25a-aines

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AINES
Resposta Inflamatória
Liberação de mediadores químicos pró-inflamatórios
Prostaglandinas
Eicosanoides
0. Grupo inclui prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclina e leucotrienos
0. Família de moléculas muito potentes
2. Atuam como mensageiros de curta distância
0. Derivados de ácidos graxos poliinsaturados
0. Atuam sobre sistemas
4. Sistema cardiovascular
4. Plaquetas
4. Inflamação
4. Músculo liso
4. SNC
4. Sistema endócrino
Eicosanoides
Ácido Araquidônico (araquidonato)
0. Origem da dieta ou derivado de ác. linoleico dietário
0. Esterificado a fosfolipídeos nas membranas celulares
0. Liberação por ação de fosfolipase A2
Síntese
0. Ação da cicloxigenase do ácido araquidônico (COX, PG endoperóxido sintase)
8. Síntese de prostaglandinas (PGs), tromboxanas (TXs) e prostaciclina
0. Ação de lipoxigenase (LOX)
9. Síntese de leucotrienos (LTs)
Ácido Araquidônico: Metabolismo
Ácido graxo C20; liberado de fosfolipídeos de membrana por ação de fosfolipase A2
Oxidação por cicloxigenase (COX)
0. PGG2 reduzido a PGH2
0. Convertido em prostaglandinas e prostanoides
Oxidação por lipoxigenase (LOX)
0. Resulta em HPETE (ácido hidroperoxi-eicosatetraenoico)
12. Metabolizado em cisteinil-leucotrienos
0. Substâncias altamente inflamatórias
13. Induzem broncoconstrição
Metabolismo
Metabolismo Ác. Araquidônico: COX
Metabolismo Ác. Araquidônico: LOX
CICLOXIGENASE (COX)
Isoformas
0. COX-1 (constitutiva)
14. Continuamente expressa
14. Produz PG envolvidas na homeostase
2. Intestino, útero, rins e plaquetas
14. Inibição de COX-1 plaquetário diminui risco de infarto do miocárdio e AVC
0. COX-2 (induzida)
15. Induzível
15. Expressa durante episódios inflamatórios e em algumas doenças neoplásicas
15. Alvo de AINEs seletivos
3. Maioria de AINEs = não-seletivo
3. Inibição resulta nos efeitos adversos de AINEs
0. COX-3
16. Alvo seletivo de fármacos analgésicos/antipiréticos
Efeitos adversos de inibição de COX
0. Desconforto GI, ulceração, sangramento (inibição de COX-1 gástrico)
0. Insuficiência renal (inibição de COX-1 e COX-2 renais)
Fármacos e Potência (IC50, μM) para Isoformas de COX
Paracetamol
0. COX-1: > 1000
0. COX-2: > 1000
0. COX-3: 460
Fenacetina
0. COX-1: > 1000
0. COX-2: > 1000
0. COX-3: 102
Aspirina
0. COX-1: 10
0. COX-2: > 1000
0. COX-3: 3,1
Diclofenaaco
0. COX-1: 0,035
0. COX-2: 0,041
0. COX-3: 0,008
Ibuprofeno
0. COX-1: 2,4
0. COX-2: 5,7
0. COX-3: 0,24
Indometacina
0. COX-1: 0,010
0. COX-2: 0,66
0. COX-3: 0,016
AINES
Inibidores competitivos e reversíveis de cicloxigenases 1 e 2 (COX-1 e COX-2)
0. Enzimas limitantes na biossíntese das prostaglandinas inflamatórias PGE e PGF, e dos prostanoides vasoativos tromboxana A2 (TxA2) e prostaciclina (PGI2)
0. Inibição resulta na atenuação da resposta inflamatória
38. Pode levar a sangramento GI e insuficiência renal
Efeito adverso GI: mecanismo dual
0. Dano direto à mucosa: AINEs são ácidos fracos com pKa~3, pouco solúveis no fluido gástrico
0. Redução da concentração de PG citoprotetoras no trato GI: inibição de COX-1
AINES (ácidos orgânicos)
Insulto secundário
0. Inibição de PG citoprotetoras no TGI
Insulto primário
0. Dano ácido direto à mucosa
Insulto dual
0. Dano gástrico
AINES NÃO-SELETIVOS
INTERAÇÃO COM ALVO
5 resíduos críticos para interação AA/COX-1
0. Arg120: ancoramento por interação iônica com AINEs aniônico
0. Tyr348, Val349, Tyr385, Trp387: interações hidrofóbicas e de van der Waals com anéis aromáticos de AINEs
0. Presença de sítio de ligação alostérico adjacente ao sítio ativo
46. Sítio alostérico maior e mais flexível na COX-2
1. COX-2: resíduos de Val em 434 e 523; conformação menos restritiva de Tyr355
1. COX-1: resíduos Ile (mais volumoso) restringem acesso ao sítio alostérico; conformação mais restritiva de Tyr355
0. Inibidores seletivos para COX-2 ligam-se predominantemente ao sítio alostérico de COX-2
Sítio ativo: COX-1
Sítio ativo: COX-2
Ácido Araquidônico E COX-1
Carbonos 1-7
0. Carboxilato: interações polares com Arg120 e Tyr355; ligação de H com Tyr355
0. Interação com Val349 posiciona AA
Carbonos 7-15
0. Diretamente envolvidos na reação da cicloxigenase
0. C11-C12 próximas a Trp387; volume estérico e hidrofobicidade importantes
0. Ser530: região com restrições estéricas
Carbonos 15-20
0. Cauda terminal ômega preenche cavidade hidrofóbica
53. MALKOWSKI, M.G.
53. ROUZER, C.A.; MARNETT, L.
Ácido Araquidônico (AA) & COX-2
Sítio ativo de COX-2 25% maior que COX-1
0. Maior flexibilidade de AA ligado ao sítio em comparação com COX-1
0. Ausência de interação entre carboxilato e Arg120
0. Única interação hidrofílica: ligação de H entre carboxilato e Tyr355
0. Maior número de contatos hidrofóbicos entre AA e COX-2 (53 contra 45 em COX-1)
57. Ieda Sonehara
PROPRIEDADES
Aniônicos em pH 7,4: ligação à Arg120
Valores de pKa entre 3,5 e 4,5
Fisicamente irritantes da mucosa gástrica em forma de ácido livre
Presença de dois anéis aromáticos conjugados e não-coplanares
0. Mimetizam duplas ligações do ác. araquidônico
Metabolização
0. Fase I: CYP2C9
0. Excretados como conjugados do ác. glicurônico no ácido carboxílico presente no fármaco-mãe, ou em ácido carboxílico/fenol gerados na Fase I
60. Ieda Sonehara
DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO
Aspirina
Diflunisal
AAS
0. Ieda Sonehara