Imunidade contra Microorganismos

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

MD 105 - Mecanismos de Agressão e Defesa
Tutorial 7
Objetivos: Imunidade contra mo's
- O desenvolvimento de uma doença infecciosa em um individuo envolve interações complexas entre os mo's e o hospedeiro
- Os eventos essenciais na infecção incluem a entrada de mo's, invasão e colonização dos tecidos do hospedeiro, evasão da imunidade do hosp e lesao tecidual ou dano funcional
- Os mo's produzem doença pela morte de cels do hosp ou pela liberação de toxinas que podem causar lesão tecidual e alterações funcionais
- Em algumas infecções, a resposta do hosp é a culpada, sendo a principal causa da lesão tecidual e da doença
- Muitas características dos mo's determinam sua virulência e muitos mecanismos distintos contribuem à patogênese das doenças infecciosas
1. Características Gerais
- As respostas de defesa antimicrobiana são inúmeras e variadas, mas existem características gerais importantes
> A defesa contra mo's é mediada por mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa
>> O sistema imune inato fornece uma resposta mais forte e sustentada
>> Mtos mo's patogênicos evoluíram para resistir à imunidade inata e a proteção contra tais infeccoes depende das respostas imune adaptativas
>> As respostas imune adaptativas aos mo's são mais específicas que as inatas
>> Induzem grande número de cels efetoras que funcionam para eliminar os mo's e para gerar cels de memória que protegem o indivíduo de infeccoes posteriores
> O sistema imune responde de modos diferentes e especializados a vários tipos de mo's para combater com maior eficácia esses agente infecciosos
> A sobrevivência e a patogeneicidade dos mo's no hospedeiro são influenciadas pela capacidade dos mo's de evoluir-se ou resistir nos mecanismos efetores da imunidade
> Muitos mo's estabelecem infeccoes latentes ou persistentes, nas quais a resposta imunológica controla mas não elimina o mo e este sobrevive sem disseminar infeccao
>> A latência é um aspect das infeccoes causadas por vários vírus
> Em muitas infecções, a lesão tecidual e a doena podem ser causadas pela resposta do hospedeiro aos mo's e seus produtos
>> A imunidade é necessaria à sobrevivencia do hosp, mas tbm tem o potencial de causa lesão ao hospedeiro
2. IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS EXTRACELULARES
- São capazes de replicar fora das cels do hospedeiro
- Muitas espécies são patogênicas e a doença é causada por dois principais mecanismos
> Primeiro, essas bacts induzem a inflamação que resulta em destruição tecidual no sítio da infecção
>Segundo, essas bacts produzem toxinas que apresentam efeitos patológicos
- As toxinas podem ser endotoxinas, componentes das paredes bacterianas, ou exotoxinas, que são secretadas pelas bacts
- A endotoxina de bacts Gram -, é um potente ativador de macrófagos e de cels dendríticas
- Mtas exotoxinas são citotóxicas e destroem cels por mtos mecanismos bioquímicos
2.1. Imunidade Inata contra Bacts Extracelulares
- Principais mecanismos são a ativação do complemento, a fagocitose e a resposta inflamatória
- Ativação do complemento
> A peptidioglicana (componente das paredes cels de bacts gram +) ativa a via alternativa do complemento na ausência de anticorpo
> Consequências da ativação são a opsonização e o aumento da fagocitose de bacts
> O complexo de ataque à membrana causa lise à bacts
- Ativação de fagócitos e inflamação
> Fagócitos usam vários receptores de superfície
> Cels dendríticas e os fagócitos ativados secretam citocinas que induzem a inflamação (infiltrado leucocitário nos sítios de inflamação)
> Os leucócitos recrutados ingerem e destroem a bactéria
2.2. Imunidade Adaptativa contra Bacts Extracelulares
- Funciona para bloquear a infecção, eliminar os mo's e neutralizar suas toxinas
- As respostas de ac's contra essas bacts são dirigidas contra ag's da parede celular e toxinas secretadas
- Os mecanismos efetores incluem neutralização, opsonização e fagocitose, além da ativação do complemento pela via clássica
- A neutralização é mediada por isótipos IgG, IgM e IgA de alta afinidade
> IgA no lúmen das mucosas
> IgG, opsonização
> IgM e IgG, ativação do complemento
- Os antígenos proteicos tbm ativam cels T CD4 aux que produzem citocinas indutoras da inflamação local, aumentando as atividades fagocíticas e microbicidas de macrófago e neutrófilos e estimulando a produção de ac's
- As respostas Th17 recrutam neutrófilos e monóctios que pormovem a inflamação local em sítios de infecção
- Bacts tbm induzem respostas Th1 e INF-gama produzido por cels Th1 ativm macrófagos para destruir mo's fagocitados e podem estimular a produção de isótipos de ac's opsonizantes e de ligação ao complemento
2.3 Efeitos Lesivos das Respostas Imunológicas
- Principais consequências são inflamação e choque séptico
- As mesmas reações de neutrófilos e macrófagos para erradicar inflamação tbm causam dano tecidual pela produção local de espécies reativas de oxigenio e enzimas lisossômicas
- O choque séptico é uma consequência patológica grave de infecção disseminada por algumas bacts gram - e gram +
> É uma síndrome caracterizada por colapso circulatório e coagulação intravascular disseminada
> O fator de necrose tumoral (TNF), a IL-6 e a IL-1 são as principais citocinas mediadoras do choque séptico, mas INF-gama e IL-12 tbm podem contribuir
> A "tempestade de citocinas" é explosão inicial destas
> A progrssão do choque séptico está associada a respostas imunológicas defeituosas, resultado em disseminação microbiana incontrolada
- Algumas toxinas bacts estimulam todas as cels T e um indivíduo que expressam uma determinada família de genes de receptores de cels T (TCR). Essas toxinas são superantígenos, pois lembram ag's que se ligam ao TCR e ao MHC tipo II
> Sua importância está na capacidade que tem de ativar mtas cels T, com a produção de muitas citocinas que podem tbm causar uma síndrome inflamatória sistêmica
- Uma complicação tardia da resposta imunológica humoral à infecção bacteriana pode ser a geração de ac's produtores de doença
2.4. Evasão da Resposta Imunológica pelas Bacts Extracelulares
- A virulência de bacts extracelulares está associada ao número de mecanismos que resistem à imunidade inata
- As bacts com cápsulas ricas em polissacarídeos resistem à fagocitose e são mto mais virulentas que as cepas homologas que perdem a cápsula
- Um mecanismo utilizado pelas bacts para escapar da imunidade humoral é a variação genética de ag's de superfície
3. IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES
- Essas bacts tem a capacidade de sobreviver e mesmo de se replicar dentro dos fagócitos
- Sua eliminação requer a presença de mecanismos de imunidade mediada por cels
- A resposta do hospedeiro em muitas infecções por bacts intracelulares tbm causa lesão tecidual
3.1. Imunidade Inata contra Bacts Intracelulares
- É mediada principalmente por fagóctios e cels NK
- Os fagócitos, primeiro neutrófilos e depois macrófagos, ingerem e tentam destruir esses mo's, mas as bacts patogênicas intracelulares são resistentes à degradação dentro de fagócitos
3.2. Imunidade Adaptativa contra Bacts Intracelulares
- A principal resposta é a imunidade mediada por cels T
- Indivíduos com deficiência na resposta imune celular são suscetpiveis a infecções com bactérias intracelulares e vírus
- A imunidade celular consiste em dois tipos de reações de recrutamento e ativação de fagócitos através das ações do ligante de CD40 e INF-gama derivados de cels T CD4, resultando na morte de mo's fagocitados e lise de cels infectadas pela ação de linfs T citotóxicos CD8
- A importância de IL-12 e INF-gama na imunidade À bacts intracelulares é que elas ativam macrófagos que induzem a produção de microbicidas
- No citoplasma, os mo's não são mais suscetíveis aos mecanismos microbicidas de fagócitos, e para que ocorra erradicação da infecção as cels infectas precisam ser mortas pelos CTL
- A ativação de macrófagos que ocorre em resposta aos mo's intracelulares é capaz de causar lesão tecidual
> Esta lesão pode ser resultado
das reações de hipersensibilidade do tipo tardia aos ag's proteicos microbianos
> As bacterias persistem por longos períodos e causam estimulação antigênica crônica e ativação de cels T e de macrófagos que resultam na formação de granulomas em torno dos mo's
>> Este tipo de inflamação está associada ao dano funcional grave causado pela necrose tecidual e fibrose
- A tuberculose é um exemplo de infecção por uma bactéria intracelular na qual a imunidade protetora e a hipersensibilidade patológica coexistem, causada pela M. tuberculosis
- As diferenças entre indivíduos em relação aos padrões de respostas de cels T aos mo's intracelulares são importante determinantes da progressão da doença e do prognóstico clínico
- Um exemplo é a hanseníase, causada pelo Mycobacterium leprae
- O crescimento bacteriano e a ativação persistente porém inadequada de macrófagos resultam em lesões destrutivas na pele e no tecido subjacente
3.3. Evasão da Resposta Imunológica pelas Bacts Intracelulares
- Diferentes bacts intracelulares desenvolveram várias estratégias para resistir à eliminação pelos fagócitos. Estas incluem inibição da fusão do fagolisossomo no escape para o citosol
- A resistência à eliminação mediada por fagóctios tbm é o motivo pelo qual tais bacts tendem a causar infecções crônicas que podem durar anos
4. IMUNIDADE CONTRA FUNGOS
- Tbm chamadas de micoses, são causas importantes de morbimoratalidade no homem
- Algumas infecções fúngicas são endêmicas e são causadas por fungos presentes no ambiente e cujos esporos são inalados pelo homem
- Outras infecções são oportunísticas, pois os agentes etiológicos causam doença branda ou nenhuma doença em indivíduos sadios, mas podem infectar e causar doença grave em pessoas imunodeficientes
- A deficiência de neutrófilos como no resultado de supressão ou dano da medula óssea é frequentemente associada a tais infecções
- Diferentes fungos infectm o homem e podem viver em tecidos extracelulares e dentro de fagócitos. 
- As respostas imunológicas a esses mo's são frequentemente combinações de respostas a bactérias extracelulares e intracelulares 
4.1. Imunidade Inata e Adaptativa contra Fungos
- Os principais mediadores da imunidade inata são os neutrófilos e os macrófagos
- Os fagócitos e as cels dendríticas reconhecem os fungos através dos TLR e dos receptores de tipo lectina (dectinas)
- Os neutrófilos liberam substâncias fungicidas, como espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossômicas, e fagocitam os fungos para a morte intracelular
- A imunidade mediada por cels é o principal mecanismo de imunidade adquirida contra infecções fúngicas
- Os fungos tbm induzem respostas específicas de ac's protetoras 
5. IMUNIDADE CONTRA VÍRUS
- Vírus são mo's intracelulares obrigatórios que usam componentes do ác nucleico e o mecanismo de síntese proteica do hospedeiro para replicar e disseminar-se
- Os vírus infectam vários tipos de cels utilizando molecs de superfície celular como receptores para entrar nas cels
- Podem causar lesão tecidual e doença por inúmeros mecanismos e, por fim, a morte celular
- Os vírus tbm podem causar lesões latentes
- As respostas imunológicas aos vírus tem como objetivos bloquear a infecção e eliminar a cels infectadas
5.1. Imunidade Inata contra Vírus
- Os principais mecanismos são a inibição da infecção por INF do tipo I e morte de cels infectadas mediada pelas cels NK
- Diversas vias bioquímicas desncadeiam a produção de INF
- Os INF do tipo I atuam na inibição da replicação viral em cels infectadas e não infectas pela indução de um "estado antiviral"
- As cels NK destroem as cels infectadas por uma variedade de vírus e constituem um importante mecanismo de imunidade antiviral no início do curso da infecção, antes do desenvolvimento da imunidade adquirida
- As cels NK tbm reconhecem as cels infectadas nas quais o vírus causa o bloqueio da expressão do MHC classe I
5.2. Imunidade Adaptativa contra Vírus
- É mediada por ac's que bloqueiam a ligação do vírus e a entrada nas cels do hospedeiro, e tbm por CTL que eliminam a infecção destruindo as cels infectadas
- Os anticorpos mias eficazes são os de alta afinidade
- Os anticorpos são eficazes contr os vírus apenas durante o estágio extracelular da vida desses mo's
- Os ac's previenm tanto a infecção inicial como a disseminação de cel para cel
- Os ac's podem opsonizar partículas virais e promover a eliminação do patógeno por meio dos fagócitos
- A ativação do complemento tbm pode participar na imunidade viral mediada por ac's e pela promoção da fagocitose e possivelmente pela lise direta dos vírus com envoltórios lipídicos
- A importância da imunidade humoral na defesa contra as infecções virais é por causa que a resistência a um determinado vírus é específica para o tipo sorológico do vírus
- Um exemplo é o vírus da influenza, no qual a exposição a um tipo sorológico nçao confere resistência a outros sorotipos do vírus
- Ac's neutralizantes bloqueiam a infecção viral das cels e a propagação dos vírus
- A imunidade humoral induzida por infecção ou vacinação prévia é capaz de proteger os indivíduos da infecção viral, mas não pode por si só erradicar uma infecção estabelecida
- A eliminação dos vírus que residem dentro das cels é mediada por CTL, os quais destroem as cels infectadas 
- O principal papel fisiológico dos CTL é a vigilância contra infecção viral
- A maioria dos CTL específicos para vírus é constituída por cels T CD8
- A cels T CD8 sofrem proliferação maciça durante a infecção viral e a maioria das cels em proliferação é específica para poucos peptídeos virais
- Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas cels do hospedeiro, mas o vírus não replica nem destrói as cels infectadas
- A latência é um estado de equilíbrio entre a infecção e a resposta imunológica
- Os CTL podem controlar a infecção mas não erradicá-la
- Em algumas infecções virais, a lesão tecidual pode ser causada por CTL
- As respostas imunológicas às infecções virais podem estar envolvidas no desenvolvimento da doença por outras vias
5.3. Evasão da Resposta Imunológica pelos Vírus
- Os vírus podem alterar seus antígenos e não ser mais os alvos das respostas imunológicas
- Os principais mecanismos de variação antigênica são as mutações pontuais e os rearranjos dos genomas de RNA levando à mutação antigênica menor e maior
- Os processos de rearranjo resultam em mudanças maiores na estrutura antigênica chamada "mutação antigênica maior" que criam vírus distintos
- Como resultado dessa variação, um vírus pode tornar-se resistente à imunidade gerada na população por infecções prévias
- Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos proteicos citosólicos associados ao MHC de classe I
- Os vírus produzem uma variedade de proteínas que bloqueiam diferentes etapas do processamento, transporte e apresentação de antígeno
- Alguns vírus produzem molecs que inibem a resposta imunológica
- Algumas infecções virais crônicas estão associadas à falha das respostas dos CTL
- Os vírus podem infectar e destruir ou inativar as cels imunocompetentes
6. IMUNIDADE CONTRA PARASITAS 
- É a infecção por parasitas animais, como protozoários, helmintos e ectoparasitas
- 30% da população mundial sofre de infecções parasitárias
- A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida complexos, parte dos quais ocorre no homem e a outra parte ocorre em hospedeiros intermediários
- A maioria das infecções parasitárias é crônica por causa da fraca imunidade inata e da capacidade dos parasitas de escaparem ou resistirem à eliminação pelas respostas imune adaptativas
6.1. Imunidade Inata contra Parasitas
- Diferentes agentes parasitários ativam distintos mecanismos de imunidade inata, esses são capazes de sobreviver e replicar dentro dos seus hospedeiros, pois são bem adaptados para resistir frente às defesas do hospedeiro
- A principal resposta é a fagocitose, mas muitos parasitas são resistentes à morte fagocítica e podem replicar dentro de macrófagos
- Os fagóctios tbm podem
atacar os parasitas helmínticos e secretar substâncias microbicidas para matar organismos
- Muitos helmintos possuem tegumentos espessos que podem torná-los resistentes
- Alguns helmintos podem ativar a via alternativa do complemento
6.2. Imunidade Adaptativa contra Parasitas
- Diferentes protozoários e helmintos variam enormemente quanto a suas propriedades estruturais e bioquímicas, ciclos de vida e mecanismos patogênicos
- Os diferentes parasitas induzem distintas respostas imunológicas adaptativas
- Alguns protozoários evoluíram para sobreviver dentro de cels do hospedeiro
- Metazoários sobrevivem nos tecidos extracelulares, e sua eliminação depende de tipos especiais de respostas de ac's
- O principal mecanismo de defesa é a resposta imune celular, particularmente a ativação dos macrófagos por citocinas derivadas de cels Th1
- Protozoários que replicam no interior de várias cels do hospedeiro e causam lise a essas cels estimulam a produção de ac's específicos e as respostas dos CTL de modo similar ao dos vírus citopáticos
- A defesa contra muitas infecções por helmintos é mediada pela ativação das cels Th2 resultando em produção de ac's IgE e ativação de eosinófilos
- Os helmintos estimulam a diferenciação de cels T CD4 aux virgens para cada subgrupo Th2 das cels efetoras, que secretam as citocinas IL-4 e IL-5
> IL-4 estimula a produção de IgE, a qual se liga ao receptor Fce de osinófilos e mastócitos
> IL-5 estimula o desenvolvimento e a ativação dos eosinófilos
- As respostas imunológicas adaptativas aos parasitas tbm podem contribuir para a lesão tecidual
-Alguns parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com desenvolvimento conconmitante de fibrosee
- A fibrose resulta em obstrução linfática e linfedema grave