16 MECANISMO DE RESPOSTA IMUNE ÀS INFECÇÕES

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MECANISMO DE RESPOSTA IMUNE ÀS INFECÇÕES
A resposta imunológica mais eficiente a um determinado microrganismo varia com o tipo de patógeno e a estratégia microbiana para sua patogênese. 
Já que vírus, bactérias, parasitas e fungos utilizam diferentes estratégias para se instalar no hospedeiro, uma resposta imunológica eficaz para cada classe é diferente. Todavia, há alguns aspectos em comum.
IMUNIDADE AOS VÍRUS
Todos os vírus são patógenos intracelulares obrigatórios. Como tal, eles só conseguem existir e se reproduzir no interior das células que infectam. 
Muitos vírus desenvolveram mecanismos bastante sofisticados de invasão celular, replicação e evasão do sistema imunológico. 
As defesas do hospedeiro contra infecções virais buscam inicialmente diminuir a replicação viral e, a seguir, erradicar a infecção. 
A resposta antiviral pode ser complexa, pois diversos fatores influenciam o resultado da interação patógeno-hospedeiro, incluindo a porta de entrada, o sítio de ligação, aspectos da patogênese do vírus infectante, indução de citocinas, resposta em anticorpo e imunidade mediada por células. 
Um importante mecanismo de defesa imediata é a produção de diferentes tipos de interferons, incluindo IFN-αpelos leucócitos, IFN-β pelos fibroblastos e IFN-γ pelas células T e NK. Os interferons são proteínas antivirais produzidas por diferentes tipos de células do hospedeiro mamífero em resposta à infecção viral.
Eles funcionam como um dos primeiros mecanismos de proteção. IFN-α e IFN-β produzidos por células infectadas por vírus difundem-se para células adjacentes e ativam genes que interferem na replicação viral. Esses interferons também estimulam a produção de moléculas de classe I do MHC e proteínas de proteossomas, que aumentam a capacidade de as células infectadas com vírus apresentarem os peptídios virais às células T. 
O IFN-α e o IFN-β também ativam as células NK que reconhecem e destroem células infectadas por vírus, limitando assim a produção viral. As células NK, que são caracterizadas por sua capacidade de destruir in vitro determinadas células tumorais sem prévia sensibilização, constituem uma defesa celular imediata contra vírus. 
Posteriormente, no decorrer da infecção, quando os anticorpos contra os antígenos virais já estiverem disponíveis, as células NK poderão eliminar as células do hospedeiro, infectadas pelos vírus, por meio da ADCC. 
As células NK também produzem IFN-γ, um potente ativador da função do macrófago que auxilia o sistema imunológico a produzir uma resposta imunológica adaptativa. As proteínas do sistema complemento causam lesões no envelope de alguns vírus, o que pode oferecer algum grau de proteção contra determinadas infecções virais.
Apesar da atuação dos mecanismos de imunidade natural, que retardam e contêm parcialmente várias infecções virais, a infecção pode progredir, com replicação viral e lesões, desencadeando uma resposta imunológica adaptativa. 
A resposta humoral resulta na produção de anticorpos contra as proteínas virais. Alguns anticorpos, denominados anticorpos neutralizantes, podem impedir que os vírus invadam outras células. A IgG parece ser o anticorpo neutralizante mais eficaz contra os vírus. 
A opsonização representa uma convergência dos mecanismos da imunidade humoral e celular. A IgG, que se combina com antígenos virais na superfície das células infectadas do hospedeiro, através de sua região Fab, também se liga a receptores Fc presentes em diversos tipos celulares, incluindo células NK, macrófagos e células polimorfonucleares. Essas células podem assim fagocitar e/ou lesionar a célula infectada pelo vírus através da ADCC. 
Os anticorpos contra as proteínas virais podem impedir a infecção interferindo na ligação dos vírus às células do hospedeiro. A produção de IgA secretora pode proteger o hospedeiro prevenindo a infecção de células epiteliais nas superfícies mucosas. 
Os anticorpos também podem interferir na progressão da infecção viral aglutinando partículas virais, ativando o complemento na superfície viral e promovendo a fagocitose das partículas virais por macrófagos. A produção de uma resposta em anticorpo limita a disseminação do vírus e facilita a destruição das células infectadas pela ADCC. 
Em resumo, respostas eficazes em anticorpo contra vírus incluem a produção de anticorpos com as seguintes características:
· Neutralizar (ou impedir) a infectividade dos vírus por células suscetíveis do hospedeiro. 
· Fixar o complemento e promover lesões, nos vírions, mediadas pelo complemento. 
· Inibir as enzimas virais. 
· Promover a opsonização das partículas virais. 
· Promover a ADCC das células infectadas por vírus 
Diferentes tipos de anticorpos podem ser necessários para o controle de tipos específicos de infecções virais. Considerar as infecções com o vírus da influenza e do sarampo. A infecção do epitélio de trato respiratório pelo vírus influenza leva à produção do vírus nas células epiteliais e à disseminação do vírus nas células epiteliais adjacentes. 
Uma resposta imunológica suficiente e apropriada envolveria a ação de anticorpos na superfície epitelial. Esta ação poderia ser efetuada pela secreção local de IgA ou extravasamento local de IgG ou IgM. Por outro lado, doenças virais, como sarampo, se iniciam pela infecção do epitélio das mucosas (respiratória e intestinal, respectivamente), mas exibem seus efeitos patogênicos mais importantes após disseminarem-se pela via hematogênica para outros tecidos alvos. Neste caso, tanto os anticorpos presentes na superfície epitelial quanto os anticorpos circulantes poderiam proteger o organismo contra o vírus.
Contudo, uma vez que o vírus tenha se ligado à célula do hospedeiro, ele normalmente não é mais deslocado pelo anticorpo. Portanto, uma resposta eficaz em anticorpos é normalmente insuficiente para eliminar a infecção viral, principalmente quando o vírus já se instalou no interior das células do hospedeiro. 
A erradicação de uma infecção viral estabelecida requer normalmente uma eficiente resposta mediada por células. A resposta celular adaptativa resulta na produção de células T CD4+ e TCD8+ específicas que são essenciais para a eliminação da infecção viral. Acredita-se que as células T CD4+ estejam intimamente envolvidas na geração de respostas eficazes em anticorpos facilitando a mudança de isotipo do anticorpo e a maturação da afinidade. 
As células T CD4+ também produzem importantes citocinas que estimulam as respostas inflamatórias nos sítios da infecção viral e ainda ativam as funções dos macrófagos. As células T CD8+ citotóxicas (CTLs) constituem a principal forma de células T efetoras contra os vírus. Elas são geradas no início da infecção viral e normalmente aparecem antes dos anticorpos neutralizantes. As células T CD8+ podem reconhecer antígenos virais no contexto das moléculas de classe I do MHC e, a seguir, eliminar as células que abrigam os vírus. 
Já que as moléculas de classe I do MHC são expressas pela grande maioria dos tipos celulares no hospedeiro, as células T CD8+ podem reconhecer diversos tipos de células infectadas e, desta forma, representam um componente decisivo da resposta adaptativa do hospedeiro contra infecções virais. 
Todavia, para alguns vírus não citopáticos, como o da hepatite B, as células T CD8+ podem ser responsáveis por lesões aos tecidos. Infecções crônicas por hepatite B resultam em uma inflamação persistente e danos às células hepáticas, resultando em fibrose que pode progredir até a falência do órgão.
Resumindo, os mecanismos da imunidade natural interferem na infecção viral através da produção de IFNs e destruição das células infectadas pela ação de células NK. Essas defesas iniciais ganham tempo até que sejam geradas respostas imunológicas adaptativas patógeno-específicas poderosas. As respostas imunológicas adaptativas produzem anticorpos neutralizantes, que reduzem o número de partículas virais e CTLs, que destroem as células infectadas. A presença de anticorpos neutralizantes teria então a função de proteger o hospedeiro contra exposiçõessubsequentes pelo mesmo vírus.
IMUNIDADE ÀS BACTÉRIAS
A proteção do hospedeiro contra patógenos bacterianos é feita por inúmeros mecanismos que incluem tanto a imunidade humoral quanto a mediada por células. As defesas antibacterianas incluem a lise bacteriana, via anticorpo e complemento, opsonização e fagocitose, com eliminação da bactéria fagocitada, pelo fígado, baço e outros componentes do sistema reticuloendotelial. 
As bactérias e seus produtos são internalizados pelas APCs, tais como macrófagos e células dendríticas, e processados para a apresentação do antígeno às células T. Os peptídios resultantes desses processamentos são apresentados às células T CD4+ no contexto das moléculas de classe II do podem reconhecer antígenos virais no contexto das moléculas de classe I do MHC e, a seguir, eliminar as células que abrigam os vírus. 
Já que as moléculas de classe I do MHC são expressas pela grande maioria dos tipos celulares no hospedeiro, as células T CD8+ podem reconhecer diversos tipos de células infectadas e, desta forma, representam um componente decisivo da resposta adaptativa do hospedeiro contra infecções virais. 
Todavia, para alguns vírus não citopáticos, como o da hepatite B, as células T CD8+ podem ser responsáveis por lesões aos tecidos. Infecções crônicas por hepatite B resultam em uma inflamação persistente e danos às células hepáticas, resultando em fibrose que pode progredir até a falência do órgão. 
O hospedeiro responde com as células T produzindo citocinas que ativam macrófagos e facilitam o recrutamento de outras células inflamatórias. A eficácia relativa dos vários mecanismos imunológicos depende do tipo de bactéria e das propriedades de sua superfície celular. Patógenos bacterianos podem ser basicamente divididos em quatro classes — Gram-positivas, Gram-negativas, micobactérias e espiroquetas — dependendo da composição de sua parede e membrana celular.
Algumas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas têm cápsulas polissacarídicas. Acredita-se que essa adaptação evolutiva surgiu como um mecanismo de defesa, já que bactérias encapsuladas são resistentes à fagocitose. Entretanto, conforme já foi esclarecido, quando esses patógenos bacterianos produzem uma resposta em anticorpos opsonizantes anticápsula, as bactérias são prontamente fagocitadas. 
Outra distinção importante entre os patógenos bacterianos é o fato de serem patógenos intracelulares ou extracelulares. Patógenos bacterianos intracelulares residem no interior de células e são parcialmente protegidos de todas as armas imunológicas de defesa do hospedeiro. Patógenos bacterianos extracelulares são encontrados fora das células. 
Em geral, a imunidade humoral é bastante importante na proteção contra bactérias extracelulares, enquanto a imunidade celular é o mecanismo imunológico primário para o controle e erradicação de bactérias intracelulares. Acredita-se que as recém-descobertas células T TH17exerçam um papel fundamental nestes mecanismos de defesa do hospedeiro. 
BACTÉRIAS GRAM-POSITIVAS:
As bactérias Gram-positivas dispõem de uma parede celular espessa e eletrondensa composta por um peptidoglicano complexo e apresentando ligações cruzadas, o que permite que essas bactérias retenham o corante cristal violeta (daí o nome de Gram-positiva). 
Além de uma camada espessa de peptidoglicano, a parede celular das bactérias Gram-positivas contém ácidos teicoicos, carboidratos e proteínas. Os ácidos teicoicos são imunogênicos e constituem determinantes antigênicos importantes das bactérias Gram-positivas. Esse tipo de parede celular dá às bactérias Gram-positivas uma camada espessa de proteção que as torna resistentes à lise pelo sistema complemento. 
As defesas contra bactérias Gram-positivas incluem a produção de opsoninas e células fagocíticas, como neutrófilos e macrófagos, que as ingerem e destroem. A opsonização e a fagocitose envolvem a ação de IgG e IgM, sozinhas ou em conjunto com C3b. A via alternativa do complemento pode ser ativada diretamente pela parede celular das bactérias Gram-positivas, resultando na deposição de opsoninas do complemento em sua superfície celular e na produção de mediadores da resposta inflamatória. 
Embora o sistema complemento não lise diretamente as bactérias Gram-positivas, ele produz opsoninas e mediadores inflamatórios que são decisivos para a defesa do hospedeiro.
BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS: 
As bactérias Gram-positivas e Gram-negativas têm diferenças importantes na estrutura das paredes celulares. As bactérias Gram-negativas não retêm o corante cristal violeta e contam com uma estrutura de parede celular em camadas, composta por membranas interna e externa separadas por uma fina camada de peptidoglicano no espaço periplasmático. 
A membrana externa das bactérias Gram-negativas contém LPS, que é também conhecido como endotoxina. A porção polissacarídica do LPS tem determinantes antigênicos que lhe conferem especificidade antigênica. 
Diversas espécies de bactérias Gram-negativas possuem variantes com diferentes estruturas de LPS, que podem ser identificadas sorologicamente como sorotipos. O LPS é altamente tóxico para os seres humanos e pode levar ao colapso cardiovascular, hipotensão e choque. 
A via alternativa do complemento pode ser ativada diretamente pelo LPS, encontrado na parede celular das bactérias Gram-negativas, ou pela atuação da cápsula polissacarídica dessas bactérias sobre o C3. A ativação da via alternativa leva à produção de moléculas quimiotáticas, C3a e C5a, e da opsonina C3b, que pode desencadear a ação bacteriolítica pelo complexo de ataque à membrana C5C9. 
Diferentemente das bactérias Gram-positivas, que são imunes à lise mediada pelo complemento devido a uma espessa camada de peptidoglicano, as bactérias Gram-negativas podem ser lisadas diretamente pelo sistema complemento. As defesas contra bactérias Gram-negativas incluem o sistema complemento, os anticorpos específicos e as células fagocíticas.
MICOBACTÉRIAS:
As micobactérias possuem paredes celulares diferentes das bactérias Gram-positivas e negativas. A parede celular das micobactérias é caracterizada pela presença de grande quantidade de lipídios, o que torna a bactéria difícil de ser corada. 
Uma propriedade microbiológica diagnóstica importante da parede celular das micobactérias é a acidorresistência, ou seja, a retenção de certos corantes após tratamento com ácido. As micobactérias são de crescimento lento e sua superfície é hidrofóbica, o que faz com que elas aglomerem-se. 
Os componentes da parede celular das micobactérias provocam fortes respostas imunológicas durante a infecção, incluindo reações DTH que constituem a base do teste tuberculínico. As reações de hipersensibilidade às proteínas mico-bacterianas podem estar envolvidas na patogênese da infecção dessas bactérias. 
As micobactérias induzem fortes respostas em anticorpos, mas o papel protetor da imunidade humoral é incerto. Os principais mecanismos de defesa contra micobactérias são os macrófagos e a imunidade mediada por células.
ESPIROQUETAS: 
Os espiroquetas, microrganismos finos e helicoidais, incluem os agentes etiológicos da sífilis (Treponema pallidum) e da doença de Lyme (Borrelia burgdorferi). 
Diferentemente de bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e micobactérias, os espiroquetas não têm parede celular. Em vez disso, eles dispõem de uma fina membrana externa que tem poucas proteínas. Os espiroquetas são finos e frágeis, o que requer técnicas especiais para que seja possível sua visualização ao microscópio, como a microscopia de campo escuro e imunofluorescência. 
Dentre as defesas importantes do organismo contra os espiroquetas estão o sistema complemento, os anticorpos específicos e a imunidade mediada por células.
IMUNIDADE AOS PARASITAS
Os parasitas são um grupo diversificado de patógenos complexos que incluem os helmintos multicelulares e os protozoários unicelulares. Diversos parasitas possuem uma variedade de estágios tissulares que podem diferir na localização celular e composição antigênica, o que torna a tarefa dosistema imunológico mais difícil. 
Devido à diversidade dos parasitas, é difícil generalizar os mecanismos de defesa do hospedeiro, que os protegem contra as doenças parasíticas. Contudo, é claro que tanto os mecanismos de defesa natural quanto adaptativa são decisivos para a proteção contra essas infecções.
PROTOZOÁRIOS: 
Os protozoários podem existir em uma forma metabolicamente ativa, chamada trofozoíta, ou como uma forma tissular inativa, conhecida como cisto. Dentre as doenças causadas por protozoários estão a amebíase, malária, leishmaniose, tripanossomíase e toxoplasmose. 
As defesas do hospedeiro contra os protozoários incluem tanto mecanismos de defesa natural e adaptativa quanto mecanismos celulares, todavia sua importância pode variar de acordo com o patógeno envolvido. 
Alguns protozoários parasitas, como os tripanossomas, são capazes de ativar o sistema complemento pela via alternativa. A ativação do complemento aliada à fagocitose por neutrófilos e macrófagos, membros da imunidade natural, fornece ao hospedeiro importantes linhas de defesas contra muitos parasitas. 
Para algumas infecções por protozoários — como amebíase, malária e tripanossomíase — a imunidade humoral na forma de anticorpos mostrou mediar proteção contra tais infecções. Contudo, para outras infecções — como leishma-niose e toxoplasmose — a imunidade celular possui maior importância. 
HELMINTOS: 
Ao contrário dos protozoários patogênicos, os vermes multicelulares, chamados helmintos, são patógenos macroscópicos que podem variar de 1 a 10 metros de comprimento. Devido ao seu grande tamanho, que ocasiona problemas singulares para as defesas do hospedeiro, o controle das infecções por helmintos necessita de uma complexa rede de interação entre os tecidos e as respostas imunológicas. 
Os helmintos são notórios por causar infecções crônicas que podem provocar intensas respostas imunológicas contra os antígenos do verme. Há concordância geral de que os componentes da imunidade inata, como eosinófilos e mastócitos, constituem importantes células efetoras contra os helmintos, mas em vários aspectos a resposta do hospedeiro permanece obscura. 
Acredita-se que a IgE específica para os antígenos dos helmintos seja importante para a defesa do hospedeiro, através da sensibilização de eosinófilos para a ADCC (ver Fig. 14.8). 
Infecções por helmintos são normalmente acompanhadas por um aumento de eosinófilos sanguíneos e de níveis séricos de IgE.
IMUNIDADE AOS FUNGOS
Os patógenos fúngicos são eucariotos que tendem a causar infecções sérias em indivíduos com imunidade deficiente. Os fungos causam danos ao tecido pela liberação de enzimas proteolíticas, induzindo respostas inflamatórias. 
O fungo patogênico mais comum é a C. albicans. Este microrganismo é normalmente encontrado como comensal sem representar perigo ao organismo, contudo ele pode causar doença quando os mecanismos normais de defesa estão comprometidos, como na ruptura da pele, resultante de cateteres endovenosos ou cirurgias. 
Outro grupo de risco para doenças sérias, relacionadas à C. albicans, é constituído por pessoas com depleção transitória de neutrófilos, resultante de quimioterapia. O fato de os principais casos de infecções graves por Candida necessitarem de ruptura da pele ou depleção de neutrófilos sugere que os mecanismos da defesa natural são altamente responsáveis pela prevenção de doenças fúngicas sistêmicas. 
Entretanto, pacientes com infecções avançadas por HIV sofrem de candidíase nas mucosas, realçando a importância da imunidade mediada por células na proteção contra esse microrganismo nas superfícies mucosas.
Outros fungos, como Histoplasma capsulatum e Cryptococcus neoformans, são adquiridos do meio ambiente pela inalação em regiões onde o microrganismo existe no solo. O Cryptococcus neoformans possui uma cápsula polissacarídica necessária para a virulência. 
Estudos de prevalência de indivíduos assintomáticos em tais regiões mostraram uma alta incidência de infecção com baixa incidência de doenças, evidenciada por respostas em anticorpos ou teste cutâneo positivo. Nesses casos, provavelmente a aquisição inicial do microrganismo resultou em uma resposta imunológica adaptativa que conseguiu controlar a infecção. 
Alguns fungos, como o H. capsulatum, conseguem sobreviver no interior de macrófagos e atuam como patógenos intracelulares. Acredita-se que a linhagem de células TH T CD4+ 17 da célula desempenhe um importante papel na defesa do hospedeiro contra infecções fúngicas intracelulares. As paredes celulares dos fungos, compostas por polissa-carídios com ligações cruzadas, diferem das paredes das bactérias. 
As células fúngicas são geralmente resistentes à lise pelo sistema complemento. A resposta do hospedeiro às infecções fúngicas inclui tanto imunidade humoral quanto celular. Acredita-se que a primeira forma de defesa do hospedeiro contra fungos patogênicos seja a imunidade mediada por células. A necessidade da função intacta das células T é evidente pela predisposição de pacientes com AIDS para desenvolver infecções potencialmente fatais com fungos como o H. capsulatum e o C. neoformans. 
Historicamente, a imunidade mediada por anticorpos não era considerada importante contra infecções fúngicas, contudo, recentemente, diversos anticorpos monoclonais protetores contra C. albicans e C. neoformans têm sido descritos. Logo, é provável que tanto a imunidade celular quanto a humoral contribuam para a proteção contra os fungos.
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