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An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. 333 ▲ EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais* Neurofibromatosis: chronological history and current issues DOI: http://dx.doi.org/10.1590/abd1806-4841.20132125 Resumo: A neurofibromatose, descrita inicialmente em 1882 por Von Recklinghausen, é uma doença genética caracterizada por uma anormalidade neuroectodérmica e por manifestações clínicas de envolvimento sistêmico e progressivo, que acometem principalmente a pele, o sistema nervoso, ossos, olhos e eventualmente outros órgãos, podendo apresentar uma grande diversidade de manifestações que variam de indivíduo para indivíduo. Diante da riqueza de informações encontradas a respeito da neurofibromatose, buscamos apresentá-la sob diversos aspec- tos, organizando os conhecimentos a respeito dessa doença. Na primeira parte desse trabalho, apresentamos um histórico cronológico, relatando a evolução dessa doença desde os primórdios das publicações a ela referentes até o momento do término desse trabalho, dando ênfase aos fatos relevantes ao seu conhecimento e que possam ser utilizados por aqueles que pretendam pesquisar a respeito dessa afecção. Na segunda parte, apresentamos uma atualização sobre os diversos aspectos que compõem essa doença. Palavras-chave: Genes da neurofibromatose 1; Neurofibromatose 1; Neurofibromatoses Abstract: Neurofibromatosis, which was first described in 1882 by Von Recklinghausen, is a genetic disease cha- racterized by a neuroectodermal abnormality and by clinical manifestations of systemic and progressive invol- vement which mainly affect the skin, nervous system, bones, eyes and possibly other organs. The disease may manifest in several ways and it can vary from individual to individual. Given the wealth of information about neurofibromatosis, we attempted to present this information in different ways. In the first part of this work, we present a chronological history, which describes the evolution of the disease since the early publications about the disorder until the conclusion of this work, focusing on relevant aspects which can be used by those wishing to investigate this disease. In the second part, we present an update on the various aspects that constitute this disease. Keywords: Genes, neurofibromatosis 1; Neurofibromatoses; Neurofibromatosis 1 Recebido em 12.09.2012. Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 29.10.2012. * Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP) – São José do Rio Preto (SP), Brasil. Suporte Financeiro: Nenhum. / Financial Support: None. Conflito Interesses: Nenhum. / Conflict of Interests: None. 1 Professor-emérito - Chefe da disciplina de Dermatologia e do Serviço de Dermatologia do Hospital de Base da Faculdade Estadual de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP) – São José do Rio Preto (SP), Brasil. 2 Livre-docente – Professora-adjunta do Departamento de Biologia Molecular/ Unidade de Pesquisa em Genética e Biologia Molecular da Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (UPGEM-FAMERP) – São José do Rio Preto (SP), Brasil. 3 Graduanda em Medicina - Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP) – São José do Rio Preto (SP), Brasil. ©2013 by Anais Brasileiros de Dermatologia PRIMEIRA PARTE HISTÓRICO DA NEUROFIBROMATOSE: RELATO CRONOLÓGICO Nos séculos XIII e XVI surgem, na literatura, os casos mais antigos, descritos por Madigan, Schaw e Masello em “Neurofibromatosis in 13th Century and Report of NF-like Case - Monstrorum History”- in Neurofibromatosis, vol.1 e 2, 1988.1,2 João Roberto Antônio1 Lívia Arroyo Trídico3 Eny Maria Goloni-Bertollo2 An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. 334 Antonio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA 1785 - Mark Akensidi apresenta relatos maiores refe-• rentes a um paciente apelidado de homem-verruga (“wart man”), com nódulos cutâneos, manchas nas pernas, escaras, prurido e uma enorme cabeça.3 1803 - Odier introduz o termo neuroma para descrever• enfaticamente o envolvimento nervoso do tumor.4 1830 - Schwann descreve o predomínio das células• da bainha do nervo nos neurofibromas.5 1847 - Virchow relata neuromas em vários membros• de uma mesma família e, em 1863, divide os tumo- res dos nervos periféricos em neuromas verdadeiros (que conteriam elementos nervosos) e falsos (origi- nários do tecido conjuntivo da bainha dos nervos).4 1849 - Robert Smith relata dois casos de pacientes• com neuromas, semelhantes àqueles descritos pos- teriormente por von Recklinghausen, em 1882.6 1870 - Genersick publica considerações de um caso de• múltiplos neuromas associados a lesões cutâneas e vis- cerais (nos rins, ureteres e estômago) e cifoescoliose.7 1873 - Von Michel, pela primeira vez, reporta um• paciente com glioma óptico.5 1878 - Gerhardt relata, pela primeira vez, o envolvi-• mento do trato urinário em portadores de neurofi- bromas generalizados.5 1880 - Marchand e, em 1881, Weischselbaum, dois• patologistas, relatam tumores das suprarrenais asso- ciados a pigmentações sugestivas de portadores de neurofibromas (NF).8 Weischselbaum baseia-se na autópsia de um paciente de 76 anos de idade, com múltiplos neuromas, encontrando um ganglioneuro- ma na suprarrenal e interpreta este tumor como pro- duto do crescimento de tecidos embrionários.8 1882 - Friederich Daniel von Recklinghausen reco-• nhece a NF como entidade nosológica ao descrever dois casos de neurofibromatose múltipla, um dos quais foi à necrópsia. Postula que os tumores ao longo dos grandes nervos periféricos e também os falsos neuromas da pele provinham do tecido con- juntivo da bainha dos nervos e dos plexos nervosos, particularmente do perinervo e do endonervo; tam- bém descreve áreas pigmentadas na pele, mas, apa- rentemente, não inclui as manchas “café com leite” como parte da doença; frisa que raramente tumores de sistema nervoso central são acompanhados das manifestações cutâneas. Nenhum dos pacientes tinha manifestações neurológicas, exceto baixo nível de inteligência.4 1884 - Sir Frederick Treves relata, com grandes deta-• lhes, a vida de seu paciente Joseph Carey. Merrick, então com 22 anos de idade, com deformi-• dades cutâneas e ósseas, é cruelmente apresentado em circos, cognominado “homem elefante”, e teve diagnosticada, erroneamente, por décadas, uma forma atípica de NF. Isso foi tema do livro e do filme “The Elephant Man”, que narra a sofrida história de um homem disforme, de aspecto repugnante, porém inteligente, carente de amor e de afetividade. Atualmente, ficou evidente que ele não tinha NF, mas, sim, a Síndrome Proteus. Esse triste fato estig- matizou a NF com a figura do chamado “homem elefante”.9 1892 - Hamilton, em seu livro “Lectures on Tumors• from a Clinical Standpoint”, 2nd ed. Detroit G.S.Davis, publica a primeira ilustração sobre NF.5 1896 – Marie & Barnard e Chauffard foram os pio-• neiros em indicar a pigmentação macular como um sinal além do neurofibroma.10 1900 - Thomson salienta o caráter hereditário da• NF.5 1901 - Adrian descreve a transmissão hereditária da• NF em 20% dos casos por ele pesquisados.5 1909 - Suzuki foi o primeiro a apontar a associação• entre NF e feocromocitoma.5 1910 - Verocay sugere o nome de neurinoma a esses• tumores nervosos e postula sua origem a partir de células indiferenciadas (neuroectodérmicas), capa- zes de dar origem aos vários tipos de tumores da doença de von Recklinghausen.11 1911- Greggio publica a presença de grande número• de mastócitos nos neurofibromas.12 1916 - Henshen identifica a alta incidência de neuro-• mas bilaterais no nervo acústico como parte da doença.5 1917 - Cushing estabelece meningiomas múltiplos e• neuromas bilaterais no nervo acústico como compo- nentes da NF.5 1918 - Preiser e Davenport estabelecem que a doen-• ça não é ligada ao sexo e que obedece à leide Mendel como um caráter dominante.4 1924 - Brooks e Lehman classificam, pela primeira vez,• as alterações esqueléticas na literatura americana.5 1924 - Harrison identifica a origem das células de• Schwann na crista neural.5 1931 - Hosoi, com base em dados da literatura, cal-• cula a incidência de degeneração maligna em cerca de 13% dos casos publicados e tabula princípios para o tratamento cirúrgico da NF: 1. A excisão par- cial do neurofibroma pode estimular sua maligniza- ção; 2. Após completa excisão de um neurofibrossar- coma, outro neurofibroma pode tornar-se maligno; 3. Após cirurgia, recorrências locais ou regionais são comuns e 4. Metástases à distância são raras.13 1933 - Pohl relata, pela primeira vez, um paciente• com meningocele torácica e NF.5 1937 - Lisch descreve outra manifestação clínica da NF:• nódulos na superfície da íris, tipo elevações de aspec- to gelatinoso e de forma arredondada, caracteristica- mente numerosos, de natureza hamartomatosas, variando em coloração, de transparente ao amarelo ou marrom, bilaterais e bem definidos. Merecidamente, An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais 335 recebem o seu nome: nódulos de Lisch.3 1937 - Ducroquet (apud Klatte et al., 1976) associa,• como primeiro relato, a pseudoartrose por ele encon- trada em nove dentre onze pacientes com NF. 14 1940 - Davis estabelece o glioma óptico como parte• da doença.5 1940 - Reubi e Feyrter reconhecem uma relação dire-• ta entre NF e lesão vascular como uma tendência proliferativa de tecidos não nervosos ou um desen- volvimento blastomatoso dos vasos próprios dos nervos. De acordo com Reubi, a lesão vascular resul- taria, então, de uma proliferação geral de tecidos não nervosos, enquanto Feyrter acreditava que ela representava um desenvolvimento blastomatoso dos vasos próprios dos nervos. Mais recentemente, investigações ultraestruturais sugeriram que a lesão vascular pode ser devido, em parte, a uma displasia mesodérmica (Greene et al., 1974). 15,16 1952 - Glenn et al. descrevem uma paciente com NF e• hipertensão arterial e coartação da aorta abdominal.17 1959 - Szabo reconhece, microscopicamente, os grâ-• nulos gigantes pigmentados nos melanócitos como uma característica da doença.5 1963 - Israel-Asselain e Devies identificam altera-• ções císticas e fibrose pulmonar como parte da doença.5 1963 - Russel e Rubenstein observam que dois tipos• morfológicos de neoplasias, neurofibroma e schwannoma, podem ser encontrados juntos (fundi- dos) em uma única e grande massa, e que cada um dos componentes pode mostrar evidência histológi- ca de malignidade.18 1965 - Halpern e Currarino enfatizam a estenose• renal como causa de hipertensão em NF.19 1967 – Rosman e Pearce identificam alterações da• arquitetura cortical associadas à deficiência mental em pacientes com NF.20 1972 - Brasfield e Das Gupta, em 110 pacientes, iden-• tificam 29% de transformação maligna para tumores da bainha nervosa e 15% para tumores epiteliais, e encontram igual distribuição entre os sexos.21 Outros autores haviam, anteriormente, observado maior incidência no sexo masculino (Preiser e Davenport, 1918, e Canale et al., 1972).4 1972 - Bricaire et al. apontam que o mérito de se ter• dado atenção à associação entre acromegalia e NF pertence, inequivocamente, a De Castro (1934), ao descrever um caso de um homem de 33 anos com múltiplos neurofibromas cutâneos (aproximadamen- te 67 tumores), deformidades acromegálicas da face e mãos e escoliose evidente. A suspeita de um tumor cerebral teve como bases as queixas de dores de cabe- ça associadas à glicosúria, distúrbios oculares com atrofia óptica bilateral e radiografia evidenciando sela túrcica alargada em todas as direções. A necróp- sia confirmou a existência de um tumor de hipófise formando saliência dentro da cavidade craniana.8 1972 - Chaves et al. estudam os dermatóglifos nos• dedos de dois pacientes, encontrando padrão de alça em 90% (alça cubital em 50% e alça radial em 40%) e 10% padrão de arco. Comparando-se ao padrão do controle normal, referem o predomínio da alça radial seguida pela de arco, mas não con- cluem por julgarem muito pequeno o número de pacientes em estudo.22 1974 - Schenkein et al. identificam atividade estimu-• ladora de crescimento nervoso no soro de pacientes com a enfermidade.5 1976 - Isaacson estuda a concentração e a distribui-• ção dos mastócitos em 132 casos de tumores benig- nos derivados da bainha nervosa e verifica que, com raras exceções, os neurofibromas são caracterizados por uma alta concentração de mastócitos difusa- mente distribuídos.23 1977 - Jurecka et al. apontam, histopatologicamente,• que os núcleos de mastócitos representam, aproxi- madamente, 5% de todos os núcleos presentes nos neurofibromas.24 1980 - Gholam et al. apontam a experiência na tera-• pêutica do glaucoma congênito da NF, que é o mesmo daquela usada para os outros tipos de glau- comas congênitos, porém com pior prognóstico. Ressaltam que o glaucoma congênito foi primeira- mente relatado como uma complicação da NF, dois anos após von Recklinghausen estabelecê-la como entidade nosológica.25 1982 - Riccardi classifica a NF em oito tipos com• designações, características clínicas e padrões de herança.26 1986- Carey et al. propõem que a NF seja classifica-• da em apenas cinco tipos, com base nas característi- cas clínicas distintas e nas implicações genéticas para o paciente.27 1987- Riccardi sugere que a liberação de substâncias• dos mastócitos contribui para o crescimento do tumor e da sintomatologia associada e que a utiliza- ção de medicamentos que bloqueiem essa secreção pode retardar esse crescimento. 28 1987 - Barker et al. e Seizinger et al. mapeiam o gene da• NF-1 na região pericentromérica do cromossomo 17.29,30 1988 – O National Institute of Health (NIH) estabelece• critérios de diagnósticos para NF.31 1989 - Collins et al., Diehel et al., Fountain et al.,• O’connell et al. e Stephens et al. determinam a região em que o gene NF1 está localizado, no braço longo do cromossomo 17. 32-36 1990 - Cawthon et al., Viskochil et al. e Wallace et al.• mapeiam o gene em 17q11.2 e efetuam estudos que facilitam o desenvolvimento do isolamento, clona- gem e caracterização do gene.37,38,39 An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. 1990 - Rouleau et al. e Wolf et al. localizam o gene• NF2 na banda q.1.2 do cromossomo 22 e presumem que ele atua como um gene supressor.40,41 1993 - Rouleau et al. e Trofatter et al. clonam o gene NF2.42,43• 1993 - Legius et al. e Andersen et al. concluem que o• NF é um gene supressor.44,45 1994 - Collins et al., em estudos mais específicos,• mapeiam mais precisamente o gene NF1 em 17q11.2.46 1994 - Goloni- Bertollo, Antônio JR et al., em artigo• de revisão sobre avaliação genético-clínica em NF, quanto à expressividade e à heterogeneidade nesta doença, destacam que há, pelo menos, três níveis de variação: a expressividade temporal, características clínicas• progressivas; a expressividade individual, altamente variável em• suas manifestações de um indivíduo para outro e a heterogeneidade genética ou fisiopatológica,• extensas diferenças entre as manifestações de alguns pacientes ou familiares. Concluíram mostrando a importância de um diag-• nóstico mais específico nos diferentes tipos que compreendem categorias com características genéti- co-clínicas semelhantes.47 1994 - Goloni-Bertollo, em tese de doutorado, avalia alte-• rações citogenéticas e clínicas em pacientes com NF.48 1994 - Huson classifica as características clínicas da• NF em “major”, “minor” e complicações associadas, com base nos critérios diagnósticos do National Institute of Health (1988).49 1996 - Valerio, em dissertação de mestrado, propõe• uma classificação psicossocial de NF.50 1998- Cnossem et al. relatam que os sinais menores• da NF1 mostram-se úteis em prever o diagnóstico da doença em crianças menores de 6 anos com crité- rios diagnósticos insuficientes.51 1998 - Cnossem et al. encontram uma associação• entre os problemas comportamentais de crianças com NF1 e a presença de complicações da doença, relatando que estes problemas poderiam ser conse- quências das complicações.52 1998 - Kaste e Pivnik descrevem alterações ósseas na• morfologia orbital de pacientes com NF1. As mais comuns foram: aumento do diâmetro transorbital e da distância interorbital, características que contri- buem para a presença de hipertelorismo nestes pacientes.53 1998 - Howell et al. indicam que a terapia de reposi-• ção do hormônio do crescimento em pacientes por- tadores de NF1, e com evidência bioquímica da defi- ciência deste hormônio, resultou em moderado aumento da estatura nesses indivíduos.54 1998 - Machado, em dissertação de mestrado, reali-• za avaliação clínica, citogenética e molecular em pacientes portadores de NF.55 1999 - Nielsen et al. concluem que a transformação• maligna da NF1 está associada à perda de expressão da proteína p16, que é secundária à deleção do gene CDKN2A/p16, sugerindo que a inativação deste gene ocorre durante a transformação maligna dos neurofibromas.56 1999 - Teixeira, em dissertação de mestrado, avalia• alterações oculares em pacientes com NF tipo 1.57 2000 - John et al. são os primeiros a caracterizar as• mutações tanto germinativas quanto somáticas em neurofibromas plexiformes de pacientes com NF1.58 2000 - Szudek, Birch e Friedman sugerem que a• macrocefalia e a baixa estatura são características que podem afetar todos os pacientes com NF1, não estando limitadas a subgrupos específicos.59 2000 - Ferner et al. afirmam que a tomografia por• emissão de pósitrons fluorodeoxyglucose (FDG PET) mostrou ser uma ferramenta auxiliar para determinar alterações malignas em neurofibromas plexiformes de pacientes com NF1.60 2000 - De Bella, Szudek e Friedman relatam que 46%• das crianças portadoras de NF1 falharam em preen- cher os critérios diagnósticos do National Institute of Health (NIH) com um ano de idade, porém 97% delas já se encaixavam neste critério aos oito anos e 100% delas aos 20 anos. Sugeriram, assim, a necessi- dade de modificar os critérios diagnósticos para crianças abaixo de oito anos.61 2001 - Rasmussen, Yang e Friedman concluem, ao• estudar o perfil da mortalidade na NF1, que os por- tadores da doença apresentam menor expectativa de vida em relação à população em geral. Além disso, tumores cerebrais e tumores de tecido conec- tivo e de partes moles são as causas de óbito mais frequentes nesses pacientes.62 2001 - Illes et al. observam que há uma diminuição• da densidade mineral óssea na coluna lombar de pacientes com NF1 e escoliose em comparação com a população normal.63 2001 - Antônio JR, em tese de doutorado com o tema:• “Estudo genético-clínico, avaliação quantitativa dos mastócitos e dos componentes da matriz extracelular em neurofibromas”, fundamentado no grande número de mastócitos presentes em neurofibromas e na possibilidade de contribuírem para o crescimento do tumor, considera a utilização de medicamentos cujo mecanismo de ação estabilize ou bloqueie a degranulação de mastócitos, de modo que possam evitar a liberação de histamina dos grânulos e que inibam o metabolismo do seu desenvolvimento.64 2002 - Mautner et al. mostram uma alta incidência de• desordens de hiperatividade e déficit de atenção em crianças com NF1, relatando uma associação entre 336 Antonio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. essas desordens e os problemas sociais e de aprendi- zado presentes nos portadores desta doença.65 2002 - Guillamo et al. concluem, em um estudo• retrospectivo, que o prognóstico de pacientes com NF1 associado a tumores no SNC depende da idade do paciente, da presença de sintomas relacionados ao tumor e de tumor extraóptico.66 2002 - Evans et al. estabelecem que pacientes com• NF1 possuem risco de 8 a 13% para o desenvolvi- mento de tumores malignos de nervo periférico ao longo de suas vidas.67 2002 - Singhal et al. observam que os gliomas ópticos• em pacientes com NF1 trazem risco para o desen- volvimento de tumor secundário do SNC.68 2003 - Ars et al. relatam que a presença de mutações• recorrentes do gene NF1 é comum em pacientes por- tadores de NF1.69 2003 - De Raedt et al. reportam que indivíduos por-• tadores da NF1, e com microdeleção no gene NF1, apresentam maior risco de desenvolver tumor maligno de nervo periférico do que indivíduos por- tadores da doença sem microdeleção neste gene.70 2003 - Cunha, Barboza e Fonseca relatam que a• maioria dos pacientes com NF1 apresenta receptores para o hormônio do crescimento (GH) nos neurofi- bromas localizados, sugerindo que o GH possa desempenhar algum papel no desenvolvimento desses neurofibromas.71 2004 - Ozerdem mostra que a angiogênese está ace-• lerada em pacientes com NF1 devido à hiperprolife- ração de pericytes e de células endoteliais nos tumo- res destes pacientes, podendo, inclusive, ser alvos potenciais terapêuticos para a NF1.72 2004 - Kuorilehto et al. estudam 26 mulheres porta-• doras de NF1 menopausadas, revelando que todas elas apresentavam osteoporose ou osteopenia.73 2004 - Mattocks et al. mostram que as mutações do• gene da neurofibromatose estão distribuídas ao longo da sequência de códigos do gene NF1 e não agrupa- das ao domínio relacionado à ativação da GTPase.74 2004 - Yang et al. indicam que a supressão do gene• NF1 também pode contribuir para a patogênese molecular da leucemia mieloide aguda, doença que apresenta maior risco de incidência nestes pacientes.75 2004 - Venturin et al. concluem que a presença de• dismorfismos, anormalidades cardíacas e retardo mental deve, quando presentes em pacientes com NF1, levantar suspeita de microdeleções envolven- do o gene NF1 e genes contíguos.76 2004 - Ferner et al. relatam que a neuropatia do neu-• rofibroma ocorre em cerca de 1,3% dos pacientes com NF1, podendo ser resultante da sinalização ina- propriada entre células de Schwann, fibroblastos e células perineurais.77 2004 - Muniz, em tese de doutorado, investiga lesões• ósseas de pacientes com NF para o diagnóstico de neurofibromatose.78 2005 - Tucker et al. concluem que a presença de• tumores malignos de nervos periféricos em pacien- tes com NF1 está fortemente associada à presença de neurofibromas internos (subcutâneos), sugerindo que pacientes com estes tumores benignos necessi- tam maior atenção quanto à malignidade.79 2005 - Johannessen et al. sugerem que a rapamicina• possa representar um tratamento viável para a NF1 por inibir o mTOR (mammalian target of rapamycin), que se encontra bastante ativado em células com deficiência do gene NF1. 80 2006 - De Schepper et al. observam que as manchas• “café com leite” apresentam maior número de mela- nócitos em pacientes com NF1 do que em indiví- duos sem a doença. 81 2006 - Page et al. descrevem que a NF1 causa vários• impactos na vida dos pacientes, porém o maior deles é o de aspecto emocional. Além disso, pacientes com lesões mais visíveis relataram maior prejuízo na qua- lidade de vida do que aqueles com lesões sutis.82 2006 - Levine et al. encontram deficiências acadêmi-• cas, leve diminuição do quociente de inteligência e maior preponderância aos déficits de atenção nos pacientes com NF1.83 2006 - Rubben, Bausch e Nikkels evidenciam, atra-• vés de técnica molecular de PCR, a inativação do gene da neurofibromatose em melanoma superficial de portador de NF1. Sugerem, assim, que a base genética da NF1 é responsável pelo melanoma neste paciente, recomendando a realização do screening de melanoma em pacientes NF1.84 2006 - Lim et al. concluem que os neurofibromas•superficiais apresentam características diferentes na ressonância magnética quando comparados aos neurofibromas profundos em pacientes com NF1. 85 2006 - Muniz et al. revisam a importância da realiza-• ção de radiografia e tomografia computadorizada em pacientes com NF1, portadores de alterações ósseas, a fim de identificar pacientes com maior risco de anormalidades ósseas debilitantes e iniciar o tratamento precocemente. 86 2007 - Yoshida et al. demonstram resultados positi-• vos no tratamento de lesões pigmentadas da NF1 realizado com a luz pulsada intensa (IPL-RF) e apli- cação tópica de pomada de vitamina D3.87 2007 - Hanemann, Hayward e Hilton relatam um caso• de paciente portadora de NF1 e com sintomas gas- trointestinais recorrentes que, ao ser submetida à lapa- rotomia, revelou, ao exame histopatológico, displasia do sistema nervoso entérico. Desta forma, os autores atribuíram os sintomas gastrointestinais em pacientes Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais 337 An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. com NF1 às anormalidades dos nervos entéricos.88 2007 - Stevenson et al. relatam que crianças e adoles-• centes com NF1 apresentam diminuição da densidade mineral óssea quando comparados à população geral, o que, consequentemente, pode predispor adultos com NF1 a desenvolver osteoporose e fraturas.89 2007 - Brems et al. descrevem uma desordem com• manifestações cutâneas (manchas “café com leite” e sardas axilares) e fenótipo semelhantes à NF1, porém com outro gene causador (SPRED1).90 2008 - Brunetti-pierre et al. demonstram que pacientes• com NF1 apresentam redução na massa óssea e que a coluna lombar é acometida de forma mais severa.91 2008 - Carrol e Ratner referem que a formação de• neurofibromas na NF1 está relacionada à sinalização de alguns tipos celulares e do fator de crescimento que agem em conjunto com a ausência da expressão de neurofibrina nas células de Schwann.92 2008 - Mc Keever et al. descrevem que as principais• complicações da NF1 em crianças abaixo de 16 anos são: dificuldade de aprendizado e malignidade (principalmente glioma óptico e tumores no SNC).93 2008 - Krab et al. mostram em seu estudo que o tra-• tamento de pacientes portadores de NF1 com sin- vastatina (inibidor da HMG-CoA redutase), no intuito de melhorar o desempenho cognitivo, não revelou melhoria alguma.94 2008 - Stevenson et al. demonstram que crianças por-• tadoras de NF1 apresentam maior excreção urinária de produtos da degradação do colágeno, refletindo um aumento na reabsorção óssea e contribuindo para o remodelamento ósseo anormal e defeitos esqueléticos presentes nesta doença.95 2009 - Boley et al. sugerem que a exposição à radia-• ção UV exerce um efeito na patogênese dos nódulos de Lisch que, associado à haploinsuficiência do gene NF1, é suficiente e necessário para a formação des- tes nódulos em pacientes portadores de NF1.96 2009 - Brems et al. demonstram que a presença de• tumores glômicos em pacientes com NF1 é secundá- ria à inativação bi-alélica do gene NF1 e que a perda de função da neurofibrina é fundamental para sua patogênese.97 2010 - Boyd et al. concluem que as manchas “café• com leite” em pacientes com NF1 apresentam varia- ções de pigmentação, não apenas entre os pacientes, mas também em um único indivíduo, e que esta variação não está relacionada à exposição solar.98 2010 - Turbyville et al. descobrem que a molécula• Schweinfurthin A (SA) inibe o crescimento de célu- las tumorais de pacientes com NF1.99 2010 - Johnson et al. identificam atrasos na proficiên-• cia motora de crianças portadoras de NF1.100 2011 - Kolanczyk et al. estabelecem o gene Mia (mela-• noma-inhibitory activity/cd-rap) como um potencial biomarcador tumoral em pacientes com NF1, podendo ser utilizado no seguimento da doença e na monitorização terapêutica.101 2011 - Duong et al. estudam a mortalidade em pacien-• tes com NF1 na França, estabelecendo uma taxa de mortalidade maior do que na população geral e apontando o câncer como causa predominante.102 2011 - Sbidian et al. demonstram que pacientes com• neurofibroma subcutâneo são um fenótipo de alto risco para o desenvolvimento de neurofibromas internos com tendência à transformação em tumores malignos. Além disso, estão associados à presença de neuropatia.103 2011 - Pasmant et al. confirmam que pacientes com• microdeleção no gene NF1 têm incidência aumenta- da de déficit de aprendizagem e dismorfismo facial quando comparados aos pacientes com mutação intragênica deste gene.104 2012 - Upadhyaya et al. estudam o número de cópias• gênicas por microarray em pacientes com NF1 e revelam a associação de genes da via Rho-GTPase no processo de tumorigênese associada à NF.105 2012 - Kantaputra et al. identificam uma nova muta-• ção no gene NF1, c.4821delA, que resulta em trunca- mento da proteína neurofibromina.106 2012 - Chaudhary et al. mostram a eficiência da tera-• pia metronômica em tumores relacionados à NF, quando a quimioterapia não funciona.107 2012 - Gong et al. apontam a expressão reduzida do• microRNA miR-204 como novo biomarcador para tumores em NF1.108 SEGUNDA PARTE DEFINIÇÃO A neurofibromatose (NF), doença descrita em 1882 por Friedrich Daniel von Recklinghausen, é uma anormalidade neuroectodérmica, constituída por um conjunto de condições com manifestações clínicas que comprometem pele, sistema nervoso, ossos, olhos e outros locais. O quadro clínico manifesta-se sob diver- sas formas em cada paciente, mesmo dentro de uma mesma família de afetados, apresentando expressivi- dade altamente variável. EPIDEMIOLOGIA A NF tipo 1, mais frequente na população, apre- senta incidência estimada em um caso em cada 3.000 habitantes, atinge todas as raças e ambos os sexos, sendo que metade dos casos possui história familiar, enquanto a outra metade surge como uma mutação nova.109,110 Acredita-se que pelo menos um milhão de pessoas no mundo sejam portadoras de NF.111 A NF é uma doença autossômica dominante, con- siderada uma das afecções hereditárias mais frequentes na espécie humana com este padrão de herança.112 338 Antonio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. ETIOPATOGENIA O gene responsável pela neurofibromatose tipo 1, designada NF1, está localizado no braço longo do cromossomo 17 em 17q11.2 e codifica uma proteína que possui 2.818 aminoácidos e massa molecular de 327 kDa (quilo Dalton), denominada neurofibromi- na.113,114 Esta é predominantemente expressa em neurô- nios, células de Schwann, oligodendrócitos e astróci- tos.115 Nordlund et al. detectaram a presença de neuro- fibromina em todas as partes do encéfalo, principal- mente em neurônios com projeções extensas, tais como as células piramidais e de Purkinje.116 Uma região central da neurofibrina é estrutural e funcionalmente homóloga às proteínas ativadoras da função GTPase (GAPs) de mamíferos, que acele- ram a hidrólise de proteína p21ras-GTP para p21ras- GDP, convertendo-a, deste modo, da forma ativa para a inativa. Esta região central, conhecida como NF1- GRD, estende-se por aproximadamente 360 aminoáci- dos, correspondendo aos exons 20-27a do gene.117 Os membros da família de proteínas p21ras são codificados pelos genes H-Ras, K-Ras e N-RAs, alter- nam-se entre o estado ativo (p21ras-GTP) e inativo (p21ras-GDP) e desempenham papel central na dife- renciação e no crescimento celular, realizando a trans- dução de sinais da membrana plasmática ao núcleo por meio de seus efetores.118 Mutações oncogênicas nos genes Ras ou inati- vação do NF1 favorecem o estado ativo (p21ras-GTP) e, consequentemente, resultam na estimulação perma- nente da cascata de sinais e no excesso de divisão celu- lar. A perda da neurofibromina, em uma variedade de tumores e em células de camundongos deficientes de NF1, está associada a níveis elevadosde p21ras-GTP e consequente ativação de seus efetores secundários.119 Tais achados e a presença frequente de neoplasias em pacientes com neurofibromatose tipo 1 ocorrem por- que o NF1 é um gene supressor de tumor e a neurofi- bromina participa do processo de tumorigênese pela inativação de ambos os alelos do gene.120 ASPECTOS CLÍNICOS Os sinais clínicos encontrados na NF1 podem ser resumidos do seguinte modo: na pele, os neurofi- bromas, as manchas “café com leite” (MCCL) e as sar- das axilares; nos olhos, os nódulos de Lisch e os glio- mas ópticos; no sistema nervoso central, os defeitos vasculares, os tumores cerebrais, a macrocefalia e as consequentes dificuldades de aprendizagem, o retar- do mental, a cefaleia e a epilepsia; nos ossos, a escolio- se, o peito escavado, os tumores paraespinhais, a pseudoartrose, os genos valgo e varo e, finalmente, os outros sinais como os problemas da fala, puberdade precoce ou atrasada, hipertensão arterial, neurofibro- mas intestinais e distúrbios da função, ocasionados por neurofibromas plexiformes.64 As manifestações dermatológicas da NF1, clas- sicamente, caracterizam-se pela presença clínica de neurofibromas e MCCL distribuídas de maneira variá- vel pelo tegumento cutâneo (Figura 1).121 As MCCL são máculas acastanhadas que ocor- rem em 95% dos pacientes com NF1, frequentemente precedem os tumores cutâneos e podem estar presen- tes ao nascimento, ou aparecem mais tardiamente, aumentando em número e tamanho durante a primei- ra década de vida, especialmente nos primeiros dois anos (Figura 2).122,123 Embora poucas MCCL possam existir em pes- soas sem NF, a presença de mais de seis manchas maiores que 0,5 cm de diâmetro antes da puberdade ou maiores que 1,5 cm de diâmetro após a puberdade é sugestiva de NF.123 Sua presença nas regiões axilares, constituindo as chamadas efélides ou sardas axilares, é considerada patognomônica desta doença (Figura 3).124 Um outro tipo de mancha hiperpigmentada ocorre sobre toda a extensão dos neurofibromas plexi- formes, que apresentam colorações mais escuras do que as MCCL.125 FIGURA 1: MCCL e neurofibromas característicos da NF em paciente do Centro de Pesquisa e Atendimento em Neurofibromatose (CEPAN) - Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP) FIGURA 2: MCCL presentes desde o nascimento em criança do CEPAN – FAMERP Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais 339 An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. Os neurofibromas solitários ou múltiplos são tumores displásicos, formados por processos axonais, células de Schwann, fibroblastos, células perineurais e mastócitos.126 Apresentam textura amolecida, podem ser semiglobosos ou pediculados, da cor da pele ou violáceos e variam tanto em número – sendo escassos e únicos ou cobrindo o corpo por completo - quanto em tamanho – desde puntiforme até massas de cinco ou mais centímetros de diâmetro (Figuras 4 e 5). Em geral, são assintomáticos, mas podem ser prurigino- sos, dolorosos e sensíveis ao tato.121 Os neurofibromas localizam-se ao longo dos nervos, principalmente nos tecidos subcutâneos (Figura 6). Em certos casos, acompanham todo o traje- to de um nervo, atingindo grandes extensões, sendo denominados neurofibromas plexiformes (Figura 7). 127 Assim, considera-se que existam quatro tipos de neurofibromas: neurofibromas cutâneos superfi- ciais, moles e botonosos; neurofibromas subcutâneos – mais profundos, na derme adjacente aos nervos sub- cutâneos com envolvimento direto das raízes e traje- tos dos nervos, e que frequentemente são acompanha- dos de dores localizadas; neurofibromas nodulares plexiformes – formam extensa rede no subcutâneo e neurofibromas plexiformes difusos – que comprome- tem todas as camadas da pele, podendo penetrar pro- fundamente nos músculos, atingir os ossos e, confor- me a localização, as vísceras também.3,101 Em casuística por nós estudada, constituída por 55 indivíduos pertencentes a 35 famílias, todos apre- sentavam manchas “café com leite”, mas havia grande variabilidade interindividual. A grande maioria apre- sentava as MCCL disseminadas por todo o corpo e de tamanho pequeno, variando de 1 a 2 mm a 5 cm, e alguns apresentavam poucas MCCL, porém de maior tamanho.47 As sardas axilares mostravam-se presentes em 77,5% dos casos informativos. De cinco pacientes com neurofibromas plexiformes, quatro deles apresen- taram hiperpigmentação em toda a extensão do tumor. Das manifestações oftalmológicas, a mais impor- tante é o nódulo de Lisch, descrito em 1937 por K. Lisch. São lesões de natureza hamartomatosas, tipo ele- vações, de aspecto gelatinoso na superfície da íris e de formas arredondadas, variando em coloração de trans- parente ao amarelo ou marrom, bilaterais e bem defini- das.121 A presença de nódulos de Lisch é uma caracterís- tica que parece ser exclusiva da NF. São assintomáticos e têm somente significado diagnóstico.128 FIGURA 3: MCCL, sardas axilares e neurofibromas - Serviço de Dermatologia da FAMERP FIGURA 5: Neurofibromas de vários tamanhos em distribuição universal - Serviço de Dermatologia da FAMERP FIGURA 4: Neurofibromas em distribuição generali- zada e um plexiforme gigante em região sacral, cobrindo as nádegas - Serviço de Dermatologia da FAMERP 340 Antonio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA Quanto à macrocefalia, Gordon (1966) observou que, na maioria das crianças estudadas com NF, ocor- reram a macrocrania e a macrocefalia.129 Os exames de tomografia computadorizada apresentaram-se nor- mais, o que sugere aumento do tamanho do encéfalo proporcional ao tamanho craniano.130 No que se refere à baixa estatura, ela ocorre pelas alterações no desen- volvimento (distúrbio do crescimento) e nas estruturas ósseas, sendo que a escoliose é observada em quase metade dos pacientes e geralmente acomete a coluna dorsal inferior, comumente apresentando uma angula- ção pronunciada que pode vir acompanhada de cifose, especialmente mais pronunciada na coluna cervical.56,59 Segundo Muniz et al., também são frequentes cifose, cifoescoliose, anomalias da coluna cervical e erosão dos corpos vertebrais. (Figura 8). A pseudoar- trose dos ossos longos, proliferação óssea subperios- tal, neoplasias ósseas e meningocele intratorácica tam- bém ocorrem, sendo as deformidades de coluna e a pseudoartrose da tíbia os achados mais frequentes. Peito escavado e genos valgo e varo são descritos.86 As meningoceles intratorácicas, descritas em pacientes com NF, geralmente são assintomáticas e podem apresentar massas mediastinais posteriores na radiografia do tórax que, muitas vezes, são erronea- mente interpretadas como neurofibromas.131 São fre- quentemente encontradas no crânio lesões ósseas radioluscentes, arredondadas e irregulares, mais comu- mente vistas junto às suturas lambdoides esquerdas.132 As alterações em outros ossos ocorrem em menos de 10% dos casos. Estas alterações são as ero- sões do periósteo por neurofibromas ou em tecidos moles adjacentes; lesões císticas solitárias ou dentro do osso; transtornos do crescimento, tipo baixa estatu- ra ou, inclusive, gigantismo; aumento estriado da densidade dos ossos tubulares e afilamento e arquea- mento das costelas e dos ossos longos, podendo ocor- rer, em uma complicação da NF, como entidade noso- lógica à parte. Metade dos pacientes com pseudoar- trose manifesta outros sinais de NF.133 A malignização é a complicação mais séria na NF pelo desenvolvimento das neoplasias malignas, sendo a mais comum o neurofibrossarcoma ou schwannoma maligno134 (Figura 9). An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. FIGURA 7: Neurofibroma plexiforme – Serviço de Dermatologia da FAMERP FIGURA 6: A. Nódulos subcutâneos nos espaços intercostais, delimi- tados pela palpação e marcação com tinta preta. B. Visualização macroscópica destes nódulos subcutâneos no trajeto do nervo reti- rado cirurgicamenteA B Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais 341 FIGURA 8: Escoliose na parte inferior da coluna vertebral e MCCL na pele – Serviço de Dermatologia da FAMERP An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. CLASSIFICAÇÃO Riccardi (1982) classificou-a em oito tipos, cujas designações, características clínicas e padrões de herança estão relacionados na tabela 1.26 Pouco depois, Carey et al. (1986) propuseram que a NF fosse classificada em apenas cinco tipos, com base nas características clínicas distintas e nas implica- ções genéticas do paciente, assim resumidas: NF1- clás- sica, NF2- acústica, NF3- segmentar, NF4-MCCL fami- lial e NF5-NF com fenótipo Noonan. Este último tipo apresenta algumas características comuns à NF clássi- TABELA 1: Classificação da Neurofibromatose (Riccardi, 1982) Tipo Padrão de herança Características Clínicas Neurofibromatose (NF1) AD MCCL, neurofibromas, nódulos de Lisch, sardas axilares, alterações ósseas e neurológicas, neoplasias benignas e malignas Acústica (NF2) AD Neuromas acústico bilaterais, poucas MCCL e neurofibromas Mista (NF3) AD Combinação de 1 and 2 Variante (NF4) Desconhecido Variações nas MCCL, neurofibromas, neoplasias do SNC, nódulos de Lisch Segmental (NF5) Não herdável Neurofibromas segmentares e/ou MCCL MCCL Familial (NF6) Desconhecido MCCL Início tardio (NF7) Desconhecido Após a terceira década de vida, neurofibromas, poucas MCCL Não Especificada (NF8) Desconhecido sinais varáveis ca, como neurofibromas, MCCL, sardas axilares e nódulos de Lisch, e algumas características presentes na síndrome de Noonan, como ptose palpebral, hipo- plasia malar, fissuras palpebrais para baixo, hipertelo- rismo ocular, pescoço curto, implantação baixa dos cabelos na nuca, baixa estatura, cardiopatias, retardo mental e hipotonia. Este quadro sugere um novo tipo de NF, que foi denominado NF com fenótipo Noonan.13 O tipo mais comum é a NF1, que justifica mais de 90% de todos os casos, anteriormente conhecida como doença de von Recklinghausen, ou também NF periférica ou NF “usual”. Suas características são as manchas “café com leite”, neurofibromas múltiplos e nódulos de Lisch.135 As manifestações clínicas da neurofibromatose foram classificadas por Huson (1994) em “major”, “minor” e complicações associadas.49 As “major” são específicas de NF, aparecem na grande maioria dos afetados e são a base dos critérios diagnósticos do National Institute of Health (1988).31 São constituídas por MCCL, sardas axilares, neurofibromas periféricos e nódulos de Lisch. As “minor” são também específi- cas de NF e aparecem em alta frequência nos afetados, mas não são utilizadas como critérios diagnósticos. São definidas como “minor” as características macro- cefalia e baixa estatura. As complicações associadas são referidas como as demais características que envolvem o sistema nervoso, esquelético, genituriná- rio, endócrino, cardiovascular, respiratório, gastroin- testinal, hematopoiético e pele.48 DIAGNÓSTICO O diagnóstico da NF1 é basicamente clínico e os critérios para diagnosticar a doença foram estabelecidos FIGURA 9: A. Neurofibrossarcoma ou schwannoma maligno em nádega e membro inferior esquerdo B. Neurofibrossarcoma ou schwannoma maligno, comprometendo nádega e membro inferior esquerdo (vista dorsal) A B AD = autssômico dominante MCCL = manchas café com leite. 342 Antonio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. de uma forma mais completa em 1987, por ocasião da “National Institute Of Health Conference” em Bethesda, EUA.31,136 As conclusões a respeito estabeleceram que, para o diagnóstico da NF em sua forma clássica, é neces- sária a presença de, pelo menos, duas ou mais das seguintes características: seis ou mais MCCL, dois ou mais neurofibromas, pelo menos um neurofibroma ple- xiforme, sardas nas regiões axilares e inguinais, glioma óptico, dois ou mais hamartomas de íris (nódulos de Lisch), uma lesão óssea característica e recorrência fami- liar com pelo menos um parente de primeiro grau. PROGNÓSTICO Portadores de neurofibromatose apresentam uma taxa de mortalidade maior quando comparados à mortalidade da população-padrão. A maioria das mortes está relacionada às transformações malignas dos tumores. Em pacientes com NF1, a mortalidade é maior dos 10 aos 40 anos e tende a ser mais alta em mulheres do que em homens.102 TRATAMENTO Contínuas pesquisas das funções dos produtos gênicos de NF1 e NF2 possibilitaram uma melhora no diagnóstico e no acompanhamento de indivíduos afe- tados, porém, apesar dos avanços, nenhum tipo de tratamento médico está disponível para prevenir ou reverter as lesões características da neurofibromatose. Ao invés disso, o acompanhamento médico está cen- trado no aconselhamento genético e na detecção pre- coce das complicações que possam ser tratadas. Exérese de tumores cutâneos e tratamento clínico ou cirúrgico das lesões dos outros sistemas orgânicos acometidos pela enfermidade devem ser realizados. Fundamentado no grande número de mastóci- tos presentes em neurofibromas e na possibilidade de contribuírem para o crescimento do tumor, pode-se considerar a utilização de medicamentos cujo meca- nismo de ação estabilize ou bloqueie a degranulação de mastócitos, de modo que possa evitar a liberação de histamina dos grânulos e iniba o metabolismo do seu desenvolvimento.64 Com o uso desses medicamen- tos, foi observada melhora do prurido, da dor, da con- sistência do tumor e até diminuição do crescimento do tumor. Consequentemente, o uso desses medicamen- tos poderá, na prática clínica, dificultar o aparecimen- to do neurofibroma, bem como seu crescimento, prin- cipalmente em indivíduos diagnosticados precoce- mente. ❑ Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais 343 REFERÊNCIAS Madigan P, Shaw RV. Neurofibromatosis in 13th century Austria?1. Neurofibromatosis. 1988;1:339-41. Madigan P, Masello MJ. Report of neurofibromatosis - like case: Monstrorum2. Historia, 1642. Neurofibromatosis. 1988;2:53-6. Riccardi VM. Neurofibromatosis: phenotype natural history and pathogenesis. 2nd3. ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1992. p. 86; 498. Canale DJ, Bebin J. Von Recklinghausen disease of the nervous system. In: Vinken4. PJ, Bruyn GW, editors. Handbook of clinical neurology. Amsterdam: Holland Publishing Company; 1972. Vol. 14. p.132-62. Wander JV, Das Gupta TK. Neurofibromatosis. Curr Probl Surg. 1977;14:1-81.5. Smith RW Jr. The dermal oleastoses. Arch Dermatol. 1963;88:382-92.6. Schmitt J. Visceral aspects of the phakomatosis. In: Vinken PJ, Bruyn GW.7. Handbook of clinical neurology. Amsterdam: Holland Publishing Company; 1972. Vol. 14. p.668-91. Bricaire H, Fardeau M, Mazet PR. Endocrine disorders associated with the8. Phakomatosis. In: Vinken PJ, Bruyn GW, editors. Handbook of clinical neurology. Amsterdam: Holland Publishing Company; 1972. Vol. 14. p.731-44. Treves F. A case of congenital deformity. Trans Pathol Soc Lond. 1885;36:494-8.9. Murger A. Dermatological aspects of the phakomatosis. In: Vinken PJ, Bruyn GW, editors.10. Handbook of clinical neurology. Amsterdam: Holland Publishing Company; 1972. p.562-72. Verocay J. Zur kenntnis der neurofibrome. Beitr Pathol Anat Allg Pathol. 1910;48:1-69.11. Greggio H. Les cellules granuleuses (Mastzellen) dans les tissues normaux et dans12. certaines maladies churgicales. Arch Med Exp 1911;23:323. Hosoi K. Multiple neurofibromatosis (von Recklinghausen disease) with special13. reference to malignant transformation. Arch Surg. 1931;22:258-81. Klatte EC, Franken EA, Smith JA. The radiographic spectrum in neurofibromatosis.14. Semin Roentgenol. 1976;11:17-33. Reubi F. Les vaisseaux et les glands endocrine dans la neurofibromatoses: le syn-15. drome sympathicontonique dans la maladie de Recklinghausen. Schweiz Z Pathol Bacteriol. 1944;7:168-239.Greene JF Jr, Fitzwater JE, Burgess J. Arterial hipertension associated with neuro-16. fibromatosis. Am J Clin Pathol. 1974;62:481-7. Schurch W, Messerli FH, Genest J, Lefebure R, Roy P, Cartier P, et al. Arterial hiper-17. tension and neurofibromatosis: renal artery stenosis and coarctation of abdominal aorta. Cand Med Assoc J. 1975;113:879-85. Russel DS, Rubenstein IJ. Pathology of tumors of the nervous system. Baltimore:18. Willians and Wilkins Co.; 1963. Halpern M, Currarino G. Vascular lesion causing hypertension in neurofibromato-19. sis. N Engl J Med. 1965;273:248-52. Rosman NP, Pearce J. The brain in multiple neurofibromatosis (von20. Recklinghausen’s disease): a suggested neuropathological basis for the associa- ted mental defects. Brain. 1967;90:829-38. Brasfield JF, Das Gupta TK. Von Recklinghausen Disease: a clinicopathological21. study. Ann Surg. 1972;175: 86-104. Chaves C, Bieler J, Morettor R. Neurofibromatose de von Recklinghausen. Rev22. Med HSE. 1972;24:177-201. Isaacson P. Mast cells in benign nerve sheat tumours. J Pathol. 1976;119:193-6.23. Jurecka W, Lassmann H, Gebhart W. Classification of peripheral nerve sheath24. tumor. Arch Dermatol Res. 1977;258:100. Gholam AP, Sanders DR, Goldberg ME. The Phakomatosis. In: Albert DM, Jacobiec25. FA. Principles and practice of ophthalmology. Philadelphia: WB Saunders Company; 1980. p.1197-201. Riccardi VM. Neurofibromatosis: clinical heterogeneity. Curr Probl Cancer26. 1982;8:1-34. Carey JC, Baty BJ, Johnson JP, Morrison T, Skolnik M, Kivlin J. The genetic aspects27. of neurofibromatosis. Ann NY Acad Sci. 1986;486:45-6. Riccardi VM. Mast-cell stabilization to decrease neurofibroma growth. Preliminary28. experience with ketotifen. Arch Dermatol. 1987;123:1011-6. Barker DE, Wright K, Nguien K, Cannon L, Fain P, Goldgar D, et al. Gene for Von29. Recklinghausen neurofibromatosis is in the pericentric region of chromosome 17. Science. 1987;236:1100-2. Seizinger BR, Martuza RL, Gusella JF. Loss of genes on chromosome 22 in tumo-30. rigenesis of human acoustic neuroma. Nature. 1986;322:664-7. Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus31. Development Conference. Arch Neurol. 1988;45:575-8. Collins FS, O’connell P, Ponder BAJ, Seizinger BR. Progress towards identifying the32. neurofibromatosis (NF1) gene. Hum Genet Dis. 1989;5:217-21. Diehl SR, Boehnke M, Erickson RP, Ploughman LM, Seiler KA, Lieberman JL, et al.33. A refinated genetic maps of the region of chromosome 17 surrounding the von Recklinghausen neurofibromatosis (NF1) gene. Am J Human Genet. 1989;44:33-7. An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. Fountain JW, Wallace MR, Bruce MA, Seizinger BR, Menon AG, Gusella JF, et al.34. Physical mapping of a translocation breakpoint in neurofibromatosis. Science. 1989;224:1085-7. O’Connel P, Leach RJ, Ledbetter DH, Cawthon RM, Culter M, Eldridge JR, et al. Fine35. structure DNA mapping studies of the chromosomal region harboring the genetic defect in neurofibromatosis type I. Am J Hum Genet. 1989;44:51-7. Stephens K, Green P, Riccardi VM, Ng S, Rising M, Barker D, Darby JK, et al.36. Genetic analysis of eight loci tightly linked to neurofibromatosis 1. Am J Hum Genet. 1989;44:13-9. Cawthon RM, Weiss R, Xu GF, Viskochil D, Culver M, Stevens J, et al. A major neu-37. rofibromatosis type-1 gene: cDNA sequence, genomic structure, and point muta- tions. Cell. 1990;62:193-201. Viskochil D, Buchberg AM, Xu G, Cawthon RM, Stevens J, Wolff RK, et al. Deletion38. and a translocation interrupt a cloned gene at the neurofibromatosis type 1 locus. Cell. 1990;62:187-92. Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM, et al.39. Type-1 neurofibromatosis gene: identification of a large transcript desrupted in three NF1 patients. Science. 1990;249:181-6. Rouleau GA, Seizinger BR, Wertelecki W, Haines JL, Supermeau DW, Martuza RL,40. et al. Flanking markers bracket the neurofibromatosis type 2 (NF2) gene on chro- mosome 22. Am J Hum Genet. 1990;46:323-8. Wolf RK, Frazer KA, Jacker RK, Lanser MJ, Pitts LH, Cox DR. Analysis of chromo-41. some22 deletions in neurofibromatosis type 2-related tumors. Am J Hum Genet. 1992;51:478-85. Rouleau GA, Merel P, Lutchman M, Sanson M, Zucman J, Marineuau C, et al.42. Alteration a new gene encoding a putative membrane-organizing protein causes neuro-fibromatosis type 2. Nature. 1993;363:515-21. Trofatter JA, MacCollin MM, Rutter JL, Murrell JR, Duyao MP, Parry DM, et al. A43. novel moesin-, ezrin-, radixin-like gene is a candidate for the neurofibromatosis 2 tumor suppressor. Cell. 1993;72:791-800. Legius E, Descheemaeker MJ, Steyaert J, Spaepen A, Vlietinck R, Casaer P, et al.44. Neurofibromatosis type 1 in childhood: correlation of MRI findings with intelligen- ce. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1995;59:638-40. Andersen LB, Fountain JW, Gutmann DH, Tarlé SA, Glover TW, Dracopoli NC, et al.45. Mutation in the neurofibromatosis 1 gene in sporadic malignant melanoma cell lines. Nat Genet. 1993;3:118-21. Collins FS, O’connell P, Ponder BAJ, Seizinger BR. Progress towards identifying the46. neurofibromatosis (NF1) gene. Hum Genet Dis. 1989;5:217-21. Goloni-Bertollo EM, Antônio JR, Varella-Garcia M. Avaliação genético-clínico em47. neurofibromatose. An Bras Dermatol. 1994;69:311-22. Goloni-Bertollo EM. Estudo genético-clínico e citogenético em neurofibromatose.48. [tese]. São Paulo (SP): Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho; 1994. Huson SM. Neurofibromatosis: histological perspective, classification and diag-49. nostic criteria. 7. Neurofibromatosis 1: a clinical and genetic overview. In: Huson SM, Hughes RAC. The neurofibromatoses. A pathogenetic and clinical overview. Preface. London: Chapman & Hall; 1994. Valerio NI. Neurofibromatose: gravidade da doença do ponto de vista de observa-50. dores e estratégias de enfrentamento [dissertação]. São José do Rio Preto (SP): Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto; 1996. Cnossen MH, Moons KG, Garssen MP, Pasmans NM, de Goede-Bolder A,51. Niermeijer MF, et al. Minor disease features in neurofibromatosis type 1 (NF1) and their possible value in diagnosis of NF1 in children < or = 6 years and clinically suspected of having NF1. J Med Genet. 1998;35:624–7. Cnossen MH, de Goede-Bolder A, van den Broek KM, Waasdorp CM, Oranje AP,52. Stroink H, et al. A prospective 10 year follow up study of patients with neurofibro- matosis type 1. Arch Dis Child. 1998;78:408-12. Kaste SC, Pivnick EK. Bony orbital morphology in neurofibromatosis type 1 (NF1).53. J Med Genet. 1998;35:628–31. Howell SJ, Wilton P, Lindberg A, Shalet SM. Growth hormone replacement and the54. risk of malignancy in children with neurofibromatosis. J Pediatr. 1998;133:201-5. Machado LA. Avaliação clínica, citogenética e molecular em pacientes portadores55. de NF [dissertação]. São Paulo (SP): Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho; 1998. Nielsen GP, Stemmer-Rachamimov AO, Ino Y, Moller MB, Rosenberg AE, Louis DN.56. Malignant transformation of neurofibromas in neurofibromatosis 1 is associated with CDKN2A/p16 inactivation. Am J Pathol. 1999;155:1879-84. Teixeira MF. Alterações oculares em Neurofibromatose Tipo 1 (NF1) [dissertação].57. São José do Rio Preto (SP): Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto; 1999. John AM, Ruggieri M, Ferner R, Upadhyaya M.A search for evidence of somatic58. mutations in the NF1 gene. J Med Genet. 2000;37:44-9. Szudek J, Birch P, Friedman JM. Growth in North American white children with neu-59. rofibromatosis 1 (NF1). J Med Genet. 2000;37:933-8. Ferner RE, Lucas JD, O'Doherty MJ, Hughes RA, Smith MA, Cronin BF, et60. al.Evaluation of fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG PET) in the detection of malignant peripheral nerve sheath tumours arising from within ple- xiform neurofibromas in neurofibromatosis 1. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:353-7. DeBella K, SzudekJ, Friedman JM. Use of the national institutes of health criteria61. for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics. 2000;105:608-14. Rasmussen SA, Yang Q, Friedman JM. Mortality in neurofibromatosis 1: an analy-62. sis using U.S. death certificates. Am J Hum Genet. 2001;68:1110-8. Illés T, Halmai V, de Jonge T, Dubousset J.Decreased bone mineral density in neu-63. rofibromatosis-1 patients with spinal deformities. Osteoporos Int. 2001;12:823-7. Antonio JR. Neurofibromatose: estudo genético-clínico, avaliação quantitativa dos64. mastócitos e dos componentes da matriz extracelular em neurofibromas [tese]. São José do Rio Preto (SP): Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto; 2001. Mautner VF, Kluwe L, Thakker SD, Leark RA. Treatment of ADHD in neurofibroma-65. tosis type 1. Dev Med Child Neurol. 2002;44:164-70. Guillamo JS, Créange A, Kalifa C, Grill J, Rodriguez D, Doz F, et al.Prognostic fac-66. tors of CNS tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1): a retrospective study of 104 patients. Brain. 2003;126:152-60. Evans DG, Baser ME, McGaughran J, Sharif S, Howard E, Moran A. Malignant67. peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1. J Med Genet. 2002;39:311-4. Singhal S, Birch JM, Kerr B, Lashford L, Evans DGR. Neurofibromatosis type 1 and68. sporadic optic gliomas. Arch Dis Child. 2002;87:65-70. Ars E, Kruyer H, Morell M, Pros E, Serra E, Ravella A, et al. Recurrent mutations in69. the NF1 gene are common among neurofibromatosis type 1 patients. J Med Genet. 2003;40:e82. De Raedt T, Brems H, Wolkenstein P, Vidaud D, Pilotti S, Perrone F, et al. Elevated70. risk for MPNST in NF1 microdeletion patients. Am J Hum Genet. 2003;72:1288-92. Cunha KSG, Barboza EP, Da Fonseca EC. Identification of growth hormone recep-71. tor in localised neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1. J Clin Pathol. 2003;56:758-63. Ozerdem U. Targeting Neovascular Pericytes in Neurofibromatosis type 1.72. Angiogenesis. 2004;7:307-11. Kuorilehto T, Pöyhönen M, Bloigu R, Heikkinen J, Väänänen K, Peltonen J.73. Decreased bone mineral density and content in neurofibromatosis type 1: lowest local values are located in the load-carrying parts of the body. Osteoporos Int. 2005;16:928-36. Mattocks C, Baralle D, Tarpey P, ffrench-Constant C, Bobrow M, Whittaker J.74. Automated comparative sequence analysis identifies mutations in 89% of NF1 patients and confirms a mutation cluster in exons 11-17 distinct from the GAP rela- ted domain. J Med Genet. 2004;41:e48. Yang G, Khalaf W, van de Locht L, Jansen JH, Gao M, Thompson MA, et al.75. Transcriptional repression of the Neurofibromatosis-1 tumor suppressor by the t(8;21) fusion protein. Mol Cell Biol. 2005;25:5869-79. Venturin M, Guarnieri P, Natacci F, Stabile M, Tenconi R, Clementi M, et al. Mental76. retardation and cardiovascular malformations in NF1 microdeleted patients point to candidate genes in 17q11.2 J Med Genet. 2004;41:35-41. Ferner RE, Hughes RA, Hall SM, Upadhyaya M, Johnson MR. Neurofibromatous77. neuropathy in neurofibromatosis 1 (NF1). J Med Genet. 2004;41:837-41. Muniz MP. Lesões ósseas no diagnóstico de neurofibromatose [tese]. São José do78. Rio Preto (SP): Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto; 2004. Tucker T, Wolkenstein P, Revuz J, Zeller J, Friedman JM. Association between79. benign and malignant peripheral nerve sheath tumors in NF1. Neurology. 2005;65:205-11. Johannessen CM, Reczek EE, James MF, Brems H, Legius E, Cichowski K. The80. NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:8573-8. De Schepper S, Boucneau J, Vander Haeghen Y, Messiaen L, Naeyaert JM,81. Lambert J. Cafe-au-lait spots in neurofibromatosis type 1 and in healthy control individuals: hyperpigmentation of a different kind? Arch Dermatol Res. 2006;297:439-49. Page PZ, Page GP, Ecosse E, Korf BR, Leplege A, Wolkenstein P. Impact of neuro-82. fibromatosis 1 on Quality of Life: a cross-sectional study of 176 American cases. Am J Med Genet A. 2006;140:1893-8. Levine TM, Materek A, Abel J, O’Donnell M, Cutting LE. Cognitive profile of neuro-83. fibromatosis type 1. Semin Pediatr Neurol. 2006;13:8-20. Rübben A,Bausch B, and Nikkels A. Somatic deletion of the NF1 gene in a neuro-84. fibromatosis type 1-associated malignant melanoma demonstrated by digital PCR. Mol Cancer. 2006;5:36. Lim R, Jaramillo D, Poussaint TY, Chang Y, Korf B. Superficial neurofibroma: a85. lesion with unique MRI characteristics in patients with neurofibromatosis type 1. AJR Am J Roentgenol. 2005;184:962-8. Muniz MP, Ferraz F, Lopes JR, Souza AS, Zanusso SH, Bertelli ECP, Bertollo EMGi86. Neurofibromatosis type 1: clinical and radiological aspects. Rev Imagem. 2006; 28:87-96. Yoshida Y, Sato N, Furumura M, Nakayama J.Treatment of pigmented lesions of87. 344 Antonio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. neurofibromatosis 1 with intense pulsed-radio frequency in combination with topi- cal application of vitamin D3 ointment. J Dermatol. 2007;34:227-30. Hanemann CO, Hayward C, Hilton DA. Neurofibromatosis type 1 with involvement88. of the enteric nerves. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78:1163-4. Stevenson DA, Moyer-Mileur LJ, Murray M, Slater H, Sheng X, Carey JC, et al.89. Bone Mineral Density in Children and Adolescents with Neurofibromatosis Type 1. J Pediatr. 2007;150:83-8. Brems H, Chmara M, Sahbatou M, Denayer E, Taniguchi K, Kato R, et al. Germline90. loss-of-function mutations in SPRED1 cause a neurofibromatosis 1-like phenoty- pe. Nat Genet. 2007;39:1120-6. Brunetti-Pierri N, Doty SB, Hicks J, Phan K, Mendoza-Londono R, Blazo M, et al.91. Generalized metabolic bone disease in Neurofibromatosis type I. Molecular Genetics and Metabolism. 2008;94:105-11. Carroll and Nancy Ratner. How Does the Schwann Cell Lineage Form Tumors in92. NF1? Glia. 2008;56:1590-605. McKeever K, Shepherd CH, Crawford H, and Morrison PJ. An epidemiological, cli-93. nical and genetic survey of Neurofibromatosis type 1 in children under sixteen years of age. Ulster Med J. 2008;77:160-3. Krab LC, de Goede-Bolder A, Aarsen FK, Pluijm SM, Bouman MJ, van der Geest94. JN, et al. Effect of simvastatin on cognitive functioning in children with neurofibro- matosis type 1: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;300:287-94. Stevenson DA, Schwarz EL, Viskochil DH, Moyer-Mileur LJ, Murray M, Firth SD, et95. al. Evidence of Increased Bone Resorption in Neurofibromatosis Type 1 Using Urinary Pyridinium Crosslink Analysis. Pediatr Res. 2008;63:697-701. Boley S, Sloan JL, Pemov A, Stewart DR. A Quantitative assessment of the burden96. and distribution of Lisch nodules in adults with neurofibromatosis type 1. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50:5035-43. Brems H, Park C, Maertens O, Pemov A, Messiaen L, Upadhyaya M, et al. Glomus97. tumors in neurofibromatosis type 1: genetic, functional, and clinical evidence of a novel association. Cancer Res. 2009;69:7393-401. Boyd KP, Gao L, Feng R, Beasley M, Messiaen L, Korf BR, et al. Phenotypic varia-98. bility among café-au-lait macules in neurofibromatosis type 1. J Am Acad Dermatol. 2010;63:440-7. Turbyville TJ, Gürsel DB, Tuskan RG, Walrath JC, Lipschultz CA, Lockett SJ, et al.99. Schweinfurthin A selectively inhibits proliferation and Rho signaling in glioma and neurofibromatosis type 1 tumor cells in a NF1-GRD-dependent manner. Mol Cancer Ther. 2010;9:1234-43. Johnson BA, MacWilliams BA, Carey JC, Viskochil DH, D'Astous JL, Stevenson100. DA. Motor Proficiency in Children with Neurofibromatosis Type 1. Pediatr Phys Ther. 2010;22:344–8. Kolanczyk M, Mautner V, Kossler N, Nguyen R, Kühnisch J, Zemojtel T, et al. MIA101. is a potential biomarker for tumour load in neurofibromatosis type 1. BMC Med. 2011;9:82 Duong TA, Sbidian E, Valeyrie-Allanore L, Vialette C, Ferkal S, Hadj-Rabia S, et al.102. Mortality associated with neurofibromatosis 1: a cohort study of 1895patients in 1980-2006 in France. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:18. Sbidian E, Bastuji-Garin S, Valeyrie-Allanore L, Ferkal S, Lefaucheur JP, Drouet A,103. et al. At-risk phenotype of neurofibromatose-1 patients: a multicentre case-control study. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:51. Pasmant E, Masliah-Planchon J, Lévy P, Laurendeau I, Ortonne N, Parfait B, et al.104. Identification of genes potentially involved in the increased risk of malignancy in NF1-microdeleted patients. Mol Med. 2011;17:79-87. Upadhyaya M, Spurlock G, Thomas L, Thomas NS, Richards M, Mautner VF, et al.105. Microarray-based copy number analysis of neurofibromatosis type-1 (NF1)-asso- ciated malignant peripheral nerve sheath tumors reveals a role for Rho-GTPase pathway genes in NF1 tumorigenesis. Hum Mutat. 2012;33:763-76. Kantaputra PN, van den Ouweland A, Sangruchi T, Limwongse C. Severe plexiform106. facial neurofibromatosis, type 1 with underdeveloped eyes and a novel NF1 muta- tion. Am J Med Genet A. 2012;158A:1750-3. Chaudhary N, Borker A. Metronomic therapy for malignant peripheral nerve sheath107. tumor in neurofibromatosis type 1. Pediatr Blood Cancer. 2012;59:1317-9. Gong M, Ma J, Li M, Zhou M, Hock JM, Yu X. MicroRNA-204 critically regulates108. carcinogenesis in malignant peripheral nerve sheath tumors. Neuro Oncol. 2012;14:1007-17. Jett K, Friedman JM. Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genet109. Med. 2010;12:1-11. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL.110. Neurofibromatosis Type 1 Revisited. Pediatrics. 2009;123:124-33. Pulst SM. Prenatal diagnosis of the neurofibromatosis. Clin Perinatol.111. 1990;17:829-44. Ross KL. The neurofibromatosis. ENT J. 1992;71:512-8.112. Valero MC, Martín Y, Hernández-Imaz E, Marina Hernández A, Meleán G, Valero113. AM, et al. A hightly sensitive genetic protocol to detect NF1 mutations. J Mol Diagn. 2011;13:113-22. Declue JE, Cohen BD, Lowy DR. Identification and characterization of the neurofi-114. bromatosis type 1 protein product. Proc natl Acad Sc USA. 1991;88:9914-8. Daston MM, Scrable H, Nordlund M, Sturbaum AK, Nissen LM, Ratner N. The pro-115. tein product of neurofibromatosis type 1 gene is expressed at highest abundance in neurons, Scwann cells, and oligodendrocytes. Neuron. 1992;8:415-28. Norduland M, Gu X, Shipley MT, Ratner N. neurofibrin is enriched in the endoplas-116. mic reticulum of CNS neurons. J Neurosci. 1993;13:1588-600. Martin GA, Viskochil D, Bollag G, McCabe PC, Crosier WJ, Haubruck H, et al. The117. GAP-related domain of the neurofibromatosis type 1 gene product interacts with ras p21. Cell. 1990;63:843-9. Boguski MS, McCormick F. Proteins regulating Ras and its relatives. Nature.118. 1993;366:643-54. Trovó-Marqui AB, Tajara EH. Neurofibromin: a general Outlook. Clin Genet.119. 2006;70:1-13. Rasmussen SA, Friedman JM. NF1 Gene and neurofibromatosis 1. Am J120. Epidemiol. 2000;151:33-40. Tonsgard JH. Clinical manifestations and management of neurofibromatosis type121. 1. Semin Pediatr Neurol. 2006;13:2-7. Ferner RE. Neurofibromatosis 1. Eur J Hum Genet. 2007;15:131-8.122. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL.123. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics. 2009;123:124-33. Crowe FW, Schull WJ. Diagnostic importance of café-au-lait spot in neurofibroma-124. toses. Arch Intern Med. 1953;91:758-66. Riccardi VM. Pathophyology of neurofibromatosis. Dermatological insights into125. heterogeneity and pathogenesis. J Am Acad Dermatol. 1980;3:157-66. Zhu Y, Ghosh P, Charnay P, Burns DK, Parada LF. Neurofibromas in NF1: Schwann126. cell origin and role of tumor environment. Science. 2002;296:920-2. Aloi F, Massobrio R. Solitary plexiform neurofibroma. Dermatologica 1989;179:84-6.127. Lubs MLE, Bauer M.J, Formas ME, Djokic B. Lisch nodules in neurofibromatosis128. type 1. N Engl J Med. 1991;324:1264-6. Gordon RRS. Measurement of cranial capacity in children. Br J Radiol129. 1966;39:377. Holt JF, Kuhns LR. Macrocranium and macroencephaly in neurofibromatosis.130. Skeletal Radiol 1976;1:25-8. Sengpiel GW, Ruzicka FF, Lodnnel EA. Lateral intra thoracic meningocele.131. Radiology. 1968;50:515-20. Handa J, Kayama T, Shimizy Y, Yoneda S. Skull defect involving the lambdoid sutu-132. re in neurofibromatosis. Surg Neurol. 1975;3:119-21. Pitt MJ, Mosher JF, Edeiken J. Periosteum and abnormal bone in neurofibromato-133. sis. Radiology. 1972;103:143-6. Korf BR. Malignancy in neurofibromatosis type 1. Oncologist. 2000;5:477-85.134. Souza JF, Toledo LL, Ferreira MC, Rodrigues LO, Rezende NA. Neurofibromatosis135. type 1: more frequent and severe then usually thought. Rev Assoc Med Bras. 2009;55:394-9. Niimura M. Neurofibromatoses: in Dermatology Progress and Perspective. The pro-136. ceedings of the 18th World Congress of Dermatology. New York: The Parthenon Publishing Group Inc.; 1993. p.767-8. Como citar este artigo/How to cite this article: Antônio JR, Goloni-Bertollo EM, Trídico LA. Neurofibromatose: históri- co cronológico e aspectos atuais. An Bras Dermatol. 2013;88(3):333-47. ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA / MAILING ADDRESS: João Roberto Antônio Rua Silva Jardim, 3114 - Center 15010-060 - São José do Rio Preto - São Paulo Brasil E-mail: dr.joao@terra.com.br Neurofibromatose: histórico cronológico e aspectos atuais 345
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