Mieloma Múltiplo: Epidemiologia, Manifestações Clínicas e Diagnóstico

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Mieloma Múltiplo
Plasmocitopatias 
 Dra. Vaneuza Araújo Moreira Funke
Médica do Serviço de Transplante de Medula Óssea
Hospital de Clínicas-Universidade Federal do Paraná
Mieloma Múltiplo
OBJETIVOS
Reconhecer as principais doenças relacionadas aos plasmócitos quanto aos seguintes aspectos:
Epidemiologia
Manifestações Clínicas
Diagnóstico
Mieloma Múltiplo
	DOENÇAS MONOCLONAIS CORRELATAS AOS DISTÚRBIOS DOS PLASMÓCITOS
		
Mieloma múltiplo
Formas variantes do mieloma múltiplo
Macroglobulinemia de waldeström
Amiloidose primária
Doenças de cadeia pesada
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Mieloma Múltiplo
Mieloma Múltiplo
Mieloma Múltiplo
É uma proliferação neoplásica de um único clone de plasmócitos, na maioria das vezes produzindo uma imunoglobulina monoclonal
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia: Fundamentos e Prática, 2001
Definição
Mieloma Múltiplo
Este clone prolifera na medula óssea, e resulta em:
destruição extensa do esqueleto, com lesões osteolíticas, osteoporose e fraturas
comprometimento da medula óssea normal levando a anemia
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia: Fundamentos e Prática, 2001
Brian Durie em Mieloma Múltiplo: revisão concisa da doença e opções de tratamento, International Myeloma Foundation Latin America, 2005
Definição
Mieloma Múltiplo
Este clone prolifera na medula óssea, e resulta em:
liberação da proteína monoclonal (componente M) no plasma e urina, levando a hiperviscosidade, coagulopatias e insuficiência renal
supressão da função imune normal, com hipogamaglobulinemia e maior risco de infecções
Definição
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia: Fundamentos e Prática, 2001
Brian Durie em Mieloma Múltiplo: revisão concisa da doença e opções de tratamento, International Myeloma Foundation Latin America, 2005
Mieloma Múltiplo
Epidemiologia
Idade - 65 a 70 anos
Sexo m > f
Raça negra > branca
1% das doenças malignas
10% das doenças onco-hematológicas
Incidência - 3 a 4:100.000
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Mieloma Múltiplo
Fatores externos
Exposição ao benzeno, inseticidas, herbicidas
Radiação ionizante
Exposição ocupacional a metais pesados (metalurgia, indústria de níquel)
Fatores genéticos
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Etiologia
Mieloma Múltiplo
Vírus Herpes Virus Tipo 8 (HHV8)
Anormalidades cromossômicas (30-50%)
t(11,14)
13q-, t (4,14)
17p-
Hipodiploidia
Etiologia
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
Etiologia
Mieloma Múltiplo
Patogênese
Anormalidades genéticas intrínsecas às células do mieloma
Interações entre as células do mieloma e o microambiente
Kyle, R. ; NEJM; 351: 1860, 2005
Mieloma Múltiplo
INSTABILIDADE 
 GENÔMICA
Tranalocações
14q32 (50%)
Del 13 (50%)
CÉLULA NORMAL
INFECÇÃO?
INFLAMAÇÃO?
GAMOPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO
INDETERMINADO
ALTERAÇÕES NO MICROAMBIENTE DA MO
ANGIOGÊNESE
AUMENTADA
AUMENTO DA REABSORÇÃO ÓSSEA
MIELOMA
N-RAS, K-RAS (30%)
METILAÇÃO DO p16
TRANSLOCAÇÕES SECUNDÁRIAS
Kyle, R. ; NEJM; 351: 1860, 2005
Patogênese
Mieloma Múltiplo
Angiogênese
Mieloma Múltiplo
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
Anemia
	Normocrômica normocítica – substituição da mo normal pela infiltração de células tumorais e inibição da produção de células vermelhas por citocinas (Fator de necrose tumoral-TNF).
Brian Durie em Mieloma Múltiplo: revisão concisa da doença e opções de tratamento, International Myeloma Foundation Latin America, 2005
Mieloma Múltiplo
Hipercalcemia
30-40% dos pacientes
Letargia, poliúria, polidipsia, constirpação, náuseas, vômitos
Insuficiência renal pré-renal
Manifestações clínicas
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
Insuficiência renal
Dano tubular pela excreção das cadeias leve (proteína de bence jones) 
Síndrome de Fanconi: defeito tubular com extravasamento de aminoácidos e fosfatos
Deposição glomerular amiloide
Manifestações clínicas
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Mieloma Múltiplo
Insuficiência renal
Desidratação
Hiperuricemia
Hipercalcemia
Pielonefrites
Drogas: anti-inflamatórios, contrastes intravenosos
Manifestações clínicas
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Mieloma Múltiplo
Insuficiência renal
Manifestações clínicas
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
 Pressão arterial
 Impacto na Sobrevida
 Correlação: massa tumoral e 
 quantidade de cadeias leves
Mieloma Múltiplo
 	
HIPERVSICOSIDADE 
<10% dos pacientes
Mais frequente em mieloma IgA (polímeros)
Manifestações:
Renais: insuficiência renal 
Cerebrais: cefaléia, visão turvo, sintomas neurológicos isquêmicos
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
 	
HIPERVISCOSIDADE 
Manifestações:
Pulmonares: edema pulmonar
Isquemia periférica
Sangramento
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
 	
INFECÇÕES 
São comuns e causam óbito
Causas:
Hipogamaglobulinemia
Anormalidades nos linfócitos T, NK e monócitos
Iatrogênico (corticosteróides)
Microorganismos:
60% gram-negativos entéricos
25% gram-positivos encapsulados
Varicella Zoster Virus
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
DOENÇA ÓSSE
 	
GANGRENA E CRIOGLOBULINEMIA TIPO I
Cirasino, L. ; NEJM; 1582, 1999
Mieloma Múltiplo
Sintomas neurológicos
Fraqueza, confusão, fadiga, alterações visuais (hipercalcemia)
Cefaléia, sintomas isquêmicos (hiperviscosidade pela paraproteína)
Dor radicular, incontinência (compressão medular, plasmacitomas) 
síndrome do túnel carpeano (infiltração de nervos periféricos, amiloidose)
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
 	
Amiloidose
Deposição extra-medular de proteína fibrilar insolúvel.
Manifestações: 	
Síndrome do túnel carpeano
Síndrome nefrótico
Cardiomiopatia
Macroglossia
Sangramentos
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
AMILOIDOSE
Mieloma Múltiplo
Doença Óssea e
Mieloma Múltiplo 
Mieloma Múltiplo
Doença óssea	70 – 90%
Anemia	60%
Hipercalcemia	25%
Insuficiência renal	20%
Infecção	15 – 50%
Hiperviscosidade	<10%
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
Dor ossea
Presente em 2/3 dos pacientes com mieloma: dorso e tórax
Agravada pelo movimento.
Dor persistente pode indicar fraturas nas vértebras
Manifestações clínicas
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman Hematology 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
Doença Óssea 
Alterações Radiológicas e Bioquímicas
Kyle, 1975
Mieloma Múltiplo
Mieloma Múltiplo
Comprometimento Ósseo
Mieloma Múltiplo
Comprometimento Ósseo
Mieloma Múltiplo
Comprometimento Ósseo
Mieloma Múltiplo
Patogênese da Lesão Óssea
Os tumores produzem substâncias que atraem e estimulam os osteoclastos
4
1
2
3
Mieloma Múltiplo
	
CRITÉRIOS
DIAGNÓSTICOS
Mieloma Múltiplo
ROTI
Sem ROTI (*)
Mieloma Múltiplo
Brian Durie em Mieloma Múltiplo: revisão concisa da doença e opções de tratamento, International Myeloma Foundation Latin America, 2005
Mieloma Múltiplo
Critérios para classificação de gamopatias monoclonais, mieloma múltiplo e doenças relacionadas
Mieloma Múltiplo
Critérios para classificação de gamopatias monoclonais, mieloma múltiplo e doenças relacionadas
Br J Haematol, 2003, 121, 749-757
Mieloma Múltiplo
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Hemograma completo
Aspirado e biópsia de medula óssea
Citogenética
Imunofenotipagem
Uréia e creatinina
Calcio
VHS
LDH
Β2 Microglobulina
NCCN Practice guidelines in Oncology – v 2.2010
Mieloma Múltiplo
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
Hemograma
	Anemia normocrômica normocítica
	Plasmócitos no sp
	50% rouleaux eritrocitário
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Mieloma Múltiplo
	
Aspirado de Medula óssea
Mieloma Múltiplo
IgG: 55 a 60% 
IgA: 20 a 25% 
Cadeias leves  e  : 15 a 20% 
Não secretor: <1%
IgD, IgE e biclonal: raros
Componente Monoclonal
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Mieloma Múltiplo
Estudo do Perfil Proteico
Eletroforese de proteínas
Imunoeletroforese de proteínas
Imunofixação de proteínas
Quantificação das imunoglobulinas e cadeias leves livres:
Mieloma Múltiplo
Estudo do Perfil Proteico
Eletroforese de proteínas (soro ou urina)
Pico monoclonal em 80%
10% hipogamaglobulina
10% sem anormalidades
Medeiros, C. R in Zago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
52% IgG
21% IgA
2% IgD
0,5%IgM
16% BJ isolada
2% Biclonal
Mieloma Múltiplo
Imunofixação
Mieloma Múltiplo
Cadeias Leves Livres Séricas
Conveniência do teste no soro
Melhor sensibilidade e precisão do que a eletroforese, melhor para avaliar remissão completa
Resultados numéricos para monitorar a doença
Identificação da amiloidose AL e do mieloma múltiplo não secretor, onde não é possível detectar proteínas monoclonais por testes convencionais
técnica ultra-sensível
Mieloma Múltiplo
EXAMES COMPLEMENTARES
Rx de esqueleto
Em casos selecionados: TAC, RNM
NCCN Practice guidelines in Oncology – v 2.2009
Mieloma Múltiplo
Mieloma Múltiplo
	
Mieloma Múltiplo
	
Mieloma Múltiplo
	
Mieloma Múltiplo
MIELOMA MÚLTIPLO
Tratamento
Mieloma Múltiplo
Indicações para Tratamento
 ­ Proteína-M no sangue
 ­ Proteína-M na urina
 ¯ Hemoglobina
 ­ Cálcio ou creatinina
 Lesões ósseas líticas
 Plasmacitoma extramedular
Mieloma Múltiplo
Tratamento	
Transplante autólogo
 Transplante alogênico
Mieloma Múltiplo
Kyle, R. ; NEJM; 351: 1860, 2005
CÉLULAS DO ESTROMA
TALIDOMIDA
BORTEZOMIB
AGENTES ALQUILANTES
CORTICOSTEROIDES
BORTEZOMIB
TALIDOMIDA
CÉLULAS T
CÉLULAS NK
TALIDOMIDA
BORTEZOMIB
FATOR NUCLEAR ΚΒ
FATOR DE NECROSE TUMORAL α
INTERLEUCINA - 6
CÉLULAS DO ESTROMA
MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS 
Mieloma Múltiplo
DOENÇA ÓSSEA - TRATAMENTO
Mieloma Múltiplo
Doença Óssea - Tratamento
Radioterapia
Cirurgia
Bisfosfonatos
Mieloma Múltiplo
Mieloma Múltiplo
Mieloma Múltiplo
Bisfosfonatos
Inibidores específicos da atividade osteoclástica
Eficientes no tratamento da hipercalcemia
Reduz eventos esqueléticos
Efeito direto anti-células do mieloma e antiangiogênico
Melhora qualidade de vida
Mieloma Múltiplo
Efeito do Pamidronato em Reduzir EEs em Pacientes com Mieloma Múltiplo: Estudo fase III 
Berenson et al, 1996
EE = Eventos Esqueléticos (fratura vertebral, compressão, 
necessidade de radioterapia e/ou cirurgia)
Mieloma Múltiplo
Bisfosfonatos - Cuidados
Alterações renais
Alterações dentárias
Mieloma Múltiplo
Osteonecrose da Mandíbula associada a bisfosfonados
Salvatore L Ruggiero et al. Oral Maxillofac Surg 62:527-534, 2004
NEJM , July 7, 2005
Mieloma Múltiplo
Terapia de Suporte
Anemia
Insuficiência
Renal
Hiperviscosidade 
Infecção
Hipercalcemia 
Dores ósseas 
Mieloma Múltiplo
MIELOMA MÚLTIPLO
Prognóstico
Mieloma Múltiplo
	
Greipp, P.R.; JCO, 25:3412, 2005
SOBREVIDA
De acordo com os fatores prognósticos
Pode variar de <1 ano a >10 anos
Sistema de estadiamento : Durie e Salmon 
Sistema Prognóstico: IPSS
Mieloma Múltiplo
Probabilidade de Sobrevida
Mieloma Múltiplo
	
ESTADIO	CRITÉRIOS		 MASSA(CELSX1012/M2)
I		TODOS OS SEGUINTES				<0,6
		HB >10 mg/dL
		CÁLCIO <12 mg/dL
		RX NORMAL OU LESÃO ÚNICA
		IgG <5 g/dl , igA <3g/dl (M URINA<4g/24h)
II								0,6-1,2
III		QUALQUER UM DOS SEGUINTES			>1,2
		HB< 8,5
		CÁLCIO ≥12MG/DL
		LESÕES LÍTICAS ÓSSEAS
		IgG >7 g/dl , igA >5g/dl (M URINA >12g/24h)
A-creatinina < 2 mg/dL	 B- creatinina>2 mg/dL 1x1012 células=1kg
		
Durie, B.G.M.; Cancer 36:842, 1975; Bataill, R. ;JCO 4:80, 1986
Mieloma Múltiplo
“International Staging System” 
JCO. Vol. 23 Number 15 May 20 2005
Mieloma Múltiplo
Conclusão
ISS é simples
Baseado em variáveis fáceis de se obter (B2 M e albumina)
Recomendado para utilização imediata 
JCO. Vol. 23 Number 15 May 20 2005
Mieloma Múltiplo
	DOENÇAS MONOCLONAIS CORRELATAS AOS DISTÚRBIOS DOS PLASMÓCITOS
		
Macroglobulinemia de Waldeström
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Mieloma Múltiplo
Macroglobulinemia de Waldeström
Doença caracterizada por proliferação desordenada de linfócitos pequenos, que maturam até plasmóctos, com produção exagerada de IgM
Linfoma linfoplasmacítico na classificação da OMS
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Mieloma Múltiplo
Epidemiologia
2% de todas as neoplasias hematológicas
Incidência: 8 casos/1.000.000 habitantes/ano
63 anos
Etiologia
Anormalidades cromossômicas no cromossomo 14: t(9,14) em 30% dos pacientes
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Macroglobulinemia de Waldestrom
Mieloma Múltiplo
Manifestações clínicas
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Macroglobulinemia de Waldestrom
Mieloma Múltiplo
Manifestações clínicas
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Macroglobulinemia de Waldestrom
Mieloma Múltiplo
Diagnóstico laboratorial
Anemia normocrômica e normocítica
Rouleaux eritrocitário
Pico monoclonal IgM
Cadeia leve de tipo único (75% dos casos K)
Proteinúria de Bence Jones (45%)
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Macroglobulinemia de Waldestrom
Mieloma Múltiplo
Diagnóstico laboratorial
Aumento de viscosidade do sangue
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
Macroglobulinemia de Waldestrom
Mieloma Múltiplo
Diagnóstico laboratorial
Beta 2 Microglobulina pode estar elevada
Biópsia de MO:
Infiltração de pequenos linfócitos e células plasmacitóides
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
Macroglobulinemia de Waldestrom
Mieloma Múltiplo
DOENÇAS DE CADEIAS PESADAS
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
DOENÇAS DE CADEIAS PESADAS
São processos linfoproliferativos dos linfócitos B que produzem uma imunoglobulina monoclonal anormal, constituída apenas de cadeias pesadas de imunoglobulina
Não é detectada pela eletroforese de proteínas em 40-60% dos casos.
Imunofixação
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
Doenças das Cadeias Pesadas
Mieloma Múltiplo
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
Doenças das Cadeias Pesadas
Mieloma Múltiplo
AMILOIDOSE PRIMÁRIA
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
AMILOIDOSE
Termo que identifica doenças com uma característica comum: deposição extracelular em órgãos e tecidos de proteína fibrilar patológica e insolúvel.
A proteína pode ser constituída de cadeias leves intactas, fragmentos de cadeias leves ou de cadeias pesadas
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
Mieloma Múltiplo
Epidemiologia
Incidência: 8/1.000.000
Idade média de 62 anos
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
AMILOIDOSE
Mieloma Múltiplo
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Achados clínicos comuns:
Proteinúria intensa
Insuficiência cardíaca ou cardiomiopatia restritiva
Hepatomegalia
Neuropatia Periférica
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
AMILOIDOSE
Mieloma Múltiplo
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
AMILOIDOSE
Sintomas Clínicos Inespecíficos:
Fadiga, perda de peso
Sintomas Clínicos Típicos (15%):
macroglossia, edema submandibular, púrpura facial, hipertrofia muscular
Mieloma Múltiplo
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
AMILOIDOSE
Mieloma Múltiplo
ACHADOS LABORATORIAIS
Imunoeletroforese e Imunofixação em soro e urina em busca de cadeias leves positivo em 90% dos casos.
Biópsia: reto, medula óssea, tecido subcutâneo, estômago, glândulas salivares, gengiva.
Vermelho Congo
Medeiros, C. R inZago, M.A et al, Hematologia; fundamentos e prática, 2001
Hoffman, 5th Edition, 2008
AMILOIDOSE
Mieloma Múltiplo
Obrigada Pela Atenção
Vaneuza A. M. Funke
vaneuzamf@uol.com.br
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Figure 1. Mechanisms of Disease Progression in the Monoclonal Gammopathies.
Percentages are the proportions of patients with the abnormality. Microenvironmental changes include increased bone resorption — mediated
by increased production of receptor activator of nuclear factork
B ligand, decreased levels of osteoprotegerin, and increased levels of
macrophage inflammatory protein 1
a
; the induction of angiogenesis; increased levels of interleukin-6 and vascular endothelial growth factor;
and decreased immune surveillance.
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Proposed Mechanism of Action of Drugs to Target the Myeloma Cell
and Components of the Bone Marrow Microenvironment.
In myeloma cells, alkylating agents, corticosteroids, and bortezomib inhibit
cell growth and induce apoptosis. The effect of bortezomib on myeloma cells
is mediated in part by the inhibition of nuclear factor-kB. Thalidomide and
bortezomib inhibit the interaction between myeloma cells and stromal cells
as well as the production of cytokines such as tumor necrosis factor a and
interleukin-6. Thalidomide inhibits angiogenesis and stimulates the immunesurveillance
properties of T cells and natural killer cells. Solid
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