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APG 3º PERÍODO 
ACADÊMICA: AMANDA MARTINS COSTA 
 
3. Progressão: 
 Definição: Fase em que há acúmulo de 
mutações adicionais (alterações genéticas) 
que levam a uma proliferação celular ainda 
mais desregulada, com características 
como: 
 Crescimento autônomo 
 Evasão de apoptose 
 Invasão tecidual 
 Angiogênese 
 Metástase 
 A célula passa a ser maligna e 
autossuficiente em sinais de crescimento. 
Alterações Moleculares da Carcinogênese: 
1. Ativação de Oncogenes 
 Oncogenes são formas mutadas ou 
superexpressas de proto-oncogenes que 
promovem crescimento celular. 
 Exemplo: 
 KRAS: ativa vias de sinalização 
mitogênicas (MAPK/ERK). 
 MYC: regula transcrição de genes 
relacionados à proliferação e 
metabolismo. 
2. Inativação de Genes Supressores Tumorais 
 Esses genes normalmente inibem a 
proliferação celular ou promovem apoptose. 
 Exemplo: 
 TP53: "guardião do genoma", induz 
parada do ciclo celular ou apoptose 
em resposta a dano no DNA. 
 RB (retinoblastoma): controla o ponto 
de restrição G1/S do ciclo celular. 
3. Alterações em Genes Relacionados a Outros 
Mecanismos 
 Apoptose: Mutação ou regulação negativa 
de genes como BAX, ou superexpressão de 
BCL-2, que inibe a morte celular. 
 Angiogênese: Tumores estimulam VEGF 
(fator de crescimento endotelial vascular) 
para garantir suprimento sanguíneo. 
 Imortalidade celular: Reativação da 
telomerase (hTERT) permite divisões 
ilimitadas. 
 Resumo com exemplos: 
 
 Iniciação  Mutação inicial irreversível no DNA  
Radiação UV → mutação TP53 em câncer de pele; 
 
 Promoção  Estímulo proliferativo sem mutação  
Estrogênio estimulando mama com mutações; 
 
 Progressão  Acúmulo de mutações, malignidade 
 Invasão da membrana basal em carcinoma. 
S11P1: CANCÊR DE PULMÃO 
Objetivos: 
 Estudar a carcinogênese; 
 Compreender a epidemiologia, etiologia, tipo 
histológico, do câncer de pulmão; 
 Entender os fatores de risco, fisiopatologia e as 
manifestações clínicas, do câncer de pulmão; 
 Elucidar as classificações, diagnóstico, complicações, 
rastreamento e prevenção do câncer de pulmão. 
1. Carcinogênese 
A carcinogênese é o processo multietápico e 
multifatorial pelo qual células normais se 
transformam em células malignas. Essa 
transformação resulta de uma acumulação de 
mutações genéticas e alterações epigenéticas que 
conferem vantagens seletivas às células tumorais, 
promovendo seu crescimento descontrolado, 
resistência à morte celular e capacidade de invadir 
tecidos. 
Fases principais da carcinogênese: 
1. Iniciação: 
 Definição: Exposição a um agente 
carcinógeno (químico, físico ou biológico) 
que induz mutações permanentes no DNA 
de uma célula. 
 Exemplos de agentes iniciadores: 
 Químicos: Hidrocarbonetos 
policíclicos do tabaco. 
 Físicos: Radiação ionizante e UV. 
 Biológicos: Vírus oncogênicos como 
HPV (papilomavírus humano), EBV 
(vírus Epstein-Barr). 
 Essas mutações, por si só, não são 
suficientes para formar câncer, mas tornam 
a célula mais suscetível a transformações 
subsequentes. 
2. Promoção: 
 Definição: Estímulo da proliferação das 
células iniciadas por agentes promotores 
(não mutagênicos), como hormônios ou 
mediadores inflamatórios (inflamação 
crônica). 
 Importante: A promoção é reversível, 
depende da persistência do estímulo, e não 
envolve mutações genéticas adicionais. 
 Exemplo clássico: Estrogênio promovendo 
crescimento de células com mutações em 
tecidos mamários. 
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2. Exposição Ocupacional 
Trabalhadores de determinadas indústrias estão 
em risco devido à exposição prolongada a agentes 
carcinógenos: 
 Asbesto (amianto): 
 Amplamente associado ao mesotelioma 
pleural, mas também ao carcinoma 
broncogênico. 
 Risco aumenta exponencialmente quando 
associado ao tabagismo. 
 Radônio: 
 Gás radioativo natural encontrado em 
minas subterrâneas. 
 Segunda maior causa de câncer de 
pulmão nos EUA. 
 Arsênio, berílio, cromo, níquel: 
 Exposições industriais ligadas ao 
aumento do risco de neoplasias 
pulmonares. 
3. Poluição Atmosférica 
 A poluição por partículas finas (PM2.5) tem 
sido associada ao aumento do risco de 
câncer de pulmão, principalmente em áreas 
urbanas densamente povoadas. 
 Compostos como óxidos de nitrogênio, 
derivados de combustão de veículos e 
indústrias, têm potencial carcinogênico. 
 4. Predisposição Genética 
 Embora menos comum, algumas pessoas 
possuem polimorfismos genéticos que 
aumentam a suscetibilidade ao câncer 
pulmonar, mesmo sem exposição intensa a 
fatores ambientais. 
 Exemplo: variantes dos genes envolvidos na 
reparação do DNA ou no metabolismo de 
carcinógenos. 
 5. Radiação 
 Radioterapia torácica prévia (como no 
tratamento de linfoma ou câncer de mama). 
 Exposição ambiental a radiações ionizantes, 
incluindo acidentes nucleares. 
6. Outros fatores de risco 
 Infecções pulmonares de repetição (como 
tuberculose crônica). 
 Doenças pulmonares crônicas: 
 Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica 
(DPOC) 
 Enfisema pulmonar 
 Bronquite crônica 
 Desequilíbrios nutricionais, como deficiência 
ou excesso de vitamina A. 
2. Epidemiologia 
O câncer de pulmão é um dos tumores malignos 
mais comuns e letais no mundo todo. Segundo o 
Instituto Nacional de Câncer (INCA, 2024) e a 
Organização Mundial da Saúde (OMS): 
 É o segundo tipo de câncer mais comum em 
incidência global, atrás apenas do câncer de 
mama. 
 É o câncer mais letal no mundo, com cerca 
de 1,8 milhão de mortes por ano. 
 A taxa de sobrevivência em 5 anos 
permanece baixa (cerca de 18%), 
principalmente porque a maioria dos casos é 
diagnosticada em estádios avançados. 
🇧🇷 Dados no Brasil (INCA, 2024): 
 Estimativa para 2024: mais de 32 mil novos 
casos por ano. 
 Homens: é a primeira causa de morte por 
câncer. 
 Mulheres: é a segunda causa de morte por 
câncer, perdendo apenas para o câncer de 
mama. 
 Alta mortalidade associada ao diagnóstico 
tardio e à baixa eficácia terapêutica em 
estágios avançados. 
3. Etiologia – Fatores de Risco para Câncer de 
Pulmão 
1. Tabagismo – Principal fator 
 Responsável por cerca de 85% dos casos de 
câncer de pulmão. 
 Contém mais de 60 substâncias 
carcinogênicas (ex.: benzeno, nitrosaminas, 
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos). 
 Fatores associados: 
 Duração e intensidade do hábito 
(número de maços/ano). 
 Fumo passivo também é um fator de 
risco documentado. 
Importante: Mesmo após cessar o tabagismo, o 
risco permanece elevado por décadas, embora vá 
diminuindo progressivamente. 
 
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2. Carcinoma de Pequenas Células (CPC) 
(Small Cell Lung Carcinoma – SCLC) 
 Representa cerca de 15% dos casos 
 Origina-se das células neuroendócrinas dos 
brônquios. 
 Altamente agressivo, com crescimento 
rápido e tendência precoce à metástase. 
 Com frequência produz síndromes 
paraneoplásicas (ex.: SIADH, síndrome de 
Cushing ectópica). 
 Histologia: células pequenas, com escasso 
citoplasma, cromatina granular, mitoses 
frequentes. 
Relação com fatores de risco: 
 Quase exclusivamente associado ao 
tabagismo (>95% dos casos). 
 Raramente ocorre em não fumantes. 
Considerações Finais 
A histologia influencia diretamente no tratamento: 
 CPCNP: cirurgia, terapias-alvo (EGFR, 
ALK), imunoterapia. 
 CPC: geralmente não operável, tratado com 
quimio e radioterapia sistêmicas. 
A detecção precoce, especialmente nos fumantes 
ou ex-fumantes, é crucial. Atualmente, recomenda-
se rastreamento com TC de baixa dose para 
indivíduos de alto risco (ex.: ≥55 anos, ≥30 
maços/ano de tabagismo). 
4. Tipos Histológicos de Câncer de Pulmão 
O câncer de pulmão é dividido em dois grandes 
grupos principais, de acordo com critérios 
histopatológicos e terapêuticos: 
1. Carcinoma de Não Pequenas Células (CPCNP) 
(Non-Small Cell Lung Carcinoma – NSCLC) 
 Representa cerca de 85% dos casos 
Subtipos principais:a) Adenocarcinoma (~40–50% dos CPCNP) 
 Mais comum em não fumantes e em 
mulheres. 
 Origina-se das células epiteliais glandulares 
das vias aéreas periféricas. 
 Fortemente associado a mutações em 
EGFR, ALK, KRAS, entre outras. 
 Tende a crescer lentamente, mas pode 
metastatizar precocemente. 
Relação com fatores de risco: 
 Poluição, predisposição genética, mutações 
espontâneas. 
 Menor relação com tabaco comparado ao 
carcinoma escamoso. 
b) Carcinoma Epidermoide (ou Espinocelular, 
escamoso) (~25–30%) 
 Altamente associado ao tabagismo. 
 Surge frequentemente nos brônquios 
centrais. 
 Histologicamente, apresenta ceratinização e 
pontes intercelulares. 
 Pode formar cavitações e crescer 
localmente. 
Relação com fatores de risco: 
 Tabagismo é o fator predominante. 
 Também associado à exposição ocupacional 
(asbesto, cromo). 
c) Carcinoma de grandes células (~10–15%) 
 Diagnóstico de exclusão: não se enquadra 
nas outras categorias. 
 Tumor indiferenciado, agressivo, com 
crescimento rápido. 
 Pode ocorrer em qualquer região do pulmão. 
 
 
 
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4. Mecanismos de Invasão e Metástase 
 O câncer de pulmão pode invadir localmente 
estruturas como brônquios, vasos e pleura. 
 Metástases ocorrem por: 
 Via linfática → linfonodos hilares e 
mediastinais 
 Via hematogênica → cérebro, fígado, 
ossos, adrenais 
5. Relação com o Tabagismo 
 A fumaça do cigarro contém mais de 60 
agentes carcinógenos (como nitrosaminas, 
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos). 
 O fumo causa mutações diretamente nos 
genes supressores tumorais (ex.: TP53). 
 Cessação do tabagismo reduz risco, mas 
alterações genéticas podem permanecer. 
6. Fisiopatologia Clínica 
O crescimento tumoral obstrui vias aéreas, 
causando: 
 Tosse persistente 
 Hemoptise 
 Dispneia 
 Dor torácica 
Pode haver síndromes paraneoplásicas (ex.: 
hipercalcemia, SIADH, síndrome de Cushing 
ectópico). 
7. Sinais e sintomas do câncer de pulmão 
 Tosse persistente ou agravada (mais comum 
em fumantes): Devido à irritação brônquica 
provocada pelo tumor; 
 Hemoptise (presença de sangue no escarro): 
Pode ocorrer por invasão tumoral dos vasos 
sanguíneos nas vias respiratórias.; 
 Dor torácica: que pode ser constante ou se 
intensificar com a respiração profunda, tosse 
ou risos: Resulta do comprometimento da 
pleura ou da parede torácica; 
 Rouquidão: Indicativa de comprometimento 
do nervo laríngeo recorrente esquerdo; 
 Dispneia (falta de ar, frequentemente 
progressiva): Pode surgir por obstrução 
brônquica, derrame pleural ou acometimento 
pulmonar extenso; 
 Infecções pulmonares recorrentes (como 
pneumonias ou bronquites): 
Devido à obstrução brônquica por massa 
tumoral, dificultando a drenagem adequada 
das vias aéreas. 
 Perda de peso involuntária e inapetência: 
São sinais inespecíficos, comuns em 
neoplasias avançadas, associados a efeitos 
metabólicos sistêmicos do câncer; 
 
5. Fisiopatologia do Câncer de Pulmão 
1. Alterações Genéticas Iniciais: 
O câncer de pulmão tem início com mutações 
genéticas adquiridas, geralmente causadas por 
exposição prolongada a agentes carcinogênicos 
(ex.: fumo, radônio, poluentes ambientais, sílica, 
asbesto). 
 As mutações ocorrem em genes reguladores do 
ciclo celular: 
 Proto-oncogenes → se tornam 
oncogenes, promovendo proliferação 
anormal. 
 Genes supressores tumorais (como TP53, 
RB) → perdem função, permitindo o 
crescimento descontrolado. 
 Genes de reparo do DNA → sua 
inativação contribui para instabilidade 
genômica. 
2. Estágios da Carcinogênese Pulmonar 
A carcinogênese é um processo multifásico e 
sequencial: 
a) Iniciação 
 Exposição a agentes carcinógenos (ex.: 
benzo[a]pireno do cigarro) leva a mutações 
irreversíveis no DNA. 
 Essas células ainda não se proliferam 
descontroladamente, mas estão "marcadas". 
b) Promoção 
 Exposição contínua a carcinógenos age 
como estímulo para proliferação clonal das 
células iniciadas. 
 A exposição sustentada e cumulativa é 
crucial nesta fase. 
c) Progressão 
 As células sofrem novas mutações e 
adquirem agressividade, invasão tecidual e 
capacidade de metástase. 
 Há aumento da angiogênese tumoral, 
evasão da resposta imune, ativação de 
telomerase, e perda de adesão celular. 
3. Microambiente Tumoral no Pulmão 
 Células tumorais liberam citocinas 
inflamatórias (ex.: IL-6, TNF-α), criando um 
ambiente pró-tumoral. 
 Ocorre angiogênese induzida pelo VEGF, 
promovendo nutrição e crescimento tumoral. 
 O tumor escapa da imunidade por meio da 
expressão de PD-L1, que inibe linfócitos T 
citotóxicos. 
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10. Complicações 
 Metástases: Cérebro, ossos, fígado, 
glândulas adrenais. 
 Obstrução brônquica: Leva a atelectasia e 
infecções pulmonares. 
 Derrame pleural maligno. 
 Síndromes paraneoplásicas. 
11. Rastreamento 
O rastreamento com tomografia computadorizada 
de baixa dose (TCBD) é recomendado para: 
 Indivíduos entre 55 e 80 anos. 
 História de tabagismo de 30 maços/ano ou 
mais. 
 Fumantes atuais ou que cessaram o 
tabagismo nos últimos 15 anos. 
Esse rastreamento pode reduzir a mortalidade por 
câncer de pulmão em populações de alto risco. 
12. Prevenção 
 Primária: Cessação do tabagismo, controle 
da exposição a carcinógenos ambientais e 
ocupacionais. 
 Secundária: Rastreamento com TCBD em 
populações de risco. 
 Terciária: Tratamento adequado para 
prevenir complicações e recorrências. 
 
 Fadiga e fraqueza generalizada: 
Relacionada ao estado inflamatório crônico e 
à perda de massa muscular. 
Sintomas menos comuns (indicativos de doença 
avançada): 
 Edema facial ou cervical, devido à síndrome 
da veia cava superior; 
 Dor óssea, indicando possível metástase; 
 Alterações neurológicas, como cefaleia, 
tontura ou convulsões, sugerindo 
metástases cerebrais; 
 Baqueteamento digital (hipocratismo digital), 
associado a tumores periféricos crônicos. 
Importante: Em muitos casos, os sintomas 
respiratórios são confundidos com doenças 
benignas, como DPOC ou infecções respiratórias, 
atrasando o diagnóstico. A persistência ou a piora 
dos sintomas deve motivar investigação mais 
aprofundada. 
8. Classificações 
O estadiamento do câncer de pulmão é realizado 
pelo sistema TNM: 
 T (Tumor): Tamanho e extensão do tumor 
primário. 
 N (Nódulos linfáticos): Envolvimento de 
linfonodos regionais. 
 M (Metástase): Presença de metástases à 
distância. 
Esse estadiamento é essencial para determinar o 
prognóstico e orientar o tratamento. 
 Estadiamento TNM (Tumor, Linfonodo, 
Metástase): define prognóstico e tratamento. 
 Gradação histológica: grau de diferenciação 
celular. 
9. Diagnóstico 
 História clínica e exame físico. 
 Exames de imagem: Radiografia de tórax, 
tomografia computadorizada (TC), PET-CT. 
 Citologia do escarro. 
 Broncoscopia com biópsia. 
 Biópsia por agulha guiada por TC. 
 Análise molecular: Testes para mutações em 
genes como EGFR, ALK, ROS1, que podem 
orientar terapias-alvo.