Introduçã1

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INTRODUÇÃO
Para começarmos o estudo da Farmacologia, precisamos compreender conceitos fundamentais, como: O que é saúde? O que é doença? O que são medicamentos?
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o conceito de saúde é amplo, pois não está ligado apenas à ausência de doença, e sim a uma relação perfeita entre o bem-estar físico, mental e social. Esta definição, descrita em 1947, foi bastante criticada, já que aponta para algo “inalcançável”. Cabe destacar que essa definição é válida até os dias de hoje, porém ainda é alvo de críticas e reflexões de muitos pesquisadores.
Atenção
O termo doença pode ser descrito como estado causado por uma afecção em um organismo, alterando seu bem-estar. O Ministério da Saúde traz esse conceito como uma alteração ou um desvio do estado de equilíbrio de um indivíduo com o meio ambiente, conceito este adotado em 1987.
O estudo dos medicamentos é importante para obter uma melhor compreensão da atuação das drogas dentro do organismo humano. Historicamente, os medicamentos foram originados de elementos da natureza e, até hoje, são recursos fundamentais na melhoria da qualidade de vida do indivíduo, seja trazendo a cura, seja amenizando a dor, seja para fins diagnósticos. Podemos dizer que o medicamento é uma das “pontes” que leva o nosso organismo da doença para a saúde.
MÓDULO 1
Descrever o histórico e a evolução da Farmacologia como ciência
HISTÓRICO DA FARMACOLOGIA
Séculos atrás, as doenças eram usualmente consideradas como possessões demoníacas ou resultantes da raiva dos deuses. Muitas vezes, para ajudar no combate aos sintomas, a população utilizava rituais religiosos e poções à base de ervas. O uso de substâncias químicas esteve, desde então, presente na sociedade, no intuito de aliviar a dor e o sofrimento físico.
Segundo a fala do famoso médico, alquimista, físico e astrólogo Paracelso, do século XVI:
“O que difere veneno de remédio é a dose”.
Quando estudamos a história dos medicamentos, nós nos confrontamos com um único profissional que era capaz de compreender os sintomas, diagnosticar as enfermidades e preparar formulações medicamentosas a fim de tratar o doente. Este profissional era médico e farmacêutico ao mesmo tempo.
A história da farmácia e dos medicamentos é bem descrita por Cláudio Galeno, médico e filósofo nascido em Pérgamo, antiga cidade grega, hoje território da Turquia.
Galeno criou uma coletânea (Corpus Galenus), na qual abrange o campo da Medicina, Filosofia, Matemática, Gramática e do Direito. Uma de suas principais obras é o De methodo medendi, escritos em 14 volumes, abordando a parte terapêutica. O médico ressaltava que a doença se iniciava a partir de uma desordem humoral ou até mesmo a partir de lesões do corpo. Ao compreender os sintomas do paciente, seria possível traçar um prognóstico e iniciar a terapêutica adequada para o quadro, objetivando o equilíbrio humoral.
A base terapêutica de Galeno era pautada em alguns fatores, como: personalidade do paciente, idade, raça e até mesmo o clima em que ele vivia. Ele acreditava que esse conjunto de fatores interferiam de alguma forma nos humores no corpo. Diante dessas respostas, era traçado qual medicamento seria ministrado ao paciente.
Saiba mais
O termo farmacologia vem do grego fármacon, que significa droga e logia, derivado de lógus, que significa estudo. Desta forma, a Farmacologia é um ramo da Farmácia que estuda como as substâncias químicas interagem com os sistemas biológicos.
No começo do século XIX, boa parte dos medicamentos eram de origem natural, independentemente de ser extraído de um vegetal, mineral ou animal, e, muitas vezes, de estrutura química e natureza desconhecidas, como a obtenção de morfina, derivada do ópio retirado do leite da papoula. Anos depois, com a descoberta da química orgânica, muitas drogas foram isoladas e identificadas, favorecendo a evolução da farmacologia moderna.
No século XX, novos fármacos foram desenvolvidos, muitos de origem sintética, e introduzidos no mercado, proporcionando aos pacientes uma possibilidade de cura para doenças ditas fatais e, frequentemente, de natureza infecciosa, como tuberculose, varíola e gripe espanhola.
Figura 1: Da papoula à morfina
Atualmente, boa parte dos medicamentos são produzidos em escala industrial, respeitando as boas práticas de fabricação e, desta forma, conseguiram alcançar um papel central na terapêutica.
Com o avanço da expectativa de vida e a necessidade no aumento da prevenção de doenças, os medicamentos se apresentam como um dos maiores responsáveis pelos gastos com saúde pública.
FARMACOLOGIA NO BRASIL
Fontes históricas relatam que, em 1549, partindo de Portugal, chegou ao Brasil o primeiro governador geral, Tomé de Souza, acompanhado de uma comitiva de, aproximadamente, mil pessoas. Nesse grupo, estava Diogo de Castro, um boticário, profissional responsável por manipular e produzir medicamentos na frente dos pacientes, de acordo com a farmacopeia e prescrição médica.
Ao chegar ao Brasil, Diogo de Castro encontrou uma comunidade indígena que utilizava raízes, folhas, flores e sementes para tratar seus doentes. Os portugueses vieram com o intuito de criar missões junto aos índios, mas, através desse trabalho, acabaram se dedicando ao aprendizado da manipulação de matérias-primas extraídas da natureza para a produção de remédios, como mostra a figura a seguir:
Figura: O contato com os índios fez dos jesuítas conhecedores de métodos curativos de origem indígena. Coleção Hariberto de Miranda Jordão
Com o avançar dos anos, várias boticas foram fundadas. Foram instaladas na Bahia, em Pernambuco (Olinda e Recife), no Maranhão, Rio de Janeiro e em São Paulo. A botica que ganhou destaque foi a da Bahia, pois se tornou um centro de distribuição.
A partir da primeira metade do século XIX, devido à necessidade crescente de medicamentos para os enfermos, a botica – onde eram pesquisadas e manipuladas fórmulas extemporâneas – deu lugar a outros dois novos tipos de estabelecimentos: a Farmácia e o Laboratório Industrial Farmacêutico. A partir daí, as preparações passaram a ser manipuladas em maiores quantidades e com melhores critérios de qualidade, já que as boticas não conseguiam abastecer os hospitais com regularidade.
REMÉDIO X MEDICAMENTO: DEFINIÇÕES E CLASSIFICAÇÃO
Todo medicamento possui valores agregados, são eles:
*Valor terapêutico;
*Valor preventivo;
*Ganhos em saúde, como melhoria da qualidade de vida; e
*Redução dos custos da doença.
Os medicamentos são produtos acabados que contêm o componente responsável pelo principal efeito, conhecido como princípio ativo ou fármaco, e seus adjuvantes farmacêuticos necessários para facilitar a administração. Podem ser manipulados no intuito de atender a um indivíduo. Seu preparado ocorre de maneira personalizada, para atender suas necessidades em formulações nas mais variadas formas farmacêuticas. Esses medicamentos são classificados em oficinais ou magistrais.
Embora os significados sejam bem próximos, os termos medicamento oficinal e magistral possuem definições distintas. Veja os conceitos:
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Medicamentos oficinais: são aqueles preparados diretamente em uma farmácia de manipulação de forma individualizada, e não pela indústria farmacêutica. Essa preparação é realizada a partir de formulações descritas no Formulário Nacional ou em Formulários Internacionais reconhecidos por órgãos fiscalizadores, como, por exemplo, a manipulação de uma solução de álcool iodado.
Medicamentos magistrais: são obtidos a partir de uma prescrição feita por um profissional habilitado. Neste caso, o prescritor deverá fornecer informações quanto à dosagem, composição, forma farmacêutica, posologia e ao modo de uso. A grande vantagem deste tipo de medicamento é que poderemos obter formulações que conservem o princípio ativo e resolva problemas de administração realizando alterações da formulação original. Podemos exemplificar como medicamentos magistrais as formulações polivitamínicas prescritas de forma individualizada por um endocrinologista.penicilina é um exemplo positivo dessa interação (a probenecida reduz a eliminação da penicilina, fazendo-a permanecer mais tempo em circulação). Entretanto, para outras interações, há o risco de efeitos tóxicos.​
De forma geral, pode-se pensar que a redução da concentração plasmática do fármaco se deve à sua distribuição, redistribuição e eliminação. ​
Em farmacocinética, a eliminação dos fármacos é descrita como depuração ou clearance (CL). ​
No nível mais simples, a depuração de um fármaco é um evento que prevê sua taxa de eliminação em relação à sua concentração (C). Por sua vez, um fármaco se retira do espaço intravascular, seja por distribui-se ao tecido, seja por eliminação, a concentração plasmática decresce. Observe atentamente as etapas nas imagens a seguir, que ilustram modelos de distribuição e eliminação dos fármacos.
Ao administrar por via intravenosa uma quantidade específica do fármaco, o mesmo se dispersa pela circulação sistêmica e para os compartimentos extravaculares. A eliminação e a distribuição definem a redução progressiva da quantidade do fármaco na circulação sistêmica.
A depuração é um evento que soma a eliminação do fármaco por todas as vias. A eliminação do fármaco, como assinalado anteriormente, envolve processos realizados no rim, no fígado, nos pulmões, no suor, no leite materno, entre outros. ​
A depuração total é o somatório da depuração em todas essas vias e expressa o volume de fluido biológico, como o sangue ou plasma, do qual o fármaco se livra por unidade de tempo. ​
É expressa em volume por tempo sobre por peso (ex: mL/min por Kg), onde CL é depuração ou taxa de eliminação.​
Para a maioria dos fármacos, a depuração é constante na faixa de concentração plasmática aferida em situações clínicas. Assim, a velocidade de eliminação é proporcional à concentração, logo: Taxa de eliminação = CL X C​
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OBSERVAÇÕES IMPORTANTES​
· Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de primeira ordem e pode ser calculada pela razão entre a dose e a ASC (CL=DOSE/ASC). Para poucos fármacos, ou quando a dose é excessiva para os que realizam a eliminação de primeira ordem, a eliminação é ou torna-se saturada, denominando-se eliminação passível de saturação. Caso o fluxo sanguíneo não limite a eliminação, a relação entre a velocidade de eliminação e a concentração será: ​
· A equação é semelhante a de Michaelis-Menten, que expressa cinética enzimática, onde Vmáx é a capacidade máxima de eliminação do fármaco, e Km é a concentração do fármaco em que a velocidade é 50% da máxima. Substâncias como o etanol e a aspirina obedecem a esse perfil de eliminação. Ao saturar a capacidade de eliminação, a concentração continua crescendo com o aumento da administração da droga. Não se pode utilizar a ASC no cálculo da depuração nesse perfil. 
· ​Outro parâmetro farmacocinético importante a ser considerado na eliminação dos fármacos é o tempo de meia-vida (t1/2), que se refere ao tempo necessário para se reduzir à metade a quantidade do fármaco no organismo. É definido através da seguinte equação:​​
Existem dois principais modelos para definir a distribuição e o decaimento da quantidade do fármaco na circulação. O modelo de um compartimento é mais simples e estabelece que o fármaco se distribui igualmente para os compartimentos corporais, como se todos fossem um só, comparado a um compartimento central. ​
Sendo assim, a verdadeira meia-vida terminal será maior do que a calculada pela equação, ou outros parâmetros podem se mostrar diferentes. Um exemplo de como considerar o modelo certo faz diferença, como mostramos a seguir.​
Objeto com interação.
Curva de Cp x tempo seguida de uma administração de fármaco IV (500mg) para um paciente de 70Kg.​
Neste painel a concentração foi medida após e em intervalos de 2 horas após a administração. Ao extrapolar a curva para concentração plasmática no tempo zero (Cp0), o gráfico sugere que o fármaco é eliminado a partir de um compartimento com um t1/2 de 4 horas. O volume de distribuição (V), calculado a partir da Cp0 medida, foi de 31,3 L, e o clearance, de 90 mL/min. ​
Curva de Cp x tempo seguida de uma administração de fármaco IV (500mg) para um paciente de 70Kg.​
Neste painel a amostragem antes de 2 horas indicou uma cinética multiexponencial. O t1/2 não modificou (4 h), entretanto o clearance foi de 84 mL/min, e Vd, de 26,8 L. Houve um erro de 10% na estimativa do clearance quando as duas horas iniciais foram ignoradas. ​
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA​
Efeito de esquema de doses repetidas​
A administração de doses repetidas de um fármaco é um evento mais comum do que a administração de uma única dose. A infusão contínua é um esquema de doses repetidas mais extremo. ​
Entende-se que a concentração plasmática aumenta até atingir uma concentração em estado de equilíbrio dinâmico, onde a velocidade de administração torna-se igual à velocidade de eliminação. ​
Perfil de variação da concentração plasmática esperada para um esquema de infusão contínua (A), injeções repetidas mais frequentes (B), injeções repetidas menos frequentes (C).​Fonte: Adaptado de RANG et al., 2003
A velocidade de eliminação, como já descrito acima, é igual ao CL (clearance) x C (concentração – nesse caso, a concentração no estado de equilíbrio dinâmico), logo:​
Um esquema de injeções repetidas possuiu um padrão mais oscilante, mas o princípio é o mesmo. De forma geral, quanto menores e mais frequentes as doses, mais próximo o perfil se parecerá com o da infusão contínua, e as oscilações serão menores, conforme o gráfico ao lado.​
O equilíbrio dinâmico é alcançado após quatro ou cinco tempos de meia-vida.​
Saiba mais
O alcance da concentração plasmática de equilíbrio é possível quando o fármaco apresenta uma cinética de eliminação de primeira ordem, o que gera uma taxa de eliminação proporcional à taxa de absorção, possibilitando o alcance desse equilíbrio. ​
Para fármacos com cinética de eliminação de ordem zero ou cinética de saturação, quando a taxa de eliminação não é proporcional ao aumento da concentração plasmática, o perfil de curva observado é diferente. ​
Objeto com interação.
Na cinética linear, a concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico é diretamente proporcional à dose.​
Comparação do perfil da curva de fármacos administradas via oral a cada 12 horas com cinética de primeira ordem (linear), onde o equilíbrio dinâmico é alcançado.​
Na cinética de saturação, um pequeno incremento na dose resulta em um efeito desproporcional sobre a concentração plasmática. ​
Comparação do perfil da curva de fármacos administradas via oral a cada 12 horas na cinética de saturação, onde o equilíbrio dinâmico é imprevisível. ​
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SOBRE DOSAGENS REPETIDAS​
Para um esquema de doses repetidas, tem-se, portanto, que os fármacos devem ser administrados de modo a manter uma concentração plasmática de equilíbrio, que gere o efeito esperado e seja segura. Cada dose deve ser suficiente para repor o fármaco eliminado na dose anterior. A dose a ser administrada a cada tomada, para manter essa concentração-alvo, é chamada de dose de manutenção. Uma vez que, no estado de equilíbrio, a taxa de “entrada” (administração) iguala-se à taxa de “saída” (eliminação) do fármaco no organismo, substituindo-se a concentração (C) pela concentração-alvo (C alvo) (que se espera ter) na equação da taxa de eliminação, temos que:​
Para vias de administração, onde a biodisponibilidade não é 100%, ou seja, Fao nível-alvo. Essa dose pode ser calculada da seguinte forma:​
VERIFICANDO O APRENDIZADO
Parte superior do formulário
1. A eliminação de fármacos pode ser realizada por vias principais (rim, fígado, pulmão – para fármacos administrados por essa via) ou por vias secundárias (leite materno, suor, lágrimas). Na depuração renal, três processos estão envolvidos. A respeito destes, pode-se dizer que:​
A filtração glomerular é possível para fármacos de grande tamanho que não conseguem ser secretados pelos carreadores tubulares.​
A secreção ativa no túbulo renal é determinada pela lipossolubilidade do fármaco, não importando seu caráter ácido ou básico.​
Sendo lipossolúvel, é garantida a eliminação do fármaco pela via renal, pois a probabilidade de reabsorção tubular é quase nula.​
A filtração glomerular e a secreção tubular garantem a inserção do fármaco no túbulo renal, mas é possível que ele não seja eliminado caso ocorra a reabsorção.​
Responder
Parte inferior do formulário
Comentário
Parte superior do formulário
2. Para se obter uma concentração plasmática de teofilina de 10mg/L para tratamento de asma brônquica – considerando CL 2,8L/h/70Kg, um paciente normal sob os demais aspectos –, de quanto deve ser a taxa de infusão desse fármaco? (Holford et al., 1993).​
50mg/h/70Kg.​
28mg/h/70Kg.​
15mg/h/70Kg.​
10mg/h/70Kg.​
Parte inferior do formulário
Tema 4 - Processos Farmacodinâmicos
MÓDULO 1
 Definir os princípios farmacodinâmicos com base
no conceito de receptores farmacológicos
RELAÇÃO DOS FÁRMACOS COM OS DIFERENTES RECEPTORES
Muitos receptores farmacológicos possuem estrutura proteica. Em geral, esses receptores têm uma função fisiológica específica, atendendo às necessidades já existentes nas células e nos tecidos. Em grande parte, eles são proteínas que atuam como receptores para ligantes endógenos. Apesar de serem a maioria, é preciso considerar receptores de outras naturezas, como fármacos antimicrobianos e antitumorais que interagem diretamente com o DNA, e os biofármacos, que incluem ácidos nucleicos, proteínas e anticorpos.
Saiba mais
Além da duração da ligação, outro fator que determina a ação dos fármacos nos receptores é a localização destes.
Fisiologicamente, os receptores exercem a função de ligação ao ligante e propagação da mensagem. Para tanto, dois domínios funcionais são necessários,
*Domínio de ligação ao ligante
*Domínio efetor
As ações esperadas pela ativação dos receptores podem ser exercidas diretamente em seus alvos, as proteínas efetoras, ou podem ser conduzidas por componentes intermediários denominados transdutores.
Muitas vezes, as proteínas efetoras não são o alvo final, em vez disso, uma enzima ou proteína transportadora que modula, degrada ou sintetiza componentes chamados de segundos mensageiros. Estes podem se difundir pela célula e modular outros componentes e, dessa forma, promover diversos estímulos inerentes à ativação de um mesmo receptor.
Conforme a ação dos ligantes endógenos nos receptores, classifica-se a ação dos fármacos nos mesmos receptores como: agonistas ou antagonistas.
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FÁRMACOS AGONISTAS
Exercem uma ação similar à exercida pelo ligante endógeno no receptor. Ligando-se na mesma região que os ligantes endógenos são descritos como agonistas primários; caso a ligação seja em outra região do receptor, diferente da região de ligação do ligante endógeno, são definidos como agonistas alostéricos.
Alguns agonistas têm capacidade parcial na ativação dos receptores e são definidos como agonistas parciais; outros são plenos em relação à sua atividade agonista, sendo os agonistas totais ou plenos. Muitos receptores possuem atividade constitutiva na ausência doa ligantes reguladores. Alguns fármacos estabilizam o receptor na forma inativa e são denominados agonistas inversos.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS
Bloqueiam ou inibem a ação de receptores fisiológicos.
Normalmente, a ação antagonista deriva de uma competição entre o fármaco antagonista e o agonista endógeno pelo mesmo sítio no receptor (antagonismo competitivo). Outras vezes, por ligação em um sítio diferente, em que a ligação do antagonista gera uma modificação no receptor que diminui a ligação do agonista (antagonismo alostérico). Pode-se, portanto, resumir o conceito de agonista e antagonista como:
• Drogas agonistas – ligam-se de algum modo ao receptor e o ativam, produzindo o efeito, que pode ser total (agonista pleno) ou parcial (agonista parcial).
• Drogas antagonistas – ligam-se ao receptor e impedem a ligação de outras moléculas, em geral, do agonista endógeno.
Figura 1 – Regulação da atividade do receptor por fármacos.
Na regulação da atividade do receptor por fármacos, podemos observar a forma ativa do receptor (Ra), a forma inativa (Ri) e o ligante (L), que pode ser um agonista total (full agonist); um agonista parcial (partial agonist); um antagonista (antagonist) ou um agonista inverso (inverse agonist).
No gráfico apresentado, é preconizado que o receptor exista nas formas ativa e inativa. O ligante, que pode ser endógeno, ou o fármaco propriamente dito, quando é um agonista total, liga-se à forma ativa do receptor, gerando um máximo de efeito neste. O agonista parcial se liga a ambas as formas, com maior afinidade na forma ativa – por isso, o efeito gerado no receptor não é máximo, mas parcial. O antagonista se liga a ambas as formas com igual afinidade, não gerando efeito no receptor. O agonista inverso se liga à forma inativa, estabilizando-o nessa conformação, gerando inativação do receptor.
De modo geral, pode-se dizer que o receptor tende a manter suas conformações ativas e inativas em equilíbrio.
Atenção
A extensão em que o equilíbrio é alterado em direção à forma ativa do receptor é definida pela afinidade relativa do fármaco, pelas duas conformações.
Assim, um fármaco com maior afinidade pela conformação ativa irá direcionar o equilíbrio para o estado ativo e ativar o receptor. Será dessa forma um agonista. Sendo um agonista total, ele terá seletividade suficiente para direcionar, de modo integral, o receptor para o estado ativo.
Embora o modelo descrito mostre que os receptores são ativados apenas quando a molécula de um agonista se liga a eles, há situações em que pode ocorrer um nível apreciável de ativação, mesmo na ausência de ligantes. Para esses casos, há uma ativação constitutiva, ou seja, uma atividade em repouso, mesmo sem ativação do receptor por um ligante.
A observação da atividade constitutiva tornou-se a melhor forma de compreender a ação dos agonistas inversos. Essa atividade pode ser baixa demais para gerar qualquer efeito sob condições normais, mas pode tornar-se evidente quando há receptores expressos em excesso.
Exemplo
Suponhamos que, em uma célula, 1% dos receptores estão ativos na ausência de qualquer agonista. Em uma situação normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estarão ativos. Em uma situação patológica em que haja um aumento de dez vezes no nível de expressão, 1.000 receptores estarão ativos, produzindo, dessa forma, um efeito significativo. Nessas condições, é possível reduzir o nível de ativação constitutiva lançando mão de fármacos agonistas inversos. Assim, esses agonistas podem ser considerados fármacos com eficácia negativa, o que os diferencia dos agonistas (de eficácia positiva) e dos antagonistas (de eficácia zero). Em tese, um agonista inverso, por silenciar receptores constitutivamente ativos, é mais eficaz que um antagonista em doenças associadas a mutações no receptor que resultem em aumento da atividade constitutiva. São exemplos de situações patológicas como essa certos tipos de hipertireoidismo e puberdade precoce.
A força da interação entre o fármaco e o receptor medida pela constante de dissociação é definida como afinidade entre o fármaco e o receptor. A afinidade depende, portanto, da estrutura química do fármaco. Além da afinidade, a estrutura química também definirá a especificidade.
A ação em diferentes tecidos pode ser um fator benéfico ao aumentar o espectro de ação do fármacoe pode ser um fator deletério ao passo que aumenta demasiadamente o risco de efeitos adversos.
Resumindo
De modo geral, os fármacos fazem duas coisas com os receptores: Ligam-se a eles e alteram seu comportamento na célula.
A ligação do fármaco no receptor é governada pela afinidade e regida pela força química que promove a união de ambos.
A alteração do comportamento é governada pela eficácia, que é a informação codificada na estrutura química do fármaco capaz de promover a alteração na estrutura do receptor.
O término da ação dos fármacos nos receptores depende de muitos fatores. Em alguns casos, a ação dura até o fármaco se desligar do receptor. Assim, quando há dissociação, há também o término do efeito. Em outros casos, o efeito pode durar além da dissociação, quando, por exemplo, moléculas acopladoras intracelulares permanecem ativadas gerando efeito mesmo que o fármaco não esteja mais ligado ao receptor.
A dissociação entre o fármaco e o receptor confere uma ligação reversível entre os dois.
Há casos em que a ligação é realizada de forma covalente, e o efeito pode persistir, sendo interrompido apenas quando o complexo droga-receptor é destruído e um novo receptor é sintetizado pela célula. Essa ligação é denominada irreversível.
Há também mecanismos de dessensibilização dos receptores para impedir a ativação excessiva destes, quando a molécula do fármaco permanece muito tempo ligada. A dessensibilização é um dos fatores que contribui para um evento conhecido como taquifilaxia. Esse evento ocorre quando a resposta ao fármaco diminui por causa da administração de doses repetidas e, em geral, requer ajuste da dose administrada para a manutenção do efeito.
A estimulação contínua das células pelo agonista geralmente leva à dessensibilização. Esse efeito é também chamado de estado refratário ou modulação negativa. A inibição da sinalização pode se limitar ao estímulo de apenas um receptor, conhecido como dessensibilização homóloga.
Saiba mais
Quando estendida a todos os receptores que participam da via de sinalização comum é chamada de dessensibilização heteróloga.
A primeira é dirigida para a própria molécula do receptor, alguns mecanismos como fosforilação ou diminuição da síntese do receptor podem ser realizados pela célula para reduzir sua atividade.
A segunda envolve perda de uma ou mais proteínas que participam da via de sinalização, ou seja, não são modificações sofridas pelo receptor, mas por componentes que atuam na sua via.
A ação do fármaco também pode ser finalizada devido à resistência a ele. Alguns mecanismos farmacocinéticos podem estar envolvidos com o metabolismo mais acelerado, caso dos barbitúricos cuja administração repetida da mesma dose leva a uma redução progressiva da concentração plasmática do fármaco, por causa do aumento de sua degradação metabólica.
O termo “resistência a um fármaco”, entretanto, é utilizado mais comumente para descrever a perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos. Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno, como:
A perda de um receptor ou de sua responsividade em um sistema de sinalização também pode gerar efeitos bastante drásticos. Algumas doenças atualmente conhecidas estão relacionadas a deficiências em receptores ou em seus sistemas de sinalização.
Exemplo
A miastenia gravis é um exemplo de doença que resulta da depleção autoimune dos receptores colinérgicos nicotínicos, e algumas formas de diabetes mellitus, que resultam da depleção de receptores insulínicos.
Observamos também que receptores podem responder de forma anormal aos ligantes quando sua expressão ou a de seus efetores é aberrante. Entre os eventos mais significativos está o aparecimento de receptores aberrantes como produtos de oncogenes, transformando células normais em células malignas. Os produtos dos oncogenes ros e erbB, formas ativadas e descontroladas de receptores de insulina e fator de crescimento epidérmico aumentando a proliferação celular são exemplos.
Na clínica, as mutações dos receptores podem alterar a resposta ao tratamento farmacológico, como exemplo vemos a mutação de receptores beta-adrenérgicos (que modulam o relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias) acelerando a dessensibilização. Assim, reduzindo a responsividade aos agonistas beta-adrenérgicos utilizados no tratamento da asma.
QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO
Relacionar a dose do fármaco com o nível de resposta clínica é um processo complexo, pois muitos fatores interferem no nível de resposta, fatores individuais inclusive. Entretanto, relacionar a concentração de um fármaco e seu efeito em um sistema experimental (in vitro) bem controlado é possível. Nesses sistemas, a relação entre a concentração e o efeito de um fármaco agonista é descrita por uma curva hiperbólica (figura 2A).
Essa relação está pautada na teoria de ocupação dos receptores e na lei de ação das massas (figura 2B), que diz que a resposta de um fármaco é proporcional à ocupação dos receptores por ele.
Atenção
Em certa concentração do fármaco, atinge-se o nível máximo de resposta, de forma que incrementos maiores de concentração não elevam esse nível.
Por vezes, o acoplamento ocupação-resposta não é linear, o que significa que, mesmo com ocupação menor que a máxima dos receptores, a resposta pode ser máxima. Um conceito útil para justificar isso é o de receptor de reserva.
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RELAÇÃO ENTRE A CONCENTRAÇÃO E O EFEITO DO FÁRMACO (A) E A CONCENTRAÇÃO E A OCUPAÇÃO DO RECEPTOR (B)
Figura 2 – Relação entre a concentração e o efeito do fármaco (A) e a concentração e a ocupação do receptor (B).
Observe a concentração em que são alcançadas a metade do efeito máximo e a metade da ocupação dos receptores, definidas como EC50 e K0, respectivamente. Emáx é o efeito máximo e Bmáx, a ocupação máxima.
Os componentes básicos da resposta ao fármaco mediados por receptores podem ser definidos como a afinidade (mediada pela constante de dissociação – K0), a fração de receptores ocupados pelo fármaco (determinada pela concentração do fármaco e pela K0) e a eficácia que define o poder de indução de resposta do fármaco.
A relação mostrada anteriormente, apesar de alcançada em estudos in vitro, configura a base de relações mais complexas entre dose e efeito que ocorrem quando administramos fármacos a pacientes. A representação gráfica dos dados de dose x efeito é aprimorada ao plotarmos a dose ou a concentração em escala logarítmica (abscissa). Isso transforma a hipérbole em uma sigmoide e a visualização da EC50 é facilitada (veja a seguir).
RELAÇÃO CONCENTRAÇÃO X RESPOSTA
Figura 3 – Relação concentração x resposta.
Veja que, em A, o nível de resposta (eixo y) está relacionado à concentração do fármaco A (eixo x), formando uma curva em hipérbole. Em B, o nível de resposta (eixo y) está relacionado ao logaritmo da concentração do fármaco A (eixo x), formando uma curva sigmoide.
No sistema biológico, os fármacos possuem duas propriedades importantes e observáveis: Potência e amplitude de efeito. A potência é regida por quatro fatores. Dois deles são fatores biológicos, a quantidade de receptores no tecido e a eficiência do mecanismo de estímulo (informação mais claramente discutida na figura 5). E dois são fatores relacionados à interação do fármaco com o receptor, a afinidade e a eficácia.
Quando dois fármacos produzem respostas equivalentes em um mesmo tecido é possível comparar suas curvas. A análise das curvas dose x resposta de fármacos distintos é importante critério para a definição da potência. O fármaco que possuir a curva deslocada para a esquerda é considerado com maior potência, pois é evidenciada uma menor concentração necessária para produzir 50% da resposta máxima (menor EC50) (figura 4A).
Há ainda a possibilidade de dois agonistas produzirem níveis de resposta distintos no mesmo tecido. Nessa situação, observamos uma diferença de eficácia (figura 4B). É preciso atentar que, por vezes, o nível de resposta do agonista pode mudar, dependendo do tecido no quala resposta foi quantificada.
A ação dos fármacos depende do receptor e de suas proteínas de sinalização associadas, e essa logística muda da célula de um tecido para outro. Dessa forma, um agonista com menor eficácia em um sistema celular pode ter maior eficácia em outro (figura 5). Isso ocorre porque a ativação de um receptor pelo fármaco pode ser realizada com um sinal inicial que é amplificado a seguir. A capacidade de amplificação das células é diferente e isso impacta o resultado observado a partir da interação fármaco-receptor.
QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO
Figura 4 – Quantificação do agonismo.
Veja que, em A, dois agonistas apresentam o mesmo nível de reposta no mesmo tecido, mas demandam concentrações diferentes para atingi-la. O mais potente será o de menor EC50. Em B, no mesmo tecido, dois agonistas apresentam diferentes níveis de resposta e eficácias distintas.
DIFERENTES EFICIÊNCIAS NO PROCESSAMENTO DO ESTÍMULO DO RECEPTOR PRODUZEM NÍVEIS DE RESPOSTA DIFERENTES PARA FÁRMACOS (A, B E C) COM EFICÁCIAS DISTINTAS
Figura 5 – Diferentes eficiências no processamento do estímulo do receptor produzem níveis de resposta diferentes para fármacos (A, B e C) com eficácias distintas.
Ao analisar o que é mostrado anteriormente, podemos concluir que, na célula I, que amplifica o estímulo de modo mais fraco, o fármaco A produz resposta máxima se comportando, portanto, como agonista total. O fármaco B produz resposta tecidual parcial ou submáxima, comportando-se como agonista parcial. O fármaco C não produz resposta, entretanto, é capaz de ocupar o receptor comportando-se como antagonista dos efeitos de A e B.
Os mesmos fármacos, quando testados na célula II, que possuiu mecanismo de estímulo derivado do acoplamento mais eficiente, se comportam de forma diferente. O fármaco B é capaz de exibir uma resposta mais pronunciada, comportando-se como agonista total. O fármaco A permanece como agonista total e o fármaco C, que apresentava eficácia insuficiente para causar resposta na célula I, exibe uma resposta parcial, comportando-se como agonista parcial.
Os fármacos individualmente não sofreram nenhuma alteração em suas propriedades, a eficiência do sistema de sinalização é que mudou de uma célula para outra e isso modificou completamente a resposta esperada.
QUANTIFICAÇÃO DO ANTAGONISMO
A ação antagonista dos fármacos pode ser quantificada da mesma forma que o agonismo. Os antagonistas dos receptores ligam-se a eles, mas não o ativam.
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ANTAGONISTAS COMPETITIVOS SIMPLES
Os antagonistas competitivos simples têm afinidade com o receptor, mas não possuem eficácia intrínseca; dessa forma, a redução da atividade no receptor é dada simplesmente pela ocupação deste pelo antagonista impedindo a ligação do agonista endógeno, havendo competição pelo mesmo sítio.
Quando adicionado em quantidades suficientes, o agonista consegue superar o antagonista e se ligar ao sítio receptor, ativando-o novamente. A curva dose x resposta do agonista na presença desse tipo de antagonista é deslocada para a direita (como na figura 6A). Nota-se que a resposta máxima é alcançada pelo agonista, entretanto, isso exige concentrações maiores. A afinidade de um antagonista competitivo pelo receptor pode ser determinada pela sua capacidade de desviar para a direita a curva dose x resposta do agonista.
ANTAGONISTAS IRREVERSÍVEIS
Antagonistas competitivos que exercem forte ligação com o sítio receptor podem, ainda que, na presença de concentrações significativas do agonista, permanecer ligados, impossibilitando o agonista de retornar o estímulo no receptor. Esses são os antagonistas irreversíveis. Nessa situação, a resposta máxima não será alcançada pelo agonista, mesmo em concentrações elevadas. O padrão de curva dose x resposta se assemelha ao dos antagonistas não competitivos, como observado a seguir.
ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO
O antagonista não competitivo (alostérico) gera sua inibição ao se ligar em um sítio diferente daquele do agonista no receptor. A ligação do antagonista alostérico modifica a afinidade do receptor pelo agonista, dificultando a ativação do receptor. De modo geral, a afinidade do receptor pelo agonista é diminuída pela ligação do antagonista no sítio alostérico (veja a seguir em C).
Figura 6 – Caracterização dos diferentes antagonistas a partir da interferência na curva dose x resposta do agonista.
Como mostrado, as curvas verdes representam o comportamento do agonista (A). As curvas vermelhas, o comportamento do agonista na presença do antagonista (I). Em A, o antagonismo competitivo ocorre quando o antagonista (I) impede a ligação do agonista no sítio receptor competindo por este. Há deslocamento da curva para a direita, com manutenção da resposta máxima. Em B, há ligação do antagonista no mesmo sítio do agonista, mas de forma irreversível ou pseudoirreversível (dissociação lenta). A curva desloca-se para a direita, com redução da resposta máxima. Em C, o antagonismo alostérico ocorre quando o antagonista (I) se liga em um sítio diferente do sítio do agonista (A). A curva é deslocada para a direita com redução da resposta máxima.
ANTAGONISMO QUÍMICO
Outras formas de antagonismo também podem ocorrer. O antagonismo químico, por exemplo, acontece quando duas substâncias se combinam em uma solução e, dessa forma, o efeito do fármaco ativo é perdido. Um exemplo é a protamina, uma proteína que tem carga positiva em pH fisiológico e pode ser usada clinicamente para antagonizar os efeitos da heparina, um anticoagulante que tem carga negativa.
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO
O antagonismo farmacocinético descreve a situação em que um agente reduz de fato a concentração do fármaco ativo em seu sítio de ação. Um exemplo é a redução do efeito anticoagulante da varfarina quando se administra um agente que acelera seu metabolismo hepático, como a fenitoína.
Há ainda o bloqueio da relação receptor-resposta quando o antagonismo ocorre não no receptor, mas em algum ponto adiante do local de ligação no receptor como na cadeia de eventos intracelulares que leva à produção de uma resposta pelo agonista. O verapamil e o nifedipino, por impedirem o influxo de Ca2+ através da membrana celular, antagonizam de forma não seletiva a ação de contração do músculo liso produzida por outros fármacos, atuando em qualquer receptor que se acople a esses canais de cálcio.
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO
O antagonismo fisiológico é uma expressão livremente utilizada para descrever a interação entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se anular mutuamente. Isso pode ocorrer entre vias reguladoras endógenas mediadas por receptores diferentes. São exemplos os hormônios glicocorticoides, elevando potencialmente a glicemia, e a ação antagônica da insulina, que atua como um opositor fisiológico. Embora glicocorticoides e insulina atuem em sistemas receptor-efetor diferentes, é possível administrar esta última para se opor aos efeitos hiperglicemiantes do glicocorticoide.
Assista ao vídeo para melhor compreensão sobre a discussão de potência e eficácia.
Tema 5 - Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo e Motor Somático
APRESENTAÇÃO
Sabe-se que a natureza humana busca desbravar o mundo através da percepção de gostos, cheiros, sons, luzes e toques, que correspondem a estímulos que despertam no ser humano respostas de fuga ou luta para sentimentos aversivos ou de busca e apreço quando falamos de sentidos mais tenros.
Nossas decisões dependem de estímulos interpretados pelo nosso encéfalo através de sinais recebidos de partes mais extremas de nosso corpo, que acarretam nas mais variadas respostas no organismo, como salivar ao visualizar um alimento saboroso ou se deparar com uma experiência que cause grande medo, desencadeando a resposta de sair correndo em fuga. Todos esses sentidos são dependentes de uma conversa entre diferentes regiões do sistema nervoso, que promovem importantes respostas de nosso corpo ao longo da vida.
Em torno do século XVIII, o sistema nervoso estava completamente dissecado. Reconheceu-sea existência de uma região mais central, constituída de encéfalo e medula espinhal, bem como de uma região periférica constituída por nervos que estava intimamente ligada às regiões centrais, o sistema nervoso periférico.
Foi também nesse período que os cientistas demonstraram que os músculos poderiam ser movimentados após a estimulação dos nervos através de correntes elétricas e que o próprio encéfalo também produzia sinais elétricos enviados para a periferia. Essas descobertas esclareceram que os nervos eram como fios que conduzem sinais elétricos para o encéfalo, e vice-versa.
Seguindo as investigações, os cientistas visualizaram que estimulações do sistema nervoso regulava diretamente o funcionamento de outros órgãos, como o coração, os pulmões, intestinos, rins.
Eles perceberam que essa interação entre o sistema nervoso central e esses reflexos apresentados no sistema nervoso periférico ocorria de forma autônoma, ou seja, sem o controle direto das vontades apresentadas pelo indivíduo, sendo chamado de sistema nervoso autônomo.
Também foi reconhecido que os estímulos elétricos incidentes nas células musculares esqueléticas promoviam ações contráteis e mediavam respostas motoras, sendo os estímulos independentes das vias autonômicas e de controle através da consciência do indivíduo. Assim, denominaram-no sistema nervoso motor somático, ou somente sistema nervoso somático.
Atualmente, há uma série de fármacos com funções moduladoras das repostas associadas ao sistema nervoso autônomo e motor somático. A regulação farmacológica desses sistemas vem apresentando efeitos terapêuticos importantes na promoção da saúde, no controle de doenças e na realização de procedimentos médicos. Desta forma, dedicamos nossa viagem neste tema para conhecer as particularidades do sistema nervoso autônomo e motor somático, a ação dos fármacos na modulação das respostas adrenérgicas e no controle colinérgico autonômico e motor somático promovido por agentes farmacológicos.
MÓDULO 1
Descrever componentes e aspectos morfofuncionais do sistema nervoso, sistema
nervoso autônomo e motor somático e dos receptores colinérgicos e adrenérgicos
INTRODUÇÃO
O sistema nervoso de todos os mamíferos apresenta duas divisões: o sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). Neste módulo, identificaremos fatores importantes da excitabilidade de membrana e transmissão do impulso elétrico, vias de síntese e liberação de neurotransmissores. Conheceremos importantes componentes do sistema nervoso periférico, discutiremos as diferenças entre o sistema nervoso autônomo (SNA) e sistema nervoso motor somático (SNMS).
A troca de informações entre o SNP e o SNC é regulada de acordo com as informações captadas e coletadas em diferentes regiões do corpo. Dividimos os axônios do SNP de acordo com o envio das informações até ou a partir de um ponto do corpo:
Axônios aferentes (do latim “que leva”)
Os axônios do SNA ou SNMS que levam as informações para o SNC são classificados como aferentes.
Axônios eferentes (do latim “que traz”)
Os axônios que trazem a informação do SNC para músculos e glândulas são denominados eferentes.
A transmissão das informações se dá através de impulsos elétricos enviados através dos axônios e determinados por mudanças nos potenciais da membrana plasmática.
EXCITABILIDADE DE MEMBRANA E TRANSMISSÃO DO IMPULSO ELÉTRICO
Neurônios e células musculares esqueléticas têm características excitáveis, ou seja, respondem a estímulos elétricos recebidos através de comunicações celulares chamadas de sinapses. Por gerarem diferença na concentração iônica através da bicamada lipídica, as membranas celulares podem armazenar energia na forma de gradiente eletroquímico, os quais são importantes para gerar impulsos elétricos voltados para a comunicação celular.
Anatomia de um neurônio
As bicamadas lipídicas são altamente impermeáveis para a maioria das moléculas polares. Para transportar pequenas moléculas hidrossolúveis para o interior ou o exterior celular ou para compartimentos intracelulares envoltos por membrana, as membranas contam com várias proteínas de transporte, cada qual responsável pela transferência de um soluto ou uma classe de solutos em particular através da membrana.
Existem duas classes de proteínas de transporte através da membrana:
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Carreadoras - As proteínas carreadoras ligam solutos (íons) específicos e os transferem através da bicamada lipídica, alterando sua conformação e promovendo a permeabilidade aos íons através da membrana. Algumas proteínas carreadoras transportam um único soluto a favor do seu gradiente eletroquímico, enquanto outras atuam como bombas, carreando os íons contra o gradiente eletroquímico e utilizando energia pela hidrólise de ATP na promoção do transporte, como, por exemplo, a bomba de sódio/potássio ou Na+/K+ ATPase.
Canais - A maioria das proteínas de canal na membrana plasmática de células animais e vegetais, que conectam o citosol ao exterior celular, possui poros estreitos fortemente seletivos que podem abrir e fechar. Uma vez que essas proteínas estão envolvidas de modo específicos com transporte de íons orgânicos, são chamadas de canais iônicos. Para a eficiência desse transporte, esses canais possuem uma vantagem sobre as proteínas carreadoras, pois a permeabilidade de íons através dos canais é muito superior em relação aos carreadores, alterando rapidamente o potencial de membrana celular.
Ambas formam caminhos proteicos contínuos na bicamada lipídica, comunicando o meio extracelular com o citosol.
Enquanto o transporte por proteínas carreadoras pode ser passivo ou ativo, o transporte por canais é sempre passivo.
O potencial de membrana tem origem quando existe uma diferença na carga elétrica nos dois lados de uma membrana devido a uma divergência na distribuição de íons positivos e negativos em suas duas faces. Essas diferenças podem ocorrer por um bombeamento eletrogênico ativo e por um transporte passivo de íons, sendo os últimos de movimentos de maior contribuição para a manutenção do potencial elétrico de membrana.
A bomba de sódio/potássio auxilia na manutenção do equilíbrio osmótico através da membrana celular por baixar a concentração intracelular de sódio (Na+), enquanto a manutenção do repouso da membrana se dá pelo bombeamento de potássio para dentro da célula através da Na+/K+ ATPase e também pelos canais de vazamento de potássio (K+), que promovem a permeabilidade dos íons livremente do citosol para o meio extracelular. Essas diferenças geradas entre a permeabilidade do Na+, o vazamento do K+ para o meio extracelular e o seu bombeamento de volta ao citosol geram uma força elétrica importante para a determinação do equilíbrio iônico e geração do potencial de repouso de membrana.
A condição de equilíbrio, na qual não existe fluxo de líquido de íons através da membrana plasmática, define o potencial de repouso de membrana.
Atenção
Embora o gradiente de K+ tenha sempre uma influência principal nesse potencial, os gradientes de outros íons também têm um papel importante: quanto mais permeável for a membrana a um íon, maior será a tendência de o potencial de membrana ser próximo ao valor de equilíbrio de tal íon. Como consequência, mudanças na permeabilidade de membrana podem acarretar mudanças em seu potencial.
Apesar dos diferentes sinais transmitidos pelas células neuronais, a forma do sinal é sempre a mesma, consistindo em mudanças no potencial elétrico através da membrana plasmática do neurônio. A comunicação acontece porque uma alteração elétrica em uma região celular se propaga para outra região, podendo tornar-se mais forte ou fraca dependendo da trajetória, amplificação e força do sinal recebido.
Os neurônios utilizam um mecanismo de sinalização ativa, que é uma das características mais marcantes da comunicação celular. Um estímulo elétrico que excede certa força de limiar desencadeia uma explosão de atividade elétrica, que é propagada rapidamente ao longo da membrana plasmática axonal e é mantida por amplificaçãoautomática por todo o caminho.
Essa onda de excitação elétrica é chamada de potencial de ação ou impulso nervoso, que pode carregar uma mensagem de uma extremidade a outra do neurônio em velocidade muito alta.
Desenvolvimento de um potencial de ação em uma célula nervosa através da ação de um canal de sódio dependente de voltagem no corpo celular
O potencial de ação é uma consequência direta das propriedades dos canais iônicos controlados por voltagem. Ele é desencadeado por uma despolarização da membrana plasmática em células neuronais e musculoesqueléticas. Um estímulo que gere suficiente despolarização prontamente causa a abertura de canais de Na+ controlados por voltagem, permitindo a entrada de uma quantidade de Na+ a favor do seu gradiente eletroquímico e alterando bruscamente o estado de repouso da membrana para a propagação do potencial de ação ao longo axônio.
Na maioria das células nervosas, os canais de K+ dependentes de voltagem fornecem um mecanismo importante no retorno do potencial de membrana para o repouso após a propagação de um potencial de ação, preparando-o para o desencadeamento de um possível segundo estímulo. Esses canais se abrem, de modo que o influxo de Na+ seja rapidamente superado pelo efluxo de K+, o qual retorna a membrana, rapidamente, para o seu estado de equilíbrio.
Nesse processo, é interessante entendermos o papel dos seguintes canais:
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Canais permeáveis seletivos a K+ - Apresentam um papel importante para a determinação do potencial de repouso da membrana através da membrana plasmática na maioria das células animais.
Canais iônicos controlados por voltagem - São responsáveis pela geração dos potenciais de ação nas células eletricamente excitáveis, como os neurônios e as células musculoesqueléticas.
Canais controlados por transmissores - Convertem sinais químicos em sinais elétricos nas sinapses químicas. Os neurotransmissores excitatórios, como a acetilcolina, abrem canais iônicos e despolarizam a membrana até um limiar gerador do potencial de ação.
VIAS DE SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES: SISTEMAS COLINÉRGICO E ADRENÉRGICO
Os sinais neuronais são transmitidos de célula para célula em sítios especializados de contato conhecidos como sinapses. O mecanismo normal de transmissão é indireto. As células são isoladas eletricamente, isto é, a célula pré-sináptica é separada da célula pós-sináptica por uma fenda sináptica estreita.
Veja as etapas evolvidas nesse processo:
ETAPA 1
Uma mudança de potencial elétrico na célula pré-sináptica desencadeia a liberação de pequenas moléculas sinalizadoras, conhecidas como neurotransmissores, que estão armazenadas em vesículas sinápticas, envoltas por membrana e liberadas por exocitose.
ETAPA 2
O neurotransmissor difunde-se rapidamente através da fenda sináptica e provoca uma mudança elétrica na célula pós-sináptica por ligação nos canais iônicos controlados por transmissor. Após a liberação do neurotransmissor, ele é rapidamente removido, degradado por enzimas específicas na fenda sináptica, ou é captado novamente pelas terminações nervosas que o liberaram ou pelas células gliais presentes na sinapse.
ETAPA 3
A recaptação é mediada por uma variedade de proteínas carreadoras de neurotransmissores dependentes de Na+, desencadeando a reciclagem dos neurotransmissores e permitindo que os neurônios mantenham a taxa de liberação dessas moléculas.
A remoção rápida dos neurotransmissores da fenda sináptica garante precisão espacial e temporal de sinalização sináptica.
Esse mecanismo diminui as chances de um transmissor influenciar as células vizinhas e limpar a fenda sináptica antes de o próximo pulso de neurotransmissor ser liberado, de tal forma que o tempo de repetidos eventos de sinalização possa ser comunicado de maneira precisa entre as células.
Esse tipo de sinapses, envolvendo neurotransmissores, é chamado de sinapses químicas, que são muito mais versáteis e adaptáveis, pois utilizam gama de moléculas neurotransmissoras, vias de síntese e degradação específicas para cada sistema de transmissores, bem como os receptores iônicos e não iônicos associados a cada molécula neurotransmissora.
Sinapse Química
Vamos tratar especificamente do sistema nervoso autônomo simpático, parassimpático e do sistema nervoso motor somático. Para tal, há duas grandes famílias de neurotransmissores envolvidos. Quando tratarmos do sistema nervoso autônomo simpático, conheceremos as vias adrenérgicas. Ao passo que, no sistema nervoso autônomo parassimpático e motor somático, veremos as vias colinérgicas de neurotransmissão.
A farmacologia de cada sistema será tratada mais adiante, destacando o impacto dos fármacos sobre o sistema nervoso periférico e suas divisões.
SISTEMA COLINÉRGICO
No sistema colinérgico, a molécula neurotransmissora é a acetilcolina (Ach), que foi a primeira substância identificada como neurotransmissor através de suas funções de diminuição da frequência de batimento cardíaco nas sinapses neuromusculares entre o nervo vago e as células musculares cardíacas. Posteriormente, a Ach foi associada às funções musculoesqueléticos nas sinapses entre o neurônio motor somático e fibra muscular esquelética e, finalmente, nas sinapses dos gânglios viscerais, atuando na regulação das vias autonômicas.
Estrutura química da acetilcolina
A síntese de Ach se dá através da acetilação da colina com a acetil co-enzima, através de uma reação catalisada pela enzima colina acetiltranferase. A colina está presente no plasma em altas concentrações, sendo captada pelos neurônios colinérgicos devido à atuação do transportador de colina de alta afinidade. Após a síntese de Ach no citosol do terminal pré-sináptico neuronal, a Ach é transportada para o interior das vesículas pré-sinápticas pela ação do transportador vesicular de acetilcolina. Uma vez na fenda sináptica, a Ach pode sofrer a ação da enzima acetilconesterase e ser hidrolisada em acetato e colina, fazendo com que as concentrações da Ach sejam reguladas e diminuídas rapidamente.
Muitas ações pós-sinápticas da Ach são mediadas pelos receptores nicotínicos de acetilcolina. Esses receptores são canais iônicos que promovem sinais excitatórios nas células pós-sinápticas após a ligação de duas moléculas de Ach em seus sítios de ligação específicos.
A íntima associação entre a ligação da Ach nos sítios específicos promove a abertura de poros e a permeabilidade de cátions através desses canais, permitindo a rápida resposta excitatória característica desses receptores. Tais receptores são encontrados no SNC, associados a ações estimulantes relacionadas ao consumo de nicotina e mimetizados na presença de Ach, mas também são os receptores da junção neuromuscular responsáveis pelo potencial excitatório na fibra muscular esquelética na indução do movimento.
A segunda classe de receptores colinérgicos são os receptores muscarínicos, membros da classe dos receptores metabotrópicos e mediadores de respostas no SNC e SNA.
Estrutura química das catecolaminas
SISTEMA ADRENÉRGICO – CATECOLAMINAS
Membro da família das aminas biogênicas, os neurotransmissores adrenérgicos desempenham muitas funções no SNC, mas também realizam importantes ações no SNP. As aminas biogênicas que compõem o sistema adrenérgico são as catecolaminas (dopamina, noradrenalina e adrenalina). Todas as catecolaminas são sintetizadas a partir de um aminoácido precursor: tirosina. O primeiro passo na síntese das catecolaminas é catalisado pela enzima tirosina hidroxilase, que sintetizará, a partir da tirosina, a dihidroxifenilalanina (DOPA), molécula precursora da dopamina.
A dopamina é produzida a partir da ação da descarboxilase sobre a DOPA e conversão na molécula de dopamina. Uma vez sintetizada, a dopamina é transportada para o interior das vesículas pré-sinápticas pela ação do transportador vesicular de monoaminas (VMAT). Já na fenda sináptica, a dopamina pode ser captada novamente para o interior do neurônio pré-sináptico pelo transportador de dopamina, sofrendo novamente a ação do VMAT, ou ser catabolizadapelas enzimas monoamino oxidase (MAO) e catecol O-metiltranferase (COMT).
Dopamina
A dopamina age exclusivamente através de receptores metabotrópicos, ativando ou inibindo a adenilato ciclase. A ativação desses receptores geralmente contribui para comportamentos complexos como hiperatividade e comportamentos estereotipados. Também age na medula, inibindo regiões responsáveis por zonas de gatilho do vômito, o que pode ser um alvo terapêutico de antagonistas de receptores dopaminérgicos para indução de vômito no caso de pacientes em overdose de drogas.
A noradrenalina e a adrenalina são catecolaminas sintetizadas a partir da dopamina pela ação da dopamina hidroxilase e da feniletanolamina N-metiltransferase, respectivamente. São transportadas para as vesículas pela VMAT e removidas da fenda sináptica pelo transportador de noradrenalina, podendo ser metabolizada pela ação da MAO e COMT. A noradrenalina e a adrenalina agem em receptores metabotrópicos alfa e beta adrenérgicos, sendo muito importantes na promoção de funções de diversos órgãos associados às respostas simpáticas no sistema nervoso periférico.
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
Todas as partes do sistema nervoso, com exceção do encéfalo e da medula espinhal, fazem parte do sistema nervoso periférico (SNP). O SNP pode ser dividido em duas grandes partes: sistema nervoso autônomo (SNA) e o sistema nervoso motor somático (SNMS).
Sistema nervoso autônomo
O SNA é composto por uma grande rede de conexão neuronal distribuída ao longo de nosso organismo. Também é conhecido como sistema nervoso involuntário, visceral ou vegetativo, uma vez que as funções viscerais são normalmente executadas de forma automática, sem controle voluntário.
Para facilitar o entendimento, veja um exemplo.
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Como funciona o sistema nervoso autônomo?
Imagine que, em uma aula de Farmacologia, logo pela manhã, um aluno está utilizando as redes socais através de seu smartphone e, subitamente, o professor o chama para a frente da turma, solicitando que explique as vias bioquímicas de ação dos fármacos em discussão, tema em que o aluno prestou pouca atenção. Nessa hora, ele está exposto a uma situação clássica de luta-ou-fuga, e seu corpo reagirá de acordo com a situação de estresse, mesmo que sua mente admita que ele esteja agindo erradamente ao navegar nas redes sociais em sala de aula e deva se desculpar. Essa resposta ao estresse sentido em seu corpo, chamada de “frio na barriga”, é uma resposta fisiológica de seu organismo, incluindo aumento de frequência cardíaca e da pressão arterial, diminuição das funções vegetativas e mobilização de reservas de glicose. Todas essas respostas são produzidas por uma divisão do SNA, a divisão simpática ou adrenérgica.
Agora imagine que, quando o aluno está pensando em atender ao pedido do professor, a campainha toca, indicando o término do horário de aula. Imediatamente, a sensação de alívio toma conta de seu corpo. Ele se senta na cadeira e respira profundamente, sentindo um grande bem-estar. Dentro de pouco tempo, as sensações simpáticas diminuem, e as funções parassimpáticas, ou colinérgicas, agem em seu corpo diminuindo a frequência cardíaca e a pressão arterial, regulando funções digestivas, e ele para de transpirar.
Possivelmente, esse aluno ficou “congelado”, pensando em como agir e reagir ao pedido do professor, talvez sequer tenha movido um lápis. Entretanto, seu corpo reagiu de forma drástica a todos os momentos que envolveram o flagra, enquanto mexia nas redes sociais no meio da aula de Farmacologia, ativando vias e redes especificas que compõem o SNA. Entre ouras palavras, o SNA tem uma complexa tarefa de comandar o funcionamento de outros órgãos e tecidos inervados por eles, controlando suas funções de maneira involuntária e independente da consciência, de forma autônoma.
Atenção
Apesar de agirem de forma autônoma, o SNA recebe comandos diretamente do SNC, e suas funções são orquestradas de acordo com as trocas de informações entre esses sistemas. Os neurônios que compõem o SNA possuem uma via diferente por serem bissinápticos, ou seja, realizam duas sinapses para enviar seus comandos até os tecidos ou órgãos-alvo.
Alguns corpos celulares dos neurônios autônomos localizam-se fora do SNC, em grupamentos celulares chamados de gânglios. Nesses gânglios, encontramos corpos celulares de neurônios chamados pós-ganglionares. Neurônios pós-ganglionares são controlados por neurônios pré-ganglionares, cujos corpos celulares situam-se no SNC, mais precisamente na medula espinhal ou no tronco encefálico, dependendo da divisão em simpático ou parassimpático.
As divisões simpática e parassimpática operam em paralelo, mas utilizam vias distintas, com diferentes estruturas e sistemas de neurotransmissores. Os axônios pré-ganglionares do ramo simpático emergem somente da região torácica e lombar da medula espinhal. Os axônios do ramo parassimpático, por sua vez, emergem do tronco encefálico e da porção sacral da medula espinhal. Desta forma, os dois sistemas se complementam anatomicamente. A figura a seguir demonstra a organização anatômica das divisões simpáticas e parassimpáticas.
Organização anatômica das divisões simpáticas e parassimpáticas do SNA
Diferenças nas aferências pré-ganglionares de ambas divisões e a utilização de acetilcolina como neurotransmissor. A inervação pós-ganglionar parassimpática de órgãos viscerais também utiliza a acetilcolina, mas a inervação pós-ganglionar simpática usa a noradrenalina. A glândula adrenal recebe inervação pré-ganglionar simpática e, quando ativada, secreta adrenalina e noradrenalina na corrente sanguínea. Observe o padrão de inervação da divisão simpática: os órgãos-alvo na cavidade torácica são conectados por neurônios pós-ganglionares originários da cadeia simpática e os órgãos-alvo da cavidade abdominal são contactados por neurônios pós-ganglionares originários dos gânglios colaterais (BEAR, 2008, p. 493).
Os neurônios pré-ganglionares simpáticos enviam seus axônios através das raízes ventrais para realizarem sinapses com neurônios ganglionares da cadeia simpática, localizada próxima à coluna vertebral ou em gânglios dentro da cavidade abdominal. Os neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática encontram-se em núcleos do tronco encefálico, e seus axônios passam por nervos cranianos. Na porção sacral da medula espinhal, encontramos outros núcleos de neurônios parassimpáticos. Os axônios pré-ganglionares parassimpáticos possuem axônios longos, em comparação aos simpáticos, uma vez que os gânglios encontram-se próximos aos órgãos-alvo, como demonstrado na imagem.
Atenção
Normalmente, o SNA simpático e parassimpático apresenta influências fisiológicas opostas umas das outras. Enquanto a divisão simpática apresenta-se mais ativa em situações de estresse reais ou imaginários (como ser chamado pelo professor para ir à frente da turma enquanto checava as redes sociais), sua resposta é sempre semelhante à reação de luta ou de fuga.
Em uma situação como a apresentada no exemplo do aluno que vimos anteriormente, as duas divisões respondem de formas distintas:
Divisão simpática
Mobiliza frequentemente o organismo em situações de emergência a curto prazo, mesmo que essas alterações possam acarretar problemas a longo prazo.
Divisão parassimpática
Age de forma oposta ao mediado pela simpática. O SNA parassimpático aumenta respostas digestórias, crescimento, resposta imunitária e estocagem de energia (reestabelecendo as alterações mediadas pelo estresse causado pelo convite do professor). Essa divisão trabalha calmamente, promovendo o bem-estar fisiológico a longo prazo.
As duas divisões não conseguem ser mobilizadas concomitantemente, pois normalmente têm efeitos opostos.
O SNA simpático e parassimpático inervam basicamente três tipos de tecidos corpóreos: músculo liso, músculo estriado cardíaco e glândulas. O balanço entre as divisões simpáticas e parassimpáticas controla função de diversos órgãos, como demonstrado na imagem.
Veja alguns exemplos da dualidade daação desses sistemas:
Região do marca-passo cardíaco
Divisão simpática
Aumenta a frequência e força de batimento cardíaco.
Divisão parassimpática
Reduz a frequência cardíaca.
Músculos lisos do sistema gastrintestinal
Divisão simpática
Causaria o relaxamento da musculatura e redução da motilidade intestinal.
Divisão parassimpática
Estimularia a musculatura e motilidade intestinal.
Sistema reprodutor masculino
Divisão simpática
Responsável pelas respostas ejaculatórias.
Divisão parassimpática
Responsável pela ereção peniana.
O balanço entre as divisões é um processo de difícil orquestração pelo SNA. Ansiedades e preocupações têm grande participação das vias simpáticas, tendendo inibir a ereção e induzir a ejaculação precoce, sendo muito comuns em homens estressados ou com distúrbios de comportamento sexual.
Podemos perceber que as ações do SNA ocorrem tipicamente em múltiplos órgãos e são bem distribuídas pelo organismo e relativamente lentas. De modo distinto, o sistema nervoso motor somático, cujos neurônios motores alfa podem rapidamente ativar músculos esqueléticos com alta precisão espacial, promove contração muscular e efeitos motores.
Sistema nervoso motor somático (SNMS)
O sistema motor somático consiste na comunicação entre os músculos e os neurônios que os comandam. Os músculos corporais podem ser divididos em três tipos:
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LISOS
Revestem o tubo digestivo e as artérias, onde vimos anteriormente que podem regular o peristaltismo e a pressão arterial. É inervado e influenciado pela ação do SNA.
ESTRIADO CARDÍACO
É o músculo do coração com contração rítmica, mesmo sem inervações, pela presença do sistema de marca-passo. É inervado e influenciado pela ação do SNA.
MÚSCULO ESTRIADO ESQUELÉTICO
Corresponde à maior parte do tecido muscular corpóreo. Esses músculos promovem movimentação esquelética, ocular, controla a respiração e as expressões faciais. Dentro de cada músculo esquelético, há centenas de fibras musculares – as células do músculo esquelético –, e cada fibra é inervada por uma ramificação proveniente do SNC. Essas células são provenientes do corno ventral da medula espinhal e denominadas neurônios motores inferiores. A parte dos músculos e as fibras nervosas que os controlam formam o sistema motor somático, regulando o controle voluntário responsável por gerar o comportamento. Os axônios dos neurônios motores inferiores se agrupam e formam as raízes ventrais, as quais juntam-se com as raízes dorsais e formam os nervos espinhais. Importantes para a promoção da força de contração muscular, os neurônios motores alfa e as fibras musculares formam a unidade motora, responsável pelas respostas individuais dos grupamentos musculares.
É extremamente importante haver regulação da intensidade de força utilizada na contração muscular. Imagine-se quebrando um ovo: caso você exerça grande força, quebrará a casca do ovo de forma bruta e espalhará gema e clara por todos os lados, além de desperdiçar energia metabólica na realização de uma atividade simples. Se for uma força muito pequena, a casca de ovo se tornará muito rígida para um estímulo abaixo do necessário, e a casca não se quebrará.
Na grande maioria das atividades diárias, utilizamos contrações musculares fracas. Reservamos grandes forças de contração para atividades pontuais, como corridas, levantamento de peso ou outros estímulos muito intensos.
O controle das atividades musculares deve-se a disparos oriundos do SNC destinados ao SNP para controle de eventos de contração muscular. Os neurônios motores comunicam-se com as fibras musculares através da liberação do neurotransmissor acetilcolina na junção neuromuscular, sinapse entre o neurônio motor e a fibra muscular, causando como respostas a contração muscular esquelética.
SISTEMA COLINÉRGICO X SISTEMA ADRENÉRGICO
Neste vídeo, veremos as especificidades e diferenças entre os dois sistemas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
Parte superior do formulário
1. Enquanto você checava as redes sociais no meio da aula, foi surpreendido pelo convite do professor, chamando-o para ir até a frente da turma e explicar o que ele acabara de falar. Isso lhe causou algumas reações, como: aumento da frequência cardíaca, aumento da frequência respiratória e aumento do retorno venoso. Essas alterações fisiológicas são estimuladas pelo(s):
Sistema nervoso parassimpático.
Sistema límbico.
Sistema nervoso simpático.
Reflexos medulares.
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Parte inferior do formulário
Comentário
Parte superior do formulário
2. Os potenciais de ação enviados pelos axônios dos neurônios provenientes da divisão (SN) do sistema nervoso autônomo reduzem a frequência dos batimentos cardíacos através da liberação de um neurotransmissor (NT) nas junções neuromusculares.
Assinale a alternativa que represente os itens SN e NT que correspondem aos segmentos informados no texto acima:
D1= simpático, M= acetilcolina.
D1=parassimpático, M= noradrenalina.
D1= simpático, M= colinesterase.
D1= parassimpático, M= acetilcolina.
Responder
Parte inferior do formulário
Comentário
MÓDULO 2
Reconhecer os fármacos anticolinesterásicos, antagonistas muscarínicos naturais
e sintéticos e bloqueadores neuromusculares, seus efeitos farmacológicos
e sua utilização terapêutica
INTRODUÇÃO
As drogas ativadoras e inibidoras dos receptores colinérgicos são aquelas que atuam no SNA parassimpático. Existem dois tipos de receptores colinérgicos (receptores de acetilcolina), os muscarínicos e os nicotínicos. Dentro desses dois tipos, há os subtipos, sendo que, nas ações no SNA, os muscarínicos se subdividem em M1, M2 e M3, e os nicotínicos dividem-se em receptores nicotínicos de placa motora e nicotínicos ganglionares.
Clique nas palavras em destaque.
	Receptores colinérgicos
	Muscarínicos
	Nicotínicos
	M1
	M2
	M3
	Receptoresnicotínicos de placamotora
	Nicotínicosganglionares
	
Os receptores colinérgicos medeiam importantes efeitos que podem ser modulados pela ação de agentes farmacológicos.
AGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Agonistas de receptores muscarínicos colinérgicos podem ser divididos em dois grupos:
Clique nas barras para ver as informações.
ÉSTERES DE COLINA, ACH E VÁRIOS ÉSTERES SINTÉTICOS
De várias centenas de derivados sintéticos de colina investigados, apenas a metacolina, carbacol e betanecol tiveram aplicações clínicas. Metacolina é um éster de colina sintético que difere de Ach principalmente em sua maior duração e seletividade de ação. Sua seletividade se reflete em predominância de respostas muscarínicas, com maior manifestação no sistema cardiovascular, sobre pequenas ações nicotínicas.
Carbacol e seu análogo betanecol são quase completamente resistentes à hidrólise por colinesterases. Suas meia-vidas são suficientemente longas para que se sejam distribuídas para áreas de baixo fluxo sanguíneo. O carbacol tem atividade nicotínica particularmente em gânglios autônomos. Betanecol tem principalmente ações muscarínicas, com efeitos proeminentes sobre a motilidade do TGI e bexiga urinária.
ALCALOIDES COLINOMIMÉTICOS DE OCORRÊNCIA NATURAL E SEUS CONGÊNERES SINTÉTICOS
Os principais agonistas alcaloides naturais (particularmente pilocarpina, muscarina e arecolina), muscarina, pilocarina e arecolina, têm os mesmos sítios de ação que os ésteres da colina. A muscarina atua em receptores muscarínicos, e a classificação desses receptores deriva das ações deste alcaloide.
A pilocarina tem uma ação muscarínica sobre as glândulas sudoríparas. Arecolina também age em receptores nicotínicos. Embora esses alcaloides de ocorrência natural sejam de grande valor, o uso clínico presente é restrito em grande parte ao emprego da pilocarpina como agente miótico (que faz a contração da pupila).
Usos terapêuticos
Agonistas muscarínicos são atualmente usados no tratamento de distúrbios da bexiga urinária, xerostomia e no diagnóstico de hiperatividade brônquica. Também são utilizados na oftalmologia como agentes mióticos e para o tratamento de glaucoma.
Há um crescente interesse no papel dos receptores muscarínicosna cognição. A utilidade potencial dos receptores M1 no tratamento do prejuízo cognitivo associado à doença de Alzheimer tem sido considerada há muito tempo. Outros subtipos receptores, incluindo M2 e M5, também parecem estar envolvidos na regulação da função cognitiva, pelo menos em modelos animais.
Fármacos agonistas do receptor muscarínico
Embora raramente administrada sistemicamente, a Ach é usada topicamente para a indução de miose (contração da pupila) durante a cirurgia oftalmológica; é incutida no olho como uma solução oftálmica de 1%.
Veja como os fármacos agonistas do receptor muscarínico reagem no organismo:
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Metacolina - É administrada por inalação para o diagnóstico de hiperatividade das vias aéreas brônquicas em pacientes que não têm asma clinicamente aparente. Enquanto agonistas muscarínicos podem causar broncoconstrição e aumento de secreções traqueobrônquicas em todos os indivíduos, pacientes asmáticos respondem com intensa restrição brônquica e redução da capacidade vital.
Betanecol - Inicialmente, afeta os tratos urinário e gastrointestinais. No trato urinário, o betanecol tem utilidade no tratamento da retenção urinária e esvaziamento inadequado da bexiga, quando a obstrução orgânica está ausente, como na retenção urinária pós-operatória, neuropatia autônoma diabética e em certos casos de bexiga hipotônica crônica, miogênica ou neurogênica; assim, o cateterismo pode ser evitado. No TGI, o betanecol estimula a peristalse (movimentos naturais do intestino) e aumenta a motilidade e o repouso no esôfago inferior.
Carbachol - É usado topicamente na Oftalmologia para o tratamento de glaucoma e a indução de miose durante a cirurgia; é incutido no olho através de colírios.
Cloridrato de pilocarpina - É usado para o tratamento da xerostomia, que segue procedimentos de radiação da cabeça e pescoço, ou que está associada à síndrome de Sjögren, uma doença autoimune que ocorre principalmente em mulheres nas quais secreções, particularmente salivares e lacrimais, são comprometidas. É também usada em Oftalmologia para o tratamento de glaucoma e como agente miótico.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO
Os antagonistas do receptor muscarínico incluem:
1. Os alcaloides naturais, atropina e escopolamina;
2. Derivados semissintéticos desses alcaloides;
3. Derivados sintéticos, alguns dos quais mostram seleção para subtipos de receptores muscarínicos.
Antagonistas muscarínicos impedem os efeitos da Ach, bloqueando sua ligação a receptores muscarínicos em células eficazes em junções neuroefetoras parassimpáticas (e simpáticas) e em gânglios periféricos no SNC.
Em geral, antagonistas muscarínicos causam pouco bloqueio de receptores nicotínicos. No entanto, os antagonistas quaternários de amônio geralmente exibem maior grau de atividade de bloqueio nicotínico e são mais propensos a interferir com a transmissão ganglionar ou neuromuscular.
A maioria dos antagonistas muscarínicos clinicamente disponíveis são não seletivos, e suas ações diferem pouco das da atropina, o protótipo do grupo. Nenhum antagonista seletivo é completamente seletivo (ou seja, pode ser usado para definir um subtipo de receptor único em relação a todos os outros subtipos receptores). De fato, a eficácia clínica de alguns agentes pode surgir de um equilíbrio de ações antagônicas em dois ou mais subtipos receptores.
Estrutura química da Atropina
Efeitos farmacológicos de antagonistas muscarínicos
Os efeitos de outros antagonistas muscarínicos serão mencionados somente quando diferirem significantemente da atropina. Os principais efeitos farmacológicos do aumento das doses de atropina oferecem um guia geral para os problemas associados à administração desta classe de agentes.
O principal efeito da atropina no coração é alterar a taxa de batimento cardíaco. Embora a resposta dominante seja a taquicardia, a frequência cardíaca muitas vezes diminui transitoriamente com doses clínicas médias. A lentidão é modesta (4-8 batidas por minuto) e, geralmente, está ausente após rápida injeção intravenosa. Não há alterações na pressão arterial ou no débito cardíaca. Este efeito inesperado foi atribuído aos receptores muscarínicos pré-sinápticos M1 em terminais nervosos pós-ganglionares parassimpáticos no nó sinoatrial, que normalmente inibem a liberação de Ach.
A atropina frequentemente produz arritmias cardíacas, mas sem sintomas cardiovasculares.
Em doses clínicas, a atropina neutraliza completamente a vasodilatação periférica e a queda acentuada da pressão arterial causada por ésteres de colina. Em contraste, quando administrada sozinha, seu efeito sobre os vasos sanguíneos e a pressão arterial não é marcante. Esse resultado é esperado porque a maioria dos leitos vasculares não tem inervação colinérgica significativa. Em doses tóxicas e ocasionalmente terapêuticas, a atropina pode dilatar vasos sanguíneos cutâneos, especialmente aqueles na área de “blush” (rubor de atropina). Esta pode ser uma reação compensatória, permitindo a produção de calor para compensar o aumento da temperatura induzida pela atropina, que pode acompanhar a inibição da sudorese.
Atenção
Embora a atropina possa causar alguma broncodilatação e diminuição da secreção traqueobrônquica em indivíduos normais, bloqueando o tônus parassimpático (vagal) para os pulmões, seus efeitos sobre o sistema respiratório é mais significativo em pacientes com doenças respiratórias.
A atropina pode inibir a broncoconstrição causada pela histamina, bradicinina e os eicosanoides, o que presumivelmente reflete na atividade parassimpático reflexo (vagal) na broncoconstrição provocada por esses agentes. A capacidade de bloquear os efeitos broncoconstritivos indiretos desses mediadores forma a base para o uso de antagonistas de receptores muscarínicos, juntamente aos agonistas do receptor β adrenérgico no tratamento da asma. Os antagonistas muscarínicos também têm um papel importante no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
Antagonistas do receptor muscarínico bloqueiam as respostas colinérgicas do músculo esfíncter pupilar da íris e da curvatura da lente controladora do músculo ciliar (bloco de reflexo de acomodação com foco resultante à visão próxima). Assim, dilatam a pupila (midríase) e paralisam a acomodação visual (cicloplegia). A ampla dilatação pupilar resulta em fotofobia; a lente é fixa para visão distante, objetos próximos são borrados, e objetos podem parecer menores do que são. A constrição normal do reflexo pupilar à luz ou à convergência dos olhos é abolida. Esses efeitos podem ocorrer após a administração local ou sistêmica dos alcaloides.
Comparação entre miose e midríase
O conhecimento das ações dos agonistas dos receptores muscarínicos no estômago e intestino levou ao uso desses fármacos como agentes antiespasmódicos para distúrbios de gastrointestinais e no tratamento da doença da úlcera péptica. Embora a atropina possa completamente abolir os efeitos da Ach (e outras drogas parassimpatomiméticas) na motilidade e secreção gastrointestinais, inibe incompletamente as respostas gastrointestinais à estimulação vagal.
Atenção
A secreção salivar é particularmente sensível à inibição por antagonistas receptores muscarínicos, que pode abolir completamente a secreção abundante de saliva. A boca fica seca, e pode ficar difícil engolir e falar. Em contraste, a fase intestinal da secreção gástrica é apenas parcialmente inibida.
Os nervos parassimpáticos aumentam o tônus e a motilidade e relaxam os esfíncteres, favorecendo a passagem do conteúdo ao longo gastrointestinal. Tanto em indivíduos normais quanto em pacientes com doença gastrointestinal, os antagonistas muscarínicos produzem efeitos inibitórios prolongados sobre a atividade motora do estômago, duodeno, jejuno, íleo e cólon, caracterizados por uma redução no tônus e na amplitude e frequência de contrações peristálticas.
Os efeitos podem variar entre os medicamentos:
Clique para visualizar as informações.
Atropina - A atropina tem efeitos mínimos no SNC em doses terapêuticas,embora possa ocorrer leve estimulação dos centros medulares parassimpáticos. Com doses tóxicas de atropina, a excitação central se torna mais proeminente, levando à inquietação, irritabilidade, desorientação, às alucinações ou ao delírio. Com doses ainda maiores, a estimulação é seguida pela depressão, levando ao colapso circulatório e à insuficiência respiratória após um período de paralisia e coma.
Escopolamina - Ao contrário da atropina, a escopolamina tem efeitos centrais proeminentes em baixas doses terapêuticas. Especificamente, a escopolamina em doses terapêuticas normalmente causa depressão do SNC, manifestada como sonolência, amnésia, fadiga e sono sem sonhos, com uma redução no sono de movimento rápido dos olhos (REM).
A atropina é, portanto, preferida à escopolamina para muitos propósitos. A base dessa diferença é provavelmente a maior permeação de escopolamina através da barreira hematoencefálica.
Ipratrópio e Tiotrópio
Os compostos quaternários de amônio ipratrópio e tiotrópio são usados exclusivamente para seus efeitos no trato respiratório. Quando inalados, sua ação é voltada para a boca e as vias aéreas. Boca seca é o único efeito colateral frequentemente relatado.
Acredita-se que o grau de broncodilatação alcançado por esses agentes reflita o nível de tônus parassimpático basal, complementado pela ativação reflexa das vias colinérgicas provocadas por diversos estímulos. Uma propriedade terapeuticamente importante de ipratrópio e tiotrópio é seu efeito inibitório mínimo na liberação mucociliária em relação à atropina. Assim, a escolha desses agentes para uso em pacientes com doença das vias aéreas minimiza o aumento da acumulação de secreções mais baixas das vias aéreas encontradas com atropina.
Usos terapêuticos de antagonistas de receptores muscarínicos
Antagonistas do receptor muscarínico têm sido usados no tratamento de grande variedade de condições clínicas, predominantemente para inibir efeitos de atividade parassimpático no trato respiratório, trato urinário, trato gastrointestinal, olho e coração. A maior limitação no uso de drogas não seletivas é muitas vezes a não obtenção de respostas terapêuticas desejadas sem efeitos colaterais concomitantes.
Embora estes últimos não sejam graves, podem ser suficientemente perturbadores para diminuir a adesão dos pacientes, particularmente durante a administração de longo prazo. Esses agentes são frequentemente usados com agonistas de receptores adrenérgicos inalados, embora haja pouca evidência de verdadeiro sinergismo.
ANTICOLINÉRGICOS
A função da acetilcolinesterase (AChE) no terminal sináptico colinérgico (Ach) nas junções das várias terminações nervosas colinérgicas com seus órgãos-alvo ou sítios pós-sinápticos foi descrita quando abordamos o sistema nervoso periférico.
Drogas que inibem AChE são chamadas de agentes anticolinesterásicos. Eles fazem com que a Ach se acumule nas proximidades dos terminais do nervo colinérgico e, portanto, são potencialmente capazes de produzir efeitos equivalentes à estimulação excessiva de receptores colinérgicos em todo o sistema nervoso central e periférico.
Em geral, os compostos que contêm um grupo quaternário de amônio não penetram facilmente nas membranas celulares; portanto, os agentes anti-ChE desta categoria são mal absorvidos pelo TGI ou através da pele e são excluídos do SNC pela barreira hematoencefálica. Por outro lado, tais fármacos atuam preferencialmente nas junções neuromusculares do músculo esquelético, exercendo sua ação tanto como agentes anti-ChE como agonistas diretos.
Os locais de ação dos agentes anti-ChE de importância terapêutica são:
Olhos
Intestino
Junção neuromuscular do músculo esquelético
Quando aplicados localmente à conjuntiva, os agentes anti-ChE causam hiperemia conjuntiva e constrição do músculo esfíncter pupilar ao redor da margem pupilar da íris (miose) e do músculo ciliar. Miose é aparente em poucos minutos e pode durar várias horas por dia. A pressão intraocular, quando elevada, usualmente cai como resultado da facilitação da saída do humor aquoso.
Em humanos, a neostigmina aumenta as contrações gástricas e a secreção do ácido gástrico. Após a vagotomia bilateral, os efeitos da neostigmina na motilidade gástrica são muito reduzidos. A porção inferior do esôfago é estimulada pela neostigmina.
Estrutura química de Neostigmina
A maioria dos efeitos de potentes drogas anti-ChE no músculo esquelético pode ser explicada adequadamente com base em sua inibição de AChE em junções neuromusculares. No entanto, há boa evidência para uma ação direta da neostigmina e outros agentes quaternários no musculoesquelético.
Toxicologia
Os aspectos toxicológicos dos agentes anti-ChE são de grande importância na prática médica. Além dos casos de intoxicação acidental do uso de compostos organofosforados, como inseticidas agrícolas, esses agentes têm sido usados com frequência para fins homicidas e suicidas. Organofosfatos representam até 80% das internações relacionadas a pesticidas.
Organização Mundial da Saúde classifica a toxicidade dos pesticidas como um problema global generalizado associado a mais de 200 mil mortes por ano. A exposição ocupacional ocorre mais comumente pelas vias dérmicas e pulmonares, enquanto a ingestão oral é mais comum em casos de intoxicação não ocupacional.
Os efeitos da intoxicação aguda por agentes anti-ChE manifestam-se por sinais e sintomas muscarínicos e nicotínicos, e, com exceção de compostos de solubilidade lipídica extremamente baixa, por sinais referenciados ao CNS. Os efeitos sistêmicos aparecem em poucos minutos após a inalação de vapores ou aerossóis. O início dos sintomas é adiado após a absorção percutânea.
Atenção
A atropina efetivamente antagoniza as ações dos receptores muscarínicos, incluindo aumento da secreção traqueobrônquica e salivar, bradicardia nas ações centrais. O efeito da atropina no comprometimento neuromuscular periférico pode ser revertido por pralidoxima, um reativador de colinterase, sendo essas duas drogas as mais utilizadas no combate das intoxicações por organofosforados.
FÁRMACOS QUE AGEM NA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR E GÂNGLIOS AUTONÔMICOS
O receptor nicotínico de acetilcolina medeia a neurotransmissão pós-sináptica na junção neuromuscular e nos gânglios autônomos periféricos; no SNC, controla em grande parte da liberação de neurotransmissores de locais pré-sinápticos.
O receptor é chamado de receptor nicotínico de acetilcolina porque tanto a nicotina quanto o neurotransmissor Ach podem estimular este receptor. Existem subtipos distintos de receptores nicotínicos na junção neuromuscular e nos gânglios sinápticos, e vários agentes farmacológicos discriminam entre estes subtipos de receptores.
Receptores nicotínicos de acetilcolina
A ligação de Ach no receptor nicotínico de Ach inicia sinais despolarizantes, que se direcionam ao potencial da placa motora (EPM) na muscular esquelética ou um potencial excitatório pós-sináptico (EPSP) nos gânglios periféricos.
Trata-se dos locais clássicos da ação dos curares e da nicotina e definiram o conceito de receptor nicotínico de Ach há mais de um século e fizeram deste o receptor farmacológico prototípico dos efeitos da Ach nesses locais. Aproveitando-se de estruturas especializadas que evoluíram para mediar a neurotransmissão colinérgica e de toxinas naturais que bloqueiam a atividade motora, receptores nicotínicos periféricos e, em seguida, centrais foram isolados, caracterizados, e representam marcos no desenvolvimento da farmacologia molecular.
Agentes de bloqueio neuromuscular
O bloqueador neuromuscular clássico, o curare, foi a ferramenta que Claude Bernard usou em meados do século XIX para demonstrar um local de ação medicamentosa na junção neuromuscular. Os agentes de bloqueio neuromuscular modernos geralmente caem em duas classes, despolarizantes e competitivos/não despolarizantes. Atualmente, apenas um único agente despolarizante, succinilcolina, está em uso clínico geral, enquanto múltiplos agentes competitivos ou não despolarizadores estão disponíveis, mas sem grandeSaiba mais: um chá caseiro de plantas medicinais é um remédio ou um medicamento?
Diante do que discutimos, podemos afirmar que um chá é um remédio, e não medicamento, já que o chá não é uma preparação elaborada que segue determinações de qualidade e segurança.
Classificação dos medicamentos
Todos os medicamentos têm como garantia a segurança, eficácia e qualidade, colaborando com o acesso da população àqueles considerados essenciais. Os medicamentos que são produzidos pelas indústrias farmacêuticas apresentam distintas classificações de acordo com a RESOLUÇÃO-RDC Nº 16, de 2 de março de 2007:
MEDICAMENTO INOVADOR
São medicamentos comercializados em âmbito nacional, que apresentam como princípio ativo pelo menos um fármaco patenteado, caracterizando, desta forma, uma nova molécula que agregue ganhos terapêuticos. De modo geral, os medicamentos inovadores podem ser reconhecidos como medicamentos de referência.
MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA
A indústria farmacêutica, muitas vezes, investe em pesquisas clínicas no intuito de descobrir novos fármacos. A partir dessas substâncias, são elaborados medicamentos inovadores, que podem ser chamados de medicamentos de referência, ou seja, o produto inovador com marca registrada.
Um medicamento de referência não precisa, necessariamente, conter uma molécula nova. Por exemplo, o Buscopan é um medicamento de referência e tem como princípio ativo a escopolamina. O Buscopan Composto tem, em sua fórmula, a associação da escopolamina com dipirona e faz parte do rol de medicamentos de referência.
É importante frisar que o medicamento de referência precisa ter qualidade, eficácia e segurança, o que só pode ser comprovadas depois de muitos investimentos em anos de pesquisa. Esses medicamentos, como já discutimos anteriormente, poder ser patenteados; desta forma, a indústria terá a exclusividade na comercialização da fórmula durante o período de patente, que varia entre 10 e 20 anos. Cabe ressaltar que esta comercialização só ocorrerá mediante autorização concedida por órgãos fiscalizadores, como a Anvisa. Após a expiração da patente, outras indústrias poderão produzir e comercializar o produto.
MEDICAMENTOS GENÉRICOS
No início do século XX, a indústria brasileira de medicamentos tinha total domínio sobre o comércio nacional, sem competição, exercendo, assim, preços elevados e, por vezes, baixo investimento em tecnologia. Na década de 1990, com a abertura do comércio pela diminuição das tarifas de importação e a assinatura do governo do Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights (TRIPS), muitas indústrias nacionais saíram do mercado, gerando um aumento exponencial das importações e, consequentemente, queda da indústria de medicamentos no Brasil.
Diante do exposto, o governo pretendia reequilibrar este setor, e logo veio a criação da Lei nº. 9.787, de 1999, também conhecida como “Lei dos Genéricos”. Esta lei leva ao término da concessão das patentes por mais de 20 anos, além de autorizar a produção de medicamentos genéricos.
Os medicamentos genéricos têm como características o mesmo princípio ativo, na mesma dose e forma farmacêutica do medicamento de referência, além de compartilhar a mesma via, com a mesma posologia e indicação terapêutica. Para ganhar essa denominação, necessita passar por testes que comprovem sua eficácia e segurança.
Os medicamentos são intercambiáveis, ou seja, após realização dos testes, é possível assegurar a substituição do medicamento de referência pelo medicamento genérico. Essa possibilidade é certificada por meio de ensaios que avaliam a bioequivalência entre eles.
Os testes de bioequivalência são avaliações comparativas entre medicamentos de referência e genéricos, onde se busca comprovar que os genéricos e os de referência apresentam biodisponibilidade igual no organismo. O teste de biodisponibilidade evidencia a quantidade de fármaco que é absorvido e a velocidade deste processo por unidade de tempo. Desta forma, quando dois fármacos apresentam a mesma biodisponibilidade, poderemos dizer que são compatíveis e, portanto, intercambiáveis.
A fim de identificar os medicamentos genéricos, os fabricantes devem seguir algumas normas pré-estabelecidas. Estes não possuem marca, e sim o princípio ativo indicado na caixa. Apresenta uma tarja amarela com o termo Medicamento Genérico descrito, além do número e nome da lei impressos na embalagem: “Medicamento Genérico Lei nº 9.787, de 1999”.
Figura: Medicamentos genéricos
Os genéricos chegaram com o intuito de trazer mais acesso aos medicamentos de qualidade, a fim de minimizar o domínio da produção por parte das grandes multinacionais. O preço dos medicamentos genéricos geralmente é menor do que os medicamentos de referência.
MEDICAMENTOS SIMILARES
Os medicamentos similares contêm mesmo princípio ativo, mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica dos medicamentos de referência, mas podem ser diferentes no tamanho e na forma do produto, no prazo de validade, na embalagem, rotulagem, em excipientes e no veículo e devem sempre ser identificados pelo nome comercial (marca). Testes de eficácia e segurança se fazem necessários para qualquer medicamento. Porém, os estudos de biodisponibilidade relativa e bioequivalência são obrigatórios no caso dos medicamentos classificados como tarjados.
O teste de bioequivalência para os similares tarjados só veio a ser obrigatório a partir de 2003, com a Resolução RDC 134/2003, ou seja, são exigidos os mesmos testes que os genéricos para a comprovação de que estes medicamentos apresentam o mesmo comportamento no organismo quando comparado aos de referência. Essa modificação foi importante para garantir a utilização dos medicamentos similares de forma segura.
Contudo, com os medicamentos de referência, os similares tarjados acabaram se tornando intercambiáveis. Como base para este tipo de substituição, a Anvisa disponibiliza, em seu portal, uma lista para consulta chamada Lista de medicamentos similares e seus respectivos medicamentos de referência, conforme RDC 58/2014. Figura 4.
Figura: Medicamento de referência X genérico X similar.
MEDICAMENTOS BIOSSIMILARES (PRODUTOS BIOLÓGICOS)
Esse tipo de medicamentos engloba aqueles que foram obtidos a partir de um processo biológico, diferentemente das outras classes de medicamentos, que são obtidas por síntese, extração ou purificação basicamente.
Estas moléculas são geralmente maiores e mais complexas, o que dificulta sua obtenção e purificação, uma vez que são produtos do metabolismo de um organismo. Seu registro também não segue aquele fundamentado na lei dos genéricos e é regulado pela Resolução RDC nº 55, de 16 de dezembro de 2010. Nela, estão descritos alguns conceitos importantes, como:
Produto biológico: é o medicamento biológico que não é novo ou conhecido que contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote do produto para uso);
Produto biológico novo: é o medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrado no Brasil, e que tenha passado por todas as etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de medicamento biológico novo para uso);
Produto biológico comparador: é o produto biológico já registrado na Anvisa com base na submissão de um dossiê completo e que já tenha sido comercializado no país;
Medicamento biológico similar: os produtos biossimilares são os produtos biológicos registrados pela via de desenvolvimento por comparabilidade, que é a via regulatória utilizada por um produto biológico para obtenção de registro, em que foi utilizado o exercício de comparabilidade em termos de qualidade, eficácia e segurança entre o produto desenvolvido para ser comparável e o produto biológico comparador;
Via de desenvolvimento por comparabilidade:utilização clínica.
Vejamos as propriedades farmacológicas desses agentes:
Clique nas barras para ver as informações.
AGENTE DESPOLARIZANTE
Os agentes despolarizadores, como a succinilcolina, agem por um mecanismo diferente. Sua ação inicial é despolarizar a membrana, abrindo canais iônicos da mesma forma que a Ach. No entanto, eles persistem por efeitos mais duradouros na junção neuromuscular, principalmente por causa de sua resistência ao AChE. Essa despolarização inicial é seguida pelo bloqueio da transmissão neuromuscular e da paralisia flácida; isto posto, essa sequência é influenciada por alguns fatores, como os agentes anestésicos usados simultaneamente aos bloqueadores musculares.
A succinilcolina em doses que produzem relaxamento neuromuscular raramente causam efeitos atribuíveis ao bloqueio ganglionar. No entanto, os efeitos cardiovasculares, às vezes, são observados, provavelmente devido à estimulação sucessiva de gânglios vagais e gânglios simpáticos.
AGENTES COMPETITIVOS
A tubocurarina e outros agentes de bloqueio neuromuscular são desprovidos de efeitos centrais após doses clínicas comuns devido à sua incapacidade de penetrar a barreira hematoencefálica.
Agentes de bloqueio neuromuscular mostram potências variáveis na produção de bloqueio ganglionar. Assim como na placa motora, o bloqueio ganglionar por tubocurarina e outras drogas estabilizadoras é invertido ou antagonizado por agentes anti-ChE.
Nas doses de tubocurarina utilizadas clinicamente, o bloqueio parcial provavelmente é produzido tanto em gânglios autônomos quanto na medula adrenal, o que resulta em uma queda na pressão arterial e taquicardia. O pancurônio mostra menos bloqueio ganglionar em doses clínicas comuns. Atracurium, vecurônio, doxacurium, pipecuronium, mivacurium e rocurônita são ainda mais seletivos. O pancurôrio tem uma ação vagolítica, presumivelmente pelo bloqueio de receptores muscarínicos, o que leva à taquicardia.
O principal uso clínico dos agentes de bloqueio neuromuscular é como adjuvante na anestesia cirúrgica para obter relaxamento do músculo esquelético, particularmente da parede abdominal, para facilitar manipulações operatórias. Como o relaxamento muscular não depende da profundidade da anestesia geral, basta um nível muito mais leve de anestesia para que o procedimento seja realizado. Assim, o risco de depressão respiratória e cardiovascular é minimizado, e a recuperação pós-anestésica é reduzida.
Atenção
Esses agentes de bloqueio neuromuscular não podem ser usados para substituir a profundidade inadequada da anestesia. Caso contrário, pode ocorrer um risco de respostas reflexas a estímulos dolorosos e recordação consciente do procedimento cirúrgico.
O relaxamento muscular também é de valor em diversos procedimentos ortopédicos, como a correção de desalinhamentos e a realização do alinhamento das fraturas. Agentes de bloqueio neuromuscular de curta duração são usados frequentemente para facilitar a intubação endotraqueal e têm sido usados para facilitar a laringoscopia, broncoscopia e endoscopia em combinação com um agente anestésico geral. Pacientes sob efeito da tubocurarina necessitam de assistência respiratória em decorrência do relaxamento dos músculos intercostais e diafragma.
Tema 6 - Farmacologia da Dor
1. Itens iniciais
Propósito
Reconhecer os principais tipos de dor e as estratégias farmacológicas disponíveis para o seu tratamento é essencial a todo profissional de saúde. Entender as principais características e a aplicação clínica dos opioides, analgésicos não opioides, anestésicos locais e gerais frequentemente utilizados no tratamento da dor é indispensável para uma farmacoterapia mais segura e eficaz, associada a uma melhor qualidade de vida para o paciente.
Objetivos
· Reconhecer os conceitos básicos da dor e a importância da utilização dos analgésicos opioides e não opioides durante o tratamento da dor.
· Reconhecer a farmacologia dos anestésicos locais e suas principais implicações na prática clínica.
· Descrever a farmacologia e a aplicabilidade clínica dos anestésicos gerais.
Introdução
Neste conteúdo, apresentaremos diferentes aspectos relacionados à farmacologia da dor. É preciso destacar a importância desta discussão, pois, afinal, muitos dos fármacos que iremos abordar são utilizados cotidianamente na prática clínica.
Diversos estudos apontam que a dor é um dos principais motivos de procura por emergências hospitalares. Sendo assim, o profissional de saúde deve estar preparado para ajudar os pacientes a lidarem com a dor e promover sua qualidade de vida.
Primeiramente, iremos entender que a dor, embora em muitas situações esteja associada ao sofrimento e à redução da qualidade de vida do paciente, é um sinal do organismo frente a uma lesão tecidual ou potencial lesão. Portanto, a dor alerta ao organismo que há algo errado, levando o indivíduo à procura por tratamento.
Veremos como o organismo é capaz de detectar e conduzir os estímulos de dor, além de abordar as diferenças entre importantes conceitos, como dor aguda, dor crônica, dor nociceptiva e a dor neuropática.
Falaremos ainda sobre a utilização dos opioides e outros analgésicos não opioides no tratamento da dor, abordando diversos pontos de sua farmacologia. Para finalizar, vamos compreender o uso dos fármacos anestésicos locais e gerais, utilizados com o intuito de eliminar a sensação e a percepção de dor durante procedimentos cirúrgicos ou dolorosos.
1. O uso dos opioides e analgésicos não opioides no tratamento da dor
Conceitos básicos da dor
Você já se perguntou por que sentimos dor e qual seria a sua importância?
É claro que ninguém deseja sentir dor! No entanto, ela é necessária, pois, de forma simplificada, atua como um sinal (alerta) para que o organismo se afaste do objeto ou de uma situação prejudicial.
Por definição, a dor pode ser descrita como:
A dor é a percepção sensorial e emocional desagradável, associada à lesão real ou potencial dos tecidos.
INTERNATIONAL ASSOCIATION FOR THE STUDY OF PAIN, 1979
Um exemplo prático seria a exposição a temperaturas muito elevadas (calor) ou até mesmo a presença de um coágulo sanguíneo.
A dor pode ser classificada por sua duração (aguda e crônica), localização e intensidade, que pode alcançar níveis intoleráveis.
Você já ouviu falar em dor neuropática?
Ao contrário da crônica, ela está associada a uma lesão no tecido nervoso provocada por doença ou traumatismo, como nos casos de amputação e infecção pelo vírus herpes-zóster. A dor neuropática é grave, intensa e persiste por muito tempo, resultado de uma função anormal do sistema nervoso e exige o uso de diversos fármacos para aliviar os sintomas. Ela pode ser tratada com opioides, mas tem melhor resposta a:
 
· Anticonvulsivantes (Gabapentina)
· Antidepressivos tricíclicos (Amitriptilina)
· Inibidores da captação de serotonina e norepinefrina
Para entendermos a farmacologia da dor, inicialmente iremos estudar os processos responsáveis pelo aumento da sensibilidade à dor, como aqueles que ocorrem em resposta à inflamação e a lesões do sistema nervoso.
O sistema nervoso central (SNC) é responsável por reconhecer e processar a sensação dolorosa. Várias situações podem induzir as fibras nervosas, como o calor de uma panela quente.
Após contato com o calor, as terminações nervosas presentes nos tecidos são ativadas e enviam mensagem ao SNC (especificamente no córtex), onde ocorre a percepção da dor, que por sua vez, conduz uma resposta imediata para que o indivíduo retire a mão do calor para eliminar a sensação de dor e evitar a lesão.
As terminações nervosas responsáveis por conduzir o estímulo de dor são denominadas neurônios nociceptores. Observe na imagem a seguir a representação desse circuito.
As fibras nociceptoras possuem receptores e canais iônicos que respondem a estímulos térmicos, mecânicos e químicos, como podemos ver na imagem a seguir. Com a presença dos estímulos, há a ativação de canais de sódio regulados por voltagem, e indução da despolarização necessária para iniciar um potencial de ação e conduzira informação de dor.
Estímulos químicos, mecânicos e térmicos são capazes de ativar fibras nociceptoras a partir de receptores e canais iônicos específicos.
Canais seletivos termossensíveis tornam-se ativos em resposta ao calor acima de 42°C. Já os mecanonociceptores são excitados por estímulos mecânicos relativamente intensos, como um beliscão ou uma alfinetada. Agentes químicos como citocinas, quimiocinas e bradicinina (produzidas no contexto da inflamação e da lesão tecidual) também podem excitar as terminações nervosas periféricas.
Os potenciais de ação gerados nessas fibras induzem a liberação de neurotransmissores a partir de um controle pelos canais de cálcio regulados por voltagem (este canal é essencial para o mecanismo de ação dos opioides).
Os neurotransmissores liberados podem ser subdivididos em:
Excitatórios - Como o glutamato, conduzem a dor.
Inibitórios - Como peptídeos opioides, a norepinefrina, a serotonina (5-HT), a glicina e o GABA, é capaz de limitar a transferência da informação sensorial para o cérebro.
Estes representam um importante local de intervenção farmacológica.
Mecanismo de ação dos opioides
Sabemos que o paciente que apresenta dor irá consumir analgésicos. Portanto, o que significa o termo “analgésico”? Essa palavra pode ser definida por fármacos que são utilizados no intuito de induzir o alívio da dor sem perda de consciência. Atualmente, diversas classes de fármacos são amplamente utilizadas para o alívio da dor. Dentre elas, destacamos o uso dos:
· Opioides
· Anti-inflamatórios não esteroidais
· Antidepressivos tricíclicos
· Fármacos antiepilépticos
· Antagonistas do receptor NMDA
Com base nesses medicamentos e na intensidade da dor do paciente (fraca, moderada ou intensa/forte), a Organização Mundial da Saúde (OMS) estabeleceu uma escada analgésica para tratamento da dor, que pode ser vista a seguir.
Consideram-se medicamentos adjuvantes os antidepressivos, anticonvulsivantes e corticosteroides, que podem ser utilizados em todas as situações, se necessário.
Escada analgésica da OMS.
Opioides
Opioide é o termo geral utilizado para analgésicos derivados do ópio, obtido da papoula, Papaver somniferum e P. album, ou produzidos de forma sintética. Nos últimos anos, os opioides têm sido cada vez mais utilizados no tratamento da dor moderada à intensa.
 
Antes de iniciarmos a discussão da farmacologia dos opioides, precisamos relembrar o papel dos peptídeos opioides endógenos (p. ex., endorfinas, encefalinas e dinorfinas), uma vez que todos os opioides mimetizam a sua ação.
Os peptídeos endógenos inibem a transmissão sináptica responsável pela condução da dor e são liberados em vários locais do SNC em resposta a estímulos nocivos. Portanto, os opioides são capazes de modificar a percepção da dor no cérebro.
As células no SNC possuem diferentes receptores para os opioides, que são divididos em três classes:
· μ (mi)
· κ (capa)
· δ (delta)
A analgesia é modulada principalmente pelo receptor µ. Os três receptores opioides são acoplados à proteína G inibitória e quando ativados inibem a adenililciclase, promovem a abertura dos canais de potássio e inibem a abertura de canais de cálcio controlados por voltagem.
Esses efeitos promovem a hiperpolarização e redução da excitabilidade neuronal (condução da dor). Além do efeito analgésico, os opioides também são capazes de induzir efeitos euforizantes, motivo que levou ao uso abusivo dos fármacos.
Devido à heterogeneidade dos receptores, efeitos secundários à utilização dos opioides podem ocorrer, como:
· Alteração do humor
· Sedação
· Náuseas
· Disforia
· Alucinações
· Diminuição da motilidade gastrointestinal
· Miose (contração das pupilas)
· Depressão respiratória
Disforia: Mudança repentina e transitória do estado de ânimo, tais como sentimentos de tristeza, pesar, angústia.
No entanto, há uma adaptação do organismo do paciente a esses efeitos secundários durante o uso crônico dos opioides. O único sistema orgânico que não se adapta é o digestório, apresentando motilidade gastrintestinal lenta e constipação intestinal.
Os opioides podem ser divididos de acordo com a sua origem:
Naturais - Morfina e codeína.
Sintéticos - Metadona, levorfanol, fentanila, alfentanila, sufentanila, remifentanila e meperidina. 
Semissintéticos - Hidromorfona, oximorfona, oxicodona.
É importante lembrar que todos produzem efeitos semelhantes à morfina. 
Atenção
A heroína é um opioide semissintético considerado narcótico – ou seja, substância que leva à drogadição e ao uso abusivo ou uso ilegal – não sendo utilizada clinicamente em medicina.
Outro conceito importante que iremos abordar ao longo deste material é a classificação dos analgésicos opioides como agonista (liga ao receptor e produz resposta), agonista parcial (produz resposta limitada) ou agonista-antagonista misto.
Principais características farmacológicas dos opioides
 
Veremos agora as características dos principais fármacos da classe.
Morfina 
 Principal analgésico presente no ópio bruto. Agonista potente dos receptores opioides μ, produz alívio de dor moderada a intensa. É considerada o opioide de referência, com o qual os outros opioides são comparados. Possui elevado metabolismo de primeira passagem (metabolismo hepático), o que diminui a sua disponibilidade oral. Pode ser administrada na forma farmacêutica de liberação lenta para obtenção de níveis plasmáticos mais consistentes, mas, por possuírem alta dose, essas formulações têm sido associadas a alto potencial de uso abusivo. Também pode ser administrada de forma intravenosa, intramuscular ou subcutânea com a utilização de dispositivos de analgesia controlados pelo paciente. É bem distribuída nos tecidos corporais. Seus metabólitos, ainda com atividade analgésica, possuem eliminação renal, e seu acúmulo em pacientes com doença renal crônica pode contribuir para a toxicidade do opioide. Não deve ser usada para analgesia durante o parto.
Codeína
Também está presente no ópio bruto, mas em menores concentrações. Útil para dores leves a moderadas, é um pró-fármaco. Portanto sua ação analgésica é iniciada apenas após o seu metabolismo (desmetilação hepática em morfina).
Apresenta atividade agonista µ consideravelmente maior. Os polimorfismos genéticos nas enzimas hepáticas CYP2D6 e CYP3A4 podem determinar variações individuais na resposta ao tratamento com codeína. Se o paciente apresentar uma redução dessas enzimas, ele não é capaz de transformar adequadamente a codeína em morfina e, de forma contrária, um aumento dessas enzimas pode estar associado a quadros de intoxicação.
Também é frequentemente utilizada por seus efeitos antitussígeno e antidiarreico.
Hidromorfona e hidrocodona
Derivados semissintéticos da morfina, ativas por via oral com propriedades semelhantes às da morfina, porém com maior potência. São frequentemente associados ao paracetamol ou ao ibuprofeno para o tratamento da dor intensa.
Oxicodona
Composto semissintético da codeína, apresenta disponibilidade oral e é amplamente utilizado em associação com paracetamol. O efeito analgésico oral é aproximadamente o dobro da morfina. A oxicodona sofre metabolização hepática e é excretada pelos rins.
Metadona
Opioide sintético, eficaz por via oral e mais lipofílico que a morfina. Liga-se aos tecidos e às proteínas plasmáticas. Frequentemente utilizada no tratamento da dependência química por sua capacidade de causar menos euforia e ter duração de ação um pouco mais longa. Também é útil no controle da dor, principalmente na dor crônica em pacientes com câncer terminal.
Fentanila
Agonista opioide sintético de ação curta, é aproximadamente cem vezes mais potente que a morfina e apresenta meia-vida de eliminação comparável à da morfina. Devido à alta lipossolubilidade, pode ser administrada pela via oral, transdérmica (útil no tratamento de pacientes com câncer que apresentam dor súbita), intravenosa.
É combinada com anestésicos locais para obter analgesia para o parto e no tratamento da dor póscirúrgica. Apresenta biotransformação hepática e seus metabólitos são excretadosna urina.
Remifentanila
Possui uma estrutura éster que é rapidamente metabolizada pelas esterases teciduais inespecíficas e eliminada. Portanto, em um procedimento cirúrgico, deve ser administrada em infusão contínua durante a anestesia, associado à administração de um fármaco de ação mais longa para manter a analgesia pós-operatória.
Petidina ou Meperidina
Agonista µ com eficácia analgésica semelhante à da morfina; efetiva para o tratamento da dor moderada a forte. Sua atividade analgésica é reduzida à metade quando administrada por via oral, e, com frequência, o fármaco produz disforia. Produz metabólito tóxico associado a quadros de convulsões.
Tramadol
Analgésico de ação central que se liga ao receptor opioide μ, utilizado no manejo da dor moderada ou moderadamente intensa. Após o metabolismo hepático, resulta em metabólitos com maior atividade analgésica.
Além disso, o tramadol inibe fracamente a captação de norepinefrina e serotonina. O tramadol tem mínima tendência a uso abusivo. A administração do fármaco em associação a paracetamol melhora sua eficácia analgésica.
Agonistas µ (buprenorfina) ou κ parciais (nalbufina) ou mistos
O butorfanol e a buprenorfina produzem analgesia semelhante à da morfina, porém com sintomas de euforia mais discretos.
A nalbufina apresenta efetividade analgésica, no entanto, está associada ao quadro de disforia indesejável.
De forma benéfica, a menor capacidade de produção de euforia e bem-estar por estes fármacos pode diminuir a probabilidade do uso abusivo em indivíduos suscetíveis.
Agora, vamos lá!
Existe algum antídoto em caso de intoxicação com os opioides?
Sim! Os antagonistas dos receptores opioides µ são utilizados para reverter os efeitos adversos potencialmente fatais da administração de opioides, especificamente a depressão respiratória. A naloxona é o principal antagonista e pode ser administrada por via parenteral, além disso, é ela capaz de restaurar a função respiratória de 1 a 2 minutos após sua administração. 
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Agora, neste vídeo, vamos explicar o mecanismo de ação dos AINEs, quem eles são, as características farmacológicas de cada fármaco, sua importância no tratamento da dor e principais eventos adversos.
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) são fármacos frequentemente utilizados no tratamento da dor leve à moderada, mas também podem apresentar efeitos anti-inflamatórios e antipiréticos.
Ao inibir a atividade das enzimas ciclooxigenases, os AINEs diminuem a produção de prostaglandinas e, consequentemente, a resposta inflamatória local e a sensibilização periférica.
Agora, vamos aos fármacos:
Ácido acetilsalicílico (AAS)
É o protótipo dos AINEs, útil no controle da dor leve à moderada, e atua por meio da acetilação da:
· Ciclooxigenase-1 (COX-1): é a enzima constitutivamente ativa e ajuda a manter a integridade da mucosa gástrica e diversas funções biológicas, como o funcionamento das plaquetas.
· Ciclooxigenase-2 (COX-2): é uma enzima que desencadeia dor e inflamação. As prostaglandinas sintetizadas pela COX-2 participam dos processos inflamatórios pela sensibilização de nociceptores e, assim, pela redução do limiar de dor. Ou seja, durante a liberação de prostaglandinas, a sensibilidade dos receptores de dor aumenta, quadro denominado hiperalgesia, fazendo com que o paciente tenha uma resposta aumentada à dor a partir de um estímulo doloroso.
É rapidamente absorvido e distribuído por todo o corpo. Pode lesar as mucosas do estômago e prolongar o tempo de sangramento ao inibir agregação (aglutinação) das plaquetas.
Portanto, o seu uso deve ser interrompido uma semana ou mais antes da realização de procedimentos cirúrgicos.
Ibuprofeno e naproxeno
Ambos regulam a dor e a inflamação principalmente por bloqueio da COX-2. Entretanto, esses fármacos também inibem a COX-1, enzima que ajuda a manter o revestimento do estômago.
A primeira ação produz alívio da dor, enquanto a segunda produz reações adversas gastrointestinais, como irritação e úlceras gástricas.
O ibuprofeno, amplamente utilizado, é um derivado do ácido propiônico e apresenta efeito analgésico, anti-inflamatório, e antipirético com menor incidência de efeitos adversos quando comparado ao ácido acetilsalicílico.
Outro derivado do ácido propiônico de uso comum é o naproxeno, mais potente que o ibuprofeno e apresenta meia-vida mais longa (reduz o intervalo de administração). Seu perfil de efeito adverso assemelha-se ao do ibuprofeno, e, em geral, é bem tolerado. Como todos os AINEs, podem causar complicações no trato gastrointestinal.
Outros fármacos podem ser utilizados para reduzir o risco de úlceras gástricas e duodenais como, por exemplo, os inibidores da bomba de prótons.
Paracetamol
É outro analgésico muito importante na clínica no tratamento de dor leve a moderada. Apresenta efeito antipirético e sua atividade analgésica é similar às dos AINEs, no entanto, não possui ação antiinflamatória, e por não inibir a agregação plaquetária, constitui o analgésico de escolha quando existe tendência hemorrágica. É útil no tratamento de dores dentais ou cefaleias, mas é menos eficiente nas dores inflamatórias e viscerais.
Sofre metabolismo hepático e é eliminado por via renal. Em altas doses, seu uso crônico é capaz de gerar metabólitos tóxicos e culminar em uma intoxicação hepática (hepatite medicamentosa). Sendo assim, em pacientes com alterações hepáticas ou etilistas regulares a dosagem do paracetamol deve ser reduzida. Os sinais de intoxicação aguda incluem náuseas, vômitos, confusão, dor à palpação do fígado, hipotensão, arritmias cardíacas, icterícia e insuficiências hepática e renal agudas.
De forma interessante, é utilizado rotineiramente com os analgésicos opioides (já existem preparações de paracetamol associado à codeína, hidrocodona e oxicodona), uma vez que atuam por meio de mecanismos diferentes e podem atuar de modo sinérgico para reduzir a dor.
Dipirona
É derivada das pirazolonas e produz um potente efeito analgésico, e acentuado efeito antipirético. Possui mecanismo de ação semelhante aos AINES, que consiste na inibição da biossíntese de prostaglandinas. Durante o uso, o paciente pode apresentar depressão da medula óssea
(agranulocitose), efeito adverso muito raro (1 caso em cerca de 100 mil tratados), mas muito grave.
Diclofenaco e cetorolaco
São derivados do ácido pirrol acético e são usados no tratamento da dor moderada a intensa. O cetorolaco pode ser administrado por via oral ou parenteral, enquanto o diclofenaco está disponível em formulações orais. Também podem ser utilizados em formulações tópicas. Ambos estão associados a um risco de efeitos adversos graves, incluindo anafilaxia, insuficiência renal aguda, sangramento gastrointestinal e a síndrome de Stevens-Johnson (doença rara e grave da pele, inclui descamação, febre e dores pelo corpo).
Além dos fármacos descritos, foram desenvolvidos inibidores seletivos da COX-2 (os “coxibes”), em uma tentativa de controlar a dor inflamatória e, ao mesmo tempo, diminuir alguns dos efeitos adversos dos AINEs não seletivos.
Dentre esses, destaca-se o uso do celecoxibe no alívio da dor aguda. No entanto, ensaios clínicos revelaram uma incidência aumentada de efeitos cardiovasculares graves, incluindo risco aumentado de infarto do miocárdio. Sendo assim, o seu uso deve ser realizado com cautela.
Os AINEs são contraindicados para pacientes com hipersensibilidade conhecida, o que significa que, se um paciente for alérgico a determinado fármaco, existe risco aumentado de reação alérgica a qualquer outro AINE.
Outros analgésicos não opioides
Acompanhe no vídeo a explicação sobre os principais analgésicos não opioides utilizados no tratamento da dor, a classe a qual pertencem, o motivo pelo qual são indicados e sua importância no tratamento da dor. 
Além dos analgésicos opioides e dos AINEs, fármacos originalmente desenvolvidos para o tratamento de outras doenças, como a depressão, são amplamente utilizados no manejo da dor, particularmente em condições de dor crônica.
Dentre eles, destacamoso uso dos seguintes fármacos:
Fármacos antiepilépticos também são capazes de produzir analgesia, entre esses, os que apresentam maior valor clínico são:
Estudos recentes sobre canabinoides e seus receptores sugerem que o D9-tetra-hidrocanabinol, que atua principalmente nos receptores canabinoides CB1, pode produzir analgesia em certas circunstâncias.
Verificando o aprendizado
Questão 1
Os opioides estão entre os analgésicos mais potentes conhecidos. Apesar de sua reconhecida efetividade, eles apresentam uma gama considerável de efeitos adversos. Entre os efeitos indesejáveis dos opioides, podemos citar
A
náusea, depressão respiratória e constipação intestinal.
B
tolerância, dependência e parkinsonismo.
C
diplopia, parkinsonismo e vômito.
D
diplopia, analgesia e hiperpigmentação da pele.
E
constipação intestinal, diplopia e parkinsonismo.
A alternativa A está correta.
Parkinsonismo, analgesia e hiperpigmentação da pele não são efeitos adversos de opioide. Náuseas e
vômitos são bastante comuns após as primeiras doses, assim como depressão respiratória, principalmente
após doses altas. A constipação intestinal é também típica e está presente mesmo em usuários crônicos.
Questão 2
Os fármacos opioides são bastante utilizados em dores intensas por serem potentes analgésicos, uma vez que apresentam a capacidade de inibir a condução nervosa da dor. O mecanismo de ação principal desses fármacos é
a diminuição da produção de mediadores inflamatórios. o aumento da atividade nociceptiva. a abertura de canais de potássio e o fechamento dos canais de cálcio. a despolarização do neurônio nociceptivo. o bloqueio da produção de prostaglandinas.A
B
C
D
E
A alternativa C está correta.
Os receptores opioides são ligados às proteínas G inibitórias. A ativação dessa proteína desencadeia uma cascata de eventos: redução na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPs), fechamento de canais de cálcio voltagem dependentes e estímulo ao efluxo de potássio resultando em uma hiperpolarização celular. Assim, o efeito final é a redução da excitabilidade neuronal, resultando em redução da neurotransmissão de impulsos nociceptivos (interrompe a condução da dor).
2. Anestésicos locais
A anestesia local e o seu mecanismo de ação
Quando o termo anestesia é utilizado, tradicionalmente entendemos que se trata de uma condição clínica na qual o paciente possui sua sensibilidade bloqueada ou temporariamente removida durante um período. O maior objetivo da anestesia é evitar com que o paciente sinta qualquer tipo de dor durante um procedimento cirúrgico.
É preciso entendermos a diferença entre dois importantes conceitos:
Como exemplo de analgésicos, podemos citar os analgésicos opioides ativam os receptores opioides de modo que apenas a sensação de dor não é transmitida tão efetivamente ao cérebro.
Já a diferença entre os anestésicos está relacionada com o período (tempo) de efeito. Existem inúmeros anestésicos disponíveis atualmente, que podem ser utilizados em diferentes tipos de procedimentos com períodos variados. Em algumas situações, é necessário um anestésico com um efeito mais prolongado, e outras, com efeito mais curto.
Anestésicos locais
A anestesia local é definida como a perda da sensibilidade em uma região circunscrita do corpo, local onde é desejado o efeito da analgesia, podendo ser causada pela depressão da excitação das terminações nervosas ou pela inibição da condução dos nervos periféricos.
Mas atenção! Os anestésicos locais não induzem estado de inconsciência (diferente dos anestésicos gerais).
Quais seriam os tipos de anestesia local?
Frequentemente pensamos que a anestesia local pode ser somente administrada de forma tópica (formulação em spray/pomada). No entanto, os anestésicos locais podem ser administrados de diferentes formas: 
· Infiltração no tecido a ser anestesiado (intradérmica ou subcutânea).
· Injeção próxima ao ramo do nervo que fornece fibras sensitivas à região a ser anestesiada (anestesia raquidiana e peridural).
· Aplicação na superfície da pele ou mucosa (anestesia de superfície).
Na prática, os anestésicos locais são utilizados em uma variedade de situações, desde sua aplicação tópica para queimaduras e pequenos cortes, até injeções durante tratamento dentário e bloqueios epidural e intratecal (“espinal”) durante procedimentos obstétricos e cirurgia de grande porte.
O uso dos anestésicos locais induz o bloqueio das fibras nociceptivas em diferentes momentos. Desta forma, inicialmente o paciente apresenta bloqueio da sensibilidade à:
 
· Dor
· Frio
· Calor
· Tato
· Propriocepção
Como a função motora constitui com frequência a última habilidade a ser perdida, é possível que alguns anestésicos locais bloqueiem a sensibilidade à dor, com relativamente pouco efeito sobre a transmissão motora. 
Os anestésicos locais são bases fracas e apresentam mecanismo de ação comum. São substâncias que promovem o bloqueio de forma reversível dos canais de sódio dependentes de voltagem, impedindo a propagação do potencial de ação nos axônios dos neurônios nociceptores. Com o bloqueio do impulso nervoso, o paciente tem a perda de sensibilidade e, consequentemente, não há a condução da dor no paciente.
Vale destacar que, normalmente, para que ocorra o potencial de ação nos axônios, os canais de sódio devem ser abertos, promovendo a despolarização da membrana. Os canais de sódio estão presentes nas membranas
plasmáticas da célula, e os anestésicos locais são lipofílicos, capazes de ultrapassar a dupla camada fosfolipídica e, obrigatoriamente, se ligar ao canal de sódio através do lado citoplasmático (intracelular).
Para que os anestésicos possam ultrapassar a bicamada lipídica, eles devem estar não ionizados (ausência de cargas – neutro), no entanto, ao alcançar o meio intracelular o anestésico é ionizado e não consegue retornar pela membrana plasmática. Dessa forma, ele se acumula e a ligação ao canal de sódio é favorecida. Esse mecanismo está ilustrado na imagem a seguir.
Mecanismo de ação dos anestésicos locais nos canais de sódio localizados na membrana plasmática.
A duração da ação do anestésico local depende do tempo em que ele permanece próximo do nervo, bloqueando os canais de Na+.
Além do mecanismo comum, as ações dos anestésicos locais não são seletivas para as fibras de dor. Esses fármacos também podem bloquear outras fibras sensoriais, bem como fibras motoras e autonômicas, e potenciais de ação nos músculos esquelético e cardíaco. Esse bloqueio não seletivo constitui uma fonte de toxicidade que abordaremos adiante.
A química dos anestésicos locais
Ao analisarmos a estrutura química básica dos anestésicos locais, identificamos três importantes grupos. Veja!
Grupo amina terciário hidrofílico - Ionizável e possui afinidade pelo receptor.
Grupo aromático hidrofóbico (lipofílico) - Responsável pelo anestésico conseguir atravessar a dupla camada fosfolipídica.
Cadeia intermediária - Pode ser do tipo éster ou amida.
Todas essas características definem velocidade de início, potência, duração de ação, como serão metabolizados e os efeitos adversos de determinado anestésico local.
Anestésicos locais do tipo éster
Os principais são a procaína, cloroprocaína, tetracaína e a benzocaína com diferenças entre potência e a duração farmacológica. Apresentam atividade farmacológica inferior ao grupo amida, uma vez que sofrem metabolização por esterases (pseudocolinesterases) teciduais e plasmáticas. Sendo assim, são mais instáveis e rapidamente degradadas.
Em geral, os ésteres são facilmente hidrolisados a ácido carboxílico e a um álcool na presença de água e esterases.
Os fármacos do tipo éster, por serem metabolizados mais rápidos, acabam induzindo menos efeitos colaterais quando comparados aos anestésicos locais do tipo amida. No entanto, os metabólitos gerados pelo tipo éster são altamente alergênicos (maior potencial alérgico – o componente alergênico é o metabólito ácido paraminobenzoico) e o seu uso deve ser evitado em pessoas que apresentaram reação de hipersensibilidade prévia.
Anestésicos locaisdo tipo amida
Os principais são a lidocaína, prilocaína, mepivacaína, bupivacaína, levobupivacaína, etidocaína, ropivacaína e a articaína. A grande diferença é que a metabolização destes fármacos do tipo amida ocorre pelas enzimas hepáticas – presentes no fígado, tornando sua eliminação mais retardada quando comparada as do tipo éster e aumentando o seu efeito farmacológico.
As amidas são mais estáveis em solução e apresentam menor risco de reações alérgicas, mas possuem maior risco de toxicidade devido à sua inativação ser mais lenta. O uso dos anestésicos do tipo amida são contraindicados em pacientes que apresentam cirrose ou insuficiência hepática, pois o metabolismo se torna mais lento nesses pacientes. Nestes casos, a administração de uma dose padrão dos anestésicos locais do tipo amida pode resultar em toxicidade.
Além disso, os anestésicos locais são frequentemente divididos pela extensão do seu efeito.
Conheça-os!
Fatores que podem influenciar o efeito anestésico local
Você já ouviu dizer que a anestesia local não “pega” em uma região inflamada?
De forma interessante, baseado no mecanismo de ação do fármaco, o anestésico local administrado em uma região inflamada realmente não consegue ter sua atuação. Essa falha ocorre devido ao tecido inflamado estar com um pH mais ácido que o normal, tornando o fármaco ionizado no meio extracelular, impedindo a sua passagem pela bicamada lipídica e, consequentemente, a ligação ao receptor no meio intracelular e o seu efeito anestésico.
O que determina se o fármaco se encontra mais ou menos ionizado?
É a relação entre o pKa do fármaco e o pH do meio em que ele se encontra.
O pKa é o pH em que as concentrações de uma base e seu ácido conjugado são iguais. Ou seja, quando o pKa do fármaco é igual ao pH do meio, 50% das moléculas estão na forma ionizada e 50% estão na forma não ionizada.
Em uma situação prática da relação pKa e pH, como apresentado, os anestésicos locais são bases fracas, e seus valores de pKa variam entre 7 e 10, aproximadamente.
Vamos acompanhar outros exemplos na seguinte tabela. Veja!
A administração dos anestésicos locais após a administração intradérmica ou subcutânea pode ser dolorosa, em virtude da ardência da solução. Os anestésicos são instáveis em solução. Assim, a indústria os mantém em pH ácido (responsável pela ardência) para que o fármaco esteja em forma solúvel, ionizada e estável. Após administrado, ele deve ser convertido à sua forma neutra e ultrapassar a bicamada lipídica.
Além do pKa e do pH, outros fatores também podem influenciar o efeito anestésico. Veja alguns deles!
Outros dois importantes conceitos são o período de latência e a potência do fármaco. Vamos conhecer a diferença entre eles a seguir. 
Período de latência
Está relacionado ao início da ação do anestésico local. Na situação em que o fármaco apresenta, principalmente, sua forma não ionizada (ultrapassa a bicamada lipídica mais facilmente), livre das proteínas plasmáticas, sabe-se que o período de latência do fármaco é menor.
Ou seja, o fármaco será mais eficiente, chegando mais rápido ao local de ação e induzindo o efeito farmacológico mais rápido. Quanto maior for o percentual de sua forma ionizada, maior será a sua latência.
Potência dos anestésicos locais
Está diretamente relacionada à lipossolubilidade do fármaco. Quanto maior for o coeficiente de lipossolubilidade, mais potente será o fármaco.
Farmacologia dos principais anestésicos locais
Neste vídeo, vamos conceituar a farmacologia dos principais fármacos anestésicos, pontuando se são do tipo éster ou amida, se causam vasodilatação ou não, além de outras características relevantes.
Após compreendermos os conceitos gerais desses fármacos, vamos ver as características farmacológicas específicas dos principais anestésicos locais.
Cocaína
Primeiro anestésico local, foi isolado das folhas da Erythroxylon coca em 1860 por Albert Niemann, introduzida como anestésico oftalmológico tópico. No entanto, devido às suas propriedades de dependência e toxicidade, o seu uso como anestésico foi descontinuado, estimulando o desenvolvimento de substitutos.
Procaína
Primeiro substituto da cocaína, apresenta ação curta com ligação éster e potência reduzida, é degradada rapidamente por pseudocolinesterases plasmáticas, e os metabólitos são posteriormente excretados na urina. É frequentemente utilizada na anestesia infiltrativa (utilizada para anestesiar determinada área da pele ou superfície mucosa por meio de injeção) e em procedimentos dentários.
Lidocaína
Anestésico mais utilizado, do tipo amida, com duração intermediária (cerca de 1 a 2 horas). Apresenta início de ação rápida, potência moderada e incidência extremamente baixa de reação alérgica, e por isso, é o fármaco de escolha nos casos de reação alérgica a anestésicos do tipo éster.
A lidocaína é utilizada em anestesia infiltrativa, bloqueio de nervos periféricos e anestesia epidural, espinal (o objetivo desses métodos é bloquear temporariamente a sensibilidade de uma parte específica do corpo) e tópica (ex.: adesivo transdérmico). Uso preferencial em gestantes. Também pode ser utilizada como antiarrítmico, pois apresenta efeito vasodilatador ao bloquear canais de sódio nos miócitos cardíacos.
Na clínica, frequentemente a administração da lidocaína ocorre em associação com vasoconstritores (ex.: Epinefrina), com o objetivo de aumentar a duração de ação da lidocaína. Os efeitos tóxicos da lidocaína manifestam-se principalmente no SNC e no coração. Os efeitos adversos podem incluir sonolência, zumbido, abalo muscular e até mesmo convulsões. Ocorrem depressão do SNC e cardiotoxicidade com níveis plasmáticos elevados do fármaco.
Tetracaína
Anestésico do tipo éster, com ação duradoura e altamente potente. Utilizada frequentemente na anestesia espinal e tópica. Seu metabolismo é lento, apesar do potencial de rápida hidrólise por esterases, uma vez que é liberada apenas gradualmente dos tecidos para a corrente sanguínea.
Mepivacaína
Não é efetiva durante o uso tópico. Anestésico de ação intermediária, é indicado para a anestesia local em odontologia. Apresenta menor vasodilatação que a lidocaína, portanto é utilizada sem vasoconstritor para procedimentos curtos. Mais tóxica que a lidocaína para neonatos.
Prilocaína
Uso amplo em odontologia, amida de ação intermediária com poucos efeitos colaterais. Utilizada principalmente nos casos de contraindicações a vasoconstritores do tipo adrenérgicos, por ser único em associação com felipressina (propriedades vasoconstritoras) no Brasil. Pode causar cianose por metahemoglobinemia (concentração sérica de metahemoglobina superior a 2%), principalmente em gestantes e neonatos.
Bupivacaína
Amida de duração prolongada, é um anestésico mais potente e de ação mais longa do que a lidocaína e a mepivacaína. Utilizada em procedimentos odontológicos de maior duração ou naqueles em que se deseja uma analgesia pós-operatória mais prolongada. Tem sido amplamente usada em baixas concentrações para anestesia no trabalho de parto. Início de efeito mais tardio que a lidocaína, com duração duas vezes maior. É conhecida pela cardiotoxicidade se for administrada intravenosa de forma inadequada.
Ropivacaína
Amida de longa duração, apresenta menor toxicidade cardíaca e potência anestésica ao compararmos com a bupivacaína. Tem sido utilizada para anestesia peridural e regional, no controle da dor no trabalho de parto e pós-operatória. Não causa vasodilatação.
O anestésico local ideal e a associação com vasoconstritores
O anestésico local ideal deverá apresentar as seguintes características: 
· Início de ação rápido e extensão de tempo suficiente para a realização do procedimento proposto.
· Ser de efeito reversível.
· Apresentar baixa toxicidade e não ser irritante aos tecidos .
· Não causar lesão permanente às estruturas nervosas.
Em relação à sua toxicidade, o risco para desenvolvimento é baixo, porém quando ocorre, o risco de dano ao paciente é grande. A toxicidade ocorre quando as concentrações sanguíneas do fármaco atingem um nível queleva a efeitos adversos no SNC. A toxicidade, geralmente, ocorre no momento da administração do fármaco, raramente ocorre após o término do procedimento cirúrgico, por exemplo. 
Fatores que influenciam a toxicidade
*Rota de má administração: intravenosa ou intra-arterial, sítio de injeção (mais ou menos vascularizado). 
*Agente anestésico: os anestésicos locais de ação mais longa necessitam de maior tempo de reanimação. 
*Saúde geral do paciente. 
Sinais de intoxicação
Os sinais iniciais de intoxicação são:
* Gosto metálico. 
*Parestesia periorais. 
*Apreensão. 
*Dormência na língua. 
*Náuseas. 
*Borramento de visão. 
*Cefaleia. 
Os sinais intermediários são:
* Ansiedade. 
*Comportamento irracional. 
*Tremores.
* Calafrios. 
E os mais avançados (mais graves) são: 
*Quadros de convulsão.
* Vômitos.
* Paralisia muscular.
* Parada cardíaca. 
*Coma. 
Dentre outros efeitos adversos, destacamos: 
*Arritmia. 
*Zumbido.
* Dislalia (dificuldade de articulação das palavras).
No intuito de prevenir a intoxicação, deve-se respeitar as doses máximas recomendadas, e a orientação é realizar a aspiração antes e durante a injeção infiltrativa para evitar a administração intravascular.
Para o tratamento de um quadro de intoxicação imediata, pode-se realizar a oxigenação e assistência ventilatória. Se o paciente estiver um quadro de convulsão, deve-se utilizar o diazepam (benzodiazepinas que, normalmente, produz um efeito calmante). Em quadro de colapso circulatório, deve-se usar a efedrina e/ou dopamina. E, em quadros de parada cardíaca, deve ser realizado a massagem cardíaca com desfibrilação.
Atualmente, na clínica, existem recursos que podem ser utilizados no intuito de aumentar o efeito anestésico e ao mesmo tempo reduzir os possíveis efeitos adversos/toxicidade.
Um desses recursos é a utilização dos anestésicos associados com vasoconstritores. Mas, porque utilizá-los?
Com exceção da ropivacaína, todos os anestésicos locais causam vasodilatação por relaxamento da musculatura lisa (levando à rápida difusão para fora do local de ação, diminuindo a duração quando esses fármacos são administrados sozinhos).
Desta forma, a epinefrina, norepinefrina e felipressina são frequentemente associadas aos anestésicos locais para causar vasoconstrição. Estes fármacos são utilizados no intuito de minimizar a perda de sangue e manter o campo operatório limpo, uma vez que reduzem o fluxo sanguíneo no local de injeção, conforme pode ser visto na figura.
Uso dos anestésicos locais e vasoconstritores.
Além disso, há o aumento da duração do efeito anestésico devido à menor absorção do fármaco e à redução da toxicidade sistêmica. Com o uso dos vasoconstritores, é possível reduzir a dose necessária do anestésico local em até 50%, mantendo o mesmo efeito farmacológico.
As principais contraindicações de utilizar os vasoconstritores estão associadas ao uso em tecido com baixo fluxo sanguíneo, como pontas de dedos, pois podem interromper a oxigenação do tecido, ocasionando hipóxia e lesão tecidual.
Além disso, caso os vasoconstritores sejam erroneamente administrados na corrente sanguínea, podem induzir efeitos adversos importantes, principalmente em pacientes cardiopatas. Pacientes podem apresentar quadros de urticária, edema e broncoespasmo devido à administração desses vasoconstritores.
Verificando o aprendizado
Questão 1
O pKa dos anestésicos locais determina a quantidade de fármaco existente na forma ionizada em um determinado pH. Dois anestésicos locais (X e Y) apresentam, respectivamente, valores de pKa iguais a 8,1 e
8,3. Comparando-se algumas características desses anestésicos, observa-se que
a potência do anestésico local X é maior que a do anestésico local Y.
a depuração hepática do anestésico local X é menor que a do anestésico local Y. a latência do anestésico local X é menor que a do anestésico local Y.A
B
C
3. Anestésicos gerais
A anestesia geral
A utilização dos anestésicos gerais revolucionou a medicina. Anteriormente, a dor e o choque limitavam a possibilidade de procedimentos cirúrgicos longos e invasivos, e, muitas vezes, esses procedimentos eram associados a uma elevada mortalidade pós-operatória.
Atualmente, os anestésicos gerais são frequentemente utilizados para induzir a perda da consciência, amnésia (perda total ou parcial da capacidade em recordar experiências ou acontecimentos), analgesia, imobilidade e redução das reações autonômicas.
O objetivo da anestesia geral é garantir que o cérebro do paciente não reaja à dor durante um ato operatório, exame ou curativo, e durante alguns procedimentos o paciente pode dormir (efeito hipnótico).
Os anestésicos gerais são bem distribuídos no organismo, porém ficam mais concentrados no tecido adiposo, sendo o SNC o principal sítio de ação. Por atuarem de modo diferente em áreas distintas do SNC, a anestesia geral pode ser dividida em quatro estágios, baseado na profundidade e acometimento da anestesia, ou seja, grau ao qual o SNC é deprimido:
Observe a imagem a seguir: 
Estágios da anestesia geral. Durante a recuperação da anestesia, o paciente progride por esses estágios na sequência inversa.
Na prática, os anestésicos intravenosos de ação ultra curta podem ser utilizados para induzir rapidamente o estágio III da anestesia, de modo que o paciente atravesse logo o estágio II de excitação indesejável.
Em seguida os anestésicos inalatórios podem ser utilizados para manter a profundidade da anestesia, que podem ser removidos por ventilação, se necessário.
A partir dos estágios descritos, é possível determinar as fases do procedimento anestésico:
1
Indução
Tempo desde a administração de um anestésico até a instalação de anestesia. Este tempo é diretamente associado a velocidade em que o anestésico alcança a concentração efetiva no cérebro. Os sinais vitais e a resposta a estímulos devem ser monitorados continuamente para balancear a quantidade de fármaco inalado e/ou infundido com a profundidade da anestesia.
2Manutenção
Período em que a anestesia é sustentada. Comumente, nesta fase, são utilizados os anestésicos voláteis que oferecem um bom controle da profundidade da anestesia, no entanto, a infusão de vários fármacos intravenosos também pode ser usada.
3 – Recuperação
Período que ocorre a interrupção do anestésico até o retorno da consciência, dos reflexos protetores com funções fisiológicas normais (respiração espontânea, pressão arterial e frequência cardíaca normais). É o período necessário para que o anestésico seja redistribuído do cérebro ao organismo.
Os anestésicos gerais apresentam curvas de dose-resposta acentuadas e baixos índices terapêuticos, ou seja, a concentração de anestésico responsável por induzir uma parada cardiorrespiratória não é muito mais alta que a responsável pela indução da anestesia geral.
E vale ressaltar que não existem antagonistas farmacológicos para neutralizar níveis acidentalmente altos dos anestésicos gerais, como ocorre com os opioides. Sendo assim, para garantir uma administração segura deste fármaco, ele só deve ser utilizado por profissional especializado.
Mecanismo de ação dos anestésicos gerais
O mecanismo de ação dos anestésicos gerais não é conhecido em detalhes, acredita-se que uma variedade de mecanismos moleculares pode contribuir para a sua atividade.
Estudos experimentais favorecem a ideia de que os anestésicos aumentam a eficácia dos receptores inibidores GABA e glicina, e que inibem a resposta dos receptores excitatórios de glutamato (receptor N-MetilD-Aspartato ou NMDA).
Portanto, até o momento, os anestésicos gerais possuem um mecanismo de ação comum, e em sua maioria, agem por meio da modulação do sistema GABA, o principal sistema inibitório do SNC. Mais especificamente, agem sobre o receptor GABA-A, com inibição da condução da corrente nervosa. O receptor gabaérgico possui diversos sítios específicos para ligação de diversos fármacos, como os benzodiazepínicos e até mesmo o álcool.
Como ocorre a modulação no sistema GABA?
Os anestésicos gerais aumentam a sensibilidade dos receptores ao neurotransmissor inibitórioGABA. Após ligação do fármaco ao receptor, há maior abertura do canal iônico e, então, uma maior transferência do íon cloreto para o meio intracelular, promovendo o processo de hiperpolarização, redução da excitabilidade neural, que culmina na depressão do SNC.
Portanto, os receptores GABA-A são sensíveis a uma ampla variedade de anestésicos, incluindo anestésicos gerais inalatórios halogenados, e aos agentes intravenosos propofol, barbitúricos e etomidato. Como pode ser visto na imagem a seguir.
Modulação do receptor GABA por anestésicos inalatórios. Legenda: GABA = Ácido γ-aminobutírico; Cl = Íons cloreto.
Diferentemente da maioria dos anestésicos gerais, o óxido nitroso e a cetamina não têm ação nos receptores GABA-A. Seus efeitos possivelmente são mediados pela inibição dos receptores de glutamato NMDA. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no SNC.
Alguns anestésicos inalatórios também são capazes de aumentar a atividade dos receptores inibitórios de glicina (são canais iônicos que permitem o influxo de cloreto) nos neurônios motores da medula espinal e no tronco encefálico. Acredita-se que esses receptores desempenham um papel como mediadores da inibição das respostas a estímulos nocivos causada pelos anestésicos. Alguns anestésicos inalatórios também já foram descritos como capazes de inibir receptores nicotínicos de ACh (acetilcolina) neuronais, associados à indução de analgesia e amnésia.
Os anestésicos gerais podem ser divididos em dois grandes grupos, com base na forma de sua utilização. Observe a imagem a seguir:
Estruturas dos anestésicos gerais inalatórios e intravenosos.
Anestésicos gerais inalatórios
Os anestésicos gerais inalatórios se encontram na forma líquida e não inflamáveis à temperatura ambiente. São administrados com auxílio do vaporizador, responsável por transformar o fármaco líquido em um estado gasoso, e é capaz de ajustar a concentração do fármaco, conforme mostra a imagem.
Uma exceção entre os anestésicos inalatórios é o óxido nitroso, que já se encontra na forma gasosa e é armazenado em cilindros.
Podem ser utilizados para indução inalatória, principalmente em pediatria, mas são especialmente úteis na manutenção da anestesia geral juntamente com fármacos intravenosos.
Uso dos anestésicos gerais inalatórios e o vaporizador.
Durante a anestesia geral, o paciente respira, seja espontaneamente ou por meio de ventilação mecânica, um anestésico ou uma mistura de anestésicos juntamente com oxigênio e/ou ar normal. O gás então é absorvido pelos alvéolos até alcançar os capilares pulmonares, é distribuído entre os diversos tecidos do organismo e, finalmente, alcança o SNC, exercendo o efeito anestésico. Sua metabolização e eliminação também ocorre pela via pulmonar. 
Existe um índice muito importante que avalia a precisão da concentração do anestésico no SNC, ou seja, a profundidade anestésica, índice que é denominado Concentração Alveolar Mínima (CAM).
Anestésicos inalatórios e CAM
A CAM representa a pressão parcial alveolar (concentração de vapor nos pulmões) em que o fármaco se encontra capaz de resultar em uma anestesia (bloqueio da resposta motora) em 50% dos indivíduos em resposta a um estímulo cirúrgico (dor).
Esse parâmetro determina:
· A recuperação da anestesia, ou seja, se o paciente vai demorar a se recuperar.
· A potência anestésica.
A CAM é inversamente proporcional à potência anestésica, ou seja, quanto maior a potência anestésica, menor será a CAM (menor quantidade de fármaco ficará retido nos alvéolos e estará mais disponível no plasma). E, de forma contrária, quanto maior a CAM, menos potente será o anestésico, uma vez que todo o anestésico está retido no alvéolo e não alcança de forma eficiente a corrente sanguínea. Se ele não alcança a corrente sanguínea, dificilmente será distribuído ao SNC com indução do efeito anestésico.
O que determina a concentração alveolar mínima (CAM)?
Ela pode ser determinada pelas características físico-químicas do fármaco, principalmente o coeficiente de partição óleo/água do anestésico.
Quanto mais hidrofílico (aquoso) for o anestésico, maior será a CAM, e menos potente será o fármaco. Quanto mais lipofílico for o anestésico, menor será a CAM, e assim, melhor será a resposta farmacológica (mais potente).
As concentrações alveolares mínimas já estão estabelecidas na literatura para os principais anestésicos inalatórios, como podemos observar na tabela 2. Portanto, o isoflurano (CAM = 0,0114 atm), por exemplo, é muito mais potente que o óxido nitroso (CAM = 1,01 atm).
Confira a seguir a concentração alveolar mínima (CAM) dos respectivos anestésicos inalatórios:
	Anestésico Inalatório
	CAM (atm)
	Óxido nítrico
	1,01
	Desflurano
	0,06
	Sevoflurano
	0,02
	Enflurano
	0,0168
	Isoflurano
	0,0114
	Halotano
	0,0077
Tabela: Concentração alveolar mínima (CAM) dos respectivos anestésicos inalatórios.
Adaptada de Golan, Tashjian e Armstrong, 2018, p. 245.
Outro importante coeficiente relacionado à solubilidade dos gases na corrente sanguínea é o de partição sangue/gás, que também determina a velocidade de indução e de recuperação do anestésico inalatório.
Quanto menor esse coeficiente, mais rápida será a indução e a recuperação do paciente, pois a pressão parcial do gás no espaço alveolar se igualará mais rapidamente à que está sendo administrada no ar inspirado.
Vamos conhecer agora os principais anestésicos gerais inalatórios em uso atualmente.
Anestésicos gerais intravenosos
Diversas classes de medicamentos podem ser utilizados como anestésicos intravenosos. Por serem compostos não voláteis, eles são administrados em bolus ou por infusão contínua, frequentemente empregados para a indução da anestesia.
Na prática, o uso destes anestésicos é mais cômodo, visto que há um rápido estabelecimento da anestesia de forma mais agradável ao paciente do que a respiração de um gás anestesiante, deixando-o apenas para manutenção do efeito.
Os anestésicos gerais intravenosos induzem rapidamente a perda de consciência, dado que o tempo da circulação entre a corrente sanguínea e o SNC ocorre em aproximadamente 20 segundos.
 
Após a administração, os fármacos distribuemse preferencialmente nos tecidos altamente perfundidos e lipofílicos, incluindo o SNC, onde produzem anestesia após uma única circulação.
Em seguida, a concentração plasmática cai rapidamente, o que resulta em uma redistribuição do fármaco, com sua saída do SNC para a corrente sanguínea. O anestésico difunde-se então para os tecidos menos perfundidos, como os músculos e as vísceras e, em uma taxa mais lenta, para o tecido adiposo, que é pouco perfundido, mas altamente lipofílico.
O término da anestesia reflete a redistribuição e saída do SNC, e não necessariamente devido ao seu metabolismo. Também não podemos esquecer que o metabolismo e a excreção destes medicamentos são responsáveis por diminuir lentamente a concentração plasmática do fármaco no organismo.
Os principais anestésicos gerais intravenosos em uso atualmente são os seguintes. Confira!
Tiopental
Barbitúrico de alta lipossolubilidade, é um fármaco potente e capaz de atravessar rapidamente a barreira hematoencefálica. Apresenta rápido início de ação, denominada ultracurta (20-30 segundos). No entanto, possui curta duração (cerca de 5 minutos), pois há uma elevada redistribuição do fármaco, principalmente para os músculos. Atualmente, foi amplamente substituído pelo propofol.
É metabolizado de forma lenta e acumula-se no tecido adiposo, podendo causar efeito prolongado se utilizado repetidamente (efeito ressaca). Por exemplo, um paciente pode necessitar de mais de 1 dia para acordar de uma infusão prolongada de tiopental. Na prática, o tiopental é utilizado apenas em uma única administração, seguido da manutenção do efeito anestésico geral com os anestésicos inalatórios.
Não apresenta efeito analgésico. Pode ser utilizado para reduzir a pressão intracraniana. Apresenta risco de dano tecidual se injetado acidentalmente na artéria (causa dor no local da injeção).
Propofol
Anestésico potente semelhanteao tiopental. Mas, por ser rapidamente redistribuído e metabolizado, apresenta recuperação mais rápida que a dos barbitúricos. É administrado por infusão contínua.
Potente efeito antiemético, antipruriginoso e ansiolítico. Com o aumento da concentração, ocorre a indução da sedação (efeito hipnótico), mas não produz analgesia. 
Não altera a musculatura lisa brônquica, sendo útil em pacientes com problemas respiratórios, mas é um potente depressor respiratório, promovendo apneia após dose de indução. Sobre o sistema cardiovascular, o propofol produz uma maior queda de pressão arterial quando comparado a outros indutores. 
Apresenta elevada excreção e pouco efeito “ressaca”. Na prática, o propofol é utilizado tanto para indução quanto para manutenção, particularmente em procedimentos curtos de cirurgia ambulatorial. É utilizado em procedimentos nos quais o rápido retorno ao estado mental pré-operatório é desejável.
Etomidato
Fármaco utilizado para indução de anestesia, com propriedades farmacocinéticas semelhantes à do propofol. No entanto, possui metabolização mais rápida com menor risco de depressão cardiovascular. Possui grande capacidade hipnótica, alta incidência de náusea e pode causar movimentos involuntários durante a indução.
Apresenta rápido início de ação e curta duração (3-5 minutos) com recuperação mais lenta da função psicomotora. Reservado para pacientes sob risco de hipotensão ou isquemia miocárdica.
Cetamina
Induz uma analgesia “dissociativa”, na qual o paciente parece estar acordado, mas na verdade está em um estado de analgesia e amnésia. O início da ação é relativamente lento (1-2 minutos). Produz analgesia em doses menores que as necessárias para hipnose, permanecendo após o despertar do paciente. Útil quando o paciente sente dor após o procedimento por ser um poderoso analgésico.
Indução da catalepsia (condição transitória em que o paciente apresenta uma incapacidade na movimentação dos membros, na cabeça ou até na fala) .
Pode induzir alucinações desagradáveis, disforia e causar pouca aceitação pelo paciente (menor incidência em crianças).
Potente broncodilatador, portanto mais adequado para pacientes com asma ou para crianças submetidas a procedimentos rápidos e dolorosos.
Pode estimular a liberação de catecolaminas e elevar a pressão arterial e a frequência cardíaca, e por isso, atualmente, é pouco utilizada na clínica. É contraindicada em pacientes com alterações cardiovasculares, como:
· Angina.
· Infarto agudo do miocárdio.
· Insuficiência cardíaca.
Não induz hipotensão ou cardio depressão e pouca depressão respiratória, diferente do Tiopental. 
Fármacos adjuvantes
Os fármacos adjuvantes são responsáveis por produzir efeitos adicionais, que são desejáveis antes ou durante a cirurgia, mas não necessariamente proporcionados pelos anestésicos gerais.
Em alguns procedimentos, por exemplo, pode ser útil a utilização do bloqueador H2 (famotidina, ranitidina) para reduzir a acidez gástrica, anti-histamínicos (difenidramina) para prevenir reações alérgicas, antieméticos (ondansetrona) para prevenir náuseas; e/ou anticolinérgicos (glicopirrolato) para prevenir bradicardia e secreção de líquidos no trato respiratório.
Os principais fármacos adjuvantes aos anestésicos em uso atualmente são os seguintes. Confira!
Benzodiazepínicos
Como exemplo temos diazepam, lorazepam e midazolam.
Administrados por suas propriedades ansiolíticas e amnésicas anterógradas (o paciente não consegue se lembrar de novas informações, como coisas que aconteceram recentemente ou durante o procedimento cirúrgico).
São frequentemente administrados entre 15 e 60 minutos antes da indução da anestesia para acalmar o paciente e fazê-lo se esquecer da indução, embora também possam ser usados para sedação intraoperatória. Se necessário, os efeitos dos benzodiazepínicos podem ser revertidos com o antagonista flumazenil.
Opioides
Como exemplo temos fentanila, sufentanila e remifentanila.
Administrados por sua capacidade de produzir analgesia. São amnésicos fracos e geralmente são usados em associação com um anestésico geral. A escolha do opioide se baseia principalmente na duração de ação necessária.
Eles podem ser administrados por via intravenosa, epidural ou intratecal. Não induzem efeito amnésico e podem causar hipotensão, depressão respiratória e rigidez muscular, bem como náuseas e êmese pós-anestésicas. Sua ação pode ser revertida pelo antagonista naloxona.
Bloqueadores neuromusculares
Como exemplo temos cisatracúrio, pancurônio, rocurônio, succinilcolina e vecurônio.
São frequentemente utilizados para obter relaxamento muscular e facilitar a intubação traqueal e diversos procedimentos cirúrgicos. Possuem como mecanismo de ação o bloqueio dos receptores nicotínicos da acetilcolina presentes na junção neuromuscular.
Seus efeitos podem ser revertidos por um inibidor da acetilcolinesterase, como neostigmina e mais recentemente a sugamadex.
Vale destacar que os fármacos utilizados para esse fim também podem aumentar os efeitos indesejáveis dos anestésicos e, quando administrados em associação, podem produzir efeitos colaterais não observados quando usados individualmente, e, por isso, seu uso deve ser realizado com cautela.
Verificando o aprendizado
Questão 1
(Prefeitura de Fortaleza - CE - 2016 - Prefeitura de Fortaleza - CE - Farmacêutico Hospitalar) A anestesia geral é necessária para a realização dos procedimentos invasivos mais simples aos mais complexos. Levando em consideração que podem ser utilizados anestésicos inalatórios e intravenosos, destaca-se que estes últimos tendem a ser utilizados como adjuvantes ou até mesmo como os únicos anestésicos das técnicas existentes e empregadas nas rotinas hospitalares. Devido às características de recuperação mais rápida da anestesia, menor indução de náuseas e vômitos, além do paciente deambular mais rapidamente, verifica-se a popularização do uso de
4. Conclusão
Considerações finais
Como vimos, embora a dor seja uma sensação desagradável, ela é um sinal de alerta importante do organismo frente a uma possível lesão. Entendemos como ocorre o reconhecimento e o processamento da sensação dolorosa em nosso organismo, e que o seu tratamento requer uma abordagem de polifarmácia, ou seja, a associação de diversos fármacos.
Aprendemos as principais propriedades farmacológicas dos analgésicos utilizados clinicamente, os principais mecanismos de ação, as características farmacocinéticas e os eventos adversos.
Além disso, compreendemos que os anestésicos locais e gerais são essenciais para a prática da medicina e dos procedimentos cirúrgicos por sua capacidade de produzir bloqueio regional da sensação da dor.
Contudo, não podemos esquecer que novos estudos e pesquisas são realizados continuamente e, à medida que melhoramos o conhecimento da condução da dor, outros alvos terapêuticos e estratégias se tornarão disponíveis.
Tema 7 - Fármacos Com Ação Anti-inflamatória
INA resposta inflamatória é, em geral, uma resposta localizada, estereotipada e protetora do organismo decorrente de agressões de natureza distintas, como trauma mecânico, radiações ionizantes, invasão microbiana e agentes químicos citotóxicos. Apesar de não ter a finalidade de defesa do organismo, em boa parte das situações essa resposta destrói, dilui ou isola o agente agressor, contribuindo para a regeneração do dano causado. A resposta inflamatória pode ser facilmente identificada, clinicamente, pelos seus sinais clássicos. Veja a seguir:TRODUÇÃO
A resposta inflamatória é, em geral, uma resposta localizada, estereotipada e protetora do organismo decorrente de agressões de natureza distintas, como trauma mecânico, radiações ionizantes, invasão microbiana e agentes químicos citotóxicos. Apesar de não ter a finalidade de defesa do organismo, em boa parte das situações essa resposta destrói, dilui ou isola o agente agressor, contribuindo para a regeneração do dano causado. A resposta inflamatória pode ser facilmente identificada, clinicamente, pelos seus sinais clássicos. Veja a seguir
Calor
Rubor
Edema
Perda defunção
Do ponto de vista microscópico, a resposta inflamatória envolve uma série complexa de eventos, como a dilatação das arteríolas, capilares e vênulas, o aumento do fluxo sanguíneo local e da permeabilidade vascular, a formação de exsudado proteico e a migração e o acúmulo de leucócitos no tecido. A inflamação é dividida nos padrões agudo e crônico, em função da duração ou do tempo de evolução do processo.
INFLAMAÇÃO AGUDA
É de curta duração (alguns minutos até um ou dois dias) e suas principais características são a exsudação de fluidos e proteínas do plasma e a migração e o acúmulo predominante de neutrófilos.
INFLAMAÇÃO CRONICA
É menos uniforme. Sua duração é mais longa e está associada histologicamente com a presença de linfócitos e macrófagos e com a proliferação de vasos sanguíneos (neoangiogênese) e do tecido conjuntivo (fibrose).
MÓDULO 1
OS PRINCÍPIOS BÁSICOS DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Em geral, o organismo animal reage em resposta a um estímulo lesivo com a liberação, ativação ou síntese de substâncias conhecidas como mediadores químicos da inflamação.
Esses mediadores determinam várias alterações locais, as quais se manifestam inicialmente por dilatação de vasos da microcirculação, aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, formação de edema, migração de células do sangue para o meio extravascular, fagocitose e, posteriormente, aumento da viscosidade do sangue e diminuição do fluxo sanguíneo, podendo evoluir para estase. Esse processo inicial, agudo, manifesta-se localmente e de forma estereotipada, qualquer que seja a natureza do estímulo lesivo.
Atenção
A natureza do estímulo que originou a inflamação determinará o curso de sua evolução, como agudo ou crônico, e também outros aspectos mais específicos, como o tipo de exsudato (purulento, hemorrágico, fibrinoso, seroso, entre outros) e o tipo de infiltrado celular (polimorfonuclear, linfocítico, monocítico, entre outros).
Também é importante chamar a atenção para o fato de que, embora a reação inflamatória se manifeste localmente, ela pode envolver a participação dos sistemas nervoso e endócrino na regulação do processo e levar ao aparecimento de manifestações sistêmicas, dentre as quais febre, leucocitose, taquicardia, coagulação, trombose e fibrinólise. Para uma melhor compreensão, abordaremos a inflamação de maneira compartimentada. Assim, os aspectos vasculares e celulares e os mediadores serão apresentados separadamente.
Alterações nos vasos sanguíneos
Os três tipos principais de alterações que ocorrem nos vasos sanguíneos da microcirculação nas primeiras horas após uma injúria são:
Muitas respostas vasculares são mediadas por fatores químicos derivados da ação do estímulo inflamatório sobre células e plasma. Uma série desses mediadores, agindo em conjunto ou sequencialmente, influencia a evolução da resposta inflamatória. Mas é importante lembrar que determinados estímulos, como toxinas, bactérias e isquemia, causam diretamente necrose celular, podendo desencadear a secreção de mediadores da inflamação.
Imediatamente após a injúria, as alterações vasculares são desencadeadas na seguinte ordem:
Clique nas barras para ver as informações.
1. VASOCONSTRIÇÃO ARTERIOLAR DE CURTA DURAÇÃO
Inicialmente, há uma vasoconstrição arteriolar de curta duração, desaparecendo de três a cinco segundos. Esse fenômeno parece estar associado à liberação de substâncias, como a adrenalina, as quais atuam sobre a musculatura lisa vascular. Em injúrias mais graves, a vasoconstrição pode durar muitos minutos e parece estar associada a um trauma direto sobre a parede vascular.
2. VASODILATAÇÃO
A vasodilatação é a mais importante dessa série de eventos. Ela envolve primeiro as arteríolas e, em seguida, a abertura de novos leitos microvasculares na área acometida, resultando em aumento do fluxo sanguíneo local. A vasodilatação é responsável direta pelo rubor e calor, dois dos sinais cardeais da inflamação. Nesse estágio, o aumento do fluxo sanguíneo nos vasos dilatados resulta em elevação da pressão hidrostática local, podendo causar transudação de fluído pobre em proteínas para o espaço extravascular. A dilatação venular ocorre pela ação de mediadores químicos liberados localmente, principalmente a histamina e as prostaglandinas.
3. DIMINUIÇÃO DA VELOCIDADE DO SANGUE
A diminuição da velocidade do sangue ocorre devido ao aumento da permeabilidade vascular, com a saída de fluído rico em proteína para os tecidos extravasculares. Esse evento, juntamente com a vasodilatação, contribui para a formação do edema, outro sinal cardeal da inflamação. Essas alterações resultam na concentração de hemácias em vasos de pequeno calibre e no aumento da viscosidade do sangue, podendo levar à estase.
O envolvimento de leucócitos
Enquanto a estase se desenvolve, acontece a marginação dos leucócitos, principalmente neutrófilos, ao longo do endotélio vascular, processo denominado de rolamento leucocitário. Esse rolamento é mediado por proteínas de adesão (selectinas) expressas nas superfícies de leucócitos e células endoteliais.
Logo, os leucócitos se aderem à parede endotelial, primeiro de forma transiente, depois firmemente, num evento adesivo mediado pela expressão de integrinas na superfície leucocitária e de proteínas, da família das imunoglobulinas, na superfície das células endoteliais para, em seguida, migrarem ativamente através da parede do vaso, por entre junções interendoteliais, em direção ao espaço extravascular. Essa é a etapa de migração leucocitária.
Uma vez no espaço extravascular, os leucócitos passam a exercer funções de secreção de mediadores e enzimas, fagocitose e, em caso de persistência do agente lesivo, organização de granulomas. Essas ações possuem como consequência a eliminação ou o isolamento do agente lesivo. Sabe-se que, após a eliminação dos estímulos iniciais com a consequente cessação do processo inflamatório, os leucócitos morrem ou retornam para o interior dos vasos linfáticos. No entanto, há casos persistentes que caracterizam a inflamação crônica, onde granulomas ricos em células da linhagem macrocítica podem ser formados e permanecerem por tempo indeterminado.
OS PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS
Em 1927, Sir Thomas Lewis (1881-1945) foi o primeiro a sugerir a ação de mediadores químicos na inflamação, relacionando a histamina como um dos principais agentes. Atualmente, são conhecidos uma série de mediadores químicos com atuação sobre a vasculatura e os leucócitos. Podemos destacar:
As aminas vasoativas
A histamina e a serotonina, derivadas do metabolismo de aminoácidos, estão relacionadas com a primeira fase do aumento de permeabilidade. Estão, normalmente, estocadas em grânulos citoplasmáticos de mastócitos, basófilos e plaquetas. Essas aminas causam também vasodilatação.
O sistema complemento
As anafilatoxinas C3a e C5a, originadas a partir de zimogênios plasmáticos, aumentam a permeabilidade vascular indiretamente por meio da liberação da histamina de mastócitos e plaquetas. O C5a também ativa a via lipoxigenase em neutrófilos, levando à formação de leucotrienos que aumentam a permeabilidade vascular.
As cininas plasmáticas
Formadas pela ativação do fator XII da coagulação, levam à formação da bradicinina, potente agente vasodilatador, que aumenta a permeabilidade vascular, descoberta, em 1949, pelo médico brasileiro Maurício Rocha e Silva (1910-1983).
Os metabólitos do ácido araquidônico
· Pela via ciclo-oxigenase: as prostaglandinas, prostaciclina (PGI2), que promove vasodilatação e inibe a agregação plaquetária; tromboxano A2 (TXA2), que produz vasoconstrição e agregação plaquetária; PGE2, um dos principais responsáveis pela vasodilatação e sensibilização das fibras nociceptoras (que transmitem a sensação dolorosa) no processo inflamatório;
· Pela via lipoxigenase: endoperóxidos, ácido hidroxiperoxieicosatetraenoico (HPETE), que promove vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular; leucotrienos C4, D4, E4, responsáveis por vasoconstrição e aumento da permeabilidade vascular; e leucotrienos B4 e ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico(HHt), que produzem o aumento da permeabilidade vascular e induzem a migração de leucócitos neutrófilos primariamente.
Os constituintes lisossômicos
As proteínas catiônicas dos grânulos azurófilos dos neutrófilos aumentam a permeabilidade vascular, diretamente ou via mastócitos. Contribuem também para o efeito microbicida dessas células.
Os radicais livres de oxigênio
Aumentam a permeabilidade vascular por lesão celular com a ativação do C5a e contribuem também para o efeito microbicida.
O fator de ativação plaquetária (PAF)
É um derivado de fosfolipídeo que causa, em concentrações muito baixas, aumento da permeabilidade e vasodilatação, além de estimular a síntese de prostaglandinas e leucotrienos e a migração de leucócitos.
As citocinas
São pequenas proteínas de sinalização intercelular com diversas funções no organismo. Entre os muitos representantes dessa classe, a interleucina 1 (IL-1) e o TNF estimulam a síntese de prostaglandinas e a ativação de células endoteliais e leucócitos polimorfonucleares, além de ativarem linfócitos B, macrófagos e fibroblastos, contribuindo, assim, para fibrose tecidual; a interleucina 6 (IL-6) conecta fatores da inflamação com a via de coagulação; e a Interleucina 10 (IL-10) possui um papel modulador negativo da resposta inflamatória.
MÓDULO 2
Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs) e seus principais representantes
ANTI-INFLAMATÓRIOS
Em situações em que a resposta inflamatória não evolui com a eliminação do agente causal e resolução do processo e, ao contrário, incorre em dano significativo aos tecidos do hospedeiro; ou em situações em que é necessário o alívio dos sintomas inflamatórios para conforto do paciente, podemos lançar mão de medicamentos que, em função do seu mecanismo de ação, são capazes de inibir ou modular negativamente a resposta inflamatória.
Existem dois grandes grupos desses medicamentos:
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Os anti-inflamatórios esteroidais (glicocorticoides)
Neste módulo, abordaremos os AINEs, dissecando seus mecanismos moleculares, suas aplicações, seus efeitos adversos e suas contraindicações.
CONCEITOS BÁSICOS SOBRE OS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
As drogas anti-inflamatórias não esteroidais formam um grupo bastante heterogêneo de compostos que, apesar disso, compartilham efeitos terapêuticos e reações adversas bastante semelhantes pelo fato de compartilharem também o mecanismo molecular principal de ação. Além do efeito anti-inflamatório descritor dessa classe, essas drogas possuem também efeitos antipiréticos e analgésicos e são, muitas vezes, utilizadas em função disso. Ou seja, caracteristicamente, essas drogas são analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias, com algumas exceções que serão abordadas posteriormente.
O ácido acetilsalicílico (também conhecido por aspirina ou AAS) é considerado o protótipo desse grupo de drogas, muitas vezes denominadas “drogas similares à aspirina”. Historicamente, o ácido acetilsalicílico deriva da salicilina, um glicosídeo presente no extrato da casca do salgueiro, uma planta da família Salicaceae (daí o nome salicilina).
Saiba mais
Relatos da utilização da casca do salgueiro para tratamento de febres e inflamações remontam a vários séculos e estimularam os estudos com essa planta levando ao isolamento da salicilina como princípio ativo.
A molécula de salicilina sofreu modificações estruturais em laboratório, dando origem ao salicilato de sódio e, posteriormente, ao derivado mais potente, o ácido acetilsalicílico.
Após a demonstração de seus efeitos anti-inflamatórios, o ácido acetilsalicílico foi introduzido no mercado em 1899 com o nome de Aspirina®, vindo de Spiraea, nome de uma das espécies de plantas utilizadas como fonte de salicilina.
Mecanismo de ação
Embora vários efeitos diferentes sejam descritos para os AINEs em experimentos in vitro, acredita-se que seus efeitos terapêuticos sejam, principalmente, devido à capacidade dessas drogas de inibir a síntese de prostaglandinas, por meio da inibição da enzima ciclo-oxigenase (COX). Tal ação foi demonstrada pela primeira vez por Ferreira, Moncada e Vane (1971) e honrada com o Prêmio Nobel de Medicina, em 1982, conferido a John Robert Vane (1927-2004) e a outros pesquisadores da área.
Como as prostaglandinas são sintetizadas?
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As prostaglandinas são sintetizadas a partir da liberação do ácido eicosatetraenoico (também conhecido por ácido araquidônico ou AA) de fosfolipídeos por ação da enzima fosfolipase A2.
Em seguida, o AA é convertido a intermediários instáveis, chamados de prostaglandina G2 e H2 (PGG2 e PGH2), por ação da ciclo-oxigenase (COX).
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O destino de PGG2 e PGH2 difere de tecido para tecido em função do repertório de enzimas metabolizadoras presentes. Por exemplo, a partir de PGG2 e PGH2, as plaquetas são produtoras de TXA2, as células endoteliais são produtoras de PGI2, enquanto monócitos, macrófagos e fibroblastos produzem grandes quantidades de PGE2 conforme a ilustra a Figura 1.
Figura 1 – Cascata do ácido araquidônico mostrando a síntese de leucotrienos e prostaglandinas pelas vias de lipoxigenase e ciclo-oxigenase, respectivamente. A inibição da via das ciclo-oxigenases é o principal mecanismo de ação dos AINEs.
O AA pode ser também metabolizado pela via das lipoxigenases (LOX) para gerar ácidos monohidroperoxidoeicosatetraenoicos (HPETEs), ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) e leucotrienos (LTs). Atualmente, sabemos que existem duas ciclo-oxigenases:
Clique nas barras para ver as informações.
A COX-1
É uma enzima constitutiva, presente na maioria dos tecidos, e primariamente responsável pela síntese de quantidades fisiológicas de prostaglandinas, as quais são importantes para o controle de tônus vascular, a proteção da mucosa gástrica, o fluxo sanguíneo renal, a menstruação, entre outros.
A COX-2
É uma enzima induzida nos tecidos inflamados pela ação de algumas citocinas e outros mediadores inflamatórios e parece ser responsável pela produção de grandes quantidades de prostaglandinas envolvidas na resposta inflamatória.
Acredita-se, portanto, que grande parte do efeito terapêutico dos AINEs dependa da inibição da COX-2, ao passo que vários dos efeitos adversos estariam associados à inibição da COX-1.
A maioria dos AINEs clássicos (existem mais de 50 exemplos diferentes no mercado global) são inibidores competitivos e inespecíficos de COX-1 e COX-2. Como exceção, a aspirina liga-se covalentemente à COX-1 e à COX-2, resultando em uma inibição irreversível dessas enzimas.
Em meados dos anos 1990, foram desenvolvidos diversos inibidores seletivos da COX-2, os quais passaram a ser conhecidos como COXIBEs. Mas como a inibição da síntese de prostaglandinas poderia explicar os principais efeitos terapêuticos dos AINEs? Abordaremos essa questão separando os principais efeitos terapêuticos e detalhando o mecanismo envolvido.
Efeito anti-inflamatório
A diminuição de PGE2 e PGI2 pela inibição da COX (principalmente a COX-2) reduz a vasodilatação, diminuindo, assim, o rubor, o calor e o edema inflamatório. É importante mencionar que os AINEs apresentam pouca ou nenhuma atividade na doença de base propriamente dita. O acúmulo de leucócitos, a liberação de citocinas e de radicais livre de oxigênio não sofrem diminuição relevante.
Efeito antipirético
O centro termorregulador hipotalâmico controla o equilíbrio entre a perda e a produção de calor no organismo, mantendo a nossa temperatura constante a despeito de pequenas variações no ambiente e funcionando de maneira análoga a um termostato.
A febre se origina quando ocorre desregulação desse “termostato” induzida pela síntese de prostaglandinas no hipotálamo. Tal síntese é, em geral, induzida por ação de IL-1 e IL-6 produzidas na periferia em resposta à infecção, aos tumores, às doenças autoimunes, entre outras. A COX-2 parece estar envolvida nesse processo, uma vez que a IL-1 induz a expressão dessa enzima no endotélio no hipotálamo. Ao inibirem a COX, os AINEs reajustam o “termostato hipotalâmico”é a via regulatória que poderá ser utilizada por um produto biológico para obtenção de registro junto à autoridade regulatória, em que foi utilizado o exercício de comparabilidade em termos de qualidade, eficácia e segurança entre o produto desenvolvido para ser comparável e o produto biológico comparador;
Via de desenvolvimento individual: é a via regulatória que poderá ser utilizada por um produto biológico para obtenção de registro junto à autoridade regulatória, em que é preciso apresentar dados totais sobre desenvolvimento, produção, controle de qualidade e dados não clínicos e clínicos para demonstração da qualidade, eficácia e segurança do produto.
Como são obtidos por processos distintos dos demais tipos de medicamento, não é possível comparar os processos produtivos, e, portanto, a comparação (via da comparabilidade) se dá pelos resultados clínicos que não podem ser inferiores àqueles esperados pelo medicamento que perdeu sua patente.
A incorporação de medicamentos biológicos é, hoje, a maior estratégia para dar acesso a produtos de biotecnologia aos pacientes e garantir a saúde financeira das instituições. Estima-se que o uso desses medicamentos pode levar à redução de 80% do custo total do tratamento. Foi essa tecnologia a responsável, por exemplo, pela incorporação do anticorpo monoclonal Trastuzumabe no SUS, o que mudou o panorama do tratamento de câncer de mama no Brasil.
Assista ao vídeo a seguir para assistir a simulação de um caso clínico referente a classificação dos medicamentos.
MÓDULO 2
Identificar os principais conceitos da Farmacologia, suas aplicações associadas e a ação medicamentosa dos fármacos.
CONCEITOS DA FARMACOLOGIA E SUAS APLICAÇÕES
Para melhor compreensão da Farmacologia, precisamos conhecer conceitos que são de extrema importância no estudo dos fármacos. A Farmacologia pode ser dividida em dois grandes grupos: Farmacocinética e Farmacodinâmica.
A Farmacocinética estuda o destino do fármaco ao atingir o organismo. É de extrema importância, pois fornecerá parâmetros fundamentais para traçar a posologia ideal. Ou seja, ajuda a compreender qual é a dose do medicamento capaz de provocar uma resposta terapêutica desejada no paciente, além de trazer informações sobre variação de respostas entre grupos diferentes de indivíduos.
A Farmacodinâmica estuda o efeito dos fármacos no organismo descrevendo seu mecanismo de ação, bem como a relação entre a dose e seus efeitos obtidos.
A Farmacologia pode, ainda, ser dividida quanto ao tipo de estudo: Farmacognosia, Farmacotécnica, Farmacogenética e Toxicologia. Conheça cada um desses ramos da Farmacologia:
Clique nas barras para ver as informações.
FARMACOGNOSIA
É o ramo da Farmacologia que tem como alvo de estudo os princípios ativos naturais sob todos os aspectos.
FARMACOTÉCNICA
É considerada uma ciência de aplicação, ou seja, é o estudo das formas farmacêuticas sob os aspectos relacionados à constituição, ao planejamento, à formulação e preparação, bem como ao acondicionamento, à conservação e correção de sabor, odor e cor. Sua grande importância é garantir uma forma farmacêutica ideal para maior absorção do princípio ativo, conforme tratamento.
FARMACOGENÉTICA
É o ramo da Farmacologia que tem por objetivo estudar a variabilidade genética dos pacientes com relação a um tratamento específico. Muitas vezes, a genética ditará o desempenho ou até mesmo a tolerância de um medicamento.
TOXICOLOGIA
É a ciência que estuda tanto a composição de substâncias químicas quanto suas respostas no organismo, observando seus danos e benefícios a curto e longo prazos. Essa ciência ajuda a estabelecer o uso seguro dessas substâncias, já que nem todos os organismos respondem da mesma maneira na presença de um composto químico. Apresenta como o principal objetivo evitar que efeitos nocivos afetem a saúde de um ser.
Outro conceito de fundamental importância na Farmacologia é o perfil farmacoterapêutico.
Destaca-se por ser um registro cronológico das informações diretamente relacionadas ao consumo de medicamentos por um paciente. Essa informação auxilia o profissional de saúde a acompanhar o tratamento do paciente, objetivando ganhos terapêuticos.
Princípios gerais de ação dos fármacos:
Segundo a Agência Nacional de Vigilância Sanitária, fármaco é a principal substância encontrada dentro de uma formulação farmacêutica. Ele é responsável pela ação farmacológica, trazendo como resultados ações profiláticas, curativas, paliativas ou para fins de diagnóstico. Os fármacos podem ser classificados de acordo com sua origem: natural, animal, vegetal ou sintética.
Sua ação no organismo poderá ser discutida em três fases:
Clique nas informações a seguir.
Ação farmacológica
Quando discutimos a ação farmacológica, precisamos compreender a interação dos fármacos com seu alvo terapêutico.
O alvo terapêutico ou farmacológico permite interação entre o fármaco e o receptor, formando um complexo estável capaz de permitir determinado efeito. Ainda neste contexto, podemos discutir seletividade, que traduz a afinidade do fármaco com determinado sítio de ação, em vez de outros locais. Desta forma, podemos dizer que, quanto mais seletivo for o fármaco, mais seguro este será para o paciente. Considera-se um fármaco seguro quando conhecemos todos os efeitos colaterais por ele apresentados, já que todos os medicamentos podem acarretar efeitos não farmacológicos em decorrência do seu mecanismo de ação.
Atenção
Apesar de muitas pessoas confundirem ou acharem que se trata do mesmo fenômeno, efeito colateral e efeito adverso são eventos diferentes!
A ação farmacológica estará diretamente relacionada à dose que se é administrada de um medicamento para o paciente, independentemente da via de administração escolhida. A dose é a quantidade de medicamento capaz de gerar uma resposta terapêutica no organismo de um paciente, preferencialmente sem gerar efeitos colaterais.
Após administração do fármaco, sua concentração plasmática aumenta à medida que o fármaco é absorvido. A concentração máxima é alcançada e, em seguida, esse valor decai de acordo com a eliminação do fármaco no organismo. A duração do efeito do fármaco está diretamente relacionada à dose, como mostra a figura a seguir:
Figura: duração do efeito na dependência da dose.
Quando administramos um medicamento a um paciente, devemos respeitar a janela terapêutica e a posologia. Veja os conceitos:
* O termo janela terapêutica, também conhecido como índice terapêutico, é utilizado para determinar as concentrações mínima e máxima de um fármaco que poderá ser administrado a um paciente. Essa faixa de valores determinará o equilíbrio entre a eficácia e a toxicidade do fármaco no organismo. A compreensão dessas faixas agrega valores ao tratamento, já que podem ser evitados os quadros de submedicação e de toxicidade.
* Posologia é o estudo das doses. Ela determinará como o medicamento será administrado com relação ao espaço de tempo e a concentração ideal, sempre respeitando a janela terapêutica. Pode haver variação da posologia de paciente para paciente, da doença que está sendo tratada e do tipo de medicamento administrado.
Agora que você já compreende esses conceitos, vamos entender um ramo da Farmacologia importantíssimo na Farmacoterapia, a Farmacocinética Clínica. Este ramo da Farmacologia estuda os processos cinéticos dos fármacos e possui uma relação direta com a Farmacodinâmica, analisando de forma quantitativa e cronológica os processos de administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas no organismo do paciente.
A abordagem da Farmacocinética Clínica auxilia na determinação da posologia e de seus possíveis ajustes, na interpretação de respostas inesperadas aos medicamentos, na compreensão da ação das drogas e na pesquisa de novos medicamentos.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
Parte superior do formulário
1. A partir dos conceitos de Farmacologia estudados neste módulo, marque a alternativa CORRETA abaixo:
Efeito colateral é um efeito prejudicial ou indesejável que ocorre durante ou apóse os mecanismos reguladores da temperatura (vasodilatação periférica e sudorese) reduzem a temperatura para níveis normais.
Efeito analgésico
Os AINEs são adequadamente prescritos para dores leves ou moderadas, principalmente aquelas relacionadas a processos inflamatórios. Seus efeitos estão relacionados à inibição da síntese de prostaglandinas, majoritariamente a PGE2, que sensibilizam as fibras nociceptoras, diminuindo o limiar de estímulo para ativação delas. Os AINEs ainda podem ser combinados com analgésicos opioides em baixas doses para controle de dores moderadas ou mesmo intensas.
O efeito dos AINEs no alívio da cefaleia pode estar também relacionado à redução do efeito de vasodilatação causado pelas prostaglandinas.
PRINCIPAIS REPRESENTANTES DOS AINES
Como dito anteriormente, os AINEs formam uma classe heterogênea de compostos com diferentes famílias químicas. De maneira geral, todos compartilham do mesmo mecanismo de ação, indicações terapêuticas semelhantes e efeitos adversos principais. Em seguida, citaremos as principais famílias e seus representantes, fazendo comentários pertinentes quanto a características específicas deste ou daquele grupo.
Inibidores não seletivos de COX
Veja a seguir os principais representantes:
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SALICILATOS
São representantes desta família a aspirina, o salicilato de sódio, o diflunisal e a sulfasalazina. Os salicilatos, principalmente a aspirina, são causas relativamente comuns de intoxicações agudas por superdosagem, chamada de salicilismo, por ingestão acidental em crianças ou tentativas de suicídio. Podem também aumentar o risco de síndrome de Reye, uma encefalopatia hepática rara que ocorre em crianças após doença viral aguda, levando à contraindicação desses fármacos para uso pediátrico.
A aspirina, por inibir irreversivelmente a COX, possui também um excelente efeito antiplaquetário, uma vez que as plaquetas não conseguem sintetizar uma nova enzima por não possuírem núcleo. Assim, a síntese de TXA2, um potente agente pró-agregante sintetizado pelas plaquetas, fica irremediavelmente comprometida. Tal ação é a base para o uso da aspirina como antitrombótico na prevenção de infartos e outras doenças cardiovasculares. Em contrapartida, o mesmo efeito responde também pelo maior risco de sangramentos indesejáveis vistos com essa droga.
INDÓIS
Nesta família encontramos a indometacina e o sulindaco. Essas drogas apresentam uma incidência bem elevada de efeitos adversos se comparadas a outros AINEs, principalmente os gastrointestinais. Por outro lado, são potentes anti-inflamatórios e antipiréticos, sendo a indometacina útil para o controle da febre refratária a outros agentes.
ÁCIDOS ACÉTICOS
Neste grupo, podemos citar o tolmetina, o diclofenaco e o cetorolaco. O diclofenaco (Voltaren) é um anti-inflamátorio potente muito utilizado. Por outro lado, o cetorolaco é melhor analgésico do que anti-inflamatório.
ÁCIDOS ARILPROPIÔNICOS
Esta família inclui nomes como o ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno e fenoprofeno. São bons anti-inflamatórios, muito utilizados para o alívio dos sintomas de artrite reumatoide e osteoartrite. Têm como vantagem serem bem tolerados, demostrando uma incidência comparavelmente baixa de efeitos gástricos indesejáveis.
FENAMATOS
Nesta família, podemos citar o ácido mefenâmico (Ponstan) e ácido meclofenâmico. São bons analgésicos e anti-inflamatórios, muito utilizados para o alívio da dor em condições reumáticas e dismenorreia, porém, o uso continuado está associado a problemas gástricos.
ÁCIDOS ENÓLICOS
Nesta família, os mais conhecidos são o piroxicam e o meloxicam. São bons anti-inflamatórios utilizados em osteoartrites e artrite reumatoide. O piroxicam tem a vantagem de possuir uma meia-vida longa, podendo ser administrado apenas uma vez ao dia.
ALCANONAS
A nabumetona é a principal representante desta família. A nabumetona é um potente anti-inflamatório, utilizado em osteoartrites e artrite reumatoide. Também é eficaz para o traumatismo de tecidos moles. Possui pouca incidência de efeitos gástricos indesejáveis.
Inibidores seletivos de COX-2
Neste grupo, podemos citar o celecoxibe e etoricoxibe (altamente seletivos para COX-2), além do etodolaco e a nimesulida. São excelentes anti-inflamatórios e muito bem tolerados do ponto de vista do sistema gástrico, apresentando um menor risco de desenvolvimento de lesões gástricas que os AINEs não seletivos.
Atenção
Alguns medicamentos desse grupo foram retirados do mercado por apresentarem, em observações de farmacovigilância, um risco aumentado de eventos cardiovasculares, como o infarto agudo. Assim, as drogas que permaneceram no mercado devem ser utilizadas somente após análise do risco cardiovascular do paciente.
DROGAS SEM EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
Para-amino-fenóis
Neste grupo, temos o paracetamol ou acetaminofeno (Tylenol). Essa droga é muito utilizada como analgésico e antipirético, mas não possui efeito anti-inflamatório apreciável. É uma droga muito segura e não compartilha dos efeitos gástricos indesejáveis dos AINEs não seletivos. Entretanto, doses elevadas podem provocar hepatotoxicidade fatal pelo acúmulo de um metabólito tóxico: a N-acetil-p-benzoquinona imina.
A razão para a ausência do efeito anti-inflamatório ainda é debatida. Uma possibilidade é que essa droga tenha afinidade maior por um produto de splicing alternativo do gene da COX-1 (às vezes denominado COX-3), expresso em células nervosas. Uma outra possibilidade é que o ambiente com alto potencial de oxirredução na inflamação interfira na habilidade do fármaco em se ligar à COX-1 e à COX-2 no sítio inflamatório.
Pirazolonas
Neste grupo, encontramos a fenilbutazona, feprazona e a dipirona (Novalgina). A dipirona, assim como o paracetamol, é um excelente analgésico e antipirético, mas não possui efeito anti-inflamatório apreciável. É uma droga bastante vantajosa por não apresentar efeitos gástricos indesejáveis. Entretanto, doses elevadas estão associadas à aplasia de medula com trombocitopenia, agranulocitose e anemia.
A razão para a ausência do efeito anti-inflamatório, enquanto os efeitos analgésico e antipirético são mantidos, ainda é debatida e as explicações dadas são as mesmas mencionadas anteriormente para o paracetamol.
APLICAÇÕES CLÍNICAS DOS AINES
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Os principais usos terapêuticos de AINEs se relacionam ao controle dos sinais e sintomas inflamatórios e, por isso, seu uso em osteoartrites, artrite reumatoide, espondilite anquilosante e desordens musculoesqueléticas, em geral, como distensões, torções, fraturas e tendinites. Nesses casos, a utilização pode ser dar por períodos longos e o risco de efeitos adversos, principalmente gástricos (para os inibidores não seletivos), é maior.
Os AINEs são também rotineiramente utilizados para o controle da dor. Essas drogas são analgésicas, com efeito moderado, e, portanto, indicadas para situações de dores de intensidade baixa ou moderada. Nessa aplicação, drogas como o paracetamol e a dipirona, que não possuem efeitos anti-inflamatórios significativos, são bem empregadas. Em casos cuja intensidade da dor é moderada ou alta, a combinação de AINEs com baixas doses de opioides pode oferecer uma opção segura e eficaz. Os AINEs não modificam a percepção de outras modalidades sensoriais que não a dor.
A terceira grande aplicação dos AINEs é no controle da febre. Febres de origem infecciosa ou não costumam responder igualmente bem a esses medicamentos. O controle da febre pode ser feito tanto com os AINEs não seletivos, quanto com os AINEs seletivos para COX-2, sugerindo que a COX-2 tenha um papel relevante no centro de controle da temperatura no hipotálamo. Assim como no controle da dor, substâncias como o paracetamol e a dipirona, que não possuem efeitos anti-inflamatórios significativos, são altamente eficazes e muito utilizadas.
Alguns AINEs, como a indometacina e seus correlatos, são também empregados para acelerar o fechamento do ducto arterioso em neonatos que nascemcom o mesmo aberto, uma vez que a abertura mantida do ducto parece ser dependente da presença de prostaglandinas.
Uma outra aplicação clínica dos AINEs, envolvendo principalmente a aspirina, é na prevenção de eventos tromboembólicos. Tal uso está relacionado ao potente efeito antiplaquetário da aspirina em função da inibição irreversível da COX-1 nas plaquetas que não conseguem sintetizar uma nova enzima. Logo, reduz-se de maneira importante a síntese do TXA2 e, consequentemente, a agregação plaquetária.
Saiba mais
Um uso mais raro é na síndrome de Bartter, caracterizada por hipocalemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia justaglomerular, resistência ao efeito pressor de angiotensina II e normotensão. A produção excessiva de prostaglandinas nos rins parece estar relacionada às anormalidades metabólicas desta síndrome e os AINEs são utilizados com bons resultados.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Geralmente, os AINEs são drogas seguras e bem toleradas. A maior parte dos efeitos indesejáveis ocorre com o uso prolongado ou em grandes doses. Veja a seguir quais são eles.
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O principal e mais comum efeito adverso dos AINEs é o efeito gastrointestinal. Acredita-se que ele seja decorrente da inibição da COX-1 no estômago e a consequente diminuição da síntese do muco que reveste a parede gástrica, deixando-a susceptível aos efeitos lesivos do HCl presente no suco gástrico. Os sintomas típicos são dispepsia, constipação, náusea, vômitos e eventualmente podem ocorrer hemorragias e ulcerações gástricas. Estima-se que entre 35% e 45% dos usuários de AINEs desenvolvam algum tipo de dano gástrico. A prescrição de um análogo estável de PGE1, o misoprostol, é eficaz para diminuir o desenvolvimento de úlceras provocadas pelos AINEs. Os inibidores seletivos de COX-2 são bem menos propensos a causar dano gástrico, que também praticamente não é observado com o uso de paracetamol e dipirona.
Um outro efeito adverso importante dos AINEs é a insuficiência renal aguda, reversível na maioria dos casos. Em geral, doses terapêuticas em indivíduos saudáveis não são arriscadas, mas as chances desse efeito adverso aumentam em recém-nascidos, idosos e indivíduos com doenças cardíacas, hepáticas ou renais e com redução do volume sanguíneo circulante. O mecanismo envolvido é a inibição da síntese de PGE2 e PGI2 que regulam o fluxo sanguíneo renal fazendo vasodilatação compensatória. A inibição dessas prostaglandinas levaria a uma diminuição da filtração glomerular.
Os AINEs também podem causar efeitos indesejáveis no sistema cardiovascular. Apesar do conhecido efeito antiplaquetário benéfico da aspirina, utilizada em pacientes com risco de infarto e outros acidentes isquêmicos, é preciso lembrar que essa ação está associada a um maior risco de sangramento, o qual, em determinadas circunstâncias, pode ser problemático.
Outros AINEs são reconhecidamente capazes de diminuir os efeitos de alguns fármacos anti-hipertensivos em pacientes em tratamento para controle da hipertensão arterial. Os inibidores seletivos da COX-2, em especial, estão associados a um maior risco de eventos cardiovasculares, como o infarto e o AVC. Esse efeito pode estar relacionado à inibição da síntese de PGI2, via COX-2, no endotélio inflamado na placa ateromatosa.
Em torno de 5% dos pacientes asmáticos ou atópicos tratados com AINEs podem apresentar quadro de broncoconstrição, muitas vezes denominado de “asma induzida por aspirina”, por ser mais frequentemente observada com esse fármaco, pode ser vista também com outros membros dessa classe. O mecanismo envolvido é desconhecido, entretanto, um desvio na via metabólica do ácido araquidônico, favorecendo a síntese de leucotrienos devido à inibição da COX, parece ser um dos componentes dessa reação adversa.
Atenção
É importante lembrar que, no caso específico do paracetamol, a hepatotoxicidade é um efeito tóxico associado ao uso prolongado e às altas doses. Assim como no caso da dipirona, a aplasia de medula também pode ser observada nessas situações.
Em termos de contraindicações para essa classe de medicamentos, podemos citar o uso em pacientes com doença ulcerosa gástrica e em pacientes com doença renal prévia ou em tratamento com agentes anti-hipertensivos. É preciso também cuidado na utilização em crianças com quadros virais e em pacientes asmáticos. No cenário epidemiológico do Brasil, é importante lembrar que essas drogas estão contraindicadas em casos de dengue e outras arboviroses que cursem com trombocitopenia importante.
Que tal agora fazer um estudo de caso sobre o uso farmacológico de drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs)? Vamos assistir!
Escolha uma das opções abaixo.
CetoprofenoCelecoxibe
VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1) Assinale a alternativa correta no que diz respeito às ações da aspirina:
A aspirina é um inibidor seletivo da COX-2 e, portanto, uma droga com excelente efeito anti-inflamatório e antipirético.
O efeito antiplaquetário da aspirina deve-se à inibição transitória da COX-2 plaquetária e à diminuição da síntese de TXA2.
A aspirina é um inibidor não seletivo e irreversível das COXs utilizada em baixas doses em pacientes com risco de infarto em função do seu efeito antiplaquetário.
A aspirina é o antipirético de escolha para controle de febre em crianças com quadro viral.
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2) Paciente do sexo feminino, 59 anos de idade, iniciou episódio de melena há 72 horas, acompanhada, há duas horas, de hematêmese. A paciente é hipertensa e diabética, apresentando insuficiência arterial periférica. Foi submetida, há um ano, à amputação do antepé esquerdo. Faz uso, há dois meses, de quatro comprimidos de diclofenaco de sódio por dia para alívio de dor no coto do pé amputado. Realizou endoscopia digestiva alta com biópsia revelando presença de extensa úlcera, localizada em pequena curvatura gástrica. Qual das opções abaixo melhor explica a causa do sangramento gastrointestinal da paciente?
O diabetes.
A hipertensão.
A insuficiência arterial periférica.
O uso de diclofenaco.
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MÓDULO 3
Identificar a farmacologia das drogas anti-inflamatórias esteroidais (glicocorticoides) e seus principais representantes
CONCEITOS BÁSICOS SOBRE OS ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
Além dos AINEs, uma outra família importante de fármacos que apresenta potentes efeitos anti-inflamatórios é a do glicocorticoides. Na verdade, em termos de potência anti-inflamatória, os glicocorticoides são mais potentes que os AINEs e, portanto, amplamente utilizados em diversas patologias de caráter inflamatório.
Os fármacos glicocorticoides são derivados direto dos hormônios glicocorticoides, secretados de forma pulsátil e de acordo com um ciclo circadiano pela zona fasciculada da glândula suprarrenal sob a ação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
Nos humanos, o principal glicocorticoide secretado na suprarrenal é o cortisol (também chamado de hidrocortisona), um derivado do colesterol que é convertido inicialmente à pregnenolona na etapa inicial da via sintética.
Os glicocorticoides podem ser utilizados como terapia de reposição em algumas doenças endócrinas, como a doença de Addison, mas são mais comumente utilizados em função de seus efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores. Foi o reumatologista Philip Hench (1896-1965) que, em 1948, administrou cortisona pela primeira vez em um paciente com artrite reumatoide e confirmou seu uso terapêutico como anti-inflamatório.
Mecanismo de ação
Os glicocorticoides (GC) tem a sua denominação em função do seu efeito característico sobre o metabolismo de carboidratos (aumento da glicemia por antagonizar a insulina e gliconeogênese). Essas drogas atuam sobre praticamente todos os órgãos e tecidos do organismo. O mecanismo de ação dos corticoides envolve, fundamentalmente, o controle da expressão gênica da célula, conforme ilustra a figura 2.
Figura 2 – Mecanismogeral de ação dos glicocorticoides (GC). CBG – proteína ligadora de GC; hsp90 – heat shock protein 90; R – receptor de GC; ERG – elemento responsivo a GC.
Nessa ação, os corticoides promovem eventos de transativação ou transrepressão gênica. Tudo se inicia com a droga (todos exemplares são bastante lipofílicos – derivados do colesterol) cruzando a membrana citoplasmática da célula-alvo por difusão passiva. No citoplasma, os GC ligam-se a receptores proteicos específicos – os receptores de GC (RGC) – que são proteínas citoplasmáticas com estrutura contendo domínios comuns a outros membros da superfamília de receptores nucleares, como, por exemplo, estruturas em dedos de zinco.
O RGC encontra-se inativo no citoplasma, estabilizado por um complexo proteico denominado proteínas do choque térmico, do inglês heat shock proteins (hsp). As hsp permitem que o receptor adquira uma conformação tridimensional adequada para a sua ligação com droga e evitam que esse receptor se difunda para o núcleo da célula. Os receptores de GC atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão dos genes-alvo em resposta a um sinal específico promovido pela ligação do agonista glicocorticoide.
Uma vez ocorrendo a ligação do GC com o receptor, o complexo glicocorticoide-receptor se dissocia das hsp, sofre transformação estrutural e forma dímeros com outros complexos droga-receptor livres, passando a ser capaz de penetrar no núcleo celular, no qual se liga a regiões promotoras de certos genes, denominadas elementos responsivos aos GC, induzindo a síntese de algumas proteínas anti-inflamatórias, como a lipocortina-1 e IkB, as quais inibem a síntese de prostaglandinas e leucotrienos. Esse processo é chamado de transativação.
Os GC também atuam por meio do mecanismo genômico chamado de transrepressão, em que monômeros de complexo corticoide-receptor interagem com fatores de transcrição, como a proteína ativadora 1 (AP-1) e o fator nuclear kB (NF-kB), por interação direta proteína-proteína e promovem efeito inibitório de suas funções, causando inibição da síntese de várias proteínas pró-inflamatórias, como, por exemplo, as citocinas TNF, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 e interferon. Aparentemente, a maior parte do efeito anti-inflamatório e imunossupressor dos GC deve-se a esse último mecanismo. Quando administramos um GC exógeno com intuito de obter ação anti-inflamatória e/ou imunossupressora, estamos, na verdade, amplificando seus mecanismos de ação fisiológicos.
Devido à grande diversidade de genes afetados pelo GC, seus efeitos são consequentemente numerosos e variados, afetando diferentes tecidos e sistemas. O quadro 1 traz alguns dos principais efeitos dos GC tanto do ponto de vista fisiológico como farmacológico.
	Efeitos dos glicocorticoides
	Aumenta a resistência à insulina
	Aumenta a glicemia
	Reduz a síntese de proteína e aumenta o catabolismo muscular
	Diminui a função tireoidiana
	Diminui a síntese de hormônios sexuais
	Diminui a absorção de cálcio no intestino
	Suprime a liberação de corticotrofina, gonadotrofina, ACTH, TSH e GH
	Suprime a liberação de cortisol, andrógenos e estrógenos
	Promove atrofia das fibras musculares
	Inibe a apresentação de antígenos por macrófagos
	Promove atrofia das fibras musculares
	Inibe a apresentação de antígenos por macrófagos
	Aumenta a apoptose de linfócitos T
	Diminui a migração de neutrófilos, eosinófilos e monócitos
	Inibe a síntese de mediadores inflamatórios
	Inibe a inflamação aguda
	Inibe a resposta imune do tipo I e do tipo II
Quadro 1 : Principais efeitos fisiológicos e farmacológicos dos GC
Entre os principais representantes dos GC, em usos clínicos, podemos citar aqueles mostrados na tabela 1. Essas drogas podem ser diferenciadas em relação à sua potência como agente anti-inflamatório/imunossupressor e em relação à duração de seus efeitos conforme mostrado. Nessa comparação, o cortisol (hormônio endógeno) é utilizado como balizador da comparação.
	Glicocorticoide
	Dose equivalente (mg)
	Potência anti-inflamatória
	Duração do efeito (horas)
	Cortisol
	20
	1
	8-12
	Cortisona
	25
	0,8
	8-12
	Hidrocortisona
	20
	1
	8-12
	Prednisona
	5
	4
	12-36
	Prednisolona
	5
	4
	12-36
	Metilprednisolona
	4
	5
	12-36
	Betametasona
	0,6
	30
	36-72
	Dexametasona
	0,75
	30
	36-72
	Triancinolona
	4
	5
	12-36
	Fludrocortisona
	-
	Não utilizado como anti-inflamatório
	12-36
Tabela 1: Principais GC em uso clínico
Como fica claro na tabela, alguns representantes são bem mais potentes que outros e possuem uma maior duração de efeito. Esses são, em geral, indicados em situações onde o efeito anti-inflamatório potente ou imunossupressor se faz necessário. Por outro lado, as drogas com menor potência são comumente prescritas em situações onde se busca um efeito mais fisiológico ou de reposição.
INDICAÇÕES CLÍNICAS, PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Novamente, em função de agirem em praticamente todos os tecidos e órgãos do organismo e de influenciarem a expressão de vários genes diferentes, os corticoides podem ser indicados em várias condições clínicas. Nessas indicações, buscam-se efeitos hormonais, anti-inflamatórios, antialérgicos, imunossupressores, antiedematogênicos e até citotóxicos. A seguir citaremos algumas das aplicações clínicas mais comuns sem, no entanto, esgotar o assunto.
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Enquanto terapia de reposição, os GC podem ser utilizados em pacientes com insuficiência adrenal primária (doença de Addsion) ou secundária. Nesses casos, a deficiência de produção endógena de cortisol é o fator desencadeante e a reposição com GC exógeno em doses fisiológicas é eficaz no controle das manifestações clínicas.
Talvez o uso mais comum dos GC seja como drogas anti-inflamatórias, antialérgicas e/ou imunossupressoras. Vários exemplos podem ser dados aqui. O uso na asma, por exemplo, seja por terapia sistêmica ou inalatória, visa diminuir a inflamação das vias aéreas e também a hiperreatividade brônquica. Os GC também podem ser utilizados por via tópica buscando efeito anti-inflamatório em locais como pele, olhos, orelha ou nariz (por exemplo, no tratamento de eczemas). Seu uso em doenças alérgicas pode ser feito de maneira tópica ou sistêmica e podemos citar como exemplos a conjuntivite ou a rinite alérgica, as urticárias, as reações de hipersensibilidade a fármacos e, até mesmo, o choque anafilático.
Ainda dentro do uso como anti-inflamatório e/ou imunossupressor, podemos citar o caso das doenças com componente autoimune e inflamatório como, por exemplo, as doenças do tecido conjuntivo (dermatomiosite, Lúpus, esclerose sistêmica, entre outras), doenças inflamatórias intestinais, púrpura trombocitopênica idiopática e algumas formas de anemias hemolíticas. Não podemos deixar de mencionar a utilização de GC na prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro após o transplante de órgãos ou tecidos.
Não menos importante, os GC também têm um papel fundamental no tratamento de algumas doenças neoplásicas, podendo ser utilizados em combinação com agentes citotóxicos para o tratamento de linfomas de Hodgkin e leucemia linfocítica aguda, para citar algumas. Nesse caso, o efeito benéfico parece ser relacionado à capacidade dessas drogas em induzir apoptose em células de linhagem linfocítica. Os GC também são utilizados com frequência para redução do edema cerebral em pacientes com tumores metastáticos ou primários no cérebro, ou mesmo em pacientes com traumatismo craniano com o mesmo objetivo.
Por fim, os GC podem também ser utilizados como parte da terapia em algumas doenças infecciosas. Apesar dessa indicação parecer um contrassenso – uma vez que os GC suprimem a resposta inflamatória e causam imunossupressão e, por esses motivos, facilitam a ocorrência e a progressão de infecções – está bem estabelecido que, em algumas situações infecciosas, o dano tecidual causado por uma hiperinflamação é mais importante que a própria infeção e medidas tomadas para limitar esse dano são benéficas se associadas à terapia específica contrao agente infeccioso. O exemplo mais claro dessa ocorrência é no tratamento de meningite pneumocócica. Os GC são também muitas vezes utilizados no tratamento do choque séptico, mas o seu papel nesse cenário é ainda controverso.
Infelizmente, apesar de extremamente úteis em diversas patologias, os corticoides estão também associados a uma grande quantidade de efeitos adversos. Esses efeitos são mais presentes quanto maior a dose, a potência do agente utilizado e a duração do tratamento, sendo o uso continuado por longos períodos associado a importantes efeitos indesejáveis. Entre os principais efeitos adversos dos GC, podemos citar:
Clique nas barras para ver as informações.
IMUNOSSUPRESSÃO
Com o aparecimento de infecções oportunistas, entre elas as causadas por fungos. Por exemplo, o aparecimento de candidíase oral (sapinho) é comum em pacientes que usam GC inalatórios por longos períodos.
ESTIGMAS CUSHINGÓIDES
Manifestações semelhantes às vistas em pacientes com síndrome de Cushing. Podemos citar a face em “lua cheia”, adelgaçamento da pele, gibosidade (corcova de búfalo), estrias violáceas, hirsutismo, atrofia muscular em braços e pernas, hipertensão intracraniana e aumento da gordura abdominal.
OSTEOPOROSE
Devido aos efeitos sobre o metabolismo de cálcio e a função de osteoblastos, os GC podem levar à diminuição da densidade óssea e ao aparecimento de fraturas patológicas.
HIPERGLICEMIA
Podendo, em alguns casos, levar ao diabetes.
PERDAS MUSCULARES
Leva à atrofia da musculatura, bastante evidente em membros superiores e inferiores.
NANISMO
Em crianças pode causar parada do crescimento por inibir a secreção do GH.
GLAUCOMA
Em pessoas com predisposição genética.
CATARATAS
Usuários crônicos de glicocorticóides em comprimidos ou em formulações de colírios podem levar ao desenvolvimento de cataratas.
CICATRIZAÇÃO DEFICIENTE DE FERIDAS
Por diminuir a capacidade de colágeno e proliferação de fibroblastos.
HIPERTENSÃO
Causando retenção de sódio e de água e aumentando a sensibilidade dos vasos sanguíneos às catecolaminas.
SISTEMA NERVOSO
Os principais efeitos no sistema nervoso é a depressão e psicose.
ÚLCERAS PÉPTICAS
Facilitação do aparecimento de úlceras pépticas.
É muito importante frisar que a retirada dos GC após terapia prolongada pode resultar em um quadro de insuficiência suprarrenal aguda, uma vez que o GC exógeno causa a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, interrompendo, assim, a síntese do cortisol endógeno.
Tema 8 - Antibióticos
INTRODUÇÃO
Todos os organismos vivos são suscetíveis a processos infecciosos causados por vírus, bactérias, fungos, protozoários e helmintos. No caso dos humanos, o tratamento de infecções com agentes farmacológicos específicos teve início com Ehrlich e com o uso de arsenicais seletivamente tóxicos para o tratamento da sífilis no princípio do século XX. Esse avanço relacionou-se, obviamente, à descoberta dos micróbios como causadores de doença na segunda metade de século XIX por Louis Pasteur e Robert Koch.
Entretanto, a verdadeira revolução dos antibióticos (também chamada de “época de ouro” da antibioticoterapia) teve início com a descoberta da penicilina por Fleming, em 1929, a partir da cultura de fungos do tipo Penicillium e, posteriormente, com sua síntese e utilização clínica por Chain e Florey em 1941. Sem dúvida, o desenvolvimento dos agentes antimicrobianos pode ser considerado um dos avanços mais importantes na história da medicina.
Hoje em dia, a definição mais aceita de antibiótico é a de uma “substância produzida por microrganismos ou sintetizada parcial ou totalmente em laboratório, com a capacidade de, em baixas doses, inibir a reprodução ou destruir outros microrganismos (em geral bactérias)”. Muitas vezes, os antibióticos sintetizados em laboratórios são referidos como quimioterápicos, apesar de, no uso corriqueiro, o termo antibiótico ser utilizado tanto para substâncias naturais como sintéticas.
Existem várias formas de classificar antibióticos. Podemos classificar essas drogas em função de: sua estrutura química (por exemplo β-lactâmicos); seu mecanismo de ação (por exemplo, inibidores de síntese proteica); seu espectro de atividade (amplo ou baixo espectro); tipo de efeito (bacteriostático, que inibe a replicação das bactérias, ou bactericida, que mata as bactérias); fontes de origem (por exemplo, derivados de fungos).
Nenhuma dessas classificações será obrigatoriamente seguida neste tema, e utilizaremos diversas delas de acordo com o uso mais frequente para descrever determinado grupo.
O sucesso dos antibióticos na prática clínica se deve, basicamente, às diferenças em alvos moleculares e vias metabólicas bioquímicas entre o hospedeiro (no caso, seres humanos) e o organismo infectante. Neste tema, exploraremos os princípios que regem a utilização racional de antibióticos visando diminuir a velocidade de aparecimento de resistência a esses agentes e os mecanismos de ação e aplicações clínicas dos principais membros dessa classe de fármacos.
Direcionaremos nossas atenções para o caso específico do tratamento das infecções causadas por bactérias, microrganismos procariotas (sem núcleo) que são responsáveis por grande parte das doenças infecciosas que acometem os seres humanos.
MÓDULO 1
O tratamento farmacológico de doenças infecciosas é único. Na farmacoterapia da maioria das doenças, administramos medicamentos que têm ação farmacológica em algum receptor ou proteína no paciente. Ao tratar infecções, damos antibióticos para que exerçam um efeito farmacológico desejado no organismo que está causando infecção no paciente. Com poucas exceções, efeitos diretos dos antibióticos nos pacientes não são desejados e são considerados adversos.
USO RACIONAL DE ANTIBIÓTICOS E MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
Embora os antibióticos sejam, sem dúvida, uma das descobertas mais benéficas da ciência, seu uso traz riscos e, portanto, precisa ser feito de maneira racional, respeitando alguns princípios básicos. Os antibióticos podem afetar adversamente os pacientes, provocando reações alérgicas, causando toxicidade direta ou alterando a flora bacteriana, levando a superinfecções com outros organismos.
O uso de antibióticos é a principal força motriz no desenvolvimento da resistência a esses mesmos antibióticos, que pode afetar não apenas os pacientes tratados, mas outros acientes, por meio da transmissão de organismos resistentes. É importante ter em mente todas essas potencialidades para consequências adversas ao usar antibióticos.
O aparecimento de resistência aos antibióticos é, talvez, um dos problemas que mais assombram infectologistas de todo o mundo. Hoje, já foram identificadas bactérias que são resistentes a todos os antibióticos conhecidos, e para as quais não há tratamento eficaz disponível.
Os múltiplos mecanismos pelos quais a resistência ocorre, apesar de complexos, podem ser simplificados em quatro tipos básicos principais:
A
A permeabilidade reduzida da membrana da bactéria ao antibiótico pode impedir que este penetre na bactéria, diminuindo a concentração intracelular do antibiótico. Isso pode ocorrer por causa de mudanças na composição da parede celular, perda ou modificações nos canais de porinas ou formação de biofilme por algumas bactérias.
Modificações enzimáticas, como a produção, pela bactéria, de uma enzima que destrói o antibiótico antes de chegar ao local de atividade, são um segundo mecanismo visto (por exemplo, produção de β-lactamases que destroem os antibióticos β-lactâmicos).
B
C
Um terceiro mecanismo consiste em alterações no alvo molecular, levando a uma eliminação ou modificação do local de atividade do antibiótico, de modo que não funcione (por exemplo, modificações ribossomais que diminuem a eficácia de alguns antibióticos inibidores da síntese de proteínas).
Figura 1: Mecanismo de resistência antimicrobiana
O efluxo ativo bombeando antibióticos de dentro para fora da bactéria também pode ocorrer, diminuindo as concentrações intracelulares da droga. O exemplo de bombeamento de tetraciclina para fora da bactéria empatógenos resistentes a esse antibiótico é bastante conhecido (figura 1).
D
O primeiro princípio básico para uso de antibióticos é o de administrar esses medicamentos quando o paciente realmente apresenta uma infecção (neste momento, focamos apenas as infecções bacterianas).
Uma porcentagem substancial de todo o uso de antibióticos é direcionada a pacientes que não são verdadeiramente infectados, mas em quem os organismos são isolados a partir de um procedimento de cultura.
O isolamento de Staphylococcus epidermidis de uma única hemocultura ou de espécies de cândida de uma cultura urinária em um paciente cateterizado é uma situação comum na qual o paciente devem ser examinados para determinar se há realmente uma infecção.     
O diagnóstico de certeza de uma infecção deve ser buscado a todo custo para justificar o uso de antibióticos. Muitas das vezes, um teste simples ou exame cuidadoso poderia distinguir um resfriado comum de uma infecção bacteriana, evitando o uso de antibióticos em milhões de pessoas e, com isso, diminuindo a incidência de resistência microbiana e efeitos adversos.
Um segundo princípio básico é a utilização de drogas de espectro estreito sempre que possível. Agentes de espectro mais amplo multiplicam o número de bactérias afetadas pela droga, aumentando as chances de desenvolvimento de resistência e superinfecção (uma infecção que aparece durante o tratamento de uma primeira infecção em função do efeito do antibiótico selecionando uma bactéria resistente).
“Mais amplo” e “mais novo” não são sinônimos de “melhor”. Por exemplo, a boa e velha penicilina mata organismos suscetíveis mais rapidamente do que quase qualquer droga no mercado.
Um outro princípio básico é a utilização de doses adequadas do antibiótico. As bactérias expostas a baixas concentrações de antibióticos são mais passíveis de desenvolver resistência do que aquelas expostas a doses efetivas. Afinal, bactérias mortas não sofrem mutação ou outros processos que levem à resistência. Assim, a observação rigorosa da farmacodinâmica e farmacocinética do antibiótico em uso leva a uma menor probabilidade de que a resistência se desenvolva.
Por fim, é importante mencionar que, sempre que antibióticos são utilizados, devemos buscar a menor duração possível de tratamento que seja capaz de controlar definitivamente a infecção. Infelizmente, a duração da terapia é uma das áreas menos estudadas das doenças infecciosas. As durações são geralmente de 5, 7, 10 ou 14 dias, mais alinhadas com nosso sistema decimal e os dias em uma semana do que com qualquer outra coisa estudada com precisão.
 Figura 2 – Como acontece a resistência a antibióticos
Novos estudos estão mostrando que durações mais curtas da terapia geralmente são tão eficazes como cursos prolongados e possivelmente menos propensas a selecionar resistência. À medida que os estudos progridem e determinam fatores adicionais que indicam quando as infecções são suficientemente tratadas, deve ser possível definir com mais precisão a duração da terapia paciente a paciente. A figura 2 ilustra como ocorre a resistência bacteriana à antibióticos.
REGIMES ANTIBIOTICOTERÁPICOS
Existem três categorias principais de regimes antibioticoterápicos. São elas:
Clique nas informações a seguir.
Terapia profilática
Terapia empírica
Tratamento definitivo
ALVOS CELULARES E MOLECULARES PARA AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS
Praticamente todos os seres vivos apresentam a mesma estrutura conformacional básica (ácidos nucléicos — DNA e RNA —, proteínas, glicídios e lipídeos). Para encontrarmos agentes terapêuticos que afetem os patógenos, mas não as células humanas, é necessário encontrar diferenças bioquímicas relevantes entre eles.
Entre essas diferenças, está a parede celular, uma estrutura rica em peptideogliganos que circunda a membrana plasmática presente apenas nas bactérias. A síntese do seu principal componente, o peptideoglicano, é um alvo para ação de diversos antibióticos da classe dos β-lactâmicos, como a penicilina, e de glicopeptídeos, como a vancomicina — muito útil no tratamento de infecções por MRSA e responsável por levar à liberação de histamina após infusão rápida, causando a famosa síndrome do homem vermelho.
Conheça mais alguns pontos entre as diferenças bioquímicas, a seguir:
1
A membrana plasmática das bactérias é bastante semelhante à das células humanas, porém pode ser mais facilmente alterada em algumas bactérias por antibióticos, como a polimixina, que agem como detergentes destruindo as bactérias. No caso de fungos, a presença de grandes quantidades de ergosterol na membrana os torna alvos para drogas antifúngicas como a nistatina e anfotericina.
Algumas reações e vias sintéticas metabólicas são também alvos diferenciáveis entre bactérias e células humanas. Por exemplo, a via sintética dos folatos é encontrada em bactérias, mas não nos humanos. Os humanos obtêm o folato, necessário para síntese de DNA, a partir da dieta, enquanto as bactérias precisam sintetizá-lo de novo.
2
3
Alguns antibióticos agem exatamente nesse ponto, impedindo a síntese do folato por meio da inibição de algumas enzimas desta via, como a di-hidropteroatosintetase (exemplo das sulfamidas) e a di-hidrofolato redutase (exemplo do trimetoprim). Uma outra via sintética frequentemente alvo da ação de antibióticos, que já foi mencionada anteriormente, é a via de síntese do peptideoglicano, alvo dos antibióticos β-lactâmicos.
A síntese proteica é também um alvo comum para ação de antibióticos. Podemos citar como exemplos os aminoglicosídeos (gentamicina), as tetraciclinas e os macrolídeos (eritromicina) A diferença estrutural básica acontece nos ribossomos, estruturas absolutamente fundamentais para leitura da fita de RNA e síntese das proteínas. Enquanto os ribossomos eucariotas têm duas subunidades, uma 60S e a outra 40S, as bactérias apresentam ribossomos com subunidades 50S e 30S, portanto diferentes.
4
5
Alguns antibióticos inibem também a síntese dos ácidos nucleicos. É possível interferir com a síntese de ácidos nucleicos de diversas maneiras, como por meio da inibição da síntese de nucleotídeos, da inibição das polimerases de DNA ou RNA, alterando as propriedades de pareamento das bases ou inibindo a DNA girase ou topoisomerase. Nesse grupo podemos incluir a rifamicina, a rifampicina e as fluoroquinolonas (como norfloxacino e ciprofloxacino).
Observe a figura 3 que ilustra os principais alvos moleculares dos antibióticos mais utilizados, resumindo o exposto antes. Uma descrição mais detalhada do mecanismo de ação de cada uma destas drogas, juntamente com suas aplicações e efeitos adversos, será fornecida no próximo módulo.
Figura 3 – Principais alvos moleculares dos antibióticos mais utilizados no tratamento de infecções bacterianas.
	Antimicrobianos
	Inibem a síntese de parede celular
	Inibem a síntese proteica
	Inibem a replicação do DNA
	Bloqueia a transcrição do RNA
	Inibem metabolismo do ácido fólico
	Inibem a função da membrana celular
	· Penicilinas
· Cefalosporinas
· Carbopenêmicos
· Monobactâmicos
· Vancomicina
	· Tetraciclinas (30S)
· Aminoglicosídeos (30S)
· Macrolídeos (50S)
· Cloranfenicol (50S)
· Clindamicina (505)
· Linezolida (50S)
	· Quinolonas (DNA girase)
	· Rifampicina (RNA polimerase)
	· Sulfonamidas
· Trimetoprima
	· Daptomicina
· Polimixina
VÍDEO COM AVALIAÇÃO
Neste vídeo, você conhecerá um pouco sobre a Superbactérias e a Resistência a antibióticos.
 VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1. O principal evento relacionado ao aparecimento de resistência bacteriana aos antibióticos é mais bem explicado em qual alternativa?
Uma evolução rápida das bactérias na tentativa de ganhar vantagem sobre o hospedeiro.
Uma maior poluição ambiental, tornando os microrganismos mais adaptáveis para sobreviver em um meio ambiente contaminado.
O uso indiscriminado e pouco racional de antibióticos.
A demora na obtenção de resultados de cultura e antibiograma.
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Comentário
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2. O princípio de utilizaçãode antibióticos baseia-se na capacidade dessas drogas de explorar diferenças metabólicas e bioquímicas estruturais entre as células humanas e as bactérias. Identifique qual via metabólica é alvo para alguns antibióticos de uso frequente.
Síntese do folato.
Síntese da vitamina B12.
Via de degradação da noradrenalina.
Síntese do fator VIII.
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Comentário
MÓDULO 2
Descrever o uso clínico e o mecanismo de ação dos antibióticos β-lactâmicos, macrolídeos e seus efeitos adversos
ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS
Os antibióticos β-lactâmicos incluem uma grande variedade de medicamentos que, por muitas vezes, causam dúvidas e confusão em estudantes e profissionais de saúde de todas as áreas. Penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos são todos β-lactâmicos.
Os monobactâmicos (aztreonam) são estruturalmente semelhantes (têm o anel β−lactâmico), mas não apresentam um dos dois anéis que outros β-lactâmicos têm e apresentam pouca ou nenhuma alergenicidade cruzada (figura 4).
A melhor abordagem para compreender as diferenças é agrupar os β-lactâmicos em classes e aprender as características de cada uma delas.
Figura 4 – Estrutura química dos β-lactâmicos
Entretanto, para tornar as coisas menos complexas, todos os β-lactâmicos têm algumas coisas em comum:
1
Todos os β-lactâmicos compartilham um mesmo mecanismo de ação — a inibição de transpeptidases (isto é, proteínas de ligação à penicilina — PBP) na parede celular bacteriana. Assim, administrar dois β-lactâmicos em combinação para a mesma infecção geralmente não é útil.
2
Nenhum β-lactâmico tem atividade contra organismos atípicos, como Mycoplasma pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae. Portanto, em terapia empírica, é preciso adicionar outro medicamento ao seu regime se você estiver preocupado com esses patógenos, como às vezes acontece nos casos de pneumonia adquirida na comunidade.
3
Praticamente nenhum β-lactâmico disponível atualmente tem atividade contra as cepas de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). No caso de suspeita, deve ser adicionado à vancomicina ou linezolida.
Conheça agora os efeitos adversos que todos os β-lactâmicos tem em comum:
A
Todos os β-lactâmicos podem causar reações de hipersensibilidade (devido à presença do anel β-lactâmico), variando de erupções cutâneas a febre e de nefrite intersticial aguda (NIA) a anafilaxia.
B
Existe alguma sensibilidade cruzada entre as classes, mas não há como prever exatamente com que frequência isso ocorrerá.
C
As convulsões ou outras manifestações neurológicas podem resultar de doses muito altas de qualquer β-lactâmico, e pode ocorrer acumulação a níveis tóxicos quando a dose de um β-lactâmico não é ajustada adequadamente para o paciente com função renal comprometida, uma vez que esses antibióticos são excretados principalmente por via urinária.
Agora que conhecemos as semelhanças entre os β-lactâmicos, vamos passar a estudar cada um dos grupos e aprender as diferenças entre eles.
PENICILINAS
As penicilinas (figura 5) são uma das maiores e mais antigas classes de agentes antimicrobianos. Desde o desenvolvimento das penicilinas naturais, na década de 1930, novas penicilinas têm sido desenvolvidas para contrapor o aumento de resistência antimicrobiana.
As penicilinas têm várias coisas em comum: Elas têm meias-vidas muito curtas (Eles têm atividade contra estreptococos e enterococos. Nenhuma dessas penicilinas antipseudomonais é comumente usada, exceto em combinação com um inibidor de β-lactamase (ver um pouco mais adiante).
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ESPECTRO
Boa ação: P. aeruginosa, estreptococos, enterococos.
Ação moderada: bastonetes gram-negativos entéricos, Haemophilus.
Ação fraca: estafilococos, anaeróbios.
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.
COMBINAÇÕES DE PENICILINA/INIBIDOR DE Β-LACTAMASE
Exemplos: ampicilina/sulbactam, amoxicilina/clavulanato, piperacilina/tazobactam.
A β−lactamase é uma enzima capaz de quebrar o anel β−lactâmico presente em todas as penicilinas e cefalosporinas e, ao fazê-lo, é capaz de inativar esses antibióticos. Em poucas palavras, sabemos como fazer uma penicilina resistente a β−lactamase ou, ainda, como torná-la mais ativa contra os gram-negativos, mas não as duas coisas.
As drogas inibidoras das β-lactamases imitam a estrutura de β-lactâmicos, mas têm pouca atividade antimicrobiana por si só. Elas se ligam as β-lactamases irreversivelmente, impedindo a destruição do antibiótico. Assim, é importante entender que a combinação de inibidor de β-lactamase com β-lactâmico apenas libera o β-lactâmico para matar o organismo — não melhora a atividade.
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MECANISMO DE AÇÃO
Os inibidores de β-lactamase se assemelham estruturalmente a β-lactâmicos e se ligam às β-lactamases, tornando-as incapazes de inativar o antibiótico β-lactâmico coadministrado.
ESPECTRO
Boa ação: MSSA, estreptococos, enterococos, muitos anaeróbios, bastonetes gram-negativos entéricos, P. aeruginosa (apenas piperacilina/tazobactam).
Ação fraca: MRSA, gram-negativos produzindo β-lactamase de espectro estendido (ESBL).
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.
CEFALOSPORINAS
As cefalosporinas são provavelmente o grupo mais confuso de antibióticos. As cefalosporinas são agrupadas em “gerações”, que se baseiam no espectro de ação, com algumas exceções. Aqui vamos aprender as características de cada geração e mencionar brevemente as peculiaridades dos agentes individuais. A figura 6 mostra as gerações de cefalosporinas e seus espectros antimicrobianos de ação.
Figura 6 – Relação entre espectro de ação e gerações das cefalosporinas
As cefalosporinas têm vários elementos em comum:
Acredita-se que todas tenham alguma alergenicidade cruzada com penicilinas, embora existam diferenças entre gerações. Estimativas sobre a probabilidade de reatividade cruzada giram entre 5% e 10%, mas números mais baixos são apontados para representantes de última geração.
As cefalosporinas são geralmente mais resistentes a β-lactamases do que as penicilinas. β−lactamases que inativam especificamente cefalosporinas (cefalosporinases) também existem e estão aumentando em prevalência.
Cefalosporinas de primeira geração:
Exemplos: cefazolina, cefalexina, cefadroxil, cefalotina.
As cefalosporinas de primeira geração são a classe de antibióticos mais utilizada no hospital, pois são muito empregadas para prevenir infecções em cirurgia. Seu espectro de atividade, baixo custo e baixa incidência de efeitos adversos as tornam ideais para esse fim. Pelas mesmas razões, são úteis no tratamento de infecções da pele e tecidos moles. As cefalosporinas de primeira geração são boas alternativas para penicilinas antiestafilocócicas.
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MECANISMO DE AÇÃO
Todas as cefalosporinas inibem a etapa sintética na qual ocorre a ligação cruzada do peptidoglicano na parede celular, levando à autólise e à morte celular. Tal ação é mediada pela ligação da droga às transpeptidases ou proteínas ligadoras de penicilinas (PBP). Ou seja, o mecanismo é igual aos descritos para as penicilinas, como vimos anteriormente.
ESPECTRO
Boa ação: MSSA, estreptococos.
Ação moderada: alguns bastonetes gram-negativos entéricos.
Ação fraca: enterococos, anaeróbios, MRSA, Pseudomonas.
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.
PARA QUE SERVEM?
Infecções da pele e tecidos moles, profilaxia cirúrgica, infecções estafilocócicas da corrente sanguínea, osteomielite e endocardite (MSSA).
Cefalosporinas de segunda geração:
Exemplos: cefuroxima, cefoxitina, cefotetan, cefprozil, cefmetazol, cefonicid, cefamandole, cefaclor.
Em comparação com as cefalosporinas de primeira geração, as drogas de segunda geração têm melhor atividade gram-negativa (exemplos: Escherichia, Helicobcater, Hemophilus, Neisseria, Klebsiella, Enterobacter, Chlamydia, Pseudomonas, Salmonella, Shigella) e, um pouco mais fraca, gram-positiva (Nocardia, Clostridium, Propionibacterium, Actinomyces, Enterococcus, Cornyebacterium, Listria, Lactobacillus, Gardnerella, Mycoplasma, Staphylococcus, Streptomyces, Streptococcus). Elas são mais estáveis contra β-lactamases e são particularmente ativas contra Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae.
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ESPECTRO
Boa ação: alguns bastonetes gram-negativos entéricos, Haemophilus, Neisseria.
Ação moderada: estreptococos, estafilococos, anaeróbios (apenas cefotetan, cefoxitina, cefmetazol).
Ação fraca: enterococos, MRSA, Pseudomonas.
EFEITOS ADVERSOS
Cefamandol, cefmetazol e cefotetan – podem inibir a produção de vitamina K e prolongar o sangramento. Também podem causar uma reação do tipo dissulfiram (desconforto abdominal, rubor, vômitos e cefaleia) quando coadministrados com etanol.
PARA QUE SERVEM?
Infecções do trato respiratório superior, pneumonia adquirida na comunidade, gonorreia, profilaxia cirúrgica (cefotetan, cefoxitina, cefuroxima).
Cefalosporinas de terceira geração:
Exemplos: ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima, cefdinir, cefpodoxime, cefixime, ceftibuten.
As cefalosporinas de terceira geração têm maior atividade Gram-negativa que medicamentos de primeira e segunda geração. A maioria delas também tem boa atividade estreptocócica e apresenta menos efeito contra estafilococo que as gerações anteriores. Estes são antibióticos de amplo espectro. Ceftriaxona, cefotaxima e ceftazidima atravessam a barreira hematoencefálica efetivamente e são úteis para o tratamento de infecções do SNC.
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ESPECTRO
Boa ação: estreptococos (exceto ceftazidima, que é ruim), bastonetes gram-negativos entéricos, Pseudomonas (apenas ceftazidima).
Ação Moderada: MSSA (exceto ceftazidima, que é ruim).
Ação fraca: enterococos, Pseudomonas (exceto ceftazidima), anaeróbios, MRSA.
EFEITOS ADVERSOS
As cefalosporinas de terceira geração são uma das classes de antibióticos com a mais forte associação com diarreia associada ao Clostridium difficile. Cefpodoxime pode inibir a produção de vitamina K.
PARA QUE SERVEM?
Infecções do trato respiratório inferior, pielonefrite, infecções nosocomiais (ceftazidima), doença de Lyme (ceftriaxona), meningite, gonorreia, infecções de pele.
Cefalosporinas de quarta geração:
Exemplos: cefepime, cefpiroma.
São as cefalosporinas de espectro mais amplo, com atividade contra gram-negativos, incluindo Pseudomonas e organismos gram-positivos. São uma boa escolha empírica para muitas infecções hospitalares, mas um exagero para a maioria das infecções, uma vez que, como explicado, devemos buscar o uso de antibióticos de espectro estreito para infecções comunitárias e pouco graves para diminuir a probabilidade de selecionar resistência bacteriana.
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ESPECTRO
Boa ação: MSSA, estreptococos, Pseudomonas, gram-negativos entéricos.
Ação moderada: Acinetobacter.
Ação fraca: enterococos, anaeróbios, MRSA.
EFEITOS ADVERSOS
A cefepime pode ser associada a neurotoxicidade mais do que outros agentes.
PARA QUE SERVEM?
Neutropenia febril, pneumonia nosocomial, meningite pós-neurocirurgia, outras infecções hospitalares.
Cefalosporinas anti-MRSA:
Exemplos: cefepime, cefpiroma.
A ceftarolina é uma cefalosporina que tem características únicas, sendo designada “cefalosporina anti-MRSA". Foi projetada para se ligar à PBP2a do MRSA, que apresentabaixa afinidade com outros β-lactâmicos.
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MECANISMO DE AÇÃO
Ao contrário de outros β-lactâmicos, a ceftarolina pode se ligar a PBP2a, um tipo que é expresso pelo MRSA. Essa característica é responsável por sua atividade anti-MRSA.
ESPECTRO
Boa ação: MSSA, MRSA, estreptococos, bastonetes gram-negativos entéricos.
Ação moderada: E. Faecalis.
Ação fraca: P. aeruginosa, E. faecium, Acinetobacter, anaeróbios.
EFEITOS ADVERSOS
Semelhantes aos de outros β-lactâmicos.
PARA QUE SERVE?
A ceftarolina é aprovada para tratamento de infecções de pele complicadas e pneumonia adquirida na comunidade.
MACROLÍDEOS
Exemplos: claritromicina, azitromicina e eritromicina.
Os macrolídeos estão entre os antibióticos mais utilizados no ambulatório devido a sua ampla cobertura de patógenos respiratórios. Apesar sua cobertura ser ampla, há aumento da resistência a esses agentes (especialmente no Streptococcus Pneumoniae). Embora a eritromicina seja o representante mais conhecido da classe, hoje em dia é pouco utilizada por causa de seus efeitos adversos, interações medicamentosas e doses frequentes. Os macrolídeos são drogas bacteriostáticas e não são apropriados para infecções como meningite e endocardite.
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MECANISMO DE AÇÃO
Os macrolídeos são inibidores da síntese de proteínas. Ligam-se à subunidade 50S dos ribossomos bacterianos, impedindo que os ribossomos deslizem sobre a fita de RNA, promovendo a leitura dos códons e adicionando um novo aminoácido à cadeia proteica em formação.
ESPECTRO
Boa ação: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Helicobacter pylori, Mycobacterium avium.
Ação moderada: S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes.
Ação fraca: estafilococos, bastonetes gram-negativos entéricos, anaeróbios, enterococos.
EFEITOS ADVERSOS
Efeitos adversos no trato gastrointestinal significativos (náusea, vômito, diarreia). Também foram observados eventos hepáticos adversos raros, mas graves, com os macrolídeos. O prolongamento do intervalo QT (no eletrocardiograma) foi observado com a azitromicina e a eritromicina. Essa classe de medicamentos (com exceção da azitromicina) é inibidora potente das enzimas do citocromo P450, que metabolizam medicamentos.
PARA QUE SERVEM?
Infecções do trato respiratório superior e inferior, clamídia, infecções por micobactérias e diarreia do viajante (azitromicina). A claritromicina é um componente-chave no tratamento da infecção gastrointestinal induzida por H. pylori.
VÍDEO COM AVALIAÇÃO
Neste vídeo, você conhecerá um Caso clínico sobre o uso de beta-lactâmicos e macrolídeos
 VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1. Sobre as penicilinas, podemos dizer:
São antibióticos bem novos e contra os quais ainda não vemos o desenvolvimento de microrganismos resistentes.
São divididas em gerações, de acordo com sua potência bactericida.
São drogas ativas principalmente contra MRSA e que têm forte efeito bacteriostático por inibir a subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
São inibidores da síntese de peptídeoglicano que têm efeito bactericida e boa ação contra estreptococos.
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2. São cefalosporinas de segunda geração:
Cefamandole, cefuroxima.
Cefonicide, ceforanide e cefaclor.
Cefprozil, loracarbefe e cefamandol.
Cefpodoxime e cefotetam.
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Comentário
MÓDULO 3
Descrever o uso clínico e o mecanismo de ação do cloranfenicol, das tetraciclinas, dos aminoglicosídeos, das polimixinas sulfonamidas e do trimetoprim e seus efeitos adversos.
CLORANFENICOL
O cloranfenicol foi originalmente isolado de culturas de estreptomices encontradas na Venezuela e mostrou ser um antibiótico potente, inibidor da síntese de proteínas.
Pode ser administrado por via oral ou parenteral. É bacteriostático para a maioria das bactérias.
Mecanismo de ação
O cloranfenicol inibe a síntese de proteínas ligando-se reversivelmente à subunidade 50S do ribossomo bacteriano e impedindo a formação da ligação peptídica na cadeia de aminoácidos.
Espectro
Boa ação: tem amplo espectro. Haemophilus influenzae, gram-positivos e gram-negativos.
Efeitos adversos
Depressão da medula óssea, gerando pancitopenia grave. Contudo, esse efeito é raro. Tem que ser utilizado com muito cuidado em recém-nascidos por que não é bem excretado e causa síndrome do bebê cinzento (40% de mortalidade).
Para que serve?
Febre tifoide, meningite bacteriana, rickettsiose e brucelose.
TETRACICLINAS
Exemplos: doxiciclina, minociclina e tetraciclina.
Uma vez consideradas antibióticos de amplo espectro, o avanço da resistência bacteriana reduziu o uso de tetraciclinas para indicações específicas. A doxiciclina é a preferida na maioria das situações em relação à tetraciclina e à minociclina. O uso concomitante de suplementos minerais (como cálcio e ferro – ou leite) pode interferir na absorção dessas drogas.
Mecanismo de ação
As tetraciclinas se ligam à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, impedindo o encaixe do RNA de transferência que transporta novos aminoácidos para adição à cadeia peptídica (figura 7).
Figura 7 – Mecanismo de ação das tetraciclinas. As tetraciclinas ligam-se a subunidade 30S impedindo o encaixe do RNAt.
Espectro
Boa ação: rickettsias, espiroquetas (por exemplo, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori), espécies de Plasmodium (malária).
Ação moderada: estafilococos (incluindo MRSA), Streptococcus pneumoniae.
Ação fraca: a maioria dos bastonetes gram-negativos, anaeróbios, enterococos.
Efeitos adversos
Gastrointestinal: as tetraciclinas podem causar irritação esofágica e os pacientes devem tomar o medicamento com água.
Dermatológico: a fotossensibilidade é frequentemente vista. Os pacientes devem evitar de tomar sol ou usar protetor solar enquanto estiverem tomando tetraciclinas.
Sensorial: a minociclina pode causar tonturas e vertigens.
Desenvolvimento: todas as tetraciclinas podem causar descoloração dos dentes e são contraindicadas para mulheres grávidas e crianças menores de oito anos de idade.]
Para que serve?
Infecções não complicadas do trato respiratório, sinusite e pneumonia adquirida na comunidade. São drogas de escolha para muitas doenças transmitidas por carrapatos. Também são ativas contra antraz, peste e tularemia.
AMINOGLICOSÍDEOS
Exemplos: gentamicina, tobramicina, amicacina, estreptomicina, espectinomicina.
Os aminoglicosídeos têm uma janela terapêutica estreita e a dosagem inadequada leva ao risco de toxicidade significativa (principalmente nefro-ototoxicidade) nos pacientes. Por esse motivo, houve uma redução no uso dessa classe como terapia primária para a maioria das infecções.
Dito isso, eles apresentam boa atividade contra muitos patógenos problemáticos (como Pseudomonas e Acinetobacter) que desenvolveram resistência aos medicamentos mais benignos. Também são excelentes em sinergia com os β-lactâmicos, melhorando a eficiência do tratamento.
Gentamicina e tobramicina são os medicamentos mais utilizados. Geralmente a amicacina é reservada a patógenos resistentes aos dois primeiros, e a estreptomicina tem usos limitados (enterococos, tuberculose e peste).
Mecanismo de ação
Os aminoglicosídeos se ligam ao ribossomo bacteriano (a subunidade 30S), causando leitura incorreta do código genético, levando à formação de proteínas incorretas e também à interrupção na síntese (figura 8).
 Figura 8 – Mecanismo de ação dos aminoglicosídeos. Esses antibióticos se ligam à subunidade 30S e causam um erro na leitura do RNA.
Espectro
Boa ação: gram-negativos (Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, a maioria dos outros).
Ação moderada: em combinação com um β-lactâmico ou glicopeptídeo: estafilococos (incluindo MRSA), Streptococcus viridans, enterococos.
Ação fraca: anaeróbios, organismos gram-positivos (em monoterapia).
Efeitos adversos
Nefrotoxicidade: insuficiência renal aguda é relacionada à dose de aminoglicosídeos.
Ototoxicidade: os aminoglicosídeos causam toxicidade coclear e vestibularrelacionada à dose que não é reversível e pode afetar significativamente a qualidade de vida.
Neurológico: pode ocorrer bloqueio neuromuscular quando os aminoglicosídeos são administrados a pacientes que recebem bloqueio neuromuscular.
Para que serve?
Em combinação com um agente β-lactâmico, são utilizados para o tratamento de infecções graves com patógenos gram-negativos documentados incluindo sepse, osteomielite, exacerbações de fibrose cística e pneumonia associada à ventilação mecânica.
POLIMIXINAS
Exemplos: colistina (colistimetato de sódio) e polimixina B.
As polimixinas são uma classe bastante antiga de antibióticos que quase deixou de ser usada sistemicamente em função do desenvolvimento dos aminoglicosídeos “mais seguros”.
Infelizmente, a evolução contínua da resistência bacteriana forçou a comunidade médica a revisitar o uso de colistina e polimixina B no tratamento de infecções gram-negativas resistentes, uma vez que são consideradas eficazes no tratamento de infecções causadas por organismos gram-negativos altamente resistentes, como Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, enterobactérias resistentes a carbapeno, como a Klebsiella pneumoniae.
É importante o monitoramento da função renal em pacientes que recebem polimixinas.
Mecanismo de ação
As polimixinas se ligam à membrana externa das bactérias gram-negativas, levando à ruptura da estabilidade da membrana e ao vazamento do conteúdo celular.
Espectro
Boa ação: muitos gram-negativos, incluindo A. baumannii, P. aeruginosa e K. Pneumoniae.
Ação moderada: Stenotrophomonas maltophilia.
Ação fraca: todos os organismos gram-positivos, anaeróbios, Proteus, Providencia, Burkholderia, Serratia e cocos gram-negativos.
Efeitos adversos
Renal: o efeito adverso mais comum é a nefrotoxicidade devido à necrose tubular.
Neurológico: neurotoxicidade é menos comum. Pode se manifestar como tontura, fraqueza, parestesias ou alterações no estado mental. Também pode ocorrer o bloqueio neuromuscular, que pode levar a parada respiratória fatal.
Para que serve?
As polimixinas são úteis no tratamento de infecções por gram-negativos multirresistentes incluindo pneumonia, sepse e infecções urinárias complicadas.
ANTAGONISTAS DO FOLATO
Exemplos: trimetoprim, sulfametoxazol, dapsona, pirimetamina, sulfadiazina, sulfadoxina.
A combinação sulfametoxazol/trimetoprim é, na verdade, o exemplo mais utilizado nessa classe. Tal associação já foi, uma vez, considerada um medicamento antibacteriano de amplo espectro.
Durante anos, a associação sulfametoxazol/trimetoprim foi a terapia de primeira linha para o tratamento de cistite não complicada aguda em mulheres. Entretanto, esse “status” caiu, vítima da marcha implacável da resistência a antibióticos.
Apesar disso, ainda é um medicamento de escolha para várias indicações, uma vez que o perfil de resistência varia consideravelmente de acordo com a região geográfica. Daí a importância de sempre obter o antibiograma para confirmar a terapia empírica com sulfametoxazol/trimetoprim. Os outros agentes são usados contra infecções parasitárias/fúngicas.
Mecanismo de ação
Esses fármacos inibem etapas da via da biossíntese do folato, esgotando o conjunto de nucleosídeos e, finalmente, levando à inibição da síntese de DNA em organismos suscetíveis. Enquanto o sulfametoxazol inibe a dihidropteroato sintetase, impedindo a formação do ácido dihidropteróico (primeira etapa da via sintética do folato), o trimetoprim inibe a dihidrofolato redutase, impedindo a formação do ácido tetrahidrofólico (última etapa da via).
Espectro
Boa ação: Staphylococcus aureus (incluindo muitas cepas de MRSA), Haemophilus influenzae, Stenotrophomonas maltophilia, Listeria, Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii (pirimetamina e sulfadiazina).
Ação moderada: bastonetes gram-negativos entéricos, Streptococcus pneumoniae, Salmonella, Shigella, Nocardia, Streptococcus pyogenes.
Ação fraca: Pseudomonas, enterococos, anaeróbios.
Efeitos adversos
Dermatológico: a associação sulfametoxazol/trimetoprim, frequentemente, causa erupção cutânea, em geral por causa do componente sulfametoxazol. Embora essas erupções cutâneas geralmente não sejam graves, as doenças como necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson também ocorrem.
Hematológico: uma supressão da medula óssea dependente da dose pode também ocorrer com a associação sulfametoxazol/trimetoprim.
Renal: pode causar um aumento da creatinina sérica e hipercalemia.
Alergias: pacientes alérgicos à associação sulfametoxazol/trimetoprim podem ter reações cruzadas com outros medicamentos que contenham porções sulfonamida, como furosemida, sulfadiazina, acetazolamida, hidroclorotiazida e glipizida.
Para que serve?
Tratamento de infecções urinárias inferiores sem complicações (empiricamente em áreas com baixa resistência, definitivamente sempre que suscetível), tratamento da meningite por Listeria, tratamento e profilaxia para pneumonia por P. Jirovecii em pacientes imunossuprimidos e tratamento da encefalite por toxoplasma. A sulfadiazina é usada no tratamento de toxoplasmose.
 VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1. Apesar de apresentarem vários efeitos adversos potencialmente perigosos, as polimixinas voltaram a ser bastante utilizadas na clínica. Qual a explicação para esse fato?
Seu efeito sinérgico com as penicilinas, que não pode ser reproduzido com nenhum outro antibiótico.
Seu uso seguro durante a gestação.
Seu excelente efeito no tratamento de infecções por gram-negativos multirresistentes.
Sua facilidade de administração por via oral em dose única.
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2. A sulfadiazina é um antibiótico frequentemente utilizado em formulações tópicas. Sobre as características deste fármaco, analise as afirmativas abaixo:
I- É um aminoglicosídeo cujo mecanismo de ação envolve a sua ligação ao ribossomo bacteriano e, como consequência, formação de proteínas incorretas e bloqueio da síntese proteica.
II- Pertence a classe dos antagonistas do folato, juntamente com trimetoprim e sulfametoxazol.
III- Possui bom espectro de ação cepas de Staphylococcus aureus.
É correto o que se afirma em:
I e II
II e III
I e III
I apenas.
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Comentário
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Conforme visto, as drogas antimicrobianas compõem um grupo bastante diverso de medicamentos. O uso desses medicamentos precisa ser feito de acordo com diretrizes básicas que visam diminuir o aparecimento de resistência nos microrganismos e também minimizar os riscos de efeitos adversos.
As várias classes de antibióticos têm mecanismos de ação e alvos moleculares distintos, assim como espectro de ação particular, agindo em vários microrganismos distintos (amplo espectro) ou em número menor de microrganismos (espectro estreito).
A escolha desses medicamentos precisa ser feita a partir de conhecimentos farmacológicos, microbiológicos e clínicos para buscar o máximo de eficiência com o mínimo de riscos para os pacientes.
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image20.jpeguma intervenção ou o uso de um medicamento, em que há possibilidade razoável de relação causal entre o tratamento e o efeito.
Efeito adverso é um efeito não pretendido (adverso ou benéfico) causado por medicamento utilizado em doses terapêuticas.
O conceito de desintegração é empregado como medida da qualidade da forma de dosagem oral, como comprimidos e cápsulas. É realizado para descobrir o tempo necessário para uma forma de dosagem oral sólida, como um comprimido ou uma cápsula, para desintegrar completamente, ou seja, perder a coesão, a fim de que, finalmente, o princípio ativo seja liberado.
A fase terapêutica é a extensão de tempo em que a concentração do medicamento oferece o desejado efeito: quando reduzida, o efeito está aquém do desejado, e, quando acima, aparecem os efeitos tóxicos.
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2. A Farmacologia poderá ser dividida em dois grandes grupos: Farmacocinética e Farmacodinâmica. Sobre esses conceitos, marque a alternativa CORRETA:
A Farmacodinâmica descreve algumas propriedades dos medicamentos, como: efeitos terapêuticos e efeitos colaterais.
A Farmacocinética discute a biodisponibilidade, em que indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem. Ela ditará o efeito adverso da droga.
A Farmacocinética descreve a ciência que estuda e descreve os efeitos dos medicamentos e drogas no organismo, assim como seus mecanismos de ação e a relação entre a dose e os efeitos provocados.
O conceito de Farmacodinâmica consiste no conhecimento dos fármacos, cuja velocidade de absorção e/ou quantidade absorvida podem ser afetadas na presença de alimentos, bem como aqueles que não são afetados.
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MÓDULO 3
Reconhecer os processos de desenvolvimentos dos fármacos e a importância de cada fase
PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO DOS FÁRMACOS
O desenvolvimento de novos fármacos, desde a descoberta até sua real comercialização, requer fases cruciais que devem ser cumpridas. Muitas vezes, essas etapas são realizadas em parcerias das indústrias com centros de pesquisa de universidade. Existem ainda empresas especializadas no planejamento e na síntese de novos fármacos que trabalham por demanda das grandes corporações para inclusão de novos produtos no mercado, uma vez que estas etapas podem levar mais de dez anos de pesquisa e investimento.
A primeira etapa de desenvolvimento de novos fármacos está diretamente relacionada à pesquisa. Essa etapa consiste na busca de moléculas promissoras que sejam candidatas a uma nova droga. Neste momento, são feitos ensaios de otimização química visando sua efetividade e segurança.
Para agilizar esse processo, a indústria passou a utilizar os recursos da química combinatória e a realizar testes totalmente controlados por robôs de alta capacidade, capazes de testar mais de 1 milhão de amostras a cada ano. Esse fato, ao mesmo tempo em que reduziu, em parte, o tempo da descoberta de novas drogas, fez com que os custos de desenvolvimento de um novo medicamento aumentassem expressivamente (DIMASI et al., 2003).
Assim, de cada 30.000 moléculas sintetizadas:
· 20.000 (66,7%) entram na fase de estudos pré-clínicos;
· 200 (0,67%) entram na fase I de estudos clínicos;
· 40 (0,13%) passam para a fase II;
· 12 (0,04%) entram na fase III;
· Somente 9 (0,027%) são aprovadas pelos órgãos regulatórios.
· 
Atenção
É importante mencionar ainda que apenas um medicamento aprovado (0,003%) satisfaz o mercado, e, em função disso, traz retorno para a indústria que o desenvolveu.
A compreensão do receptor farmacológico é fundamental quando se estuda ou se desenvolve uma nova molécula candidata a fármaco. Quando pesquisamos uma molécula, ela pode ter afinidade com o receptor de forma a aumentar ou diminuir uma função celular.
Uma mesma molécula poderá agir em vários receptores simultaneamente, gerando respostas distintas. Dizemos, nestes casos, que a molécula possui pouca seletividade. A resposta farmacológica pode ser determinada pelo tempo de permanência do complexo fármaco-receptor.
Atenção
Processos farmacodinâmicos e farmacocinéticos podem alterar o tempo de vida deste complexo, ou seja, quanto maior o tempo de ligação, mais prolongado será o efeito farmacológico exercido. É importante destacar que o período de ocupação pode levar tanto a efeitos desejados quanto a efeitos tóxicos.
CONCEITO DE PESQUISA/ESTUDO CLÍNICO
A pesquisa pode ser classificada como:
Exploratória: objetiva a caracterização inicial do problema a ser estudado. Esta etapa constitui a primeira etapa de toda a pesquisa científica.
Teórica: tem por objetivo a ampliação dos fundamentos teóricos, estruturação de modelos de pesquisa.
Aplicada: tem como objetivo investigar, confirmar e recusar hipóteses apontadas pela pesquisa teórica.
De campo: pesquisa observacional dos fatos. Neste tipo de pesquisa, não se consegue controlar as variáveis.
Experimental: tem por objetivo determinar o objeto de estudo. Neste tipo de pesquisa, é possível controlar as variáveis que poderá influenciar na pesquisa.
Bibliográfica: compila todo conhecimento científico sobre o tema abordado.
Atenção
Existem várias formas de classificar uma pesquisa, porém a maioria destes estudos apresentam em comum o método aplicado. Exemplo: na área da saúde, é muito comum que as pesquisas sejam divididas em experimental e epidemiológica.
A pesquisa experimental é mais cautelosa, pois, muitas vezes, são utilizados animais. A vantagem desse tipo de pesquisa é que conseguimos controlar as variáveis, reduzindo os graus de subjetividade.
A pesquisa epidemiológica investiga a saúde da população e os fatores diretamente relacionados para agravo da saúde pública. Esse estudo se baseia na observação dos fatos e em suas variações.
FASES DE ESTUDOS CLÍNICOS
As etapas de desenvolvimento de novos fármacos passam pelas etapas pré-clínicas e clínicas.
A etapa pré-clínica compreende teste in vitro e in vivo, muitas vezes em células e animais. A etapa clínica tem por objetivo teste de segurança e eficácia em humanos e é dividida em quatro fases:
Clique nas informações a seguir.
Fase I - Está relacionada à administração do medicamento pela primeira vez em seres humanos. São testados um número pequeno de pacientes, de 20 a 100 voluntários. Nesta etapa, os indivíduos sujeitos do estudo são saudáveis. Serão avaliadas diferentes vias de administração e diferentes doses, a fim de determinar os prováveis limites da variação da dosagem clinicamente segura. Haverá exceção quando se espera que o fármaco apresente toxicidade, como os antineoplásicos. Neste caso, são usados pacientes voluntários com a doença, em vez de voluntários sadios.
Fase II - Está relacionada à obtenção de mais dados quanto à segurança do fármaco e à avaliação de sua eficácia. Nesta fase, os pacientes têm a doença para qual o fármaco está sendo testado. Um número ainda relativamente pequeno de pacientes são estudados detalhadamente, em torno de 100 a 200 voluntários. É nesta fase que normalmente são detectadas as falhas, como a ausência do resultado esperado. Apenas uma pequena quantidade de fármacos em desenvolvimento consegue passar por esta etapa e avançar para a próxima.
Fase III - Está ligada a um maior número de pacientes; são chamados de estudos multicêntricos, normalmente com milhares de pacientes. Nesta fase, os sujeitos do estudo apresentam a patologia em que o medicamento está sendo pesquisado, e o período de duração deste estudo é superior aos anteriores, aproximadamente quatro anos.
São realizados em cenários bem similares daqueles previstos para o uso final. Geralmente, os medicamentos são comparados a outros já existentes e recomendados para o mesmo problema. Ainda nesta fase, são obtidas maiores informações sobre a segurança e eficácia do fármaco e, até mesmo, as possíveis interações com outros fármacos. Os pacientes envolvidos são divididos em dois grupos: um deles recebe o novo tratamento, e o outro recebe aquele que já é habitual.
Cabe ressaltar que o paciente e o pesquisadordesconhecem qual medicamento está sendo administrado. Essa prática também é conhecida como ensaio duplo cego.
Desta forma, serão comparados os tratamentos e será analisada a superioridade de um sobre o outro. As informações obtidas nessa etapa são de extrema relevância e irão compor a bula do medicamento. É a mais trabalhosa, devido às dificuldades de planejamento e execução frente a grandes quantidades de dados gerados. É também a mais custosa, visto que o número de pacientes presentes na pesquisa é bem maior quando comparada às fases anteriores. Após a fase III, poderá ser solicitada a patente.
Finalmente, ao passar por todas as três fases iniciais, a indústria solicita às autoridades sanitárias o registro e a aprovação para a comercialização do medicamento. Para isso, deverá apresentar todos os resultados envolvendo as fases pré-clínica e clínica juntamente ao processo de produção. A agência reguladora, estando de acordo com a informações fornecidas, concederá a autorização para lançamento e comercialização do novo medicamento.
Fase IV - Está relacionada ao monitoramento do medicamento após comercialização. Testes de acompanhamento de uso são elaborados e implementados no intuito de obter informações adicionais quanto à segurança e eficácia destes fármacos. Neste passo, poderão ser obtidas novas informações de efeitos colaterais até então desconhecidos. Esta etapa é também conhecida como farmacovigilância, mostrada na figura a seguir:
VIAS DE COMPARAÇÃO/COMPARABILIDADE
Alguns fatores podem levar ao comprometimento do estudo clínico. A história natural da doença influenciará no andamento dos estudos, já que muitas patologias sofrem flutuações, ou seja, as doenças tendem a aumentar e a diminuir em gravidade. Por isso, em muitos ensaios, faz-se necessário adotar esquemas para os indivíduos avaliados.
É comum que o mesmo paciente receba doses do medicamento que está sendo testado e, em outro momento, receba placebo (no intuito do controle) e tratamento padrão, que é o controle positivo.
A presença de outra doença ou quando o paciente apresenta algum fator de risco também pode impactar no andamento da pesquisa, já que muitas patologias podem alterar a farmacocinética dos fármacos. A administração concomitante de fármacos ou até mesmo alimentos pode levar à alteração significativa dos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos.
Para minimizar tais situações, o que, muitas vezes, pode ser feito é uma técnica chamada de estudo cruzado e selecionar os pacientes que serão alocadas a cada grupo. Para isso, é preciso um bom conhecimento sobre histórias médicas e farmacológicas, diagnósticos acurados e métodos de randomização.
Não podemos deixar de destacar que alguns fatores, como idade avançada e gravidez, influenciam a farmacocinética de alguns medicamentos. Por restrições legais, indivíduos que apresentem essas características não podem participar dos ensaios.
Atenção
Outro fator importante é a adesão ao uso do medicamento durante o estudo pelos pacientes. A não adesão impactará diretamente nos resultados obtidos, o que, por vezes, pode estar relacionado às reações adversas.
LIBERAÇÃO DE NOVOS FÁRMACOS PARA COMERCIALIZAÇÃO
O princípio ativo, também conhecido como fármaco, é uma substância presente na composição do medicamento, em que é responsável pelo efeito farmacológico no organismo. No Brasil, os fármacos recebem denominação em âmbito nacional, conhecida como DCB (Denominação Comum Brasileira), e em nível internacional, denominadas DCI (Denominação Comum Internacional).
Veja os conceitos:
A DCB é a denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovado pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária e surgiu no início da década de 1970. Ainda hoje, a DCB sofre constantes atualizações. Esta denominação ajuda a uniformizar a nomenclatura dos fármacos, trazendo mais clareza e precisão quanto aos nomes dos princípios ativos, facilitando as práticas de saúde e evitando a ocorrência de danos relacionados ao erro de medicação.
A DCI permite que as autoridades de saúde de diversos países possam elaborar formulários internacionais de medicamentos, sempre com o intuito de uniformizar as informações sobre os fármacos, em que os nomes ali listados são de recomendação da Organização Mundial da Saúde (OMS).
VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1. A pesquisa de novos fármacos é de extrema importância na busca de fármacos inovadores que agreguem ganhos terapêuticos aos pacientes. Diante disso, é correto afirmar sobre a ordem cronológica de uma pesquisa clínica:
Pesquisa pré-clínica – Pesquisa clínica – Comercialização e farmacovigilância.
Pesquisas clínicas – Marketing – Pós-comercialização.
Investigação – Pesquisa pré-clínica – Pesquisa clínica – Pós-comercialização.
Descoberta – Pesquisas pré-clínica – Marketing - Pesquisa clínica.
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Comentário
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2. Sobre os estudos clínicos e suas fases, assinale a alternativa incorreta.
) A fase pré-clínica é composta por testes em laboratório (em situações artificiais e em animais de experimentação).
O objetivo da fase II é avaliar se o medicamento é seguro, sua farmacocinética (como se distribui pelo corpo) e farmacodinâmica (como funciona e como age no organismo). Também busca a melhor forma de utilização (oral, injetada etc.), a dose mais segura (maior dose tolerável), menor dose efetiva, relação dose/efeito, duração dos efeitos e efeitos colaterais.
A taxa de resposta para um estudo da fase II precisa ser igual ou maior que a obtida em um tratamento padrão, a fim de que se passe para um estudo de fase III.
Na fase III, há o estabelecimento do perfil terapêutico, como indicações, dose e via de administração, contraindicações, efeitos colaterais, medidas de precaução e demonstração de vantagem terapêutica (comparação com outros medicamentos). Estes estudos determinam o resultado do risco/benefício a curto e longo prazos e as reações adversas mais frequentes.
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Comentário
Tema 3 - Processos Farmacocinéticos
INTRODUÇÃO
Moléculas estranhas ao organismo precisam ultrapassar diferentes barreiras para que tenham acesso à circulação e, posteriormente, aos tecidos. Dependendo do local de introdução, os agentes externos (farmacológicos ou não) precisam ultrapassar membranas celulares e, na maioria das vezes, alcançar tecidos via vasos sanguíneos e circulação linfática. ​
Portanto, seguida a administração, um agente farmacológico precisa ser absorvido e distribuído para o tecido alvo, a fim de gerar seu efeito. Em conjunto com os métodos citados, é preciso superar o constante trabalho do fígado no processo de metabolismo e, em alguns casos, eliminação. ​
Neste tema, veremos que os processos farmacocinéticos compreendem absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos (ADME). Para todos os processos, há um fator em comum: para que eles sejam realizados, precisam da passagem do fármaco através das membranas plasmáticas que compõem as células. ​
Poucas são as situações em que o fármaco poderá ser administrado no local previsto para sua ação, a exemplo de um anti-inflamatório tópico na pele ou na mucosa inflamada. Com muito mais frequência, um agente será administrado em um compartimento corporal (como o trato gastrointestinal) e deverá se deslocar até o seu sítio de ação (por exemplo, o coração). Isso exige a absorção do fármaco no trato gastrointestinal; depois, o sangue irá distribuí-lo para o coração, passando pelo metabolismo hepático. Por fim, será eliminado a uma taxa que possibilite uma concentração plasmática eficaz, sem o risco elevado de efeitos adversos ou tóxicos. ​
O estudo da farmacocinética, portanto, é importante para a identificação das características que favorecem a passagem dos fármacos pelos diferentes compartimentos e por suas barreiras, como também para entendimento do quão afetado é o sistema fisiológico na presença dos fármacos.​
OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS​
A farmacocinética é o estudodo percurso dos fármacos no organismo. Nesse ramo da Farmacologia, os processos farmacocinéticos se preocupam em descrever as características de cada processo e, dessa forma, definir os fatores capazes de alterá-los. ​
Como descrito na introdução, a passagem dos fármacos por diferentes barreiras celulares é um processo importante para assegurar sua chegada ao tecido-alvo. Para tanto, algumas características precisam ser consideradas: permeação e grau de ionização.​
Permeação​
A permeação dos fármacos pode ser realizada através de dois mecanismos:​
Mecanismos passivos​
· Sem necessidade de gasto de energia.​
· Difusão simples, aquosa e lipídica.​
· Configuração do transporte dos fármacos pelos compartimentos aquosos (espaço intersticial, citosol, poros aquosos presentes na parede dos vasos sanguíneos).
​
Mecanismos ativos​​
· Necessidade de gasto de energia.​​
· Configuração do transporte dos fármacos pelas membranas plasmáticas.​​
· Fator limitante mais significativo na permeação dos fármacos, uma vez que são inúmeras as barreiras lipídicas que separam os compartimentos corporais.​
Nesse sentido, entende-se que, para cada fármaco, o coeficiente de partição lipídeo/água é que definirá quão fácil será o deslocamento entre os ambientes aquosos e lipídicos.​
Ainda de forma passiva, os fármacos podem utilizar componentes facilitadores, quando sua estrutura química é grande demais para atravessar membranas, como as proteínas transmembranares. Da mesma forma, o transporte ativo de fármacos é possível, mas é realizado por transportadores que atuam contra o gradiente de concentração e despendem energia para alimentar esse processo. A endocitose também é possível.
Todos esses processos estão ilustrados na imagem a seguir. ​
Fármacos se movem através das barreiras das membranas e da célula por diferentes vias. BRUNTON et al., 2018.​
Nesse contexto, pode-se dizer que alguns fatores definem a taxa e penetração dos fármacos nos tecidos, sendo eles: o coeficiente de partição (lipossolubilidade x hidrossolubilidade); tamanho da molécula e espessura (da área de contato). Esses fatores são utilizados para previsão do fluxo passivo de moléculas ao longo de um gradiente de concentração, a conhecida Lei de difusão de Fick:
Grau de ionização​
Principalmente importante para ácidos e bases fracas, a carga eletrostática de uma molécula definirá a atração por dipolos de água e, dessa forma, sua hidrossolubilidade. Como visto anteriormente, a lipossolubilidade é uma característica que facilita a difusão dos fármacos pelas membranas, sendo, portanto, a ionização do fármaco um fator que compromete essa difusão. De maneira geral, o pH do meio onde os fármacos são disponibilizados definirá quão ionizados eles estarão, favorecendo ou não sua difusão pelas membranas.​
A forma não ionizada sempre será a mais lipossolúvel, e assim:​
Em pH ácido (pH7): os fármacos básicos ficam mais lipossolúveis, pois a maior parte suas moléculas estão na forma não ionizada.​
Em urina ácida, drogas de caráter básico são mais bem eliminadas, e o contrário também é verdadeiro. Se a droga, ainda que filtrada pelo rim, estiver na sua forma não ionizada e, portanto, lipossolúvel, ao alcançar o túbulo renal, poderá ser reabsorvida, e, assim, não será eliminada.​
Exemplo
A utilidade desse conceito pode ser exemplificada no processo de eliminação renal dos fármacos. A eliminação de uma droga é um processo que, por vezes, deve ser favorecido na clínica, em quadros de intoxicação.
A estratégia de alcalinizar a urina para favorecer a eliminação de um agente de caráter ácido, por exemplo, justifica-se pelo fato de se aumentar, em ambiente alcalino, a porção da droga ácida na sua forma ionizada, impedindo sua reabsorção e, consequentemente, garantindo a permanência no túbulo renal e sua eliminação na urina, como ilustrado a seguir:​
Retenção de uma base fraca na urina quando a urina é mais ácida do que o sangue.
concentração total da droga na urina é sete vezes maior que no sangue. (KATZUNG, 2010).
ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS ​
Etapa biofarmacêutica necessária para disponibilizar o fármaco administrado na forma sólida ao TGI, para que haja o processo de absorção.
É definida como o movimento do fármaco de seu sítio de administração para a circulação sistêmica. Sabe-se que fármacos sólidos administrados pela via oral, antes de sofrerem absorção, necessitam se libertar da formulação, que deve se desintegrar nos fluidos luminais, liberando o fármaco. A absorção dos fármacos pode ser quantificada pela biodisponibilidade, que é definida como a fração da dose administrada que efetivamente alcança o sítio de ação, ou a circulação sistêmica, que levará o fármaco até seu sítio.​
A formulação é um dos fatores que afetam a absorção, como mencionado acima. Fármacos sólidos precisam passar por uma etapa chamada de biofarmacêutica, onde se tem a desintegração, desagregação e dissolução do fármaco antes que ele esteja disponível para absorver. Tal etapa já não é necessária para formulações líquidas, conforme esquema ao lado. ​
Dessa forma, parte do que é administrado pode não estar disponível para absorção e ser eliminado nas fezes. Além disso, as propriedades físico-químicas do fármaco (já discutidas acima), o metabolismo de ataque no próprio intestino e a passagem pelo fígado podem reduzir significativamente a porção do fármaco que alcançará a circulação sistêmica. ​
O que é retirado do lúmen do TGI é inicialmente levado para a circulação porta. Chegando ao fígado, onde o metabolismo e a excreção biliar ocorrem, parte dos fármacos já pode ser eliminada. ​
Portanto, se a capacidade metabólica e excretória do fígado e do intestino para o fármaco forem altas, a biodisponibilidade é reduzida substancialmente, é o que chamamos de efeito de primeira passagem. Para tanto, a biodisponibilidade pode ser calculada na forma de um fator (F), como a seguir:​
É importante ressaltar que a via intravenosa, diferente da via oral, não submete o fármaco a todas essas interferências citadas, sendo, portanto, uma via cujo fator de biodisponibilidade é = 1. Para as outras vias de administração, mesmo parenterais, o fator de biodisponibilidade pode se aproximar de 1, ou ficar bem abaixo disso. É preciso considerar as características de cada via. ​
Clique nas palavras.
	VIA
	PADRÃO DE ABSORÇÃO​
	UTILIDADE ESPECIAL​
	LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES​
	Intravenosa​
	A absorção é evitada.
	Valiosa para uso em emergências.
	Aumenta o risco de efeitos adversos.
	Subcutânea​
	Imediata, no caso de soluções aquosas.
	Adequada para algumas suspensões
	Inadequada para grandes volumes.
	Intramuscular​
	Imediata, no caso das soluções aquosas.
	Adequada para volumes moderados.
	Contraindicada durante o tratamento anticoagulante.
	Ingestão oral​
	Variável. Depende de muitos fatores.
	Conveniente e econômica.
	Depende da adesão do paciente.
Fonte: Adaptado de BRUNTON et al., 2018.​
Além da biodisponibilidade, outro conceito importante a ser tratado em farmacocinética é a bioequivalência. Clique para conhecer o conceito.
Clique na barra para ver as informações.
BIOEQUIVALÊNCIA
Dois medicamentos são considerados equivalentes farmacêuticos se eles tiverem os mesmos ingredientes ativos, na mesma concentração ou dose e via de administração. Serão considerados bioequivalentes quando tiverem a mesma biodisponibilidade, alcançando a mesma concentração plasmática máxima no mesmo tempo.
Quando bioequivalentes, as duas formulações serão intercambiáveis. Tais estudos são realizados observando-se as concentrações plasmáticas alcançadas a partir de amostras de sangue recolhidas dos indivíduos em intervalos de tempo específicos. Os dados são apresentados graficamente, onde são apresentadas, no eixo vertical, as concentrações plasmáticasdo fármaco e, no eixo horizontal, os tempos relacionados à evidenciação dessas concentrações (tempo em que a amostra foi coletada), sendo o tempo zero o momento em que o fármaco foi administrado.​
Objeto com interação.
Para administração via oral​
O fármaco deve passar pelo estômago e/ou intestino, ser libertado da sua forma de dosagem (formulação), dissolver-se totalmente ou parcialmente e ser absorvido. As amostras de sangue revelam concentrações aumentadas de fármaco até atingirem um pico máximo de concentração (Cmáx), declinando após alcançar o pico, e, se não administradas novas doses, esse declínio chega a zero​.
Para administração intravenosa​
O fármaco manifesta sua concentração plasmática máxima pouco tempo depois de sua administração, e, a partir daí, as amostras que se seguem revelam concentrações cada vez menores com o tempo.
​
No gráfico da concentração de fármaco versus tempo, a area under the curve (AUC) representa a quantidade total de fármaco absorvido na circulação sistêmica, e, portanto, o fator de biodisponibilidade (F) pode ser calculado pela razão entre a AUC da formulação com o fármaco na qual se pretende identificar a biodisponibilidade e a AUC para a forma intravenosa desse mesmo fármaco (que por definição é de 100%; F=1). ​
Clique nas barras para ver as informações.
VIA ORAL (VO)​
É o método mais comum, mais seguro e mais conveniente. Apesar disso, possuiu desvantagens. A absorção dos fármacos pode ser prejudicada por suas características físico-químicas (baixa lipossolubilidade e permeabilidade pelas membranas), êmese (por irritação da mucosa gástrica), destruição do fármaco pelo pH ácido estomacal e interação com alimentos (quimicamente ou fisicamente, onde a presença do alimento por si só impede o contato do fármaco com a parede do TGI). Além disso, o metabolismo hepático, dependendo da intensidade, pode reduzir drasticamente a absorção do fármaco, como já visto anteriormente. ​
A absorção no TGI é ainda direcionada pelos seguintes fatores: área de superfície de contato, fluxo sanguíneo no sítio de absorção e concentração do fármaco nesses sítios. A maior parte da absorção é por difusão passiva, que é favorecida quando o fármaco é lipossolúvel e está em maior parte na forma não ionizada. Apesar de entendermos que fármacos ácidos fracos estarão menos ionizados no estômago, pelo fato de o intestino ser um compartimento com extensa área de superfície de contato (~200m2_ por conta das microvilosidades), a absorção de fármacos será maior no intestino, mesmo que o fármaco esteja predominantemente ionizado nessa região. Dessa forma, quanto mais rápido o fármaco chegar ao i ntestino, melhor será a absorção, ou seja, quanto maior for o esvaziamento gástrico, mais rápido o fármaco será absorvido (com raras exceções). Por vezes, quando um fármaco gera irritação gástrica ou é extensamente degradado nesse compartimento, estratégias como formas farmacêuticas com revestimento entérico são preconizadas.​
VIA SUBLINGUAL (SL)​
A absorção se dá pela mucosa oral e por vasos drenados para a veia cava superior. O fármaco é protegido do metabolismo de primeira passagem e alcança rapidamente tanto a circulação sistêmica como seu sítio de ação. A exemplo, tem-se a nitroglicerina, um vasodilatador de urgência usado em pacientes com angina de peito. ​
VIA RETAL (VR)​
Por essa via, há menor submissão dos fármacos ao metabolismo de primeira passagem. A mucosa do reto é extensamente vascularizada, permitindo absorção de fármacos administrados nesse compartimento. Alguns fatores implicam em desvantagens; trata-se de uma via desconfortável para o paciente, e alguns fármacos podem gerar irritação local. Em geral, a absorção é boa, mas incerta. ​
VIA SUBCUTÂNEA (SC)​
Administração no tecido subcutâneo. É possível quando o fármaco não gera irritação ou necrose no tecido. Normalmente, a absorção nesse local é constante e gera um efeito sustentado do fármaco. A insulina, por exemplo, possuiu diferentes preparações (usando complexos proteicos e variação de pH), que permite sua liberação sustentada, o que é um benefício para a insulinoterapia. ​
VIA INTRAMUSCULAR (IM)
A absorção de fármacos por essa via dependerá da formulação e do fluxo sanguíneo local. Formulações mais oleosas retardam a absorção dos fármacos administrados por essa via, gerando um mecanismo de depósito no músculo com liberação lenificada para a circulação sistêmica. Dependendo do local, e tendo ele melhor perfusão sanguínea, a absorção também é melhorada. Em geral, é mais rápida a absorção quando a injeção é feita no deltoide (ombro), quando comparado ao glúteo máximo.​
VIA INTRAVENOSA (IV)
Como já descrito anteriormente, para essa via, a biodisponibilidade é completa (F=1). É de grande valia quando há necessidade de efeito imediato. Trata-se, portanto, de uma via que requer cuidados redobrados, pois reações desfavoráveis podem acontecer. A dose a ser administrada precisa estar rigorosamente acertada, pois não pode haver contaminação microbiológica nem de partículas sólidas na preparação. Além disso, fármacos em veículos oleosos e que tenham partículas que precipitem no sangue não podem ser administrados, afinal, uma vez administrados, não há recuo. ​
VIA PULMONAR
Algumas drogas podem ser inaladas e absorvidas através do epitélio pulmonar. O acesso à circulação é rápido e, dessa forma, a chegada ao sítio de ação também, com a vantagem de evitar o metabolismo de primeira passagem. Por essa via, pode-se administrar fármacos com intenção de ação sistêmica e local. Quando se deseja uma ação no próprio compartimento pulmonar, é preciso pensar em retê-lo nesse compartimento; isso, em geral, é ajustado pela preparação que se utiliza ou por fármacos da classe com menor lipossolubilidade, que tendem a permanecer no pulmão, em vez de ir para a circulação sistêmica.
VIA TRANSDÉRMICA
A pele representa um órgão protetor bastante eficiente. Quando há a pretensão de absorção pela via transdérmica, deve-se considerar fármacos com lipossolubilidade capazes de atravessar as diferentes camadas celulares que formam os tecidos. A absorção pode ser aumentada quando o fármaco é colocado em suspensão em veículos oleosos e sob fricção. Patches tópicos são muito interessantes nessa via, a exemplo dos adesivos de nicotina, para tratar abstinência de tabaco, e estrogênio, para terapia de reposição.​
VERIFICANDO O APRENDIZADO
Parte superior do formulário
1. Observamos que, na farmacocinética, algumas características dos fármacos são muito importantes para definir sua permeabilidade através das barreiras biológicas. Nesse contexto, marque a questão verdadeira:​
As membranas plasmáticas permitem a passagem de fármacos hidrossolúveis por difusão passiva simples, sem auxílio de nenhum componente facilitador. ​
A definição do quão fácil será a movimentação do fármaco entre os compartimentos biológicos dependerá do seu coeficiente de partição lipídeo/água, pois, sendo lipossolúvel, terá melhor difusão por estruturas lipídicas, e, sendo hidrossolúvel, por ambientes aquosos (espaço intersticial). ​
A endocitose de fármacos é possível, entretanto exigirá energia para que seja realizada. ​
Quanto mais lipossolúvel, mais o fármaco se utilizará dos poros aquosos presentes nas membranas e na parede vascular para se movimentar de um ambiente biológico para outro. ​
Parte superior do formulário
2. A biodisponibilidade de um fármaco é influenciada pelas características do próprio fármaco e pela via de administração escolhida. Assinale a alternativa correta em relação a esse conceito.​
A via oral possuiu adversidades que comprometem a absorção dos fármacos, como a interação com alimentos, reduzindo, dessa forma, a biodisponibilidade. ​
Não é possível atestar sobre a biodisponibilidade de fármacos administrados pela via intravenosa, pois, após a administração, o fármaco se dissolve na circulação, sendo impossível detectá-lo. ​
A via transdérmica não gera absorção dos fármacos; sendo assim, eles não serão biodisponíveis por essa via. ​
Pela via pulmonar, espera-se quefármacos mais lipossolúveis permaneçam no pulmão e fármacos mais hidrossolúveis atinjam a circulação sistêmica com mais facilidade. ​
MODULO 2 
PROCESSO FARMACOCINÉTICO DE DISTRIBUIÇÃO​
Após a absorção ou a inserção do fármaco diretamente na circulação sistêmica, é necessário que ele seja entregue ao tecido-alvo para que exerça sua ação. O processo de saída do fármaco da circulação sistêmica para os diferentes tecidos é denominado de distribuição. ​
Dependendo de suas propriedades físico-químicas, o fármaco pode ser distribuído para o espaço intersticial ou fluido intracelular. A chegada do fármaco aos órgãos e tecidos é determinada por alguns fatores, principalmente: fluxo sanguíneo e permeabilidade dos capilares que irrigam o órgão/tecido. ​
Além do fluxo sanguíneo e da permeabilidade dos capilares que irrigam os tecidos, outros eventos devem ser considerados no processo de distribuição dos fármacos. Clique nos eventos que listamos a seguir.​
Clique nas barras para ver as informações.
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Muitos fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a proteínas plasmáticas. Albumina é a principal carreadora de fármacos ácidos, e a α1- glicoproteína ácida, a principal carreadora de fármacos básicos. Ocorre que a fração do fármaco ligada a proteínas plasmáticas se torna, nesse momento, uma fração, apesar de existente, farmacologicamente inativa, enquanto a fração livre (não ligada) é a farmacologicamente ativa, capaz de sair do vaso, alcançar o tecido alvo e gerar ação. ​
A ligação é geralmente reversível, de forma que a retirada do fármaco da circulação (por eliminação ou distribuição para o tecido) gere redução de fármaco livre. Na mesma medida, o fármaco antes ligado se desliga da proteína circulante, restaurando o equilíbrio entre as porções de fármacos ligados e desligados das proteínas.
Entende-se, portanto, que as frações livres e ligadas se mantêm constantes em função desse equilíbrio dinâmico que é formado. A alta ligação às proteínas circulantes infere em maior risco de efeitos adversos e tóxicos. ​
A primeira consideração sobre esse evento é a redução da velocidade de eliminação dos fármacos, uma vez que, ligados às proteínas circulantes, o processo de filtração renal é impedido. Isso aumenta o tempo de permanência do fármaco no organismo como veremos no esquema,​
Demonstração da ligação de fármacos às proteínas plasmáticas, atentando para o fato de que fármacos mais ligados sofrem menor depuração (clearance), ou seja, eliminação renal, gerando concentração total do fármaco maior na circulação sistêmica, apesar de mantidas as porcentagens livres. ​Adaptado de Smith, Di e Kerns, 2010.
Além disso, é preciso considerar que muitos fatores podem alterar a ligação do fármaco a essas proteínas: hipoalbuminemia; condições que resultem em respostas de fase aguda; alterações nos níveis hormonais. Qualquer fator que gere competição pela mesma proteína na qual está ligado o fármaco pode, de forma repentina, aumentar sua porção livre e, dessa forma, gerar um aumento de efeito. Observe abaixo.​
Demonstração da competição entre dois fármacos pela mesma proteína plasmática. Percebe-se que o fármaco deslocado da proteína (fármaco A) passa a ter maior porção livre e, dessa forma, maior capacidade de ação no tecido-alvo. Fonte: Adaptado de Portal da Educação.​
LIGAÇÃO A TECIDOS​
Alguns fármacos tendem a acumular-se em tecidos, adquirindo concentrações até maiores do que as que atingem no sangue e no espaço extracelular. A ligação nos tecidos normalmente ocorre por afinidade a constituintes celulares, como proteínas, fosfolipídeos, e é um processo reversível. ​
Quando grande parte do fármaco se encontra ligado ao tecido, o mesmo serve de reservatório, o que prolonga a ação do fármaco no organismo. Além disso, o acúmulo no tecido pode gerar toxicidade local (a exemplo da ototoxicidade produzida pelos aminoglicosídeos). Muitos fármacos lipossolúveis se acumulam no tecido adiposo. O percentual desse tecido em alguns indivíduos, como em pessoas obesas, pode contribuir para acúmulo de fármacos, aumentando o risco de gerar reservatório. ​
Ainda nesse contexto, é importante ressaltar que alguns fármacos se ligam a tecidos em um evento chamado de redistribuição. Muitas vezes, a redução da concentração plasmática do fármaco é observada, mas não necessariamente sua eliminação. Após o efeito primário, no tecido-alvo, alguns fármacos podem se redistribuir para outros tecidos, o que, muitas vezes, contribui para encerrar rapidamente seu efeito, a exemplo do tiopental.​
TAMANHO DOS FÁRMACOS​​
Outro fator que pode afetar a distribuição é o tamanho dos fármacos. Fármacos demasiadamente grandes tendem a ficar retidos no espaço intravascular pois não conseguem difundir pela parede dos vasos. ​
Um exemplo claro desse evento é a heparina que fica contida ao espaço intravascular por conta de seu alto peso molecular. ​
No caso específico da heparina, que é um anticoagulante, isso não gera prejuízos em sua ação, todavia, para os fármacos cujo receptor se encontra nos diferentes tecidos é a presença do fármaco no espaço intersticial, que garante o efeito farmacológico. ​
O volume aparente de distribuição​
Uma das medidas em farmacocinética utilizadas para mensurar, ainda que de forma pouco realística, a distribuição do fármaco administrado após uma dose é o volume de distribuição (Vd). O volume aparente de distribuição, Vd, é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total da substância no corpo, na mesma concentração presente no plasma. Dessa forma, o Vd pode ser medido a partir da seguinte equação:​
Observa-se que:​
Fármacos muito ligados às proteínas plasmáticas ou de grande tamanho possuem um Vd aparente menor (heparina Vd=0,05L/Kg);​
Fármacos polares, que conseguem sair do espaço intravascular, mas tendem a ficar no espaço extracelular, possuem um Vd mediano (Vd=0,2L/Kg); ​
Fármacos mais lipossolúveis, que conseguem se difundir pelas membranas celulares, possuem Vd mais alto (morfina Vd=2L/Kg).​
METABOLISMO/BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS​
O metabolismo dos fármacos é outro processo farmacocinético que contribui para a retirada do fármaco da circulação sistêmica. Entretanto, ele faz isso auxiliando na eliminação desses fármacos. ​
Muitos agentes lipofílicos não passam rapidamente para o ambiente aquoso da urina, diminuindo a gerência do rim sob sua eliminação. O metabolismo dos fármacos contribui nesse sentido, pois os produtos formados (metabólitos) são mais hidrossolúveis e, portanto, mais bem eliminados pela via renal. Há casos ainda que tais metabólitos formados são inativos, o que pode contribuir para o término da ação farmacológica. Em outros casos, o metabólito gerado, apesar de mais polar e hidrossolúvel, possuiu atividade biológica e até atividade tóxica.​
A biotransformação dos fármacos é majoritariamente realizada pelo fígado e ocorre por reações de fase 1 (oxidação, redução, hidrólise, e por ação das enzimas citocromo P450) e reações de fase 2 (conjugação). Como já relatado anteriormente, o TGI pode metabolizar fármacos, além de outros tecidos, como o pulmão, o rim e até mesmo as enzimas presentes no sangue; por isso, são chamadas de vias secundárias. ​
Clique nos esquemas e leia o texto
As duas fases do metabolismo de fármacos. ​Fonte: Adaptado de Rang et al., 2003. ​
Ciclo da reação catalisada pela enzima da família CYP 450, onde DH é o fármaco, e DOH, o produto (metabólito) oxidado. Fonte: Adaptado de Rang et al., 2003. ​​
A formação de glicuronídio, por exemplo, envolve a constituição de um composto de fosfato, a uridina difosfato, a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para um átomo rico em elétrons no substrato, formando uma ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil transferase catalisa essas reações. ​
Várias substâncias endógenas importantes, como a bilirrubina e os corticosteroides suprarrenais, também são conjugadas pelo mesmo sistema, conforme esquema ao lado.​
Uma vez que algumas reações de fase 1 são realizadas por meio de enzimas,alguns fatores podem interferir na capacidade delas. Em seres humanos, já são descritas variações interindividuais nas enzimas P450. O polimorfismo genético de algumas enzimas gera em determinados indivíduos aumento ou redução da capacidade catalítica dessas enzimas, predispondo esses indivíduos a um risco maior de efeitos adversos ou tóxicos. Uma variante do gene CYP2D6, por exemplo, resulta em hidroxilação deficiente ou extensa da debrisoquina. ​
Algumas consequências clínicas importantes relacionadas ao polimorfismo genético da CYP estão disponíveis no quadro a seguir. É possível observar os defeitos na biotransformação de fármacos devido a polimorfismo na enzima CYP450, responsável pelo processo e por suas consequências clínicas.
 ​
	Defeito
	Droga e Uso terapêutico​
	Consequências​ clínicas*
	Oxidação​
	Bufuralol (bloqueador dos receptores β-adrenérgicos)​
	Exacerbação do bloqueio β, náusea​
	Oxidação
	Debrisoquina (anti-hipertensiva)​
	Hipotensão ortostática​
	Oxidação
	Etanol
	Rubor facial, sintomas cardiovasculares​
	N-Acetilação​
	Hidralazina (anti-hipertensiva)​
	Síndrome semelhante ao lúpus eritematoso​
	N-Acetilação
	Isoniazida (antituberculosa)​
	Neuropatia periférica​
	Oxidação​
	Mefenitoína (antiepilético)​
	Toxicidade por superdosagem​
	Oxidação​
	Esparteína
	Sintomas oxitócicos
	Hidrólise de éster​
	Succinilcolina (bloqueador neuromuscular)​
	Apneia prolongada​
Fonte: Adaptado de BRUNTON et al., 2018
Alguns fatores, inclusive os ambientais, podem induzir ou inibir as enzimas. Existem inibidores e indutores enzimáticos tanto na dieta quanto no ambiente.​
Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de não serem substratos (quinidina é um potente inibidor competitivo da CYP2D6). Outras inibem de forma não competitiva (cetoconazol forma complexo estável com a forma Fe3+ do ferro hêmico da CYP3A4). ​
Objeto com interação.
INIBIDORES
A erva de São João e o suco de grapefruit e inibem o metabolismo de alguns fármacos.
INDUTORES
E a couve-de-bruxelas e o tabaco induzem as enzimas P450. ​
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FÁRMACOS INIBIDORES
Alguns agentes farmacológicos atuam como inibidores, e fazem isso competindo pelo sítio ativo da enzima, apesar de não serem substratos (quinidina é um potente inibidor competitivo da CYP2D6). ​
Outras inibem de forma não competitiva (cetoconazol forma complexo estável com a forma Fe 3+ do ferro hêmico da CYP3A4).
FÁRMACOS INDUTORES​
No grupo dos indutores, temos as substâncias rifampicina, etanol e carbamazepina, que aumentam a atividade das enzimas CYP450 e da conjugação, quando administradas cronicamente. A indução enzimática pode aumentar ou diminuir a toxicidade de substâncias. ​
O paracetamol possui metabólitos (produto do metabolismo) de fase 1 que geram toxicidade; portanto, a toxicidade aumenta após indução enzimática​.
Para os pró-fármacos, a indução enzimática por alimentos, os fatores ambientais ou outros fármacos favorecem a biotransformação e, por conseguinte, a produção da substância ativa. Alguns exemplos estão org[endnoteRef:1]anizados abaixo.​ [1: ] 
VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1. A distribuição de fármacos é uma etapa que define a entrega do fármaco ao tecido. Marque a opção verdadeira em relação a esse processo farmacocinético.​
A ligação a proteínas plasmáticas favorece a saída do fármaco do vaso sanguíneo, aumentando sua distribuição.​
Alguns tecidos sofrem acúmulo dos fármacos, a exemplo do tecido adiposo com fármacos hidrossolúveis.​
A permeabilidade do capilar que irriga o tecido também define quanto do fármaco será distribuído para ele, uma vez que, no caso da barreira hematoencefálica, por exemplo, a oclusão promovida impede a entrega de alguns fármacos para o SNC.​
O fígado quase não recebe fármacos da circulação sistêmica, pois, além de ter baixo fluxo sanguíneo, os vasos são pouco permeáveis.​
Responder
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Comentário
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2. Sabe-se que a biotransformação dos fármacos ocorre, em grande parte, no fígado. Em relação às diferentes reações realizadas, assinale a alternativa correta.​
As reações de fase 1 são as de conjugação, substratos endógenos com o ácido glicurônico se unem aos fármacos ou a seus metabólitos de fase 1.​
As reações de fase 2 são as de oxidação, exigem a ação das enzimas da citocromo P450 e são saturáveis.​
As reações de fase 1 incluem as de oxidação, podem utilizar-se das enzimas da citocromo P450 e são passíveis de indução e inibição.​
As reações de fase 2 não são saturáveis, pois os substratos necessários são sempre produzidos pela célula hepática em grandes quantidades.​
Responder
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Comentário
OS PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS DE ELIMINAÇÃO​
A saída dos fármacos do organismo pode ser realizada por diferentes vias. Sabe-se que os processos de eliminação renal e hepático biliar são muito importantes e que outras vias secundárias também são utilizadas. ​
suor​
lágrimas
leite materno
via pulmonar
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OBSERVAÇÕES IMPORTANTES​
· O fármaco pode ser eliminado na sua forma não alterada ou na forma de metabólito.​
· Com exceção do pulmão, os órgãos excretórios eliminam melhor compostos polares do que altamente lipofílicos. ​
· Para que a eliminação seja eficiente, os que são lipossolúveis, em geral, dependem de conversão a seus metabólitos mais hidrossolúveis. ​
· A eliminação de fármacos no leite materno deve ser identificada, pois isso é possível para alguns fármacos; dessa forma, o recém-nascido, ao ser amamentado, fica vulnerável aos efeitos do fármaco. É importante ressaltar que O pH do leite é mais ácido do que o pH do plasma; assim, compostos básicos poderão concentrar-se nesse fluido​
· Em algumas situações, quando administrado pela via oral, boa parte do fármaco sequer alcança a circulação, pois é eliminada nas fezes antes de ser absorvida. ​
· O rim é o órgão mais comprometido com a eliminação dos fármacos, porém apenas 30% deles são eliminados na sua forma não modificada. O que quer dizer que o fígado precisa auxiliar o rim metabolizando os fármacos, para que consigam ser eliminados. Além disso, alguns alcançam o sistema porta e o fígado, que retorna o fármaco para o TGI lançando-o diretamente no intestino ou pela bile, eliminando-o. ​
Estando presente na circulação sistêmica e ao passar pelo glomérulo, o fármaco, ou seu metabólito, pode ser filtrado. Isso dependerá da taxa de filtração glomerular, de o fármaco estar na sua forma livre e ser menor que 20 mil dáltons para conseguir se difundir pelos capilares glomerulares.
Ainda que não tenha sido filtrado, é possível que o fármaco seja secretado ativamente no túbulo renal por carreadores de ácidos ou de bases existentes nessa região. ​
O processo de secreção tubular representa grande parte da eliminação de substâncias ligadas a proteínas plasmáticas. Ao alcançar o lúmen do túbulo, existe a possibilidade de o fármaco permanecer e, assim, ser excretado na urina ou retornar à circulação sistêmica pelo processo de reabsorção. ​
As células tubulares são pouco permeáveis às formas ionizadas, e a reabsorção passiva dessas substâncias depende do pH.
Como observado, o pH da urina pode interferir na eliminação de fármacos. Alimentos e/ou compostos que alterem o pH da urina podem favorecer ou desfavorecer a eliminação de um fármaco pela via renal, pois, ao favorecer sua forma ionizada, a permanência no túbulo é garantida, mas, ao favorecer a forma não ionizada, há risco de reabsorção.​
Alguns outros fatores devem ser considerados como interferentes na eliminação de fármacos:​
Escolha uma das Etapas a seguir.
Fator 1
Fator 2
Fator 3
Para fármacos que dependem da secreção tubular, devemos considerar as interações medicamentosas possíveis quanto à competição pelos carreadores tubulares. Quando dois fármacos competem pelo mesmo carreador, isso implica em menor secreção de um deles – a administração de probenecida acompanhada de