Resumo - Imuno Médica I

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Rafaela Pamplona 
Imunologia Médica 
 
Revisão 
 Eritrograma: hemoglobina → se estiver baixa representa anemia. O tipo 
de anemia é definido pelo VCM, HCM, CHCM, RDW. 
 Leucograma: as células brancas fazem a proteção, neutrófilo e monócito 
fazem a fagocitose, linfócito e plasmócito fazem a produção de anticorpos, 
eosinófilo e basófilo então diretamente relacionados aos processos 
alérgicos 
- Leucocitose: resposta da fase aguda de várias doenças, relacionado a 
processos infecciosos, inflamatórios e leucemias 
- Leucopenia: resulta de maior consumo, menor produção ou menor 
sobrevida intravascular. Associada a infecções virais. Ex.: dengue, zika e 
chicungunha 
 
▪ Neutrófilos – polimorfonucleares ou segmentados 
 Neutrofilia ou Neutrocitose: ↑ de neutrófilos. Está relacionada a 
microrganismo extracelular (bactéria, fungo e processos inflamatórios) 
Bastonetes (desvio a esquerda) = cél jovem → infecção aguda 
Segmentados = cél adulta → infecção crônica 
 Neutropenia ou Neutrocitopenia: ↓ número absoluto de neutrófilos. 
Deve ser sempre interpretada com cautela, considerando-se a 
contagem global de neutrófilos (bastonetes + segmentados). É um 
achado frequente no lúpus eritematoso sistêmico e na artrite 
reumatoide com esplenomegalia e nas hepatopatias crônicas 
 
Obs.: Neutrófilos Linfócitos 
Infecção extracelular 
bactéria e fungo 
↑ = neutrofilia ↓ = linfopenia 
Infecção intracelular 
Vírus e protozoários 
↓ = neutropenia ↑ = linfocitose 
Arboviroses, AIDS ↓ = neutropenia ↓ = linfopenia 
 
▪ Linfócitos 
 Linfocitose: ↑ linfócitos, relacionado a microrganismos intracelulares 
 Linfocitopenia ou linfopenia: ↓ linfócitos, relacionado ao estresse. 
Quando acompanhada da neutrofilia pode indicar doenças 
inflamatórias ou infecciosas graves. Há significado clínico quando 
relacionado ao acompanhamento: pós-radioterapia, uso de drogas 
imunossupressoras, lúpus, HIV. 
 
▪ Eosinófilo 
 Eosinofilia ou eosinocitose: comum em parasitoses e alergias 
 Eosinopenia: estresse, infecção aguda e imunossupressores 
 
 
▪ Basófilo 
 Basofilia ou basocitose: síndromes mieloproliferativas 
 Basopenia: sem interesse clínico 
 
▪ Monócito – precursor dos macrófagos, cél apresentadora de antígeno 
 Monocitose: acompanha a neutrofilia nos processos inflamatórios, é 
mais tardia e permite a convalescência 
 Monocitopenia: anemia aplástica ou aplasia medular 
 
Mielócitos, metamielocito e blastos são células da medula, caso estejam 
alteradas deve ser feito o encaminhamento para o hematologista. 
 
Imunidade inata e adaptativa são integradas pelas células dendríticas (células 
especializadas na apresentação de antígenos) 
 Imunidade inata: primeira linha de defesa (macrófagos e neutrófilos) e 
células NK. Imediata, inespecífica e efêmera, não confere memória Está 
relacionado ao MHC de classe III, que ativa o sistema complemento para 
atuar na inflamação 
 Imunidade adaptativa: linfócitos T (imunidade celular) e B (imunidade 
humoral). Os linfócitos T podem agir diretamente sobre as células 
infectadas (TCD8+ ou Tcitotóxico – MHC classe I) ou podem produzir 
citocinas (TCD4+ ou Tauxiliar – MHC classe II) Específica, diversificada e 
duradoura, formação de células de memória 
 
 
 
- Linfócitos B: derivados da medula óssea. Após a estimulação 
diferenciam-se em plasmócitos, que secretam anticorpos 
(imunoglobulinas) 
IgA Secreções 
IgD Ativa linfócitos B 
IgE Alergia, protozooses e parasitoses 
IgG 
Atravessa a placenta, facilita a fagocitose. Infecção crônica 
(convalescência) 
IgM Aglutina antígenos. Infecção aguda 
 
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Rafaela Pamplona 
- Linfócitos T: derivados do timo, reconhece apenas fragmentos 
peptídicos de antígenos ligados a proteínas do complexo de 
histocompatibilidade (MHC). Atuam interagindo com outras células: para 
matar a célula infectada, ativar fagócitos ou linfócitos B 
 TCD4+: ligam-se a MHC classe II, são ativados para secretar 
citocinas, promovendo a inflamação e influenciam a natureza da 
reação inflamatória. 
↳ Existem três subgrupos de células T auxiliadoras CD4+ que 
secretam grupos diferentes de citocinas e suscitam diferentes 
tipos de inflamação: 
~ Células Th1: produzem a citocina IFNᵧ que ativa macrófagos na 
via clássica 
~ Células Th2: secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam 
eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de ativação 
de macrófagos 
~ Células Th17: secretam IL-17 e outras citocinas que induzem a 
secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de 
neutrófilos e monócitos para a reação. 
▪ Th1 e Th17: envolvida na defesa contra muitos tipos de bactérias 
e vírus e nas doenças autoimunes. 
▪ Th2: importante na defesa contra parasitas helmintos e na 
inflamação alérgica. 
 
 
 
 
 TCD8+ ou Tcitotóxico: ligam-se a MHC classe I, são ativados para 
matar diretamente as células infectadas 
Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas, que recrutam e 
ativam macrófagos e promovem mais apresentação do antígeno e mais 
secreção de citocinas ⇒ Ciclo de Reações celulares que abastece e mantém 
a inflamação crônica. 
 
 
 Principais mediadores da inflamação 
 
 
 
MHC classe I MHC classe II MHC classe III 
Linfócito TCD8+ Linfócito TCD4+ Sistema complemento 
Presente em 
todas as células 
CAA - Macrófagos, 
células dendríticas e 
linfócitos B 
 
 
IL-12 IL-4 IL-23 
Th1 Th2 Th17 
INFᵧ e IL-2 IL-4, IL-5, IL-10, IL13 IL-17, IL-22 
Patógeno intracelular Parasita extracelular e 
alergia 
Autoimune e bactéria 
extracelular 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Rafaela Pamplona 
Conceitos Importantes 
 : pré-disposição genética produção anticorpos IgE de forma 
continua elevada, contra antígenos inócuos do meio ambiente, podendo 
levar a manifestações clínicas como asma, rinite, conjuntivite, alergia 
alimentar e dermatite atópica, ou seja, individuo com manifestação clínica 
de doença alérgica. 
 : reação de hipersensibilidade, causando lesão tecidual 
(imunopatologia) 
 : susceptibilidade genética 
+ 
sensibilização ao alérgeno 
+ 
fatores desencadeantes 
 
Definição de Alergia – Hipersensibilidade 
 O termo hipersensibilidade está relacionado aos processos da resposta 
imune adaptativa que resultam em danos para o hospedeiro. 
 É quando a resposta imune é inadequada, direcionada aos tecidos do 
hospedeiro ou desencadeada por microrganismos comensais ou 
antígenos ambientais que geralmente são inócuos. Nessas situações, a 
resposta imune, normalmente benéfica, torna-se a causa da doença 
 Resposta imunológica excessiva e inapropriada do organismo a uma 
substância inócua (alérgeno) 
 A primeira condição para que o sistema imunológico inicie um ataque aos 
agentes estranhos que penetraram no organismo é ser capaz de discernir 
quais estruturas devem ser consideradas diferentes das do próprio 
organismo Potenciais agentes agressores = antígenos 
Potencial de causar doença = patógeno 
 A todo instante o organismo entra em contato com moléculas estranhas, 
porém não ameaçadoras a saúde 
 Em algumas circunstâncias certos tipos de moléculas inócuas estimulam 
uma resposta imune adaptativa e o desenvolvimento de memória 
imunológica. Quando isso acontece a memória imune produz inflamação 
e lesão tecidual 
 
 
 Requer um contato prévio do indivíduo com o alérgeno - sensibilização 
 Resposta imunológica: humoral (anticorpos) ou celular (TCD4 e TCD8) 
 Causam inflamação sistêmica ou local 
Fatores de Risco para Doenças Atópicas 
 História familiar de alergia 
 Sexo masculino 
 Baixo peso ao nascer 
 História de tabagismo materno 
 Família pequena 
 Boas condições de higiene 
 Alto status socioeconômico dos pais 
 Baixa incidência de infecções durante a primeira infância 
 Falta de estímulos infecciosos acarreta a desregulação do 
sistema imunológico. 
 
Classificação 
 (tipo I) 
-É causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais, 
tipo mais prevalente de doença de hipersensibilidade. 
- As doenças de hipersensibilidade imediata (alergia ou atopia) são 
normalmente causadas pela ativação de células Th2 produtoras de IL-
4, IL-5 e IL-13, e pela produção de anticorpos IgE que ativam mastócitos 
e eosinófilos e induzem inflamação. 
 
 (tipo II) 
- Anticorpos IgG e IgM específicos para antígenos da superfície celular 
ou da matriz extracelular podem causar lesão tecidual ativando o 
sistema complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo 
nas funções celulares normais. 
 
 (tipo III) 
- Anticorpos IgM e IgG específicos para antígenos solúveis no sangue 
formam complexos com antígenos, e esses imunocomplexos podem 
se depositar nas paredes dos vasos sanguíneos em vários tecidos, 
causando inflamação, trombose e lesão tecidual. 
 
 (tipo IV)
- Lesão tecidual pode ser causada por linfócitos T que induzem 
inflamação ou matam diretamente as células-alvo. 
- Em muitas dessas doenças, o principal mecanismo envolve a ativação 
de células T auxiliares CD4+, as quais secretam citocinas que 
promovem inflamação e ativam leucócitos, principalmente neutrófilos e 
macrófagos. 
- Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) contribuem para a lesão tecidual em 
algumas doenças. 
 
 
 
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Rafaela Pamplona 
Tipo de Reação Mecanismo Imunológico Distúrbios 
Tipo I 
imediata/anafilática 
IgE 
basófilos e mastócitos 
Anafilaxia 
Tipo II 
Citotóxico 
IgG 
Ags na membrana de células 
Citopenias 
Tipo III 
imunocomplexos 
IgG 
Ags solúveis 
Doenças do soro 
Tipo IV 
Tardia ou celular 
Células T 
(Th1, Th2 ou Tc) 
Dermatite de 
contato 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hipersensibilidade Tipo 1 
 Hipersensibilidade mediada pela IgE – imediata 
 Possui duas fases: 
 Fase de Sensibilização: exposição ao alérgeno (antígeno envolvido 
em processos alérgicos) e resulta na ativação da resposta imune com 
a formação de linfócitos sensibilizados que interagem com os LB 
determinando a troca da síntese de imunoglobulina, que passa a ser 
da classe IgE, específica para o antígeno. As moléculas de IgE liberadas 
permanecem na circulação e ancoradas em receptores de alta 
afinidade (FcεRI), presentes nas membranas de mastócitos e basófilos. 
Pode durar de dias a anos, o paciente está sensibilizado, porém não 
apresenta sintomas. 
 Fase de Provocação: nova exposição ao alérgeno, é representada 
pela reação de hipersensibilidade tipo I. Caracterizada por ser imediata, 
resposta rápida que ocorre minutos após a exposição alergênica, em 
consequência da ligação do antígeno às moléculas de IgE ancoradas 
nos mastócitos e basófilos. 
 Anticorpos IgE ocupam receptores em mastócitos, que em poucos min 
de exposição ao alérgeno o antígeno se junta a IgE, e ativa a 
degranulação dos mastócitos 
 Mediadores pré-formados ou formados na hora são liberados, causam 
vasodilatação, contração do músculo liso visceral, estimulação da secreção 
de muco pelas glândulas do corpo e aumento da permeabilidade vascular 
 Mediadores de ácido araquidônico, citosinas e outras proteínas induzem a 
fase tardia da resposta inflamatória que ocorre algumas horas depois 
 
 
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Rafaela Pamplona 
 Etapas 
1) Sensibilização ao Alérgeno 
- Primeiro contato com o alérgeno 
- Apresentação do alérgeno aos linfócitos T naive, via APCs 
- Ativação dos linfócitos T naive a linfócitos ativados 
 Produção de IL-4, IL-13, IL-9, IL-5 
- Ativação de linfócitos B, que passam a produzir IgE 
- Ligação da IgE produzida à superfície de mastócitos e basófilos 
 Via receptores de alta especificidade para a porção Fc 
 
 
2) Reação Alérgica 
- Segundo contato com o alérgeno 
- Ligação do alérgeno às moléculas IgE presentes na superfície de 
mastócitos e basófilos 
- Degranulação de mastócitos e basófilos: liberação de mediadores 
químicos (histamina, leucotrienos e prostaglandinas), responsáveis pelos 
sintomas alérgicos. 
 
 
 
 
 
Resposta 
Imediata 
(segundos) 
Decorrente da atividade da histamina e prostaglandinas 
- Secreção de muco 
- Aumento da permeabilidade vascular 
- Edema 
- Contração da musculatura lisa/ brococonstrição 
- Prurido e rash (exantema) 
Resposta 
Tardia 
(8 a 10 horas) 
Decorrente da liberação de leucotrienos, quimiocinas, 
citocinas e enzimas pelos mastócitos 
- Maior produção de muco, remodelagem tecidual 
- Responsável pela cronicidade de doenças 
respiratórias alérgicas (asma) 
 
 
 
 
 
 
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Rafaela Pamplona 
Efeitos Biológicos dos Mediadores da Hipersensibilidade Imediata 
 Os mediadores de mastócitos e basófilos incluem: 
- Aminas vasoativas: liberadas a partir do armazenamento em grânulos, 
contendo histamina. 
- Enzimas armazenadas pré-formadas nos grânulos 
- Citocinas e mediadores lipídicos, os quais são amplamente sintetizados 
de novo quando há ativação celular. 
 Aminas biogênicas e mediadores lipídicos induzem extravasamento 
vascular, broncoconstrição e hipermotilidade intestinal ⇒ resposta 
imediata. 
 Citocinas e mediadores lipídicos: contribuem para a inflamação ⇒ reação 
tardia. 
 Enzimas: contribuem para o dano tecidual 
 Eosinófilos ativados liberam proteínas catiônicas pré-formadas, bem como 
enzimas tóxicas para parasitas e células do hospedeiro. Algumas enzimas 
dos grânulos dos eosinófilos provavelmente contribuem para o dano 
tecidual nas doenças alérgicas crônicas. 
a) Aminas biogênicas 
 Histamina: vasodilatação, aumento da permeabilidade capilar, contração 
do músculo liso e elevação da secreção de muco nas glândulas nasais, 
brônquicas e gástricas 
 Adenosina: causa broncoconstrição, inibe a agregação plaquetária e 
fatores quimiotáticos para neutrófilos e eosinófilos 
 Proteases (quinase, triptase): lesão tecidual, produção de quininas pela 
ativação dos componentes do complemente, produzindo fatores 
quimiotáticos e inflamatórios (C3a) 
 Proteoglicano ácidos: heparina e sulfato de condroitina.. Função de 
empacotar e armazenar outros mediadores nos grânulos. 
b) Mediadores Lipídicos – derivados de ácido araquidônico 
 Prostaglandina D2: gerado pela via cicloxigenase, causa broncoespasmo 
intenso com secreção de muco 
 Leucotrienos: gerado pela via lipooxigenase, LTC4 e LTD4. São 
potentes agentes vasoativos, causam broncoconstrição prolongada 
(importante mediador na asma). O LTB4 é altamente quimiotático para 
neutrófilo, eosinófilo e basófilo 
 Fator de ativação plaquetária (PAF) 
Causa agregação plaquetária, liberação de histamina, broncoespasmo, 
aumenta permeabilidade vascular e vasodilatação. Deficiência de PAF 
hidrolase aumenta o risco de asma precoce. 
c) Citocinas – reação tardia 
 TNF e quimiocinas: recrutam e ativam leucócitos 
 IL-3: proliferação de mastócitos 
 IL-4, IL-5 e IL-13 (Th2): estimula a secreção de muco 
 IL-6, GM-CSF e quimiocinas como proteína inflamatória de macrófagos 
à inflamação 
 
Ativação dos Mastócitos 
 
Ativação dos Eosinófilos 
 
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Rafaela Pamplona 
 
 
 
 
Formas Clínicas da Alergia 
 Pode se apresentar como: 
- Desordem sistêmica: choque anafilático ou anafilaxia sistêmica 
- Desordem local: rinite alérgica, asma, alergia alimentar, eczema etc. 
 
 
 
- : mastócitos da mucosa nasal. Edema local, secreção nasal de muco, 
obstrução das vias aéreas e espirros. 
- (eczema): mastócitos da pele. Resposta inflamatória 
que causa exantema crônico, pruriginoso com erupções cutâneas 
 Os vasos sanguíneos se dilatam e passam a vazar fluido e 
macromoléculas, produzindo vermelhidão e inchaço local (pápula). A 
subsequente dilatação dos vasos na borda do inchaço confere o 
aspecto de uma orla avermelhada (o eritema). 
 
 
 
 
- : mastócitos do TGI. As reações clínicas podem 
ocorrer alguns min a h após a ingestão do alimento e os sintomas variam 
de leves manifestações cutâneas, gastrintestinaisa reações anafiláticas 
graves com risco de morte. A contração da musculatura lisa induz vômitos 
e diarreia. O aumento da permeabilidade das mucosas, devido aos 
alérgenos na corrente sanguínea, provoca urticaria. 
Na alergia alimentar não-IgE-mediada, como na doença celíaca (tipo IV), 
há resposta celular e participação de anticorpos da classe IgG e IgA. 
 
♥ Asma 
 É uma doença inflamatória crônica das vias aéreas associada à 
hiperreatividade brônquica e limitação do fluxo aéreo, causando episódios 
recorrentes de tosse, aperto no peito, sibilos e dispneia. Os sintomas 
costumam reverter espontaneamente ou com tratamento. 
 Epidemiologia 
- Afeta 7-10% da população mundial 
- A OMS estima que haja 150 milhões de asmáticos em todo o mundo 
- Cerca de 180 mil mortes por ano no mundo 
- No Brasil, há mais de 10 milhões de asmáticos 
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Rafaela Pamplona 
- Cerca de 30% das crianças brasileiras apresentam sintomas indicativos 
de asma 
- 4ª principal causa de internamento no SUS 
 Classificação 
- Asma atópica (IgE) 
- Asma não-atópica (ex.: infecções virais) 
- Asma induzida por drogas (ex.: aspirina) 
- Asma ocupacional 
 Fisiopatologia 
- Lesões irreversíveis na musculatura brônquica 
1. Espessamento da membrana basal 
2. Hipertrofia e hiperplasia do músculo liso 
3. Elevação no número de células caliciformes 
4. Aumento das glândulas submucosas 
5. Alteração no depósito/degradação dos componentes de matriz 
extracelular 
- Tudo isso pode contribuir para a irreversibilidade de obstrução em 
alguns pacientes 
 
 Fase inicial: resposta brônquica ao antígeno inalado, da qual participam 
basicamente mastócitos mediadores 
 Fase tardia: inflamatória dominada por eosinófilos 
 
 
 Tratamento: 
- Bloqueio de IgE e Citocinas → imunobiológicos. 
- Inibição das células efetoras → inibidores de ativação de mastócitos e 
corticosteróides tópicos 
- Antagonistas dos receptores → Anti-H1, B-2 agonistas, antagonistas de 
receptores de leucotrienos 
- Controladores da Inflamação → corticosteróides 
- Adrenalina → anafilaxia (bloqueia a resposta à histamina em órgãos 
alvos) 
 
♥ Anafilaxia Sistêmica 
 
 
 
 Degranulação sistêmica de mastócitos 
 Reação IgE-mediada potencialmente fatal 
- : dilatação e aumento da permeabilidade vascular, causando 
edema da derme superficial, com aparecimento súbito de pápulas 
eritematosas, isoladas ou confluentes, intensamente pruriginosas que 
desaparecem à digitopressão e não deixam cicatrizes. 
- : há comprometimento dos vasos da derme profunda e do 
tecido subcutâneo, levando a deformações reversíveis pouco 
pruriginosas, podendo levar à insuficiência respiratória nos casos de 
obstrução da glote. 
- 
 O alérgeno ativa os mastócitos em muitos tecidos, resultando na 
liberação de mediadores que ganham acesso aos leitos vasculares em 
todo o corpo. A diminuição do tônus vascular e o extravasamento de 
plasma causado pelos mediadores dos mastócitos podem acarretar 
uma significativa queda na pressão arterial, ou choque, chamado 
choque anafilático, que frequentemente é fatal. 
 Tratamento: epinefrina (adrenalina) sistêmica, reverte os efeitos 
broncoconstritores e vasodilatadores dos mediadores dos mastócito. 
 
Anafilaxia X Reações Anafiláticas X Reações Anafilactóides 
 Reação anafilática é a reação alérgica ou hipersensibilidade do tipo I. 
 Reação anafilactóide: o mastócito é ativado imediatamente. Clinicamente é 
igual à anafilática, só que não envolve o sistema imunológico, ou seja não 
está relacionada a presença de IgE, o mecanismo é outro. Raramente 
desenvolve choque.. 
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Rafaela Pamplona 
 Choque anafilático: choque é colapso cardiovascular,. quando a pessoa 
desenvolve colapso cardiovascular devido uma reação anafilática, chama-
se choque anafilático. Anafilaxia é um tipo de hipersensibilidade, mas nem 
sempre vai levar ao choque anafilático. 
 Reação anafilática Reação anafilactóide 
Sensibilização prévia Sim Não 
Reação na 1ºexposição Não Sim 
Testes alérgicos Sim Não 
 
Avaliação Laboratorial das Doenças Alérgicas 
Métodos de diagnostico imunológico in vivo e in vitro 
Prick – Teste ou Pach – Teste 
 Gotas do Alérgeno são colocadas sobre a pele do antebraço ou das 
costas, numa disposição predeterminada, e a pele é então perfurada. 
 Teste cutâneo de leitura imediata 
Teste cutâneo intradérmico 
 Os alérgenos suspeitos são injetados na pele 
 Desvantagem: são dolorosos e podem provocar reações alérgicas 
exacerbadas (choque anafilático) 
Fatores que Influenciam os resultados dos testes cutâneos 
- Reatividade cutânea 
- Qualidade e estabilidade dos extratos 
- Pureza e concentração dos alérgenos 
- Medicamentos utilizados pelo paciente nas 24 a 48 horas que 
precedem o teste 
- Resultados falso positivos devido a impurezas no alérgeno. 
- Resultado falso negativa devido à baixa concentração de alérgeno no 
extrato 
 
Diagnóstico em Doenças Alérgicas 
 História clínica 
 Testes cutâneos 
 Pesquisa de IgE específico 
 Exclusão 
 Provocação 
 
Prevenção e Tratamento 
1. O primeiro passo é identificar a causa da alergia e afastá-la 
2. Para asma e rinite, recomendam-se medidas de controle ambiental contra 
a poeira e ácaros 
3. Introduzir remédios para reduzir a inflamação e controlar os sintomas. 
4. O uso de vacinas (imunoterapia) ⇒ Dessensibilização 
5. Limpeza diária da casa deve ser feita com pano úmido, evitando o uso 
de espanadores. O ideal é que o ambiente seja arejado, sem tapetes ou 
cortinas 
6. Deve-se evitar animais dentro de casa 
7. O cigarro é proibido 
8. Recomenda-se praticar esportes ao ar livre, ter alimentação saudável, com 
bastante líquido. O alérgico, bem orientado, pode levar uma vida normal, 
sem restrições 
9. Acompanhamento médico 
 
Hipersensibilidade Tipo II - Citotóxico 
 Decorrente do efeito citopático, anticorpos dirigidos contra antígenos 
presentes na superfície ou matriz celular 
 Os antígenos localizam-se nas superfícies de células como hemácias ou 
plaquetas. A estes antígenos ligam-se imunoglobulinas da classe IgG, 
havendo, posteriormente, ligação de proteínas do sistema complemento. 
Fagócitos e células natural killer, que apresentam receptores para a 
porção Fc da IgG, promovem a destruição celular. Esta reação é também 
denominada de citotoxicidade dependente de anticorpos. Algumas drogas 
como a penicilina podem levar a este tipo de reação e, muito raramente, 
pacientes com alergia a leite de vaca podem apresentar episódios de 
trombocitopenia secundários à ingestão deste alimento. 
 Mediada por anticorpos: IgM e IgG 
- Combinação de anticorpos da classe IgG ou IgM contra determinantes 
antigênicos das membranas celulares ou antígenos/haptenos circulantes 
que se ligam à sua superfície, geralmente resultando em destruição 
celular. 
 São classificadas como reações de hipersensibilidade tipo II as respostas 
contra as células sanguíneas, como reações transfusionais, doença 
hemolítica do recém-nascido, anemias hemolíticas autoimunes e reações 
adversas a medicamentos que são desencadeadas pela resposta contra a 
droga ou seus metabólitos ligados a componentes do sangue, resultando 
em lise celular. 
Ex.: anemia hemolítica causada pelo uso de penicilinas, indinavir e 
sulfonamida; plaquetopenia causada pela carbamazepina; agranulocitoses 
associada à administração de sufametoxasol. Reação hiperaguda a 
enxerto, como em transplantes de rins, miastenia grave e 
endocrinopatias, como tireoidite de Hashimoto e doença de Graves. 
 
 
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Rafaela Pamplona 
Mecanismos de Ação 
1) Fixação e ativação do sistema complemento pela ligação dos anticorpos 
com o antígeno na superfície da célula-alvo, geralmente resultando em 
sua lise. 
2) Processo de fagocitose pela ligação da porção Fc dos anticorpos ou 
do fragmento C3b do complemento, que recobrem as células-alvo 
(opsonização), às células fagocitárias.3) Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC), onde a lise das 
células-alvo, recobertas por IgG, resulta da ação de células natural killer 
(NK), e LTCD8+ pela ligação da porção Fc do anticorpo. 
4) Destruição de eritrócitos recobertos de imunocomplexos formados 
por IgG ou IgM, no baço e no fígado, respectivamente. 
 
 
 
 Os anticorpos opsonizam as células e podem ativar o complemento, 
cujos produtos também opsonizam células, levando à sua fagocitose 
por meio dos receptores Fc ou dos receptores para C3b nos fagócitos. 
 Os anticorpos recrutam os leucócitos pela ligação aos receptores Fc 
ou pela ativação do complemento e, desse modo, liberam subprodutos 
que são quimiotáticos para leucócitos. 
 Os anticorpos específicos para receptores de hormônios ou de 
neurotransmissores da superfície celular interferem com a fisiologia 
normal. 
Ex.: Doença de Graves: autoanticorpos específicos para o receptor do 
hormônio estimulador da tireoide (TSH) na glândula tireoide estimulam 
a atividade dos receptores mesmo na ausência de TSH, causando 
liberação excessiva dos hormônios da tireoide (hipertireoidismo). 
Ex.: Miastenia grave: autoanticorpos específicos para o receptor da 
acetilcolina em células musculares bloqueiam a ação da acetilcolina, 
levando à paralisia. 
 
Quando células circulantes, como os eritrócitos ou as plaquetas, são cobertas 
(opsonizadas) por anticorpos, com ou sem a ativação do complemento, elas 
se tornam alvo da fagocitose dos neutrófilos e macrófagos. Essas células 
fagocitárias expressam receptores para a porção Fc da IgG e para os 
produtos da degradação de C3, uma proteína do complemento, e usam 
esses receptores para ligar e ingerir partículas opsonizadas. As células 
opsonizadas costumam ser eliminadas no baço, motivo pelo qual a 
esplenectomia é útil na trombocitopenia autoimune e na anemia hemolítica. 
 
Os anticorpos se ligam a antígenos celulares ou teciduais e ativam o sistema 
complemento pela via “clássica”. Os produtos da ativação do complemento 
desempenham diversas funções, uma das quais é recrutar neutrófilos e 
monócitos, desencadeando inflamação nos tecidos. Os leucócitos também 
podem ser ativados pela ligação dos receptores de Fc, que reconhecem 
os anticorpos ligados. 
Ex.: Síndrome de Goodpasture: autoanticorpos contra a cadeia a 3 (IV) do 
colágeno tipo IV se ligam à membrana basal, alveolar e glomerular, 
causando glomerulonefrite progressiva e hemorragia pulmonar 
Ex.: Pênfigo vulgar: doença bolhosa intraepidérmica, potencialmente fatal, 
que afeta pele e mucosas. 
 
 
Os anticorpos contra hormônios ou outras proteínas podem neutralizar e 
bloquear as ações dessas moléculas, causando doença sem inflamação ou 
dano tecidual. 
Ex.: Miastenia Grave: anticorpos contra os receptores de ACh nas placas 
motoras dos músculos esqueléticos inibem a transmissão 
neuromuscular, causando fraqueza muscular. Os anticorpos também 
podem estimular a função das células de modo excessivo. 
Ex.: Doença de Graves: anticorpos contra o receptor do hormônio 
estimulante da tireoide estimulam as células epiteliais da tireoide para 
que secretem hormônios tireoidianos, causando o hipertireoidismo. 
Ex.: Anemia Perniciosa: anticorpos específicos para o fator intrínseco, 
necessário para a absorção de vitamina B12 
Ex.: Imunodeficiências: causadas por anticorpos específicos para citocinas 
 
❖ Reações Tipo II – Aloimunes (mesma espécie) 
 Sistema AB0 
- Em geral, relacionam-se as iso-hemaglutininas IgM, que são estimuladas 
por contato com antígenos da flora intestinal cuja estrutura é 
semelhante à dos carboidratos do grupo sanguíneo, de modo que os 
11 
 
 
Rafaela Pamplona 
anticorpos produzidos reagem de modo cruzado com o tipo 
correspondente de hemácia. 
- No caso de transfusão, hemácias incompatíveis são recobertas pelas 
isso-hemaglutininas, o que causa grave hemólise intravascular mediada 
por complemento. 
 
 
 
 Sistema Rh – Doença Hemolítica do Recém-nascido ou Eritroblastose Fetal 
- Ocorre quando a mãe é Rh negativo e o bebê Rh positivo 
- A classe predominante dos anticorpos produzidos é IgG, que são 
capazes de atravessar a placenta nas gestações subsequentes. Que se 
ligam especificamente aos antígenos eritrocitários do feto, devido à 
incompatibilidade tratam o feto como “invasor” 
- A reação com o antigeno D existente nas hemácias fetais provoca sua 
destruição por aderência opsônica, cuja consequência é: 
 Doença hemolítica do recém-nascido: destruição das hemácias 
fetais pelos anticorpos da mãe 
 Eritroblastose fetal: o feto lança muitos eritroblastos (hemácias 
jovens e anucleadas) na sua circulação 
 
 
 
- No momento do parto, há troca de sangue faz com que as hemácias 
do bebê entrem na circulação materna e ativem a sua resposta 
imunológica, produzindo na resposta anticorpos IgG anti-Rh. 
 1ª gestação, o bebê nascerá saudável, pois não foi afetado pela 
resposta imunológica da mãe. 
 2ª gestação: a mãe sensibilizada, possui anticorpo anti-Rh. E por 
isso, caso o bebe seja Rh positivo novamente, a mulher 
transferirá, pela placenta, seus anticorpos anti-Rh para o bebê 
- Como os anticorpos maternos reconhecerão os eritrócitos desse bebê, 
dependendo da quantidade de anticorpos, ele desenvolverá a doença 
hemolítica, com aumento dos eritroblastos na sua circulação, que é uma 
forma imatura dos eritrócitos, podendo desenvolver anemia, icterícia 
neonatal, hepatoesplenomegalia etc. 
 
 
 
- Como forma de prevenção à 
eritroblastose fetal, a gestante deve 
tomar a imunoglobulina anti-Rh ou 
Anti-D, aplicada geralmente na 28ª 
semana de gestação e também em 
até 72h após o parto, para bloquear 
a produção dos anticorpos anti-Rh, 
evitando a sensibilização da mãe. 
- Para a profilaxia anti-Rh indica-se a administração de imunoglobulina anti-
D, vacina conhecido comercialmente como rolgan ou matergam, que 
destrói as células Rh+ do feto, prevenindo a produção de anticorpos 
anti-Rh, deve ser administrado o mais cedo possível, uma vez que sua 
meia-vida na circulação de indivíduos de IgG é de aproximadamente, 3 
a 4 semanas. 
 
 Os aloenxertos estimulam a produção de anticorpos humorais no 
hospedeiro contra antígenos de superfície do transplante, que podem ser 
diretamente citotóxicos ou causar aderência das células fagocitárias ou 
ainda ataque por ADCC. 
 Os anticorpos também podem causar aderência plaquetária quando se 
ligam a antígenos na superfície do endotélio vascular. 
 A rejeição hiperaguda e mediada por anticorpos pré-formados no 
receptor do transplante. 
 
❖ Reações Tipo II – Autoimune 
 Principalmente IgM 
 Produção de anticorpos contra as próprias hemácias 
 
 Principalmente IgG → contra plaquetas e megacariócitos 
 Produção de anticorpos contra as próprias plaquetas, principalmente pela 
eliminação de macrófagos teciduais, mediada por receptores Fcᵧ, no baço 
e fígado 
12 
 
 
Rafaela Pamplona 
 Manifestação clínica: surgimento de equimoses, petéquias, sangramento 
de mucosas e aumento do baço 
 O achado de manchas na pele de coloração eritêmato-violácea que não 
desaparecem à vitropressão caracteriza a púrpura ou petéquia 
 Relacionada a infecções virais e algumas vacinas (MMR e Hepatite B) 
 A denominação vai depender do tamanho das manchas: 
- Petéquia < 3mm 
- Purpura > 3mm 
- Equimose > 1cm 
 
Hemoglobina Bilirrubina Hemossiderina 
Vermelho-azulado Azul-esverdeado Marrom-dourado 
 
 
 
 Em termos fisiopatológicos, quando encontramos purpura, petéquia ou 
equimose ao exame físico é, em última análise, a constatação de 
extravasamento de hemácias dos vasos, levando a sangramento visível na 
pele 
 
 Tem autoanticorpos que, na presença 
de complemento, são diretamente 
citotóxicos para células tireoidianas 
humanas isoladas em cultura. 
 
 Os autoanticorpos reconhecem o colágeno tipo IV na membrana basal 
alveolar e glomerular.Esses anticorpos, juntamente com componentes do 
complemento, ligam-se à membrana basal no local onde a ação do 
sistema complemento total causa lesão grave ⇒ glomerulonefrite 
progressiva e hemorragia pulmonar 
 
 É a retirada dos receptores de acetilcolina da placa motora muscular por 
autoanticorpos 
 
Hipersensibilidade Tipo III – Imunocomplexos 
 Caracterizada por ativação do sistema complemento e inflamação aguda 
 O antígeno é solúvel e forma, com o anticorpo da classe IgG, 
imunocomplexos que se depositam na parede dos vasos sanguíneos e 
em determinados órgãos como rins, articulações e pele. 
 O depósito nos rins e nas articulações é explicado pelas altas 
pressões hemodinâmicas associadas à função de filtração dos 
glomérulos e sinóvia. 
 Para a deposição, é necessária a formação de imunocomplexos menores, 
pois, os grandes têm a capacidade de fixar complemento e são 
fagocitados. 
 A lesão tecidual ocorre porque estes imunocomplexos ligam-se a 
receptores Fc dos leucócitos e ativam complemento liberando C5a, que 
aumenta o processo inflamatório e a permeabilidade vascular 
 Os complexos imunes podem se formar na circulação e se depositar nos 
vasos ou se formar nos locais em que o antigeno se encontrar 
(complexos imunes in situ) 
 Causas importantes para a deposição dos imunocomplexos 
- Infecções persistentes → Ex: Hepatites virais 
- Doenças autoimunes → Ex: Lúpus, artrite reumatoide 
- Inalação de material antigênico → Ex: Doença do criador de pombo 
 
 
 
 Fases da doença sistêmica causada por imunocomplexos 
1. Formação de imunocomplexos antigeno-anticorpo na circulação 
 Os complexos mais patogênicos são formados durante o excesso 
de antígenos, são pequenos ou de tamanho moderado, eliminados 
com menos eficiência pelos macrófagos e, portanto, circulam por 
mais tempo 
2. Depósito dos complexos imunes em vários tecidos 
 Para que os complexos saiam da circulação e se depositem deve 
ocorrer um aumento na permeabilidade vascular. Esse aumento é 
desencadeado quando os complexos imunes se ligam aos 
leucócitos e mastócitos através dos receptores Fc e C3b, 
estimulando a liberação de mediadores que aumentam a 
permeabilidade vascular 
3. Reação inflamatória nos locais de depósito 
 Os complexos ativam o sistema do complemento, levando à 
liberação de fragmentos biologicamente ativos, como as 
anafilatoxinas (C3a e C5a), que aumentam a permeabilidade 
vascular e são quimiotáticas para os neutrófilos e monócitos. 
 Os complexos também se ligam aos receptores Fcᵧ nos neutrófilos 
e mastócitos, ativando-os. 
 A tentativa de fagocitar os complexos imunes pelos leucócitos 
resulta na secreção de uma variedade de substâncias inflamatórias, 
incluindo prostaglandinas, peptídeos vasodilatadores e substâncias 
quimiotáticas, assim como enzimas lisossômicas capazes de digerir 
13 
 
 
Rafaela Pamplona 
a membrana basal, colágeno, elastina e cartilagem, e espécies 
reativas de oxigênio, que danificam os tecidos. 
 Os complexos imunes também causam a agregação plaquetária e 
ativam o fator de Hagernan; essas duas reações iniciam a formação 
de microtrombos que contribuem para a lesão tecidual produzindo 
isquemia local 
 Febre, urticária, artralgias, linfadenopatia e proteinúria 
 
 
 
–
 Cerca de 5 dias após a injeção de uma proteína estranha, são produzidos 
anticorpos, que reagem com o antígeno presente na circulação para 
formar o complexo antigeno-anticorpo. 
 Os complexos se depositam nos vasos sanguíneos do leito vascular de 
diversos tecidos, desencadeando uma reação inflamatória danosa 
subsequente. 
 As lesões se resolvem à medida que os complexos e o antígeno 
remanescente são removidos e anticorpos livre aparecem na circulação 
 
 
 
 Vasculite de vasos de médio calibre, que poupa arteríolas, vênulas e 
capilares, e não se associa com glomerulonefrite. 
 Manifestação clínica: fadiga, astenia, febre, mialgias e artralgias. 
 Ao exame histopatológico, a doença cutânea revela vasculite de artérias 
médias e arteríolas. 
 A imunofluorescência direta na poliartrite nodosa cutânea demonstra 
depósitos de IgM e complemento nos vasos afetados. 
 Tratamento: corticosteroides e IgG IV 
 
–
 Após injeção subcutânea de um antígeno, os anticorpos circulantes se 
ligam rapidamente ao antígeno injetado e formam imunocomplexos que 
são depositados nas paredes de pequenos vasos no local da injeção. Essa 
deposição dá origem a uma vasculite cutânea local, com trombose dos 
vasos afetados, levando à necrose tecidual. 
 As lesões de Arthus evoluem no decorrer de algumas horas, atingindo 
seu pico 4 - 10h após a injeção, quando o local da injeção desenvolve 
edema visível com hemorragia grave, as vezes seguida por ulceração 
 
 
 
Hipersensibilidade Tipo IV – Tardia 
 Imunidade celular mediada por células, linfócitos T, com resposta 48 a 72h 
após o estímulo, que pode ser cutâneo ou intradérmico. 
 Linfócitos T ⇒ provocam lesão tecidual pela produção de citocinas que 
induzem inflamação ou pela destruição direta das células alvo 
 Relacionada a alterações autoimunes, infecciosas (tuberculose, lepra, 
blastomicose, histoplasmose, toxoplasmose, leishmaniose etc.) e 
granulomas devido a infecções e antígenos estranhos. Uma outra forma 
de hipersensibilidade tardia é a dermatite de contato (hera venenosa, 
agentes químicos, metais pesados etc.) nos quais as lesões são mais 
papulares 
 
14 
 
 
Rafaela Pamplona 
 
 
 Tratamento: corticosteroides, antagonistas de TNF e Anti-CD20 
 Dois tipos de reações das células T são capazes de causar lesão tecidual 
e doença: 
 
1) Inflamação mediada por citocinas, na qual as citocinas são produzidas 
principalmente por células TCD4+ 
 As células CD4+ dos subtipos TH1 e TH17 secretam citocinas, que 
recrutam e ativam neutrófilos, macrófagos, mastócitos, formando 
um infiltrado de células inflamatórias 
 
 
 
2) Citotoxicidade celular direta mediada pelas células T CD8+ 
 Responsáveis pelo dano tecidual 
 Os linfócitos T citotóxicos (CD8+) desempenham um papel 
importante na rejeição de transplantes de órgãos sólidos e podem 
contribuir para doenças imunológicas, como diabetes do tipo 1 
 As células TCD8+ também podem secretar INFᵧ e contribuir para 
a inflamação mediada por citocinas, mas menos do que as células 
CD4+ 
 
 
 
 – absorvido pela pele
 Os antígenos que penetram no extrato córneo são fagocitados pelas 
células de Langerhans e apresentados aos linfócitos TH1 específicos. 
 Após o reconhecimento e a interação destas células, há liberação de IL-1 
e IL-2 e expansão do clone específico de linfócitos T 
 
 
 
(semelhante a picada de inseto) – injetado na pele
 Acomete indivíduos sensibilizados com o bacilo da tuberculose 
 Cerca de 8-12 horas após a injeção intracutânea de tuberculina, aparece 
uma área local de eritema e endurecimento, atingindo um pico 
(tipicamente de 1-2 cm de diâmetro) em 24-72h 
 Exame histológico: a reação de HR é caracterizada pelo acúmulo 
perivascular (cuffing) de células T auxiliares CD4+ e macrófagos 
 A secreção local de citocinas por essas células inflamatórias 
mononucleares leva a um aumento da permeabilidade microvascular, 
causando edema dérmico e depósito de fibrina (=responsável pela rigidez 
de tecido) 
 Testes → maior a resposta indica contato prévio 
- Mantoux (ppd) – Tuberculina 
- Machado guerreiro – Chagas 
- Matsuda – Lepra 
- Montenegro – Leishmaniose 
15 
 
 
Rafaela Pamplona 
 
 
 O infiltrado inicial perivascular de células TCD4+ é progressivamente 
substituído por macrófagos ao longo de um período de 2-3 semanas. 
 Os macrófagos acumulados 
apresentam evidências 
morfológicas de ativação, isto é, 
eles se tornam grandes, lisos e 
eosinofílicos, e são chamados de 
células epitelioides ⇒ misturam-
se sob influência das citocinas 
(INFᵧ) para formar as células 
gigantesmultinucleadas. 
 Granuloma: é o agregado microscópico de células epitelioides, tipicamente 
rodeado por um colar de linfócitos. Granulomas mais velhos desenvolvem 
um envoltório capsular de fibroblastos e tecido conjuntivo 
 O processo é essencialmente a forma crônica da inflamação mediada por 
Th1 e ativação de macrófagos. 
 O reconhecimento de um granuloma é um importante diagnóstico por 
causa do número limitado de doenças: 
 Ex.: Tuberculose, hanseníase, sífilis, doença da arranhadura de gato, 
sarcoidose e doença de Crohn 
 
 
 
 Reações incontroladas que envolvem as células T, direcionadas contra as 
bactérias intestinais 
 Caracterizada por inflamação granulomatosa transmural com 
acometimento da toda a parede intestinal, desde a mucosa até a serosa, 
e pela ocorrência de fibrose, microperfurações e fístulas. 
 Pode haver inflamação em todo o TGI 
 As células ᵦ das ilhotas pancreáticas são destruídas por uma reação 
autoimune das células T citolíticos 
 Produção local de citocinas ⇒ INFᵧ, TNF e IL-1 
 
 
 
 Reação imune ao glúten, proteína de armazenamento principal do trigo 
 Antígeno: gliadina ⇒ peptídeo resistente a degradação por proteases 
gástricas, pancreáticas e do intestino 
 Capaz de interagir com HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 em células 
apresentadoras de antígenos e ser apresentada ao linfócito 
TCD4+ 
 Além das células CD4+, há um acúmulo de células CD8+ que 
não são específicas para gliadina, mas podem desempenhar um 
papel auxiliar em causar danos nos tecidos 
 
 
 
 Consequência: atrofia vilosa do intestino delgado, causando má absorção 
 O quadro histopatológico é caracterizado por aumento do número de 
linfócitos T CD8+ intraepiteliais, com linfocitose intraepitelial, hiperplasia das 
criptas e atrofia das vilosidades 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
 
Rafaela Pamplona 
Resumo 
▪ As respostas imunes que causam injúria tecidual são chamadas de reações 
de hipersensibilidade, e as doenças causadas por essas reações são 
chamadas de doenças de hipersensibilidade ou doenças inflamatórias 
imunomediadas. 
▪ Reações de hipersensibilidade podem surgir de respostas descontroladas 
ou anormais a antígenos estranhos ou respostas autoimunes contra 
antígenos próprios. 
▪ As reações de hipersensibilidade são classificadas de acordo com o 
mecanismo de lesão tecidual. 
 A hipersensibilidade imediata (tipo I, comumente chamada de alergia) é 
causada pela produção de anticorpo IgE contra antígenos ambientais 
ou medicamentos (alérgenos), sensibilização dos mastócitos pela IgE e 
degranulação desses mastócitos na exposição subsequente ao 
alérgeno. 
↳ As manifestações clínicas patológicas da hipersensibilidade imediata 
resultam das ações dos mediadores secretados pelos mastócitos: 
dilatação vascular, contração dos músculos lisos e inflamação. 
↳ O tratamento das alergias visa inibir a produção e antagonizar as ações 
dos mediadores e combater seus efeitos nos órgãos terminais. 
 Os anticorpos contra antígenos celulares e teciduais podem causar 
lesão tecidual e doença (hipersensibilidade tipo II). Os anticorpos IgM e 
IgG promovem a fagocitose das células a que se ligam, induzindo 
inflamação pelo recrutamento de leucócitos mediado por receptor de 
Fc e complemento, e podem interferir nas funções das células ao se 
ligarem a moléculas e receptores essenciais. 
 Nas doenças do complexo imune (hipersensibilidade tipo III), os 
anticorpos podem ligar-se aos antígenos circulantes para formar os 
complexos imunes, que são depositados nos vasos, levando à 
inflamação na parede do vaso (vasculite), que provoca de maneira 
secundária a lesão tecidual em função do fluxo sanguíneo 
comprometido. 
 Doenças mediadas por célula T (hipersensibilidade tipo IV) resultam de 
inflamação causada por citocinas produzidas por células CD4+ TH1 e 
TH17 ou pelo extermínio de células do hospedeiro por CTL CD8+. 
 
 
 Transplante é utilizado para substituir tecidos ou órgãos que tenham ido 
à falência 
 Transplante ou Enxerto: é o processo de retirada de células, tecidos ou 
órgãos, chamados enxertos, de um indivíduos e a sua inserção em um 
indivíduos (geralmente) diferente 
 Doador 
Rejeição ou 
aceitação 
 
 
Enxerto 
 Receptor 
 Doador: aquele que fornece o enxerto 
 Receptor ou hospedeiro: aquele que recebe o enxerto 
 O sucesso de transplantes de tecidos e órgãos depende do complexo de 
antígeno leucocitário humano (HLA) do doador e receptor, codificados 
pelos genes HLA. 
 Quando as proteínas HLA das células do doador diferem das células do 
receptor, ocorre uma resposta imune no receptor. Os genes das 
proteínas HLA estão agrupados no complexo principal de 
histocompatibilidade, que está envolvido nos mecanismos de 
reconhecimento celular, visando proteger o organismo de agressões 
externas e da regulação da resposta imune 
 O transplante de tecidos de um indivíduo para um receptor não idêntico 
geneticamente leva a uma resposta imunológica específica chamada de 
rejeição, que pode destruir o enxerto 
 Rejeição de aloenxerto: é a resposta a antígenos não próprios nos órgãos 
transplantados 
 A rejeição é um fenômeno complexo envolvendo reações de 
hipersensibilidade celular e mediada por anticorpos que destroem o 
enxerto. Resulta de reações inflamatórias que lesam os tecidos 
transplantados. É mediada pelo sistema imune adquirido, porque 
mostra especificidade e memoria e é dependente de linfócitos. 
 
Obs.: hemácias e plaquetas expressam poucas moléculas de MHC de 
classe I e não expressão MCH classe II, assim, geralmente não são alvos 
para células T do receptor. Mas no caso de transfusões repetidas deve 
ser combinado de acordo com os antígenos AB0 e Rh. 
 
Obs.: as moléculas do MHC humano são chamadas de antígenos 
leucocitários humanos (HLA). Logo, MHC e HLA são usados 
indistintamente. 
 
Termos e Definições 
1. Local do enxerto 
- Mesma localização anatômica: ortotrópico 
- Localização diferente: heterotrópico 
 
17 
 
 
Rafaela Pamplona 
2. Doador do enxerto 
- Do indivíduo para ele mesmo: autólogo 
- De indivíduos diferentes: heterólogo 
3. Enxerto transplantado de indivíduos geneticamente 
- Iguais: singênico 
- Diferentes: alogênico ou aloenxertos 
Aloenxertos → aloantígenos → linfócitos alorreativos 
4. Enxerto transplantado de indivíduos de espécies diferentes: xenogênico ou 
xenoenxerto 
Xenoenxerto → xenoantígenos → linfócitos xenorreativos 
 Os antígenos que servem como alvos de rejeição são chamados 
aloantígenos e xenoantígenos, e os anticorpos e células T que reagem 
contra esses antígenos são denominados alorreativos e xenorreativos. 
 
 
 
Tipos de Transplantes de Acordo com o Doador 
 Transplantes ortotópicos: mesma localização anatômica 
 Transplantes heterotópicos: localização anatômica diferente 
 Autoenxerto – autólogo: transferência de tecidos do próprio indivíduo 
para outro sítio no corpo. É sempre permanentemente aceito 
 Isoenxerto – singênico: transferência de tecidos entre indivíduos 
geneticamente idênticos (gêmeos idênticos) e quase sempre 
permanentemente aceito. 
 Xenoenxerto – heterólogo: transferência de tecidos entre espécies 
diferentes, é sempre rejeitado por um receptor imunocompetente. Ex: 
valva cardíaca suína ou bovina, pele de peixes em queimados. 
 Aloenxerto – homólogo: entre membros de uma mesma espécie, mas 
geneticamente diferentes. São geralmente rejeitados, a não ser que 
fármacos imunossupressores 
sejam administrados ao 
organismo receptor. A 
gravidade e rapidez da rejeição 
variam, dependendo da 
quantidade de diferenças no 
MHC entre doador e receptor. 
 
 
Base Genética da Rejeição 
 Os genes que mais contribuem para a rejeição são os genes do 
complexo principal de histocompatibilidade, que se deve ao MHC ser: 
- Polimórfico: antígenos do enxerto diferem entre indivíduos de uma 
mesma espécie. Por isso, são reconhecidas comoagentes estranhos 
(antígenos) pelo sistema imune. 
- Codominante: herda e expressa moléculas de ambos os pais 
 As moléculas de MCH tem função de antígenos que causam a rejeição 
do enxerto como consequência da natureza do reconhecimento 
antigênico pelas células T, sendo responsáveis por reações fortes e 
rápidas 
 Qualquer transplante entre indivíduos geneticamente não idênticos, 
haverá antígenos polimórficos diferentes das moléculas do MHC contra 
as quais o receptor pode montar uma resposta imunológica 
 O principal problema imunológico com o transplante é que o órgão ou 
tecido enxertado é visto pelo sistema imune como “estranho” sendo 
reconhecido e atacado – levando à rejeição do órgão 
 O transplante é normalmente realizado entre indivíduos da mesma 
espécie que não são geneticamente idênticos, e as diferenças antigênicas 
são conhecidas por diferenças alogênicas, e o resultado, por uma resposta 
imune aloespecífica 
 
 
 
 O sucesso do transplante depende dos antígenos leucocitários humanos 
do doador e receptor, codificados pelos genes HLA. Essas proteínas são 
aloantígenos, isto é, diferem dentre os membros de mesma espécie. 
 Quando as proteínas HLA das células do doador diferem daquelas das 
células do receptor, ocorre uma resposta imune no receptor. 
 Os genes das proteínas HLA estão agrupados no complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC). Três desses genes (HLA-A, HLA-B e HLA-C) 
codificam proteínas do MHC de classe I e vários loci HLA-D codificam 
proteínas do MHC de classe II, isto é, DP, DQ e DR. 
 
Reconhecimento de Antígenos 
 A célula T alorreativa é responsável pelo reconhecimento das diferenças 
polimórficas das moléculas do MHC. Dessa forma, como doador e receptor 
possuem geralmente MHC distintos, grande número de antígenos novos 
podem ser reconhecidos pela célula T, que respondem a eles. 
 Os linfócitos T do receptor reconhecem como antígenos as células do 
doador. 
 Quanto mais diferentes forem as moléculas HLA (MHC) do doador maior 
será a rejeição do receptor. 
18 
 
 
Rafaela Pamplona 
 Os aloantígenos ativam células T, tanto auxiliares quanto citotóxicas, que 
carreiam receptores de células T específicas para os aloantígenos. As 
células T ativadas proliferam e reagem contra os aloantígenos nas células 
do doador. As células T citotóxicas CD8+ causam a maior parte da morte 
celular nas células do aloenxerto. 
- MHC classe 1/HLA1 – será reconhecido pelo linfócito TCD8 
- MCH classe II/HLA2 – será reconhecido pelo linfócito TCD4 
 Os aloantígenos responsáveis pela rejeição são conhecidos como 
antígenos de histocompatibilidade e podem ser divididos em: 
- Antígenos primários de histocompatibilidade: representados pelo 
MHC (ou HLA), causam respostas mais fortes individualmente. 
- Antígenos secundários de histocompatibilidade: são os demais 
aloantígenos, causam respostas fracas individualmente. Porém 
conseguem respostas fortes se combinados. 
 
Base Imunológica da Rejeição 
 A rejeição resulta de reações inflamatórias que lesam os tecidos 
transplantados. É mediada pelo sistema imunológico adquirido, porque 
mostra especificidade e memória e é dependente dos linfócitos. Os 
linfócitos T que reconhecem um enxerto como estranho e reagem 
contra ele 
 As respostas imunes são as barreiras mais importantes contra a eficácia 
dos transplantes 
 A resposta imune direcionada contra os aloantígenos é denominada 
resposta alorreativa 
 O MHC apresenta o antigeno peptídeo para o reconhecimento pelos 
linfócitos T. Uma simples célula alogênica do enxerto irá expressar milhares 
de moléculas de MHC, cada uma pode ser reconhecida como estranha 
por células T do receptor ⇒ resposta imune intensa 
 Imunidade inata: a interrupção do suprimento sanguíneo para o tecido e 
órgãos durante o período entre a remoção e a transferência pode causar 
algum dano isquêmico, que pode resultar na expressão de padrões 
moleculares associados ao dano no enxerto, estimulando respostas inatas 
mediadas tanto por células inatas do hospedeiro no interior do enxerto 
quanto pelo sistema imune inato do doador. 
 Células natural killer (NK) do hospedeiro podem responder à ausência de 
moléculas de histocompatibilidade singênicas nas células do enxerto doado 
e, portanto, contribuir para a rejeição do enxerto. 
 Respostas inatas podem causar lesão ao enxerto, mas também amplificam 
as respostas adaptativas pela ativação de células apresentadoras de 
antígenos (APCs) 
 
Leis do Transplante 
 Enxertos de indivíduos geneticamente iguais não são rejeitados 
 Enxertos de indivíduos geneticamente diferentes são rejeitados com uma 
velocidade que é dependente da localização das diferenças genéticas 
 Há memoria na resposta ao enxerto, acelerando a rejeição, em caso de 
sensibilização prévia 
 Há especificidade na resposta ao enxerto, uma vez que a aceleração foi 
específica ao enxerto que já havia sido transplantado previamente 
 Um hospedeiro imunocompetente reconhece os antígenos estranhos 
em tecidos transplantados (ou células) e monta uma resposta imune 
que resulta em rejeição 
 A capacidade de aceitar um enxerto é dependente de o receptor 
compartilhar todos os genes de histocompatibilidade do doador 
 
 
 
Reconhecimento dos Aloantígenos 
 Relaciona-se com a tolerância imunológica., é importante que os linfócitos 
que maturam sejam uteis no reconhecimento e nas respostas contra 
antígenos estranhos 
 As células T se desenvolvem no timo e migram para os órgãos linfoides 
periféricos, onde serão ativadas por antígenos estranhos 
 Receptores de células T possem especificidade intrínseca por moléculas 
MHC, próprias ou estranhas 
 : ocorre no timo, em que apenas as células T não-
autorreativas podem amadurecer em células CD4+ ou CD8+, ou seja, 
seus receptores interagem fracamente com o MHC próprio e fortemente 
com as moléculas do MHC alogênicas. 
 : linfócitos T altamente autorreativos devem ser 
eliminados, sofrendo apoptose, a fim de impedir reações autoimunes, 
sendo uma das maneiras pela qual o sistema imune torna-se autotolerante. 
As células B autorreativas sofrem ação semelhante na medula óssea.. 
 
 
19 
 
 
Rafaela Pamplona 
 A seleção negativa também pode ocorrer fora do timo, nos tecidos 
linfoides secundários. A desativação das células T autorreativas (tolerância 
periférica) pode ocorrer por meio: 
- Redução na expressão de TCR e CD8 (nas células citotóxicas), de forma 
que as células são incapazes de interagir com os autoantígenos-alvo 
- Anergia, devido à ausência de sinais coestimuladores cruciais fornecidos 
pelas células-alvo, seguida pela indução da apoptose após a interação 
com antígenos próprios 
- Células T reguladoras (Tregs) 
 
 
 
 O resultado é o repertorio maduro que inclui muitas células T que se 
ligam a moléculas de MHC alogênico com alta afinidade 
 As células T reconhecem antígenos apresentados pelas células 
apresentadoras de antígenos (APCs) 
 
 
 
 
Vias de Apresentação de Antígenos 
 Antes que as células T virgem alorreativas possam se desenvolver em 
células T efetoras que causam rejeição, elas devem ser ativadas por APCs 
que portem moléculas do MHC alogênicas e coestimuladoras 
 As células T no receptor podem reconhecer diferentes aloantígenos do 
doador nos enxertos, dependendo de quais células no enxerto estão 
exibindo esses aloantígenos. 
 A via direta pode ser mais importante para a rejeição aguda mediada por 
CTL, e a via indireta tem um papel maior na rejeição crônica 
 
 
Apresentação Direta 
 Ocorre quando as células T alorreativas se ligam diretamente a uma 
molécula de MHC alogênica intacta com um peptídeo ligado presente em 
uma célula dendrítica ou outra APC do enxerto (doador), no interior dos 
linfonodos. 
 As células TCD4+ ou TCD8+ podem reconhecer diretamente as 
moléculas do MHC de classe II ou de classe I do doador e sediferenciarão 
em células T auxiliares ou CTL. 
 Os CTL reconhecerão diretamente o mesmo complexo MHC-peptídeo 
do doador exibido nas células teciduais do enxerto e destruirão essas 
células 
 É uma consequência da similaridade entre as estruturas de uma molécula 
MHC alogênica intacta e as moléculas do MHC própria. 
 
 
 
 
Apresentação Indireta 
 As moléculas de MHC do doador (alogênicas) são capturadas e 
processadas pelas APCs do receptor, e os peptídeos derivados dessas 
moléculas são apresentados em associação a moléculas de MHC próprias. 
 As APC receptoras podem também processar e apresentar outras 
proteínas do enxerto, diferentes das moléculas alogênicas do MHC. 
20 
 
 
Rafaela Pamplona 
 O MHC do doador é potencialmente um antígeno para o receptor – pode 
ser processado por células apresentadoras de antígenos (APCs) do 
doador e apresentado para linfócitos T alorreativos. 
 As células T auxiliares MHC-específicas do doador podem auxiliar as 
células B a produzir anticorpos específicos para o MHC do doador que 
podem lesar as células do enxerto. 
 Os linfócitos TCD4 podem também ser ativados no enxerto por 
macrófagos do receptor apresentando os mesmos peptídeos derivados 
do MHC do doador, levando à lesão inflamatória do enxerto 
 
 
 
 
 
Cultura Mista de Linfócitos (MLR) 
 Baseado nos mecanismos de alorreatividade para detectar 
histocompatibilidade 
 É um modelo in vitro de reconhecimento de células T de aloantígenos 
 Os linfócitos de dois indivíduos diferentes são misturados em uma cultura 
celular 
 As células T de um indivíduo se tornam ativas pelo reconhecimento das 
moléculas de MHC alogênicas do outros, as respostas de células T são 
analisadas 
 A magnitude da resposta é proporcional à extensão das diferenças de 
MHC entre esses indivíduos, dando previsão superficial dos resultados das 
trocas de enxerto entre esses indivíduos. 
 
 
 
Doença Enxerto versus Hospedeiro (GVH) 
 Principal acometimento após transplante de medula óssea 
 É quando o enxerto não aceita o receptor 
 Quando células T competentes são transferidas do doador para o 
receptor que não consegue rejeitá-las, as células enxertadas sobrevivem 
e têm tempo de reconhecer os antígenos do hospedeiro e reagir 
imunologicamente 
 Consiste no reconhecimento de estruturas antigênicas do receptor como 
não-próprias pelos linfócitos do doador, causando febre, anemia, 
emagrecimento, erupção maculopapular, icterícia, hepatoesplenomegalia 
e diarreia. Dependendo do grau de acometimento do paciente, pode levar 
ao óbito, por proporcionar uma maior frequência de infecções. 
 Citocinas e o fator de necrose tumoral (TNF) são os principais mediadores 
 O principal mecanismo dessa reação é a resposta celular, sendo ativados 
linfócitos T do enxerto, podendo predominar TCD8+ ou TCD4+ 
 Células T citotóxicas e Th1 do receptor são ativadas por HLA classe I e II, 
respectivamente. Os linfócitos ativados do enxerto causam lise nas células 
do hospedeiro: pele, intestino e fígado. 
 Para que a reação de GVH ocorra são necessários três eventos: 
1) Enxerto deve conter células T imunocompetentes 
2) O hospedeiro deve estar imunocomprometido 
3) O receptor deve expressar antígenos (proteínas do MHC) estranhos 
ao doador, isto é, as células T do doador reconhecem as células do 
receptor como estranhas 
 Células linfoides histocompatíveis, quando injetadas em um hospedeiro 
imunocomprometido, são rapidamente aceitas 
 Entretanto, os linfócitos T imunocompetentes entre as células enxertadas 
reconhecem os aloantígenos e, em resposta, elas proliferam e 
progressivamente causam danos aos tecidos e as células do hospedeiro 
 Mesmo quando o doador e receptor possuem proteínas do MHC de 
classe I e classe II idênticas (haplótipos idênticos) pode haver uma reação 
de GVH, devido as diferenças nos antígenos minoritários. 
 A reação GVH pode ser minimizada tratando-se o tecido do doador com 
globulina antitimócito, anticorpos monoclonais ou ciclosporina antes da 
realização do enxerto, para eliminar as células T maduras. 
 
 
 
 
 
21 
 
 
Rafaela Pamplona 
Mecanismos de Rejeição Imunológica 
 Baseadas no tempo de aparecimento e no tipo de resposta imunológica 
 É possível participação de linfócitos T reguladores na tolerância a 
transplantes, pois foi observado aumento de IL-10 na ausência de rejeição. 
Sabe-se que T reguladores sintetizam IL-10 e aumentam a tolerância de 
linfócitos efetores próximos. 
Obs.: nem sempre o aparecimento da rejeição coincide com o tempo 
sugerido. Sendo o tipo de resposta o critério mais importe. 
 
Hiperaguda Aguda Crônica 
Resposta humoral Resposta humoral 
e celular 
Resposta celular 
 
Rejeição Hiperaguda 
 Caracterizada pela formação de trombos no enxerto imediatamente após 
o transplante. 
 Decorrente de anticorpos pré-existentes no receptor, que podem 
predeterminar microtrombos no órgão transplantado, com consequente 
isquemia e necrose. 
 Mediada por Anticorpos naturais (produzidos por LB) direcionados contra 
o MHC estranho e contra as células endoteliais do doador, com 
consequente ativação do complemento. 
 A exposição do endotélio leva a ativação extensiva da cascata de 
coagulação e formação de trombos. 
 
 
 
 Diferenças entre o MHC classe II do doador e receptor fazem com que 
o MCH II de células endoteliais do órgão doado estimulem diretamente 
Tauxiliares (CD4+) do receptor, por meio de TCR (receptor de célula T). 
 O influxo de cálcio para T auxiliares e ativação de várias enzimas 
intracelulares resultam em T auxiliar ativado, que se torna apto para 
cooperar com linfócitos B. Os linfócitos B proliferam e apresentam a 
maturação final para plasmócitos, com síntese de imunoglobulinas. As 
imunoglobulinas secretadas são dirigidas contra as células endoteliais do 
enxerto, resultando no ataque desses anticorpos contra as células 
endoteliais do órgão transplantado. Há formação de microtrombos, 
seguindo-se de isquemia e necrose, com perda progressiva da função do 
órgão. 
 É determinada por resposta humoral, por meio de anticorpos já 
existentes ou neoformados pelo receptor. O resultado é sempre: 
formação de microtrombos, isquemia e necrose do enxerto 
 
Rejeição Aguda 
 Caracterizada pela lesão vascular e parenquimatosa mediada por LT e 
anticorpos de 3 a 5 meses após o transplante. 
 Decorrente de quatro mecanismos imunológicos: 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Resposta humoral, devido a anticorpos pré-existentes, resultando em 
vasculite, isquemia e necrose 
 
 
 
2. Resposta celular dada por linfócitos T 
 O MHC classe I do enxerto, apresentando pequenas diferenças ao 
MHC I do receptor, ativa diretamente TCR de linfócitos T citotóxicos 
(CD8+) e Th1 (CD4+) do receptor. Os linfócitos T citotóxicos 
começam a liberar perforinas de suas vesículas, impedindo a bomba 
Na/Cl, o que leva à lise de células do enxerto. Os T citotóxicos 
determinam, ainda, apoptose de células do transplante, contribuindo 
com a perda progressiva do órgão doado. Pode haver predomínio de 
células CD8+ ou de CD4+, o que direciona o tratamento, por meio 
de anticorpos monoclonais (anti-CD4 ou anti-CD8) ou anti-CD3, no 
caso de prevalecerem os dois tipos de linfócitos 
 
 
 
3. Hipersensibilidade tipo II ou citotoxicidade celular dependente de 
anticorpo (ADCC), que resulta de uma produção exacerbada de 
anticorpos contra células do enxerto 
22 
 
 
Rafaela Pamplona 
 A união do anticorpo a antígeno da superfície de células do enxerto 
leva a ativação de células líticas do receptor: fagócitos, células NK 
linfócitos T. A lise de células-alvo do enxerto acarreta perda funcional 
do órgão 
 
 
4. Síntese de citocinas por células ativadas do receptor contribui muito 
para a rejeição aguda 
 Linfócitos Th1 ativados do receptor sintetizam IL-2, IFNᵧ e IL-12. 
A IL-2 ativa linfócitos,. o IFNᵧ, além de ativarlinfócitos, ativa 
monócitos/macrófagos. IL-12 ativa as células NK, por sua vez 
sintetizam mais IFNᵧ. Monócitos/macrófagos (Mø) produzem IL-1, 
Fator de Necrose Tumoral (TNF) e IL-12, aumentando a rejeição 
aguda. Em consequência, mais Th1, T citotóxicos, NK e Mø do 
receptor serão ativados, acarretando vasculite e lise das células 
endoteliais do enxerto. O IFNᵧ ainda aumenta a expressão de MHC, 
aumentando as diferenças entre MHC do receptor e do enxerto. 
 
 
 
Rejeição Crônica 
 Ocorre meses ou anos após o transplante 
 Principal mecanismo é a resposta celular. Linfócitos T citotóxicos do 
receptor são acionados por MHC I de células nucleadas do enxerto, assim 
como Th1 por MHC II de células endoteliais do transplante. Esses linfócitos, 
por meio de lise ou apoptose, destroem células do enxerto. A destruição 
é seguida de proliferação das células endoteliais do enxerto, fibrose, 
isquemia e perda funcional progressiva do órgão. Pode haver predomínio 
de células CD8+ ou CD4+ 
 Assim, a rejeição crônica é determinada por resposta adaptativa celular, 
por meio de células CD4+ e CD8+ que causam lise e fibrose no enxerto 
 
 A fibrose vascular pode ser a expressão de citocinas estimuladoras de 
fibroblastos ou pela reparação de danos causados na rejeição aguda. 
 Pode resultar em oclusão total do vaso, com proliferação de células 
musculares da íntima – Aterosclerose do enxerto, podendo levar a perda 
de função do órgão transplantado 
 
 
 
Esquema de Ativação da Resposta Imune 
 
 
 Bactéria opsonizada (neutralizada) é incorporada pelos macrófagos, que 
passam a desempenhar o papel de células apresentadoras de antígenos 
(CAA), que ativa os linfócitos T virgens. 
 Com a ativação, os linfócitos T virgens 
se transformam em Th1 (→INFᵧ), Th2 
(→ IL-4) ou Th17, dependendo da 
citocina. 
 Th1 libera IL-2, que estimula a 
diferenciação e a expansão clonal do 
linfócito T ⇒ resposta celular 
 Th2 libera IL-4, que estimula os linfócitos B, que sofre proliferação (cél B 
de memória), diferenciação (anticorpos – cél B efetoras) ou atuar como 
CAA. 
Obs.: Mecanismo de feedback 
↳ Th1 elevado inibe Th2, por meio do INFᵧ 
↳ Th2 elevado inibe o Th1, por meio da IL-10 
23 
 
 
Rafaela Pamplona 
Imunossupressores 
 
 São utilizados para atenuar a resposta imune dos pacientes que 
receberam transplantes ou com doenças autoimunes. 
 Devem ser utilizados por toda a vida e suprimem inespecificamente todo 
o sistema imune, razão pela qual os pacientes ficam expostos a riscos 
significativamente maiores de infecção e câncer 
 Principais Classes de Imunossupressores 
- Glicocorticoides (diabetogênico) → prednisona, prednisolona 
- Inibidores de calcineurina (nefrotóxico) → ciclosporina, tacrolimus 
- Agentes antiproliferativos → sirolimo 
- Anticorpos → anti-CD3, anti-CD25, anti-TNFα 
 
Fármaco Local de ação 
Glicocorticoides 
Elementos de resposta aos glicocorticoides no 
DNA (regulam a transcrição de genes) 
Muromonabe CD3 
Complexo receptor das células T (bloqueia o 
reconhecimento dos antígenos) 
Ciclosporina Calcineurina (inibe a atividade da fosfolipase) 
Tacrolimo Calcineurina (inibe a atividade da fosfolipase) 
Azatioprina DNA (incorpora um nucleotídeo falso) 
Micofenolato mofetila 
Monofosfato de inosina desidrogenase (inibe sua 
atividade) 
Daclizumabe, 
basiliximabe 
Receptor da IL-2 (bloqueia a ação das células T 
mediadas pela IL-2) 
Sirolimo 
Proteinocinase envolvida na progressão do ciclo 
celular (mTOR) (inibe sua atividade) 
 
 
 
 Princípios da Imunossupressão 
1. Preparação cuidadosa dos pacientes e a seleção do melhor doador 
disponível com compatibilidade de grupo sanguíneo AB0 e antígenos 
HLA para a doação do órgão 
2. Utilizar abordagem multissequencial ao tratamento imunossupressor 
farmacológico. Vários fármacos são utilizados simultaneamente, cada um 
voltado para um alvo molecular diferente da resposta ao aloenxerto. 
↳ Efeitos sinérgicos permitem doses relativamente baixas, limitando os 
efeitos tóxicos e ampliando o efeito imunossupressor 
3. O grau de imunossupressão na adaptação inicial do enxerto ou no 
tratamento da rejeição é maior do que o tratamento a longo prazo. Por 
isso, os protocolos incluem indução intensa e manutenção com doses 
mais baixas Ex.: 
~ Indução: muromonabe CD3 (neutraliza linfócitos T e B) 
~ Manutenção: inibidor de calcineurina, glicocorticoide e micofenolato 
~ Rejeição: glicocorticoides (altas doses) e muromonabe CD3 
4. Investigar cada episódio de disfunção do transplante, incluindo-se a 
avaliação das possibilidades de rejeição, toxicidade dos fármacos e 
infecção. 
5. O agente imunossupressor deve ser reduzido ou retirado do esquema, 
se seus efeitos tóxicos suplantarem seus benefícios. 
 
Tratamento de Indução 
É utilizado para postergar o uso dos inibidores da calcineurina nefrotóxicos, 
ou intensificar o tratamento imunossupressor inicial dos pacientes sob risco 
elevado de rejeição 
Imunoterapia de Manutenção 
Inclui o uso de vários fármacos simultâneos, dirigidos para diferentes etapas 
de ativação dos linfócitos T 
Tratamento da Rejeição Estabelecida 
Requer a utilização de fármacos dirigidos contra os linfócitos T ativados. Isso 
inclui glicocorticoides em doses altas (pulsoterapia), anticorpos antilinfocitários 
policlonais, ou muromonabe-CD3. 
 
 
 
24 
 
 
Rafaela Pamplona 
Glicocorticoides ou Corticosteroides 
 Esteroides adrenocorticais 
 Importante por atuar na silenciação de genes pro-inflamatórios 
(transcrição gênica), se liga a elementos de resposta a glicocorticoides, 
causando uma supra ou infra regulação da expressão gênica 
 Diminuem a concentração de TNFα, inibem a IL-1 (linfócitos T) e IL-4 
(anticorpos) 
 Ação linfolitica: induzem a lise linfocitária 
 Diminuem a expressão de MHC e proliferação de linfócitos T, ou seja, 
diminuem a capacidade de ativar TCD4 e TCD8 
 Inibe a Imunidade celular, que é a mais afetada 
 Tem ação imunossupressora e anti-inflamatória 
 
 
 
~ Inibe a Imunidade Celular: reduz a proliferação de linfócitos T e aumenta 
a apoptose das células T 
~ Inibe a Imunidade Humoral: reduz a ativação de células T, proliferação de 
linfócitos B e produção de imunoglobulinas, principalmente IgG 
~ Inibem a migração de células mononucleares e neutrófilos, bem como sua 
adesão ao endotélio capilar inflamado. A capacidade dessas células 
inflamatórias de fagocitar e destruir microrganismos e de liberar radicais 
livres de oxigênio também é reduzida por meio da regulação negativa da 
expressão de seus receptores de superfície 
~ Reduzem a síntese de prostaglandinas inflamatórias por inibição da 
atividade da fosfolipase A2 e da supressão da expressão de cicloxigenase 
~ Suprimem a atividade fibroblástica com redução na síntese de colágeno 
e inibição de metaloproteinases da matriz, o que prejudica a cicatrização 
de feridas 
~ Diminuem a permeabilidade capilar, que tem um efeito protetor no 
volume sanguíneo e aumenta a pressão arterial. Também aumentam a 
sensibilidade das paredes vasculares às ações vasoconstritoras das 
catecolaminas e da angiotensina II. 
 
 
 Fosfolipase A2 quebra os fosfolipídios de membrana, formando ácido 
araquidônico, que é substrato dos mediadores inflamatórios, como 
leucotrienos e prostaglandinas 
 Os glicocorticoides atuam inibindo a ação da fosfolipase A2, não 
permitindo a formação do substrato para os mediadores inflamatórios. 
 São utilizados isoladamente e em combinação com outros agentes 
imunossupressores no tratamento da rejeição dos transplantes e dos 
distúrbios autoimunes e em reações alérgicas 
 Succinatode metilprednisolona: utilizada para reverter a rejeição aguda do 
transplante e as exacerbações agudas de alguns distúrbios autoimunes 
 Limitam reações alérgicas a outros imunossupressores 
 Uso crônico pode gerar efeitos adversos importantes: obesidade, má 
cicatrização,osteoporose, hiperglicemia 
 Interrupção abrupta: quando utilizado por longo período, a produção de 
ACTH hipofisária é suprimida, causando atrofia da adrenal. A retirada 
repentina pode levar a insuficiência adrenal aguda com hipotensão e 
morte. Recomenda-se a redução gradual da dose. 
 
Inibidores Específicos da Sinalização de Linfócitos 
 Ligantes de Imunofilinas 
▪ Inibidores de calcineurina 
- Ciclosporinas 
- Tacrolimus (FK506) 
▪ Não inibidores de calcineurina 
- Sirolimus (Rapamicina) 
 
Ciclosporinas 
 Mecanismo de Ação: inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas com 
imunofilinas 
 
 
25 
 
 
Rafaela Pamplona 
 A CAA expressa o MHC de classe II, que terá a proteína do antígeno. 
 MHC II + antígeno se liga ao receptor de células T (TCR), liberando a 
entrada de Ca2+. 
 Ca2+ se liga a calmodulina, ativando a calcineurina 
 Calcineurina irá se ligar ao fator de nuclear ativador de linfócitos T (nFAT), 
por meio da fosforilação 
 nFAT ativado estimula o núcleo a realizar o processo de transcrição de 
genes produtores de citocinas, principalmente IL-2 
 IL-2, atua como fator de crescimento que estimula a proliferação e 
diferenciação das células T (auxiliares) marcadas pelo antígeno, que 
subsequentemente produzem mais IL-2, IFN e TNF. Essas citocinas 
coletivamente ativam células natural killers, macrófagos e linfócitos 
citotóxicos T 
 
 
 
 A ciclosporina depois de difundir para as células T, se liga a ciclofilina 
(=imunofilina), formando o complexo que se liga a calcineurina, prevenindo 
a desfosforilação do nFAT 
 O complexo calcineurina-ciclosporina impede que o nFAT entre no núcleo 
e promova as reações necessárias a síntese de citocinas, incluindo IL-2 
 O resultado é a diminuição de IL-2, que é o estimulo primário para o 
aumento do número de linfócitos T, reduzindo significativamente a 
resposta imune e a rejeição dos transplantes 
 
 
 
 Inibidor de calcineurina: inibição de Il-2 e outras citocinas 
 Inibe ativação de Linfócitos T 
 Alimentos reduzem absorção 
 Disfunção hepática – ajustar a dose 
 Pouca toxicidade medular 
 Aumento da incidência de linfomas 
~ Oral: capsulas de 25,50 e 100mg (absorção de 20 – 50%) 
↳ Capsula gelatinosa x microemulsão modificada 
~ Parenteral – 50mg/mL 
~ Aplicação EV (endovenosa): calafrios, mialgia, febre e dispneia 
 Mais ativa antes da exposição ao antigeno (para evitar a proliferação de 
linfócitos T) 
 Depuração menor: idosos, hepatopatas 
 Eliminação biliar (90%) e urinária (6%) 
↳ Geralmente administrada com corticoides, para evitar os efeitos 
adversos 
 Nefrotoxicidade é principal efeito adverso, devido a ser um antagonista de 
cálcio e da infusão contínua (48 ou 72 horas ) 
 Outros efeitos aversos: hipertensão, hiperglicemia, hiperuricemia, 
hipercalemia, convulsões, hiperplasia gengival, hirsutismo 
 Efeito diabetogênico: glicocorticoides em negros, hispânicos e obesos 
 Interações medicamentosas devido ser metabolizado no fígado 
- Inibidores enzimáticos bloqueadores de cálcio, fluconazol, eritromicina e 
metilprednisolona 
- Daines, IECA, Anfotericina B, Furosemida 
- Corticoides, Diazóxido 
 Uso terapêutico 
- Monoterapia ou associada a glicocorticoide – transplantes: renal, 
hepático, cardíaco e medula óssea 
- Doenças autoimunes: psoríase, glomerulopatia, artrite reumatoide 
(resistente a metotrexato) 
 
Tacrolimus (FK506) 
 Mecanismo similar a ciclosporina, mas ao invés de se ligar a ciclofilina, ele 
se liga à imunofilina proteína de ligação FK (FKBP), que também inibe a 
calcineurina, necessária para a ativação do nFAT 
 Mais potente na inibição das respostas imunes 
 Doses orais 3 – 4 vezes maiores que EV 
 Biodisponibilidade variável 
 Alimentos reduzem a absorção 
 Maior hiperglicemia (diabetogênico) 
 Não altera ácido úrico e LDL 
 Toxicidade similar a da ciclosporina 
 Neuro e nefrotoxicidade 
 Aumento de risco de tumores secundários e infecções oportunistas 
 Menor dependência da bile 
 O tacrolimo liga-se a uma proteína intracelular a FK506 
 Forma-se um complexo de tacrolimo-FKBP-12, que se liga à calcineurina 
 Inibe a desfosforilação e a translocação nuclear do nFAT, inibindo a 
ativação da IL-2 e outras citocinas 
26 
 
 
Rafaela Pamplona 
 Embora os receptores intracelulares sejam diferentes, a ciclosporina e o 
tacrolimo usam a mesma via para a imunossupressão 
 
 
 
Sirolimus (Rapamicina) e Everolimo 
 Inibidores do sinal de proliferação 
 Inibe a ativação e a proliferação das células T, depois dos receptores para 
IL-2 e outros fatores de crescimento das células T 
 Forma um complexo com a imunofilina FKBP-12, mas não altera a atividade 
da calcineurina. 
 O complexo inibe e liga-se a proteinocinase mTOR, uma enzima 
fundamental para a progressão do ciclo celular (bloqueio G1 → S), 
impedindo a transcrição do RNAm para a IL-2 
 Suprime a síntese proteica e a divisão celular 
 O mTOR é um componente essencial de uma complexa via de sinalização 
intracelular envolvida nos processos celulares como crescimento e 
proliferação da célula, angiogênese e metabolismo 
 Geram tolerância imunológica 
 
 
 Não são nefrotoxicidade – associação com inibidores de calcineurina 
 Efeitos adversos: mielossupressão (trombocitopenia), hepatotoxicidade, 
diarreia, hiperlipidemia e aumento de LDL 
 Everolimo tem a meia-vida mais curta 
 Tratamento preventivo de rejeição no transplante renal (em associação) 
 
Antiproliferativos e Antimetabólicos 
 Mecanismo de ação 
- Interferência no DNA da célula 
- Inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B 
- Inibição da replicação de genes envolvidos na resposta imune 
▪ Azatioprina: inibição da síntese de purinas (mecanismo competitivo) 
▪ Micofenolato de mofetil: inibição da síntese de purinas (mecanismo 
de inibição de enzima) 
▪ Ciclofosfamida: alquilação da DNA 
 
 
 
Micofenolato mofetila 
 Pró-fármaco do ácido micofenólico, que reduz a síntese de purinas por 
inibição reversível não competitiva da monofosfato de inosina (IMP) 
desidrogenase 
 Inibidor da monofosfato de inosina desidrogenase, impedindo novas 
sínteses de guanosina, inibindo a síntese de DNA e, consequentemente, 
reduz a proliferação celular 
 Inibidor seletivo da proliferação e função dos linfócitos 
 Mais efetiva na prevenção da rejeição aguda e nefropatia crônica 
 Maior ação sobre linfócitos 
 Recirculação entero-hepatica 
 Toxicidade: leucopenia, febre, diarreia e maior susceptibilidade a infecções, 
principalmente por citomegalovírus 
 A pró-droga possui metabolismo hemático, gerando ácido micofenólico, 
que inicia o mecanismo de ação 
↳ Inibição da inosina monofosfato desidrogenase, envolvida na biossíntese 
de novo purinas nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas 
através de outra via) ação antiproliferativos não é disseminada por todas 
as células do organismo 
↳ Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral 
e a imunidade mediada por células) 
 Interações medicamentosas: aciclovir (competição por secreção tubular), 
antiácidos, coletiramina e tacrolimus 
 
27 
 
 
Rafaela Pamplona 
Azatioprina 
 É um pró-fármaco, convertido por degradação não enzimática em 6-
mercaptopurina nos eritrócitos e vários tecidos e, em seguida, convertido 
por enzimas, ao derivado ativo 6-tioinosina monofosfato (TIMP), um 
análogo de purina. TIMP é uma base instável incorporada no DNA, 
perturbando a função das purinas endógenas. 
 
↳ A 6-mercaptopurina entra na vida de biossíntese de purinas no lugar 
da adenina e da guanina 
↳ Há a formação de tio-GTP e inibição da forção de GTP 
↳ O tio-GTP é incorporado na fita de DNA 
↳ Como resultado, há inibição da transcrição de genes 
 A incorporação do falso nucleotídeo inibe a proliferação celular e as 
funções linfocitárias são suprimidas 
 Derivado da 6-mercaptopurina