# Farmácia - Imunologia 03 - Inflamação

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C A P Í T U L O 3 
INFLAMAÇÃO COMO MECANISMO DE RESISTÊNCIA NATURAL A AGENTES INFECCIOSOS 
INTRODUÇÃO 
No dia a dia, quando ocorre uma lesão tecidual, microrganismos presentes na superfície da pele 
ou mucosa, podem atravessar as barreiras de resistência natural externas (Capítulo 1). Quando o número 
destes microorganismos é pequeno, células residentes do local, tais como os macrófagos e os 
neutrófilos, podem fagocitá-los e eliminá-los, sem desencadear um processo inflamatório (Figura 1). No 
entanto, quando as células residentes não conseguem eliminar as partículas estranhas, modificações 
teciduais ocorrem e levam à passagem de células do sangue para os tecidos, onde ajudarão na 
eliminação dos invasores. A migração de células, a passagem de líquidos (edema) e o aumento da 
temperatura no local da entrada dos microorganismos caracterizam o processo inflamatório. 
As primeiras células que migram através do endotélio para o tecido infectado são neutrófilos 
(entre 4-12 horas) e posteriormente monócitos (entre 24-48h) que, ativados nos tecidos, tornam-se 
macrófagos (Figura 1). 
CAP. 3 - INFLAMAÇÃO COMO MECANISMO DE RESISTÊNCIA NATURAL A AGENTES INFECCIOSOS 
 
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Figura 1–Ativação das células no processo inflamatório 
Histamina 
TNF-αααα 
TNF-αααα 
IL-1 
IL-6 
IL-12 
IL-8 
TNF-αααα 
Bactérias 
Macrófago 
Mastócito 
Neutrófilo 
Monócito 
Linfócito T 
Eosinófilo 
Basófilo Hemácia 
NK 
Linfócito B 
Mucosa/Pele 
Endotélio 
Fatores quimiotáticos 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
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Se os macrófagos e os microorganismos entrarem nos capilares linfáticos presentes no tecido, 
dar-se-á a ativação dos linfonodos drenantes do local da infecção (Capítulo 9). 
A ativação dos linfonodos consiste na retenção do material estranho por células fagocíticas e 
proliferação de linfócitos T e B específicos. Estes linfócitos migrarão posteriormente para o local da 
infecção (48-96h), desencadeando mecanismos de imunidade adquirida, com a produção de anticorpos e 
linfócitos T com receptores específicos. 
Neste capítulo serão estudados os eventos que levam à migração dos neutrófilos e monócitos 
através do endotélio e o processo inflamatório inespecífico, sem a participação dos linfócitos que serão 
estudados posteriormente (Capítulos 8 e 9). 
O PROCESSO INFLAMATÓRIO E A MIGRAÇÃO CELULAR. 
Quando os agentes infecciosos entram num tecido lesionado, macrófagos ou neutrófilos 
presentes no local, começam a fagocitá-los (Figura 1). Macrófagos ativados durante este processo 
liberam citocinas, tais como o TNF-α (Fator de Necrose Tumoral-alfa), a IL-1, a IL-6, a IL-8 e a IL-12. 
Os macrófagos também produzem outros mediadores tais como as prostaglandinas (PGs), os 
leucotrienos (LTs), o fator de ativação das plaquetas (PAF) e o óxido nítrico (NO), este último 
responsável juntamente com a histamina (liberada pelos mastócitos teciduais), pelo aumento da 
permeabilidade vascular, propiciando o espaçamento entre as células endoteliais (Figura 1). 
O TNF-α, uma das primeiras citocinas produzida por macrófagos ativados, induz a produção 
de TNF-α por outras células tais como as células NK, fibroblastos e células endoteliais. A produção 
desta citocina pelo endotélio aumenta a viscosidade do sangue, permitindo que as células do sangue 
fluam mais lentamente neste local com posterior migração para o tecido (Figuras 1 e 2). 
CAP. 3 - INFLAMAÇÃO COMO MECANISMO DE RESISTÊNCIA NATURAL A AGENTES INFECCIOSOS 
 
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A migração celular ocorre em quatro etapas (Figura 2): 
™ A primeira etapa é mediada pelas selectinas, moléculas com afinidade por carboidratos. As 
células do endotélio, sob o efeito do TNF-α ou do lipopolissacarídeo (LPS) bacteriano, 
expressam selectina-E que se associa ao sialil-Lewis x (ligante de selectina E), expresso 
por neutrófilos, permitindo que estas células sofram um rolamento sobre o endotélio. Este 
tipo de associação é de fraca afinidade e propicia um tipo de adesão temporária entre o 
endotélio e a célula fazendo com que ela vá rolando sobre o endotélio (Figura 2A). 
™ A segunda etapa é mediada por moléculas com afinidade por proteínas, as integrinas. O 
TNF-α induz, na superfície do endotélio e do neutrófilo, moléculas proteícas, o ICAM-1 e 
o LFA-1, respectivamente. Estas moléculas são responsáveis pela adesão da maioria das 
células do sistema imune ao endotélio. A liberação da IL-8 pelos macrófagos propicia que 
esta quimiocina (citocina com atividade quimiotáctica), associada ao endotélio do vaso, 
aumente a afinidade de ligação entre o LFA-1 e o ICAM-1, porque os neutrófilos 
apresentam receptores para a IL-8 (Figura 2B). 
™ A terceira etapa consiste na passagem propriamente dita das células. As células aderidas 
ao endotélio, através destas interações, farão a diapedese ou o extravasamento para o 
tecido através de interação homóloga entre moléculas CD31, expressas pelo neutrófilo e 
pela célula endotelial (Figura 2B). 
™ A última etapa consiste na migração, dentro do tecido, das células provenientes do sangue. 
Quando as células chegam ao tecido, a migração ocorre de acordo com o gradiente de 
concentração dos fatores quimiotáticos, processo denominado quimiotaxia. Estes fatores 
quimiotáticos para neutrófilos são a IL-8, o leucotrieno B4 (LTB4), o PAF, peptídeos 
liberados pelos próprios agentes invasores e peptídeos oriundos da degradação tecidual. A 
migração de monócitos provavelmente envolve a ativação das mesmas moléculas de 
adesão mas as quimiocinas envolvidas são as MCP-1, 2 ou 3 (Proteína Quimiotáctica do 
Monócito) ou MIP-1α ou MIP-1β (Proteína Inibitória do Macrófago). 
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Figura 2 A. Rolamento dos Neutrófilos B. Diapedese e Migração Celular 
LFA-1 
IL-8 
ICAM-1 
CD31 
Tecido 
rIL-8 
Corrente sanguínea 
IL-8 
Endotélio 
Corrente sanguínea 
Selectina E 
Sialil-Lewis x 
(s-Le) 
Endotélio Tecido 
A. 
B. 
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OUTRAS ATIVIDADES DAS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS. 
Em baixas concentrações, o TNF-α têm atividade parácrina (ação sobre células vizinhas) e 
autócrina (sobre a própria célula secretora) e, além de aumentar a viscosidade do sangue e induzir a 
expressão de moléculas de adesão no endotélio (Selectina-E e ICAM-1) e nos neutrófilos (LFA-1), 
induz a produção de outras citocinas tais como a IL-1, a IL-6 e a IL-8. 
As funções da IL-1 são similares às do TNF-α em relação ao aumento da viscosidade do 
sangue e à indução da expressão de moléculas de adesão. No entanto, apesar destas duas citocinas 
apresentarem funções redundantes, existem diferenças na atividade de cada uma delas: enquanto que o 
TNF-α pode induzir uma coagulação intravascular disseminada, quando em altas concentrações séricas, 
o mesmo não é observado com o aumento da concentração da IL-1. Uma outra característica que estas 
duas citocinas apresentam em comum é o fato de serem pirógenos endógenos, ou seja, quando em 
concentrações séricas elevadas chegam ao centro de controle de temperatura no hipotálamo e aumentam 
a produção de PGE2 e, consequentemente, a temperatura corporal. Este aumento de temperatura, além 
de retardar a atividade bacteriana, aumenta a circulação sanguínea e a atividade dos linfócitos T, que 
são mais ativos à temperatura de 38oC. 
O TNF-α, a IL-1 e a IL-6, quando em altas concentrações, também ativam hepatócitos 
aumentando a síntese de proteinas séricas. O conjunto de proteínas séricas induzidas por estas citocinas 
constituem o que se denomina de resposta de fase aguda. 
A função precisa da resposta de fase aguda não é conhecida, noentanto, sugere-se que algumas 
proteínas atuam no aumento da opsonização (tipo de fagocitose – Capítulo 4) dos microorganismos 
enquanto que outras como as anti-proteases, protegem os tecidos contra injúrias, destruindo enzimas 
que degradam proteínas teciduais. A presença de proteínas próprias degradadas no tecido pode gerar 
respostas auto-imunes, em que moléculas próprias passam a ser reconhecidas como estranhas (Cap. 15). 
	INFLAMAÇÃO COMO MECANISMO DE RESISTÊNCIA NATURAL A AGENTES INFECCIOSOS
	INTRODUÇÃO
	Figura 1–Ativação das células no processo inflamatório
	O PROCESSO INFLAMATÓRIO E A MIGRAÇÃO CELULAR.
	Figura 2 A. Rolamento dos Neutrófilos B. Diapedese e Migração Celular
	OUTRAS ATIVIDADES DAS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS.