Metabolismo e Receptores Adrenérgicos

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Metabolismo da Noradrenalina (NOR)
Síntese:
Precussor: tirosina
A tirosina hidroxilase a converte em DOPA, que sofre ação da DOPA descarboxilase, virando dopamina, que é armazenada em vesículas pelo transportador vesicular de monoaminas (VMAT); nelas, sofre ação da dopamina B-hidroxilase (DBH), tornando-se noradrenalina
Tirosina hidroxilase: catalisa a etapa limitante, é marcador de neurônios catecolaminérgicos e participa da regulação a curto (feedback negativo pela NOR) e longo prazo (síntese da enzima)
Exocitose:
A despolarização da membrana ativa canais de Ca2+ voltagem-dependentes
O Ca2+ ativa as proteínas SNARE e ocorre a exocitose
O Ca2+ liga-se à sinaptotagmina, que ativa a sinaptobrevina, ambas localizadas na vesícula; então, a vesícula ancora-se à sintaxina nas zonas ativas, o que é mediado pela SNAP 25
Obs: as proteínas SNARE dos neurônios noradrenérgicos é diferente dos colinérgicos, e a toxina botulínica não atua neles
Obs: a probabilidade de liberação da NOR em resposta a um PA é bem mais baixa que na junção neuromuscular
Mediadores coliberados: ATP e NPY
Efeitos da NOR:
Ligação a receptores pré-sinápticos
Mecanismo de feedback negativo (a2) ou positivo (b2)
Ligação a receptores pós-sinápticos
Degradada por MAO e CONT na fenda sináptica
Pode ser recaptada pela NET (70%), podendo ser degradada ou voltar às vesículas
O transportador atua em ambos os sentidos (pode liberar para a fenda sináptica se houver excesso no neurônio)
Metabolismo da adrenalina
Síntese: ocorre na medula adrenal
Todos os passos até o acúmulo de noradrenalina nas vesículas sinápticas
À medida que a NOR vai sendo produzida vai indo ao citoplasma, sendo convertida em adrenalina pela enzima feniletanolamina N-metiltransferase (FMNT) 
Então, a adrenalina volta às vesículas
Receptores adrenérgicos
Tipos de receptores: famílias alpha e beta
Alpha 1: +
Localização:
Musculatura lisa (vascular e trato genitourinário): contração
+ Efeito trófico na musculatura lisa (Hiperplasia prostática)
Coração (miocárdio e NSA): taquicardia e inotropismo +
Fígado: glicogenólise e gliconeogênese
Mecanismo:
Gq -> PLC -> cliva PiP2 em IP3 e DAG
IP3 -> liberação de Ca2+ do reticulo endoplasmático
DAG -> ativação da PKC, que fosforila canais de Ca2+, levando ao seu influxo
Alpha 2: -
Localização:
Neurônios pré-sinápticos: feedback –
Pâncreas (células B): menor produção de insulina
Plaquetas: menor agregação plaquetária
Mecanismo:
Gi -> (-) Adenilato ciclase -> (-) AMPc -> (-) PKA -> menor influxo de Ca2+
Beta 1: +
Localização:
Coração (miocárdio e NSA): taquicardia e inotropismo +, mas reduz sua eficiência
Obs: pode causa arritmias e fibrilação ventricular em pacientes com isquemia
Obs: tem efeito trófico e pode causar hipertrofia cardíaca
Rins: liberação de renina -> aumento da PA
Formação de angiotensina II, que leva ao aumento do DC (aldosterona e ADH, que aumentam a volemia) e da RVP (constrição arteriolar), aumentando a pressão arterial
Ocorre feedback +, maximizando os efeitos
Os neurônios adrenérgicos possuem receptores AT 1, levando ao influxo de Ca2+
Tecido adiposo: lipólise
Mecanismo:
Gs -> (+) adenilato ciclase -> (+) AMPc -> (+) PKA -> influxo de Ca2+
Beta 2: +
Localização:
Musculatura lisa (vascular e brônquica): dilatação
Distribuição: nas artérias da musculatura estriada esquelética e SNC
Fígado: glicogenólise e gliconeogênese
Pâncreas: produção de insulina
“Ganha” do alpha 2: manutenção de um nível basal de insulina
Músculo estriado: tremor essencial
Corpo ciliar do olho: maior produção de humor aquoso
Mecanismo:
Mesmo de Beta 1 (Gs -> influxo de Ca2+)
Exceção:
Musculatura vascular e brônquica -> menor influxo de Ca2+
A PKA fosforila o canal de Ca2+ em uma posição diferente
Beta 3: +
Localização:
Tecido adiposo: lipólise
Mecanismo:
Mesmo de Beta 1: Gs -> influxo de Ca2+
Seletividade dos agonistas:
Adrenalina
Atua em todos os receptores com a mesma seletividade
Exceção: músculo liso vascular (B2 >>>> A1)
Predomina a vasodilatação nos vasos da musculatura esquelética e do SNC
Noradrenalina
A1 = A2 = B1 = B3 >>>> B2
Isoprenalina
B2 = B3 >> B1 >>>> A1 = A2
Efeitos na pressão arterial
Adrenalina:
Causa aumento da PS mas queda da PD, sem aumentar muito a PA
PS: ativa A1 e B1, levando ao inotropismo + e produção de renina
PD: ativa B2 na musculatura lisa vascular, reduzindo RVP
Noradrenalina:
Causa aumento de PS e PD, aumentando a PA como um todo
PS: ativa A1 e B1, levando ao inotropismo + e produção de renina
PD: ativa A1, levando ao aumento da RVP
Isoprenalina:
Causa queda da PD sem grande elevação de PS, levando a uma queda de PA
PS: não aumenta, pois ativa muito pouco A1 e B1
PD: cai, pois ativa B2
Fármacos que atuam nos receptores adrenérgicos
Agonistas seletivos e não seletivos:
Epinefrina:
Mecanismo: 
Uso terapêutico: parada cardíaca
Fenilefrina: A1
Mecanismo: 
Vasoconstrição 
Uso terapêutico: 
Associado a anestésicos locais -> anticoagulante e impedir que o anestésico se espalhe
Clonidina: A2
Mecanismo: queda da PA tanto por modulação pré-sináptica quanto por uma ação central
Uso terapêutico: 
Hipertensão
Dobutamina: B1
Mecanismo: aumento da PA por efeitos inotrópico e cronotrópico + e secreção de renina
Uso terapêutico: Insuficiência cardíaca causada por hipertrofia do miocárdio
Salbutamol: B2
Mecanismo: causa broncodilatação
Uso crônico: causa dessensibilização por endocitose de receptores
Uso terapêutico: 
Asma
Antagonistas alpha-adrenérgicos:
Fentolamina: A não seletivo
Mecanismo: vasodilatação e queda de PA 
Uso terapêutico: crise hipertensiva (pré-cirúrgica, para reduzir o estresse), em dose única
Efeito adverso: hipotensão postural acentuada e taquicardia
Prazosina: A1b
Mecanismo: vasodilatação e queda de PA
Uso terapêutico: hipertensão grave
Efeito adverso: hipotensão postural leve (SEM taquicardia por não antagonizar a2)
Tansulosina: A1a (NÃO CITADO)
Mecanismo: relaxamento da musculatura lisa do trato genitourinário, com redução do efeito trófico para a bexiga
Uso terapêutico: hipertrofia prostática benigna
Antagonistas beta-adrenérgicos:
Propanolol: B não seletivo
Mecanismo: inúmeros, como redução do DC, da FC, e da secreção de renina
Uso terapêutico: hipertensão, tremor essencial benigno ou induzido por ansiedade. cefaleia por hipertensão intracraniana e glaucoma
+ (não citados): arritmias e angina
Hipertensão: possui ação gradual e duradoura
Efeitos adversos: 
Broncoconstrição -> pode ser letal em asmáticos (B2)
Hipoglicemia -> induzida pelo exercício em diabéticos (B2)
Fadiga -> por redução do tônus simpático ao coração (B1) e da perfusão da musculatura esquelética (B2), sobretudo durante o exercício
Extremidades frias -> redução da perfusão cutânea (B2)
Efeitos centrais, como pesadelos -> é lipossolúvel e atravessa a barreira hematoencefálica
Timolol: B não seletivo
Mecanismo: reduz a secreção de humor aquoso pelo corpo ciliar
Uso terapêutico: glaucoma, com aplicação tópica
Efeitos adversos: podem ser evitados pela oclusão do ducto nasolacrimal
Atenolol: B1 seletivo
Mecanismo: parecido com o do propanolol
Uso terapêutico: Hipertensão
+ (não citados): arritmias e angina
Efeitos adversos: por não antagonizar os receptores B2, possui menos efeitos adversos que o Propanolol
Antagonistas não-seletivos
Fármacos que atuam nos neurônios adrenérgicos
Síntese de norepinefrina:
A-metiltirosina:
Mecanismo: 
Inibição da enzima tirosina hidroxilase
Uso terapêutico: 
Hipertensão 2ª ao feocromacitoma
Feocromatocitoma (tumor na medula adrenal): reduzir a liberação de adrenalina
A-metil-dopa: (convertido em A-metil-noradrenalina)
Mecanismo:
Falso neurotransmissor resistente a MAO e altamente seletivo aos receptores a1 e a2
A1 (agonista parcial): causa vasodilatação
A2 (agonista pleno): exarceba o mecanismo de feedback - 
Uso terapêutico:
Hipertensão no final da gravidez
Efeitos colaterais:
Depressão
Efeitos Parkinson-like
Reações hemolíticas e hepatotoxicidade
Armazenamento de norepinefrina
Reserpina
Mecanismo: Inibidor do transportador vesicular de monoaminas (VMAT), levando à degradação de NE na fenda sináptica pela MAO
Uso terapêutico:
Hipertensão (segundo Rang & Dale, não utilizado mais)
Liberação de norepinefrina:
Anfetamina:
Mecanismo:
Propriedades: baixa afinidade à MAO e ativa receptores pós-sinápticos
Compete com a NE pelo transportador vesicular (VMAT), e esta, por acumular-se no citosol, “vaza” para o citoplasma através do NET
Uso terapêutico: 
Perda de peso por inibição do centro de apetite
Efeito rebote: ganho de peso por interrupção imediata do tratamento
Ocorre uma desinibição abrupta do centro do apetite
Tem que ser feito o desmame, com redução gradual da dose por 6 meses
Efeitos adversos:
Efeitos centrais: narcolepsia e dependência (depleção de mediadores e outros mecanismos)
Periféricos: variados, como aumento da PA, taquicardia e menor motilidade gastrointestinal
Efedrina
Mecanismo:
Inibe a MAO e ativa receptores pós-sinápticos; contudo, diferente da anfetamina, não é recaptado
Uso terapêutico:
Asma: descongestionante nasal
Moclobemida: 
Mecanismo:
Inibidor da MAO
Uso terapêutico: depressão crônica, pânico e fobias
Recaptação de noradrenalina:
Cocaína:
Mecanismo:
Inibe a recaptação de noradrenalina e dopamina
Mantém a neurotransmissão elevada e isso gera o vício (o nível elevado torna-se o basal)
Efeitos adversos: 
Periféricos: taquicardia e aumento da PA
Centrais: alucinações e dependência
Antidepressivos tricíclicos (Imipramina):
Mecanismo:
Inibe a recaptação de noradrenalina e dopamina
Uso terapêutico:
Depressão maior e bipolar
Efeitos adversos:
Taquicardia e arritmias