Fibrose Cística

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Canalopatias Associadas aos Canais de Cloro 
Fibrose Cística
Evanildo Junior, Jefferson Medeiros, Maria Zilda e Ticiane Costa
INTRODUÇÃO
Relembrando a Biologia Celular;
Canalopatia;
Canais para Cloreto;
Fibrose Cística
Relembrando a Biologia Celular
Algumas propriedades da Membrana Plasmática:
Bicamada lipídica com interior hidrofóbico que dificulta a passagem de solutos hidrofílicos;
Necessidade de túneis responsáveis pelo transporte de substâncias entre a célula e o meio extracelular. 
Transporte passivo pela membrana:
Canais: seletivos (muitas vezes, bastante restritos a certos íons inorgânicos), apresentam mecanismos de gatting;
Seletividade limitada quanto ao caráter hidrofílico do canal. 
Canalopatias
Toda doença produzida por uma anomalia no funcionamento dos canais iônicos.
Origens:
Genética – afetando subunidades dos canais ou proteínas reguladoras desses canais;
Adquirida – Drogas, anticorpos, outros.
Canais para Cloreto
Quantitativamente, o Cl- é o mais importante ânion do meio extracelular;
Interfere na DDP elétrica da MP;
Na regulação do pH e do volume intracelular;
Pelos canais de cloreto também atravessam outros íons (Br- ;HCO3- ;NO3- e I-);
A mutação de um canal de Cl-, como o CFTR, leva a disfunção da fisiologia de órgãos secretores. 
Fibrose Cística
É uma doença genética:
HEREDITÁRIA – transmitida de pai para filho;
AUTOSSÔMICA – ocorre em um cromossomo que não determina o sexo do bebê;
RECESSIVA – é necessário obter uma cópia do gene defeituoso do pai e da mãe.
Alteração no cromossomo 7, que é responsável pela codificação da proteína CFTR – Regulador Transmenbrana da Fibrose Cística.
Fibrose Cística – Características
A mutação de um canal de Cl-(CFTR) leva à disfunção da fisiologia de órgãos secretores;
Os canais de cloreto deixam de se abrir, mesmo sendo estimulado pelo cAMP;
Secreções espessas, persistentes e desidratadas nas vias aéreas;
Atinge os Sistemas Respiratório, Reprodutor e Digestório, além das glândulas sudoríparas.
Fibrose Cística – Histórico da Doença
Acomete, em maior proporção, a população branca;
Proporção no mundo:
Caucasiano – 1 doente em cada 700 a 6.500 recém-nascidos;
Negros – 1 doente em cada 17.000 recém-nascidos;
Asiáticos – 1 doente em cada 25.000 recém-nascidos;
Brasil e EUA – 1 doente em cada 2.500 recém-nascidos;
Perspectiva de vida:
1960 – sobrevida média de 10 anos;
Atualmente – sobrevida média de 30 anos;
Alguns casos – sobrevida média de 40 a 50 anos.
O acometimento pulmonar é responsável por cerca de 95% das mortes precoces.
FISIOPATOLOGIA
Fisiopatologia da Fibrose Cística
Epitélios secretores de líquido:
Túbulo renal;
Glândulas salivares;
Trato gastrintestinal (TGI);
Epitélio das vias aéreas;
Separando o compartimento luminal do compartimento interno (perfundido por sangue);
Lumen: onde ocorre/para onde ocorre o processo de secreção;
Envolve o transporte de sódio e de cloreto.
Fisiopatologia da Fibrose Cística
Nas células do epitélio ciliado:
Canais epiteliais de sódio;
Bombas de Na+/K+ trifosfatase;
Co-transportadores de Na+/ K+ /2Cl-
Canais de cloreto na porção apical;
“Regulador de condutância transmembrana da fibrose cística” (CFTR);
Reabsorção passiva de íons cloreto e sódio;
Importante nas vias aéreas e no trato gastrointestinal;
Fisiopatologia da Fibrose Cística
 Perda da condutância dos canais CFTR (sintomas):
Aumento de cloreto no suor;
Íleo meconial;
Funcionamento da CFTR
Os canais de Na+ geralmente estão abertos, mas seu fluxo extensivo requer um fluxo de íons de carga oposta;
Se canal CFTR está aberto, o Cl- torna-se o contra-íon e o NaCl flui através da membrana;
A água então flui entre as células para manter a pressão osmótica;
Resultado: fluxo de solução isotônica de NaCl do sangue para o lúmen (ou vice-versa).
Fisiopatologia da Fibrose Cística
Quando o CFRT perde a função:
Lúmen altamente eletronegativo;
Cessamento do transporte virtual;
Lúmen com alto teor de sal.
Fisiopatologia da Fibrose Cística
Regulação do volume do líquido periciliar das vias aéreas:
Realizada pelo transporte epitelial de sódio e cloreto;
Com excesso de líquido:
Ação dos canais de sódio e cloreto;
Influxo de sódio, cloreto e água;
Com redução do líquido:
Inativação do canais de sódio;
Secreção de cloreto.
Fisiopatologia da Fibrose Cística
Na fibrose cística...
Bloqueio da secreção de cloreto;
Acúmulo de cloreto e entrada de água e sódio no interior da célula;
Desidratação da superfície celular;
Muco espesso.
Fisiopatologia da Fibrose Cística
A proteína CFTR tem dupla função:
Conduzir os íons cloreto;
Regular os canais de sódio dos epitélios;
Ausência do CFTR:
Aumento da absorção de sódio;
Falência da secreção de cloreto.
Obs.: O Mensageiro para a ativação do CFRT é o AMPc.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Considerações Gerais
As manifestações clínicas da fibrose cística derivam da disfunção da proteína CFTR, cuja principal função é agir como canal de cloro e na regulação do balanço entre íons e água através do epitélio em que se encontra.
Fatores de Influência
Diversos fatores influenciam nas manifestações clínicas:
Tipo de mutação que originou a disfunção da proteína CFTR;
Ambiente;
Metabolismo;
Idade.
FC Clássica versus FC Atípica
A Forma clássica da fibrose cística, na qual a função da CFTR está praticamente ausente, é caracterizada por um conjunto geral de sintomas relacionados aos seguintes quadros:
insuficiência pancreática exócrina;
doença sino-pulmonar crônica e progressiva;
suor com elevada concentração de cloretos.
 A comumente chamada “fibrose cística atípica” apresenta manifestações sutis, muitas vezes únicas (pacientes monossintomáticos).
Sítios da proteína CFTR
A proteína (CFTR) é encontrada nas células epiteliais de diversos tecidos:
Trato reprodutivo; 
ductos sudoríparos;
fígado (ductos biliares);
pâncreas exócrino;
intestino;
trato respiratório.
Trato Reprodutivo
Desenvolvimento prejudicado dos tecidos dos canais deferentes;
Praticamente todos os homens com FC apresentam agenesia bilateral dos canais deferentes, de forma que a esterilidade está comumente presente mesmo nos casos atípicos da doença.
Em mulheres observa-se o espessamento do muco cervical, geralmente acompanhado de alterações bioquímicas.
Ductos das Glândulas Sudoríparas
”Infeliz da criança que, quando beijada na fronte, apresente sabor salgado. Ela está fadada a morrer precocemente”. (Antigo dizer folclórico norte-europeu).
Má reabsorção dos cloretos:
”Suor salgado”, com alta concentração de sódio e cloretos, e depósitos de cristais de sal na pele;
Sudorese excessiva: desidratação grave, podendo levar o paciente ao coma.
Fígado (recém-nascido e lactente)
Ductos biliares obstruídos:
Estase intra-hepática;
Hepatomegalia;
Icterícia prolongada.
Fígado (adulto)
Ductos biliares obstruídos:
Congestão do fígado: icterícia nos olhos, boca pastosa, problemas cutâneos;
Esteatose hepática;
Cirrose hepática;
Maior probabilidade de ocorrerem cálculos biliares.
Pâncreas
Maior acidez da secreção pancreática e obstrução dos ductos exócrinos pancreáticos:
Síndrome disabsortiva: fezes volumosas, oleosas e de forte odor;
Comprometimento nutricional;
Perda protéica e deficiência de vitaminas lipossolúveis: hipovitaminose A, D , E ou K;
Diabetes relacionado à FC;
Pancreatite aguda recorrente e pancreatite crônica.
Intestino (recém-nascido e lactente)
Espessamento do material fecal:
Íleo meconial;
Distensão abdominal;
Vômitos biliosos.
Intestino (adulto)
Espessamento
do material fecal:
Obstrução fecal, completa ou incompleta, na região íleo-cecal;
Constipação;
Prolapso retal.
Sistema Respiratório
Hidratação da superfície celular comprometida – muco espesso.
Pulmões praticamente normais ao nascimento;
Ciclo de obstrução, infecção e inflamação após o nascimento: danos progressivos;
Intensas respostas inflamatórias;
Quadros virais com pior evolução clínica;
Sistema Respiratório
Obstrução nasal;
Peso na face;
Cefaleia;
Síndrome de bronquiolite: sibilância e dispneia;
Broncoespasmos;
Pólipos nasais;
Tosse;
Com o tempo o escarro torna-se purulento, amarelado ou esverdeado;
Hemoptise;
Redução do apetite;
Perda de peso;
Lesões pulmonares permanentes;
Comprometimento da troca de gases;
Cor pulmonale
Hipoxemia gradual;
Óbito pela doença pulmonar crônica.
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
Diagnóstico
Manifestações Clínicas; 
Histórico Familiar;
Exames de triagem:
Dosagem da tripsina imunorreativa (IRT);
Teste do suor: estimulação da produção de suor pela pilocarpina;
Valores acima de 60 mEq/l confirmam o diagnóstico;
Entre 60 mEq/l e 40 mEq/l é duvidoso;
Valores abaixo de 40 mEq/l são normais.
Diagnóstico – Outros Exames
Teste do pezinho; 
Teste da secretina pancreosimina: quantifica a função pancreática exócrina;
Dosagem da gordura fecal: avalia a má digestão e má absorção de gorduras; 
Detecção de enzimas nas fezes; 
Determinação de nitrogênio fecal; 
Detecção sérica de proteína associada à pancreatite; 
Dosagem sérica de triacilgliceróis. 
Tratamento
Objetivo: adiar as manifestações clínicas recorrentes, como as infecções pulmonares, deficiências nutricionais e infertilidade;
Fase experimental das técnicas de terapia genética;
Custo médio é elevado, mas acesso garantido pelo SUS;
Variedade de medicamentos e procedimentos, com inclusão de uma equipe multidisciplinar de profissionais;
Acompanhamento familiar.
Biogenética dos Medicamentos
Influência de diversos fatores sobre a proteína CFTR desde a sua migração Retículo Endoplasmático –> Golgi –> Membrana Plasmática –, sua expressão gênica e a sua ativação por fosforilação;
Assim, existem diversos possíveis alvos moleculares para o controle da ausência de efluxo epitelial de Cl- e diminuição do influxo de Na+:
Reguladores da migração citoplasmática;
Ativadores da expressão gênica;
Moduladores da fosforilação;
Inibidores de “stop codons”.
Reguladores da Migração Citoplasmática
Potencial uso como chaperones moleculares, aumentando a disponibilidade citoplasmática de CFTR. Devido a isso, o total de canais CFTR na membrana apical aumenta, aumentando efluxo de Cl-. 
Poliálcoois: glicerol, sorbitol e mio-inositol; 
Aminas: betaína e N–óxido de trimetilamina (TMAO);
Solventes: dimetil sulfóxido – DMSO e D2O;
“Deoxyspergualin” (DSG). 
Ativadores da Expressão Gênica
Atuam causando uma “upregulation” do gene FC, aumentando os níveis de transcrição e levando a uma maior síntese da proteína CFTR. Essa maior quantidade levaria a um maior número de canais CFTR na membrana apical e aumentaria o efluxo de Cl-; 
Sódio 4 - fenilbutirato (4 – PBA). 
Moduladores da Fosforilação
Atuam internamente em diversos pontos para afetar a fosforilação e a ativação do CFTR;
Inibidores de fosfodiesterases (PDE): Substâncias que inibem essa enzima favorecem a fosforilação de CFTR, pois bloqueiam a degradação de AMPc, o qual ativa a PKA que fosforila esta proteína. Drogas: IBMX e CPX;
Inibidores de fosfatase: Destaque para a isoflavona genisteína, um inibidor de tirosina cinase que é capaz de aumentar o efluxo de Cl- via CFTR em combinação com a foscolina;
Nucleotídios trifosfatados como ativadores de outros canais de cloreto: Uma estratégia para aumentar o efluxo de cloreto seria estimular a abertura de outros canais de Cl-. Um canal que aparentemente responderia bem a essa técnica é o canal de retificação por saída de cloreto (ORCC). 
Inibidores de “Stop Codons”
O uso de aminoglicosídios encobre os códons de parada na leitura pelo ribossomo, evitando o truncamento da proteína, a qual mesmo geneticamente anormal pode migrar pelo citoplasma e chegar à membrana plasmática, como no caso de CFTR.