slide 1 Introdução e conceitos de toxicologia

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Princípios de toxicologia
Prof. Matheus Rebouças Alchaar
CURSO TÉCNICO EM VETERINÁRIA
DISCIPLINA: TOXICOLOGIA
PRINCIPAIS CAPÍTULOS 
DA APRESENTAÇÃO
1. Introdução à Toxicologia
2. Toxicocinética
3. Toxicodinâmica
INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
VETERINÁRIA 
• Intervenção do medico veterinário;
• Preservação da saúde humana;
• Estuda os efeitos das substâncias
químicas nos organismos vivos;
• Ela é essencial para entender como as
toxinas afetam a saúde animal.
Fonte: teachy.com
Histórico da toxicologia
• Origem nos primórdios da
humanidade;
• Papiro de Ébers (1550 a.C.)
utilização de várias substâncias
químicas do acônito, ópio, metais
(chumbo, cobre e antimônio)
• Os egípcios antigos sentenciavam
à morte (eutanásia legal) com
sementes de amêndoas amargas.
Fonte: museudouniversodafarmacia.com.br
Histórico da toxicologia
• A história da toxicologia remonta à antiguidade, com registros
de envenenamentos e o uso de substâncias tóxicas por
diversas civilizações. Ex: papapula = ópio.
Histórico da toxicologia
• A história da toxicologia remonta à antiguidade, com registros
de envenenamentos e o uso de substâncias tóxicas por
diversas civilizações. Ex: papapula = ópio.
• Ao longo dos séculos, o estudo das toxinas evoluiu,
incorporando conhecimentos de química, biologia e medicina.
• Hoje, a toxicologia é uma ciência consolidada, essencial para
a saúde pública e a segurança ambiental.
Áreas da toxicologia
Conceitos
1. A toxicologia é o estudo dos efeitos adversos
de substâncias químicas e agentes físicos nos
organismos vivos.
2. O estudo qualitativo e quantitativo dos efeitos
nocivos dessas substâncias, incluindo
alterações estruturais lesões anatômicas e
histológicas) e de resposta (lesões bioquímicas,
fisiopatológicas e psíquicas)
3. A ciência que define os limites de segurança 
dos agentes químicos e físicos 
4. A ciência que se ocupa dos agentes tóxicos.
Finalidade: prevenir, diagnosticar e tratar
a intoxicação
• Avaliar as lesões causadas e investigar os mecanismos 
envolvidos;
• Identificar e quantificar substâncias tóxicas em fluídos 
biológicos e no ambiente;
• Avaliação de risco;
• Determinar níveis toleráveis;
• Estabelecer condições seguras para uso de substâncias.
Áreas da toxicologia
• Toxicologia ambiental: estuda os efeitos nocivos no organismo decorrentes de
exposição a agentes tóxicos presentes na água, no solo e no ar.
• Toxicologia ocupacional: estuda os efeitos nocivos decorrentes da exposição a
substâncias químicas provenientes do ambiente de trabalho. Os padrões de
segurança são objeto de lei e chamados de limite de tolerância (LT).
• Toxicologia social: estuda as substâncias químicas que levam à alteração do
humor, do comportamento, que provocam disfunções do sistema nervoso central.
Nela são estudadas drogas lícitas e ilícitas.
• Toxicologia de alimentos: área de aplicação da toxicologia que estabelece as
condições em que os ali mentos podem ser ingeridos sem causar danos à saúde.
• Toxicologia medicamentosa: estuda as substâncias químicas usadas em
terapêutica; avaliando-se o risco x benefício.
Fasesda Intoxicação
Fase de Exposição
Fase
Toxicocinética
Fase
Toxicodinâmica
Fase
Clínica
Vias de introdução 
Dose/Concentração 
Tempo/Frequência 
Propriedades físico-
químicas 
Suscetibilidade 
individual
Absorção 
Distribuição 
Biotransformação 
Excreção
Interação com o 
sítio de ação
Sinais e 
sintomas
TOXICANTE TOXICIDADE INTOXICAÇÃO
Disponibilidade
química
Biodisponibilidade
Exposição
▶Vias de introdução
▶ DL50
DDT
pele 2500 mg/kg
oral 118 mg/kg
Rapidez de absorção: via respiratória
> via oral
▶Dose / concentração
▶Fenobarbital: 100 mg: sonolência
500 mg: sono profundo
▶ Tempo / frequência
▶Aguda: dose única ou no prazo de 24 hs
▶Sub-aguda: 24 hs - uma semana
▶Crônica: mais de uma semana
Intravenosa 
Respiratória
Intraperitonial 
Sub-cutânea
Intramuscular 
Intradérmica
Oral 
Dérmica
RISCO
Exposição
▶ Propriedades físico-químicas: interferem na
toxicocinética
Solubilidade:
chumbo tetraetila: pele – alta absorção 
acetato de chumbo: pele – baixa absorção
Hidrossolúvel
Lipossolúvel
Tamanho das partículas 
Pressão de vapor (volatilidade)
▶ Suscetibilidade individual: idade, sexo, raça,
estado nutricional, estado de hidratação, fatores
genéticos...
Fase clínica
▶ Efeito tóxico: alteração biológica nociva.
▶ Efeito tóxico local: é o que ocorre no sítio do primeiro
contato entre o organismo e o agente químico.
▶ Efeito tóxico sistêmico: é o que requer absorção e
distribuição do agente químico para um sítio distante da
sua via de penetração, onde produzirá o efeito nocivo.
▶ Efeito tóxico reversível e irreversível: além da dose,
tempo e frequência da exposição, é dependente da
capacidade de regeneração do tecido do órgão ou
sistema afetado.
Conceitos
Xenobiótico (ksénos = estranho; bio = vida) é empregado para indicar
qualquer substância estranha ao organismo, qualitativa ou
quantitativamente, não indicando necessariamente que provoca efeito
nocivo. Quando o xenobiótico, por alguma razão (por exemplo,
concentração excessiva ou ausência completa) provoca algum efeito
nocivo, ele é considerado também um toxicante ou agente tóxico.
Portanto, nem todo xenobiótico é um toxicante.
Agente tóxico ou toxicante é qualquer substância química ou agente
físico (radiações X, gama, ultravioleta etc.) que ao interagir com o
organismo vivo provoca algum efeito nocivo. Evita-se usar o termo
tóxico como sinônimo de toxicante, pelo fato de o leigo associá-lo com
drogas de abuso.
• Toxicidade: Capacidade inerente de a substância
química produzir efeito nocivo após interação com
organismo.
• Intoxicação: Conjunto de sinais e sintomas que
evidenciam o efeito nocivo produzido.
• Remédio (latim) remedium (re =
inteiramente/mederi = curar). Tudo aquilo que cura,
alivia ou evita enfermidade. Abrange não somente
os agentes químicos (medicamentos) como agentes
físicos (duchas, massagens).
“Todas as substâncias
são venenos; não existe
nada que não seja veneno.
Somente a dose correta
diferencia o veneno do
remédio.”
Conceitos
Paracelso (1493-1541)
Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são
bem definidas. A toxinologia é a área da toxicologia que estuda as toxinas. As
toxinas de maior importância em toxicologia podem ser classificadas em:
• Toxinas bacterianas
Conceitos
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Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são
bem definidas. A toxinologia é a área da toxicologia que estuda as toxinas. As
toxinas de maior importância em toxicologia podem ser classificadas em:
• Micotoxinas
Conceitos
Fonte: myfarm.com.br
Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são
bem definidas. As toxinas de maior importância em toxicologia podem ser
classificadas em:
• Fitotoxinas
Conceitos
Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são
bem definidas. As toxinas de maior importância em toxicologia podem ser
classificadas em:
• Fitotoxinas
Conceitos
Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por seres vivos e, em geral, não são
bem definidas. As toxinas de maior importância em toxicologia podem ser
classificadas em:
• Fitotoxinas
Conceitos
• Zootoxinas
• veneno
Conceitos
Conceitos
Praguicidas: substâncias químicas usadas
para combater pragas, como insetos, roedores,
fungos e ervas daninhas. Também são
conhecidos como agrotóxicos, pesticidas,
defensivos agrícolas, agroquímicos ou
biocidas.
Conceitos
• Perigo (harzad): é a capacidade de um agente ( químico,
biológico, físico) causar um efeito nocivo.
• Risco (risk): é a probabilidade da ocorrência de efeito
nocivo pelo uso, exposição ou manipulação de um agente
tóxico sob condições específicas ( condições de exposição).
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ConceitosA toxicidade é a capacidade inerente que a substância
química possui de provocar um efeito nocivo. Depende das
condições de exposição.
Principais viasde exposição
▶ Respiratória (mais importante): gases, vapores, 
partículas.
▶ Cutânea: líquidos (solventes).
▶ Digestiva: partículas (deglutidas com muco).
Toxicocinética
• Estuda a relação entre a quantidade de um agente tóxico que entra
em contato com um organismo e sua concentração plasmática/tecidual.
• Diretamente relacionada aos processos: absorção, distribuição,
biotransformação e excreção em função do tempo.
Toxicocinética
Mecanismos de Permeabilidade de Toxicantes em 
Membranas Biológicas:
 qual será utilizado? depende das propriedades físico-químicas
1 – Transporte Passivo:
 sem consumo de energia
 a favor do gradiente de concentração
 processos: difusão lipídica, filtração e difusão facilitada
 Difusão Lipídica:
fatores: tamanho molecular e solubilidade
eletrólitos fracos: forma ionizada fracamente lipossolúvel
permeabilidade depende do pKa e pH do meio
Toxicocinética
Mecanismos de Permeabilidade de Toxicantes em 
Membranas Biológicas:
1 – Transporte Passivo:
Para íons e moléculas polares :
 Filtração (poros de membrana): mediado
por proteínas de canal
 Difusão Facilitada: mediado por
proteínas transportadoras (permeases)
é seletivo e pode ser saturado
Toxicocinética
Mecanismos de Permeabilidade de Toxicantes em 
Membranas Biológicas:
1 – Transporte Ativo:
ocorre contra gradiente de concentração (“bombas” ou
co-transporte)
consumo de energia
mediado por proteínas transportadoras de membrana
(alta seletividade)
ex.: MDR (= glicoproteína P → resistência a quimioterápicos
→ transporte para fora da célula)
 pode reduzir a toxicidade; depende de expressão gênica:
varia entre tipos celulares, espécies e entre indivíduos
Passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea.
- Principais vias: dérmica, respiratória e oral.
1. Absorção Dérmica:
Pele: múltimas camadas (epiderme e derme)
pele fina e grossa
Barreiras limitantes da absorção:
•queratinização da camada córnea
•impermeabilização lipídica (camada granulosa)
Derme: tec. conjuntivo,
↑irrigação sanguínea,
glândulas
fatores associados à substância: lipossolubilidade,
pKa, pH, volatilidade e viscosidade.
Absorção
Artigo: Fotossensibilização primária em bovinos leiteiros causada
por Froelichia humboldtiana
Froelichia humboldtiana (Amaranthaceae) é uma planta amplamente
distribuída na região Nordeste brasileira e também encontrada em
algumas áreas do Centro-Oeste do Brasil. A fotossensibilização
ocasionada por F. humboldtiana é bem conhecida na região
semiárida do Nordeste do Brasil, afetando principalmente equídeos.
Porém os criadores alegam que a doença ocasionada pela planta,
popularmente conhecida como ervanço, também afeta ovelhas e
bovinos, além de caprinos.
Via de exposição dérmica:
Via de exposição 
dérmica:
Via de exposição 
dérmica:
(A) Fotodermatite causada
por ingestão de Froelichia
humboldtiana e bovinos.
Extensas áreas ulceradas na
pele não pigmentada de um
bovino Holandês. (B) Novilha
mestiça apresentando
lambedura na região
escapulo-umeral, devido ao
intenso prurido causado pela
fotossensibilização primária.
(C) Extensa ferida cutânea
resultante da automutilação.
(D) Área alopécica e ulcerada
no tórax lateral causada por
lambedura em uma novilha
mestiça acometida por
fotossensibilização primária
(A-D) Fotodermatite
causada por ingestão
de Froelichia
humboldtiana em
bovinos. Vacas com pele
do úbere
marcadamente
hiperêmica. Nota-se
que as úlceras
desenvolveram-se
basicamente nas áreas
não pigmentadas.
Via de exposição 
dérmica:
2. Absorção pela via respiratória:
Partículas sólidas suspensas:
efeito tóxico mais comum = inflamação e irritação das vias respiratórias
absorção relacionada com o tamanho e densidade.
Absorção
2. Absorção pela via respiratória:
Gases e substâncias voláteis:
•absorção depende da solubilidade no sangue (local predominante:
alvéolos)
•difusão para o sangue → distribuição sistêmica
Absorção
2. Absorção pela via respiratória:
Gases e substâncias voláteis:
•equilíbrio dinâmico entre as concentrações do toxicante no ar inspirado e 
sangue (função da solubilidade) → coeficiente de partição sangue/ar
•alto coef. de partição: absorção aumenta com a frequência respiratória
•baixo coef. de partição: absorção aumenta com estímulo da circulação
Absorção
Antracose pulmonar (partículas de carvão, poeira, partículas de madeira)
Via de exposição respiratória:
2. Absorção pela via respiratória:
Partículas sólidas suspensas:
efeito tóxico mais comum = inflamação e irritação das vias respiratórias
absorção relacionada com o tamanho e densidade.
Absorção
3. Absorção oral:
•presença de microvilosidades e alta vascularização favorecem a absorção
•local: estômago, intestino, sublingual (oral), retal, etc.
•fatores: pH, alimentos (esvaziamento gástrico e lipídios), lipossolubilidade, pKa,
ionização (ex.: curare).
•ciclo entero-hepático (reabsorção de toxicantes já excretados pela bile)
•absorção de metais (ex.: Ferro, Cálcio) → transporte especializado (proteínas
de membrana), mecanismos de competição (ex.: Cádmio, Zinco e Cobre)
Absorção
Via de exposição oral:
Cestrum axillare
Distribuição
A distribuição é um processo de transferência reversível
do agente tóxico da circulação geral para os diferentes
tecidos que constituem o organismo.
tecidos muito vascularizados → rápido equilíbrio
com a concentração sanguínea ex.: coração, rins,
baço, fígado
para alcançar o sítio de ação: toxicante na forma
livre e mais lipossolúvel
Distribuição
A extensão da distribuição de um agente tóxico do sangue para os tecidos depende
das seguintes variáveis:
• Hidrossolubilidade: compostos hidrossolúveis, como, por exemplo, o etanol,
mostram pouca disposição no tecido adiposo ou no sistema nervoso central e são
distribuídos por toda a água corpórea.
• Ligação às proteínas plasmáticas: os toxicantes que se ligam às proteínas
plasmáticas mostram redução na distribuição nos tecidos e são retidos na circulação.
• Ligação às proteínas teciduais: os toxicantes com alta afinidade por proteínas
teciduais mostram uma distribuição mais extensa.
• Lipossolubilidade: os toxicantes lipossolúveis estão concentrados nos tecidos
adiposo e do sistema nervoso central, sendo neste último por causa do alto conteúdo
de lipídios, membranas citoplasmáticas e retículo endoplasmático das células.
Distribuição
Barreiras
hematoencefálica e 
placentária 
Biotransformação
• A biotransformação consiste na transformação química de
substâncias, sejam elas medicamentos ou agentes tóxicos,
dentro do organismo vivo, visando favorecer sua eliminação.
• Tornarsubstânciamais hidrossolúvel.Produtosde
biotransformação podem ser ativos e/ou inativos..
Após absorção os xenobióticos tendem a ser excretados:
•diretamente (inalterado)
•após modificações químicas
meios de excreção: urina, fezes, ar expirado, leite, saliva, suor, lágrima
comportamento cinético depende de propriedades do xenobiótico:
•substâncias lipofílicas: facilmente absorvidas e dificilmente excretadas
•substâncias hidrofílicas: excreção favorecida (principalmente renal)
Biotransformação
subst. lipofílicas → biotransformação → maior polaridade/hidrofilia → excreção
reações catalisadas por enzimas inespecíficas do metabolismo endógeno
órgãos: fígado, rins, adrenais, pele, mucosa do TGI
absorção por via oral → fígado → efeito de primeira passagem
Biotransformação
REAÇÕES DE FASE 1:
•oxidações, reduções e hidrólises;
•aumentam a polaridade/reatividade de xenobióticos;
•podem levar a produtos mais tóxicos que o composto original
→ bioativação*
REAÇÕES DE FASE 2:
•incorporação de co-fatores endógenos aos produtos das reações de
fase 1;
•Ex.: glicuronidação, sulfatação, acetilação, metilação, conjugação
com glutationa;
•envolve enzimas sintetasese/ou transferases.
Biotransformação
Exemplo de bioativação (Reações de Fase 1):
•Essa é uma bioativação, pois transforma uma substância
relativamente inócua (metanol) em um metabólito mais tóxico.
•organismo tenta metabolizar uma substância, mas acaba
gerando compostos mais reativos e tóxicos.
Biotransformação
Exemplo de Glicuranidação (Reações de Fase 2):
• a mais comum em mamíferos
• classe de enzima: glicuroniltransferases
doador de glicuronila: glicuronil-UDP
• substratos comuns: álcoois, ác. carboxílicos, aminas e sulfidrilas
• glicuronatos são polares e facilmente excretados (rins e fígado)
• Descrição da reação no próximo slide
Biotransformação
Exemplo de Glicuranidação (Reações de Fase 2):
Componente Papel
UDPGA (ácido uridina difosfoglicurônico) Cofator doador de ácido glicurônico
Fenol
Substância (agente tóxico) com grupo 
hidroxila (-OH)
Enzima: UDP-glucuroniltransferase (na 
imagem, chamada UDP trans-glicuronilase)
Catalisa a reação de conjugação
Produto: Glicuroconjugado
Molécula do fenol ligada ao ácido 
glicurônico, mais polar e excretável
UDP Subproduto da reação (uridina difosfato)
Tornou-se a substâncias tóxicas mais solúveis em água para 
facilitar a excreção, principalmente pela urina ou bile.
Fatores que interferem na biotransformação:
I. Internos: associados ao organismo
Espécie e Raça; Genética; Gênero; Idade; Estado Nutricional
e Patológico
associados à capacidade de metabolização (quali e
quantitativamente)
determinam a sensibilidade do organismo
fatores dietéticos → desnutrição: redução de proteínas,
vitaminas, GSH
influência variável na toxicidade: substâncias ativas ou
bioativadas
Biotransformação
Excreção 
• Substâncias químicas produzidas pelo metabolismo de um
organismo. Eles desempenham funções biológicas importantes,
como o crescimento celular, a produção de energia e a eliminação
de resíduos.
• Biotransformação ( metabólito)
• Excreção: líquidos corpóreos (bile, leite, suor) ou excretas
como fezes e urina e até ar expirado.
Excreção 
1. Excreção renal
•substâncias polares/hidrossolúveis;
•mecanismos: filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular
(transporte ativo)
•toxicantes ligados à proteínas plasmáticas não são excretados
•alterações do pH urinário interferem na eliminação de eletrólitos fracos
•fatores que interferem: idade, insuficiência renal/cardiovascular,
interações entre toxicantes (competição por transporte ativo), ligação a
proteínas.
Excreção 
2. Excreção pelo trato digestivo
• fezes: toxicantes não absorvidos por V.O. + biotransformados
via biliar: conjugados de P.M. > 325
 ciclo entero-hepático (reabsorção): aumento da meia-vida biológica de alguns 
xenobióticos (glicuronatos).
•Classificação quanto à relação das concentrações bile/plasma:
•Tipo A: (~ 1) (ex.: sódio, potássio, glicose, mercúrio, tálio, césio, cobalto) 
•Tipo B: (> 1) (ex.: ácidos biliares, bilirrubina, chumbo, arsênio, manganês) 
•Tipo C: (