Paradigma Th1 - Th2

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Paradigma
 
Th1 - Th2 - Treg
Eliúde Costa Manso
FACIMPA - 2011
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Paradigma
Def: modelo, padrão.
Paradigma é um padrão de modelos a ser seguido. É um pressuposto aceito, ou seja, uma referência inicial para estudos e pesquisas. 
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Linfócitos T helper
Importância: as citocinas liberadas pelos linfócitos T helper regulam a atividade de linfócitos B, linfócitos T (helper e citotóxicos), monócitos-macrófagos e outras células do SI.
O auxílio de linfócitos T é imprescindível ao linfócito B. Ambos devem estar muito próximos durante o processo de ativação do linfócito B. Não há produção de anticorpos sem o auxílio do linfócito T.
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Citocinas liberadas pelos linfócitos T helper – T CD4 (+)
Os linfócitos T ativados podem se comportar de formas distintas. Os 3 tipos mais bem caracterizados são:
Linfócitos Th1: liberam principalmente 
	IFN-, IL-2, TNF β.
Linfócitos Th2: liberam principalmente 
	IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13.
Linfócitos T reg: liberam principalmente IL-10 e TGF- β.
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Fatores de transcrição
Th1: T-bet, STAT-4 e STAT-1
Th2: GATA-3 e STAT-6
T reg: FOXp3
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Linfócitos Th1
Promovem reações de defesa que são mediadas por macrófagos e outros fagócitos e também estimulam os linfócitos T citotóxicos. 
Exemplo: o IFN-: 
induz a produção de IgG1, anticorpo que aumenta fortemente a fagocitose (opsonina).
ativa o macrófago ao aumentar a síntese de óxido nítrico sintetase  aumenta a atividade bactericida (“a munição”) do macrófago.
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Resposta do tipo Th1
O efeito global dos Th1 consiste em potencializar a fagocitose e a ação de linfócitos T citóxicos.
Este tipo de resposta é mais eficiente para combater patógenos intracelulares.
Ex: 	infecções virais
			infecção pelo M tuberculosis
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Linfócitos Th2
Promovem reações de defesa que ativam linfócitos B, mastócitos, basófilos e eosinófilos.
Ex: IL-4 induz a produção de IgE e aumenta a expressão de receptores para a IgE em mastócitos e eosinófilos.
Este tipo de resposta é particularmente eficaz contra helmintos e acarídeos.
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T reg
Característica principal: fator de transcrição FOXP3.
expressão de CD25, expressão de CTLA 4, receptor de IL-7 (CD 127). 
Há 2 tipos: Treg naturais (formadas no timo) e Treg adaptativas (formadas nos órgãos linfóides secundários).
Função: supressão de linfócitos T.
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Possíveis funções das T regs
Essencialmente as T regs tem função de inibir (modular) a resposta inflamatória.
Postula-se que seriam as principais células efetoras de respostas “tolerogênicas”.
Importância: modular reações autoimunes, modular reações alérgicas, modular a RI contra agentes infecciosos (infecções crônicas), modular a RI contra o câncer, etc.
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IFN-
TNF-β
IL-2
IL-10
IL-13
IL-4
IL-5
Th1
Th2
Treg
Treg
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Outros sub-grupos
Th0: seriam precursoras do Th1 e do Th2, podendo produzir um ou outro padrão de citocinas.
Th17: secreta IL-17 e IL-6. Seria importante na defesa das mucosas pois facilita o switch para IgA e IgG2. Ativa o neutrófilo. Importantes na defesa contra bacterias comensais e de visa extracelular como Klebisiela, Bordetela e imunidade contra fungos.
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Linfócito T
virgem
IL-4
IL-10
IFN-
IFN-
TNF-β
IL-2
IL-10
IL-13
IL-4
IL-5
Th1
Th2
INIBE
INIBE
Th0
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IL-4
IL-10
Th1
Th2
IL-12
IFN 
TGFβ
Th0
Treg
TGFβ
APC
inibe
inibe
Th17
TGFβ
IL-6
Defesa contra 
patógenos
intracelulares
Defesa contra 
patógenos
extracelulares
Defesa contra 
parasitas
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Th1
IL-12
Th0
IFN-γ
APC
ativa
IFN-γ
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Th1 X Th2 em modelos de doenças
A RI pode tornar-se fortemente polarizada no decorrer de infecções crônicas.
Este fato pode ser vantajoso em algumas situações.
Nas doenças causadas por helmintos há forte polarização Th2.
Nas doenças causadas por parasitas intracelulares há polarização Th1.
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Th1 X Th2 em modelos de doenças
Em algumas doenças infecciosas o tipo de resposta imune determina a forma clínica da doença.
	por exemplo: na lepra, na leishmaniose
As doenças alérgicas podem ser explicadas por uma polarização Th2 contra certos antígenos (alérgenos).
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Leishmaniose 
cutânea
Leishmaniose 
visceral
 predomínio da 
imunidade celular
 pouca produção de 
anticorpos
 predomínio da 
imunidade humoral
 produção policlonal de 
anticorpos
Lesões ulceradas na 
pele  podem evoluir 
para cura expontânea.
Respondem bem ao
tratamento.
Lesões em órgãos 
internos  perda de
tecidos. Tratamento 
deve ser prolongado.
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resposta Th1
resposta Th2
Leishmaniose 
cutânea
Leishmaniose 
visceral
leishmania
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Lepra
tuberculóide
Lepra
lepromatosa
 predomínio da 
imunidade celular
 pouca produção de 
anticorpos
 fraca resposta do tipo
celular
 produção de 
anticorpos não protetores
Placas finas, sêcas e 
sem pelos, 
hipopigmentadas
e dormentes.
Baixa infectividade.
Nódulos entumescidos 
que evoluem para 
necrose tecidual.
Alta infectividade (lesões
c/ muitos bacilos)
Lepra
intermediária
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lepra tuberculóide
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lepra lepromatosa
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Ácaro da
poeira
domiciliar
Resposta do tipo Th2
Produção de IgE anti-ácaro
Ácaro da
poeira
domiciliar
Via respiratória 
Encontro com a IgE
Degranulação de 
mastócitos
Rinite / asma 
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Fatores que direcionam o tipo de resposta imune
Não são bem elucidados, sabemos que:
fatores genéticos são importantes
fatores relacionados aos antígenos
fatores relacionados ao indivíduo:
idade
concomitância com outras infecções
história “imunológica” do indivíduo
estado nutricional, etc
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Fatores que direcionam o tipo de resposta imune
O “ambiente” no momento da apresentação do antígeno (sinapse imunológica) pode direcionar a RI em um ou outro sentido.
O tempo que o antígeno permanece no organismo também pode levar a uma modulação na RI.
Muitas situações na prática clínica podem ser explicados pelo paradigma Th1-Th2-Treg.
Falta falar mais do T reg
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