o PacC27forma. Este processo demonstrou ser 
conservado entre espécies, embora algumas diferenças tenham 
sido encontradas em sistemas de levedura, nos quais PacC é 
designado como RIM101 (Li e Mitchell1997; Li et al.2004; Peñalva et 
al.2008). O grupo de MA Peñalva tem sido referencial no estudo do 
PacC e da via de sinalização Pal e estabeleceu uma ligação entre a 
maquinaria que controla o tráfego interno de vesículas e o sistema 
regulador do pH (Vincent et al.2003; Galindo et al.2007; Rodríguez-
Galán et al.2009), embora esta via de sinalização não exija 
endocitose (Lucena-Agell et al.2015).
Muitos grupos descreveram possíveis fenótipos associados a 
defeitos no suposto sistema regulador de pH mediado por PacC/
RIM101 em outros organismos de referência. No entanto, alguns 
fenótipos foram contraditórios e evidenciaram a presença de 
sistemas reguladores adicionais responsáveis pela resposta a 
mudanças no pH ambiente, especialmente quando alcalino (Arst e
Você achou que eu iria desmoronar? Não, eu vou 
sobreviver (um tributo a Aretha): adaptação ao pH 
ambiente e condições de estresse catiônico
Foi em 1965 que Gordon Dorn publicou um manuscrito 
descrevendo o número e a regulação das fosfatases em Aspergillus 
nidulans (Dorno1965). Talvez ele não tenha percebido que o que 
estava publicando era a primeira análise genética de um sistema 
regulatório baseado na detecção do pH ambiente. Então, vinte anos 
depois, em 1986, HN Arst e seu então aluno MX Caddick publicaram 
seu trabalho resgatando os mutantes de Dorn e isolando novos 
elementos da, hoje bem conhecida, via regulatória PacC-Pal 
(Caddick e Arst1986; Caddick
Microbiologia Int (2020) 23:5–22 15
Figura 4Vias de resposta ao estresse de cátions e pH ambiente. (A) Visão 
geral esquemática da via regulatória PacC/Pal (veja o texto principal e as 
revisões de Arst e Penalva para uma explicação extensa). (B) Modelo de 
sinalização para a via calcineurina/CrzA. A localização subcelular de CrzA 
é determinada por seu estado fosforilado dependendo das atividades de 
fosfato de calcineurina e diversas cinases (veja Hernández-
Ortiz e Espeso2013). (C) Representação das duas etapas proteolíticas da 
via Slt. A autoproteólise de SltB produz duas subunidades, uma delas 
com atividade protease específica de SltA, levando à geração do SltA 
ativo32forma (ver Mellado et al.2016). Zf-DBD: domínio de ligação ao DNA 
do dedo de zinco
Penalva2003b). Estudos posteriores emA. nidulansdemonstraram 
que outros dois sistemas regulatórios gerais são necessários para 
que o fungo tolere o pH ambiente alcalino: (1) a via de resposta à 
calcineurina mediada pelo fator de transcrição do dedo de zinco 
CrzA, um homólogo de Crz1p emS. cerevisiae,e (2) o fator de 
transcrição de dedo de zinco específico de fungos filamentosos SltA.
A exclusão de CrzA tem dois efeitos principais emA. nidulans 
(também emA. fumigatus),aumento da sensibilidade ao pH 
alcalino ambiente e a concentrações elevadas de cálcio 
extracelular (> 10 mM) (Hagiwara et al.2008; Soriani et al.2008; 
Spielvogel et al.2008). A regulação da atividade do CrzA
depende dos seus níveis de fosforilação (Hernández-Ortiz e Espeso
2013). A calcineurina (CN) é uma proteína fosfatase dependente de 
cálcio e um dos seus alvos é a CrzA. A CrzA altamente fosforilada, 
observada principalmente quando a calcineurina está inativa, está 
localizada no citoplasma e excluída dos núcleos (Fig. 4B). Uma 
elevação repentina de cálcio extracelular causa ativação de CN por 
interação com calmodulina (CaM), outra proteína de ligação de 
cálcio. CN ativo atraca e subsequentemente desfosforila CrzA. Isso 
causa a ativação dos mecanismos de importação nuclear e a 
inativação de sinais de exportação nuclear e, consequentemente, 
CrzA se localiza no núcleo (Fig.
16 Microbiologia Int (2020) 23:5–22
4B) (Hernández-Ortiz e Espeso2013). A localização nuclear de CrzA é 
transitória e depende da intensidade da sinalização do cálcio e de 
outros sinais, como alcalinidade, luz ou mesmo contato mecânico 
(Hernández-Ortiz e Espeso2017). É importante ressaltar que o sinal 
de pH alcalino deve ser convertido em um sinal de cálcio, pois, na 
ausência de calcineurina, CrzA permanece citoplasmático após a 
alcalinização extracelular. A fosforilação de CrzA é mediada por 
diferentes cinases; entre elas estão CkiA (caseína cinase I), bem 
como GskA (glicogênio sintase cinase) (Hernández-Ortiz e Espeso
2017), e provavelmente PkaA (proteína quinase A; nossos 
resultados não publicados). Como a localização celular dessas 
quinases é diferente, elas podem agir em níveis diferentes em CrzA, 
causando fosfoversões diferenciais de CrzA para modular sua 
atividade.
O terceiro membro deste grupo de fatores de transcrição 
necessários para a tolerância à alcalinidade emA. nidulansé SltA. 
Este fator de transcrição de dedo de zinco foi descrito pela primeira 
vez por O'Neil et al. (2002) quando se busca por mutantes 
defeituosos em resposta a numerosos estresses abióticos. A 
peculiaridade do SltA é que ele só é encontrado em genomas de 
fungos do subfilo Pezizomycotina e seu grau de conservação de 
sequência é muito baixo fora da região de ligação ao DNA, mesmo 
entreAspergillus (Spielvogel et al.2008; Mellado et al.2015). A 
atividade SltA é necessária emA. nidulanspara crescimento na 
presença de concentrações elevadas de muitos cátions mono e 
divalentes, como sódio, lítio, potássio, césio e magnésio, mas não 
cálcio (Spielvogel et al.2008). Na verdade, o armazenamento de 
cálcio é bastante aumentado em um estado nulosltAmutante. É 
importante notar a interação genética com mutações no gene que 
codifica a cinase HalA (Espeso et al.2005; Findon et al.2010). HalA 
participa da homeostase do sódio e do potássio, e um duplo ΔsltA, 
ΔhalAmutante requer concentrações elevadas de cálcio extracelular 
para exibir crescimento colonial normal. Este fenótipo foi designado 
comoBauxotrófico de cálcio e estudos genéticos posteriores 
demonstraram que era resultado do comprometimento do 
armazenamento e liberação corretos de cálcio dos vacúolos (Findon 
et al.2010). Mutações supressoras do fenótipo de auxotrofia de 
cálciomapeadas em genes que codificam sódio (nhaA)e potássio (
(trkB)transportadores indicando uma conexão entre a homeostase 
do cálcio e do sódio/potássio.
Assim como PacC (veja acima), a função SltA também é regulada pela 
proteólise (Mellado et al.2016). Duas formas de SltA são detectadas em 
extratos de proteínas celulares, a versão completa de 78 kDa (SltA78) e 
uma versão truncada de 32 kDa (SltA32) (Figo. 4C). SltA32também é 
fosforilada por um mecanismo ainda desconhecido. A protease 
responsável pelo processamento de SltA é SltB, uma proteína de 1272 
aminoácidos com dois domínios bem definidos: (1) um domínio pseudo-
quinase N-terminal estruturalmente relacionado a quinases, mas sem 
resíduos funcionais conservados no sítio catalítico, e (2) um domínio C-
terminal relacionado à família quimotripsina de serina proteases 
(Mellado et al.2015). Mutagênese dirigida e caracterização da perda de
mutações de função emsltBdefiniram a sequência de eventos 
necessária para a ativação de SltA (Mellado et al.2016). SltB é 
primeiramente ativado por autoproteólise, separando o domínio 
pseudo-quinase do domínio serina protease. Então, o domínio 
serina protease processa SltA78para renderizar SltA32, a forma 
funcional que irá controlarsltBexpressão, homeostase de cátions e 
provavelmente tráfego intracelular (Fig.4C) (Spielvogel et al.2008; 
Mellado et al.2016; López-Berges et al.2017).
Perspectivas futuras:A. nidulans 
num futuro próximo
Uma breve pesquisa no site do NCBI (https://www.ncbi.nlm.nih.gov
/) usando as palavras-chaveAspergillus nidulansmais o ano (de 1995 
a 2018) mostrou um mínimo de 125 entradas de publicações no 
PubMed para o ano de 2017. Uma busca equivalente para o ano de 
2018 gerou 152 entradas. Comparado a uma média estimada de 
159 entradas no PubMed por ano para este período de 24 anos e 
um pico de 190 entradas em 2008, encontramos uma média de 165 
entradas por ano para o período de 2010–2018. No geral, esses 
números sugerem que o número de publicações que usaramA. 
nidulanscomo organismo de referência não diminuiu 
significativamente desde 2010. Claro,
A. nidulansnão pode ser considerado um fungo de referência 
adequado no estudo de, por exemplo, síntese e patogênese de 
efetores, mas prevemos que ele continuará fazendo grandes 
contribuições nos campos revisados acima e em outros adicionais. 
Isso exige a adaptação de técnicas recentemente desenvolvidas 
para a biologia celular e molecular deste modelo ascomiceto e o 
aprimoramento de técnicas previamente existentes. Nesse sentido, 
alguns relatórios recentes mostram o caminho para esse cenário.
Um primeiro exemplo pode ser a melhoria dos procedimentos 
para a geração de estirpes recombinantes. Até recentemente, as 
estirpes geneticamente modificadas deA. nidulanspoderia 
combinar um número limitado de mutações/deleções direcionadas 
ao local ou marcadores genéticos. Isso se deveu à disponibilidade 
limitada de marcadores de seleção (principalmenteA. fumigatus 
pyrG, pyroA,eriboB).O grupo BR Oakley desenvolveu recentemente 
cepas recombinantes multimarcadoras com até sete marcadores 
selecionáveis, o que sem dúvida facilitará múltiplas transformações 
sequenciais no futuro (Dohn et al.2018). A combinação desses 
marcadores com o uso de marcadores fotoconversíveis/comutáveis 
e técnicas de microscopia de fluorescência mais potentes, como a 
microscopia de super-resolução (adaptada paraA. nidulans pelos 
grupos de N. Takeshita e R. Fischer) melhorará significativamente 
nossa compreensão da localização/dinâmica/reorganização de 
complexos de proteínas (Perez-de-Nanclares-Arregi e Etxebeste
2014; Etxebeste e Takeshita2015; Ishitsuka e outros.2015). Embora 
os procedimentos de mutagênese dirigida ao local emA. nidulans
são altamente eficientes e facilmente reprodutíveis, a adaptação da 
tecnologia CRISPR/Cas9 é essencial,
https://www.ncbi.nlm.nih.gov
https://www.ncbi.nlm.nih.gov
Microbiologia Int (2020) 23:5–22 17
como já foi feito para outrosAspergillus (Fuller e outros. 2015; 
Nødvig et al.2015; Zhang e outros.2016; Al Abdallah e outros.
2018). Da mesma forma, o estudo de complexos proteicos e a 
elucidação de sua estrutura também requerem procedimentos 
proteômicos aprimorados, como o desenvolvido para o 
isolamento de NPCs deS. cerevisiaee a determinação do tipo/
quantidade de cada NUP ou da morfologia de todo o poro (Kim 
et al.2018).
A. nidulanstem sido usado como modelo para o estudo de não-
genes/proteínas essenciais que de fato são essenciais em plantas e 
animais. Isso ocorre, por exemplo, com a caracterização dos 
constituintes do sinalossomo COP9 emA. nidulans,realizado pelo 
grupo de GH Braus et al. (2010). Considerando as vantagens de 
usar um sistema haploide ótimo para manipulação genética comoA. 
nidulans,esta tendência deverá ser reforçada no futuro. Neste 
contexto, a caracterização de
A. nidulansNudF, necessário para o início do transporte de cargas 
induzido por dineína, contribuiu para a compreensão do papel de 
seu ortólogo humano Lis1 em doenças neurológicas (Morris et al.
1998; Egan e outros.2012). Da mesma forma, existem vários 
paralelos nos mecanismos que permitem a comunicação de locais 
de polaridade e núcleos em neurônios eA. nidulanshifas (Etxebeste 
e Espeso2016), levantando a possibilidade de usar este último como 
modelo para transporte retrógrado de cargas de longa distância 
para neurônios.
Análises massivas deA. nidulanso desenvolvimento se beneficiaria 
enormemente do acoplamento da microdissecção de células individuais 
ao RNAseq ou espectrometria de massa, como foi feito anteriormente 
no AgaricomicetoSordaria macrospora (Teichert e outros. 2012). Isso 
permitiria uma análise mais precisa dos genes regulados para cima ou 
para baixo em cada estágio do desenvolvimento de conidióforos ou 
cleistotécios (mesmo células de Hülle), e o estudo subsequente de seu 
papel. Um desenho experimental equivalente aplicado a diferentes 
seções de hifas, como por exemplo crescimento versus regiões distais 
ou núcleos mais apicais (mais próximos da ponta) versus núcleos distais, 
renderia informações valiosas sobre como a assimetria das hifas 
(polarização) é moldada ou se todos os núcleos dentro de uma hifa são 
transcricionalmente/proteicamente não equivalentes.
Conforme mencionado anteriormente nesta revisão, os ciclos de 
desenvolvimento sexual e assexuado deA. nidulanssão provavelmente o 
sistema mais amplamente estendido para o estudo do mecanismo 
genético/molecular que controla a produção de esporos fúngicos. 
Consequentemente, a maioria dos reguladores e vias que controlam a 
iniciação ou progressão do desenvolvimento que até agora foram 
identificados e caracterizados pertencem a
A. nidulans.Estudos de filoestratigrafia desses reguladores, ou seja, 
a identificação das classes filogeneticamente mais antigas nas quais 
ortólogos de uma proteína de consulta específica poderiam ser 
detectados (Krizsan et al.2018), sugeriram que eles surgiram 
gradualmente na evolução (Etxebeste et al., em revisão). Assim,
A. nidulansé um modelo adequado para estudar como as relações 
democracia/hierarquia dentro das redes transcricionais
o controle do desenvolvimento foi moldado em cada espécie de fungo, bem 
como a importância da reconfiguração da rede na determinação da vasta 
gama de tipos de estruturas multicelulares formadas pelos fungos.
AgradecimentosO trabalho no laboratório UPV/EHU foi financiado 
pela Universidade do País Basco (bolsa EHUA15/08). O trabalho no 
CIB-CSIC foi financiado pelo MINECO/FEDER/EU (bolsa BFU2015- 
66806-R).
Conformidade com os padrões éticos
Conflito de interessesOs autores declaram não haver conflito de 
interesses.
Nota do editorA Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações 
jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Referências
Abensa JF, Pantazopoulou A, Rodríguez JM, Galindo A, Peñalva MA
(2009) Movimento de longa distância deAspergillus nidulansendossomos 
iniciais em trilhas de microtúbulos. Tráfego 10:57–75.https://doi.org/10.1111/j.1600-0854.2008.00848.x
Adams TH, Boylan MT, Timberlake WE (1988)brlAé necessário e
suficiente para direcionar o desenvolvimento do conidióforo em
Aspergillus nidulans.Célula 54:353–362.https://doi.org/
10.1016/0092-8674(88) 90198-5
Adams TH, Wieser JK, Yu JH (1998) Esporulação assexuada emAspergillus
nidulanos.Microbiol Mol Biol Rev 62:35–54
Al Abdallah Q, Souza ACO, Martin-Vicente A et al (2018) Integral-
sequenciamento do genoma revela direcionamento de genes altamente 
específicos porem vitro complexos de Cas9-ribonucleoproteína montados em
Aspergillus fumigatus.Biotecnologia fúngica 5:11.https://doi.org/10.1186/
s40694-018-0057-2
Alkhayyat F, Ni M, Kim SC, Yu JH (2015) A proteína do domínio WOPR
OsaA orquestra o desenvolvimento emAspergillus nidulans.PLoS One 
10:e0137554
Alshannaq A, Yu JH (2017) Ocorrência, toxicidade e análise dos principais
micotoxinas em alimentos. Int J Environ Res Public Health 14:632.https://
doi.org/10.3390/ijerph14060632
Andrianopoulos A, Timberlake WE (1994) OAspergillus nidulans
abaAgene codifica um ativador transcricional que atua como um interruptor 
genético para controlar o desenvolvimento. Mol Cell Biol 14:2503–2515. 
https://doi.org/10.1128/MCB.14.4.2503
Araujo-Bazán L, Peñalva MA, Espeso EA (2008) Localização preferencial-
A ligação da maquinaria de internalização endocítica às pontas das hifas fundamenta 
a polarização do citoesqueleto de actina emAspergillus nidulans. Revista Brasileira de 
Microbiologia 67:891–905.Português https://doi.org/10.1111/
j.1365-2958.2007.06102.x
Arst HN, Peñalva MA (2003a) Regulação de pH emAspergilluse paralelos
com sistemas regulatórios eucarióticos superiores. Trends Genet 
19:224– 231.https://doi.org/10.1016/S0168-9525(03)00052-0
Arst HN, Peñalva MA (2003b) Reconhecendo a regulação genética pelo ambiente
pH. Genética fúngica Biol 40:1–3.https://doi.org/10.1016/
S1087-1845(03)00077-X
Bartnicki-Garcia S, Hergert F, Gierz G (1989) Simulação computacional de
morfogênese fúngica e a base matemática para o crescimento de 
hifas (pontas). Protoplasma 153:46–57.https://doi.org/10.1007/
BF01322464
Bat-Ochir C, Kwak JY, Koh SK, Jeon MH, Chung D, Lee YW, Chae
SK (2016) A peptidase peptídica sinalizadora SppA está envolvida na clivagem da 
proteína de ligação ao elemento regulador do esterol e na adaptação à hipóxia
https://doi.org/10.1111/j.1600-0854.2008.00848.x
https://doi.org/10.1111/j.1600-0854.2008.00848.x
https://doi.org/10.1016/0092-8674(88)90198-5
https://doi.org/10.1016/0092-8674(88)90198-5
https://doi.org/10.1186/s40694-018-0057-2
https://doi.org/10.1186/s40694-018-0057-2
https://doi.org/10.3390/ijerph14060632
https://doi.org/10.3390/ijerph14060632
https://doi.org/10.1128/MCB.14.4.2503
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2007.06102.x
https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2007.06102.x
https://doi.org/10.1016/S0168-9525(03)00052-0
https://doi.org/10.1016/S1087-1845(03)00077-X
https://doi.org/10.1016/S1087-1845(03)00077-X
https://doi.org/10.1007/BF01322464
https://doi.org/10.1007/BF01322464
18 Microbiologia Int (2020) 23:5–22
emAspergillus nidulans.Revista Brasileira de Microbiologia 100:635–655.https://
doi.org/10.1111/mmi.13341
Bayram Ö, Braus GH (2012) Coordenação do metabolismo secundário e
desenvolvimento em fungos: a família de veludo de proteínas 
reguladoras. FEMS Microbiol Rev 36:1–24
Bayram Ö, Krappmann S, Ni M et al (2008) Complexo VelB/VeA/LaeA
coordena o sinal de luz com o desenvolvimento fúngico e o metabolismo 
secundário. Science 320(80):1504 LP–1501506
Brakhage AA, Thön M, Spröte P, Scharf DH, al-Abdallah Q, Wolke SM,
Hortschansky P (2009) Aspectos sobre a evolução de clusters de genes 
de biossíntese de β-lactâmicos fúngicos e recrutamento de fatores trans-
atuantes. Fitoquímica 70:1801–1811.https://doi.org/10.1016/
j.phytochem.2009.09.011
Braus GH, Irniger S, Bayram Ö (2010) Desenvolvimento fúngico e a
Sinalossoma COP9. Curr Opin Microbiol 13:672–676.https://doi.org/
10.1016/j.mib.2010.09.011
Brown DW, Yu JH, Kelkar HS, Fernandes M, Nesbitt TC, Keller NP,
Adams TH, Leonard TJ (1996) Vinte e cinco transcrições co-reguladas 
definem um cluster de genes de esterigmatocistina emAspergillus 
nidulans.Proc Natl Acad Sci 93:1418–1422.https://doi.org/10.1073/
pnas.93.4. 1418
Bruggeman J, Debets AJM, Wijngaarden PJ et al (2003) Sexo desacelera
o acúmulo de mutações deletérias no fungo homotálico 
Aspergillus nidulans.Genética 164:479 LP–479485
Caddick MX, Arst HN (1986) Genes estruturais para fosfatases em
Aspergillus nidulans.Português Genet Res 47:83–91.https://doi.org/10.1017/ 
S0016672300022904
Caddick MX, Brownlee AG, Arst HN (1986a) Regulação da expressão gênica
pressão pelo pH do meio de crescimento emAspergillus nidulans.Mol 
Gen Genet 203:346–353
Caddick MX, Brownlee AG, Arst HN (1986b) Regulação da fosfatase em
Aspergillus nidulans:respostas à fome nutricional. Genet Res 
47:93–102.https://doi.org/10.1017/S0016672300022916 
Cánovas D, Marcos AT, Gacek A, Ramos MS, Gutiérrez G, Reyes-
Domínguez Y, Strauss J (2014) A histona acetiltransferase GcnE (GCN5) 
desempenha um papel central na regulação daAspergillus 
desenvolvimento assexuado. Genética 197:1175–1189.https://doi.org/
10.1534/genetics.114.165688
Champe SP, El-Zayat AA (1989) Isolamento de um hormônio de esporulação sexual
dinheiro deAspergillus nidulans.J Bacteriol 171:3982 LP–3983988 
Champe SP, Rao P, Chang A (1987) Um indutor endógeno de sexualidade
desenvolvimento emAspergillus nidulans.Microbiologia 133:1383– 
1387.https://doi.org/10.1099/00221287-133-5-1383 Chemudupati 
M, Osmani AH, Osmani SA, Solomon MJ (2016) Um mi-
a amarra do envelope nuclear tótico para Gle1 também afeta a arquitetura 
nuclear e nucleolar. Mol Biol Cell 27:3757–3770.Português https://doi.org/
10.1091/mbc.e16-07-0544
Chiang YM, Chang SL, Oakley BR, Wang CCC (2011) Anúncios recentes
avanços no despertar de clusters de genes biossintéticos silenciosos e na 
ligação de clusters órfãos a produtos naturais em microrganismos. Curr Opin 
Chem Biol 15:137–143.https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2010.10.011 Chiang YM, 
Oakley CE, Ahuja M, Entwistle R, Schultz A, Chang SL,
Sung CT, Wang CCC, Oakley BR (2013) Um sistema eficiente para 
expressão heteróloga de genes de metabólitos secundários em 
Aspergillus nidulans.Revista Brasileira de Química 135:7720–7731.
https://doi.org/10.1021/ja401945a
Chiang YM, Ahuja M, Oakley CE, Entwistle R, Asokan A, Zutz C,
Wang CCC, Oakley BR (2015) Desenvolvimento de linhagens de 
desreplicação genética emAspergillus nidulansresulta na 
descoberta da Aspercryptin. Angew Chem Int Ed 55:1662–1665.
https://doi. org/10.1002/anie.201507097
De Souza CPC, Osmani SA (2007) Mitose, não apenas aberta ou fechada.
Célula Eucariota 6:1521 LP–1521527
De Souza CP, Osmani SA (2009) Dupla função para proteínas nucleares – a
preço de formas mais abertas de mitose. Trends Genet 25:545–554. 
https://doi.org/10.1016/j.tig.2009.10.005
de Vries RP, Riley R, Wiebenga A, Aguilar-Osorio G, Amillis S, Uchima
CA, Anderluh G, Asadollahi M, Askin M, Barry K, Battaglia E, 
Bayram Ö, Benocci T, Braus-Stromeyer SA, Caldana C, Cánovas 
D, Cerqueira GC, Chen F, Chen W, Choi C, Clum A, dos Santos 
RAC, Damásio ARL, Diallinas G, Emri T, Fekete E, Flipphi M, 
Freyberg S, Gallo A, Gournas C, Habgood R, Hainaut M, Harispe 
ML, Henrissat B, Hildén KS, Hope R, Hossain A, Karabika E, 
Karaffa L, Karányi Z, Kravocêevec N, Kuo A, Kusch H, LaButti K, 
Lagendijk EL, Lapidus A, Levasseur A, Lindquist E, Lipzen A, 
Logrieco AF, MacCabe A, Mäkelä MR, Malavazi I, Melin P, Meyer 
V, Mielnichuk N, Miskei M, Molnár ÁP, Mulé G, Ngan CY, Orejas 
M, Orosz E, Ouedraogo JP, Overkamp KM, Park HS, Perrone G, 
Piumi F, Punt PJ, Ram AFJ, Ramón A, Rauscher S, Record E, 
Riaño-Pachón DM, Robert V, Röhrig J, Ruller R, Salamov A, Salih 
NS, Samson RA, Sándor E, Sanguinetti M, Schütze T, SepéeuCK, 
Shelest E, Sherlock G, Sophianopoulou V, Squina FM, Sun H, 
Susca A, Todd RB, Tsang A, Unkles SE, van deWiele N, van 
Rossen-Uffink D, Oliveira JVC, Vesth TC, Visser J, Yu JH, Zhou