Aula - Carcinogênese

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20/11/2013 
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Carcinogênese 
María Sol Brassesco Annichini 
2013 
Curso Genética II 
Departamento de Biologia da FFCLRP-USP. 
Fase 
G1 
Fase 
S 
Fase 
G2 
Fase 
M 
Apoptose 
•Dano no 
DNA : 
Bloqueio no 
ciclo 
Reparo do 
DNA 
Mecanismos de vigilância : 
 níveis intracelulares 
 integridade arquitetural 
 sinais externos 
Esquema geral do sistema de controle do ciclo celular 
Câncer 
Hipócrates (460-370 a. C.) Καρκινος = caranguejo 
Câncer → doenças caracterizadas pela proliferação celular descontrolada com natureza 
maligna (capaz de se disseminar no organismo). 
Brasil, mortalidade proporcional por grupos de causas definidas entre 1930 e 2004 
Ministério da Saúde, 2004 
~15% 
Mutações 
Genoma estável 
Genoma instável 
A célula adquire as características neoplásicas através do 
acúmulo de mutações 
Célula 
normal 
Célula 
tumoral 
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Uma em cada 105-1010 
células 
Mutação do DNA 
Mutações de ponto e mutações cromossômicas 
 
Mutações em uma única base do DNA: 
 Modificações químicas diretamente 
nas bases 
 Erros ocorridos na replicação 
(pareamento incorreto de bases) 
Tipos de mutações de ponto: 
 Transições (purina por purina ou pirimidina 
por pirimidina) 
 Transversões (purina por pirimidina) 
 
Incorporação de formas tautomêricas 
Mutações que 
alteram a fase 
(quadro) de leitura 
 Deleções ou Inserções 
de bases 
Mutações cromossômicas: ocorrem ao nível 
cromossômico: podem ser alterações numéricas 
ou estruturais. 
 
• Alterações estruturais: quebras cromossômicas e 
rearranjos (translocações, deleções, duplicações e 
inversões). 
 
• Alterações numéricas: envolvem mudanças no 
número cromossômico, denominadas euploidias e 
aneuploidias 
• Sítios frágeis (SF): regiões do genoma que apresentam 
quebras quando submetidas a determinadas condições 
• Muitos coincidem com os breakpoints 
“Pontos de quebra” dos cromossomos tumorais (cancer breakpoints) 
Locais onde a quebra é recorrente (considerando-se o 
mesmo tipo e/ou tipos diferentes de tumores) 
 Os breakpoints correspondem a regiões dos cromossomos 
muito ricas em genes - 20 das 30 regiões cromossômicas 
mais ricas em genes são breakpoints 
David von Hansemann (1858-1920) 
Descreveu as primeiras alterações cromossômicas em 
células tumorais 
Theodore Boveri (1902 e 1914): mitose em ouriço do mar 
Os tumores malignos seriam o resultado de uma 
constituição cromossômica anormal causada por 
múltiplas mitoses multipolares 
As alterações cromossômicas são um aspecto da 
instabilidade genômica no câncer 
Previsões de T. Boveri confirmadas 
O desbalanço cromossômico numérico está na raiz do câncer 
As células tumorais originam-se de células normais 
Anormalidade cromossômicas são comuns nos tumores 
humanos 
Combinações específicas de genes promovem a 
transformação maligna das células 
Alguns cromossomos estimulam o crescimento (divisão) 
celular e podem ser amplificados durante a oncogênese 
Oncogenes, regiões homogeneamente coradas e double minutes 
Os cromossomos inibem o crescimento celular 
Genes supressores de tumor, deleção (perda de heterozigosidade) 
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Susceptibilidade ao câncer através da herança de cromossomos 
Cânceres familiares 
Proliferação ilimitada requer a remoção de 
mecanismos de inibição da proliferação 
“Pontos de checagem” do ciclo celular são desregulados no câncer 
Os tumores se originam de uma única célula 
Origem clonal dos tumores 
Cromossomos apresentam fragilidade dependente da idade 
Encurtamento dos telômeros, crise e câncer 
Defeitos irreparáveis e persistentes nas células tumorais 
Células tumorais apresentam defeitos nos mecanismos de reparo 
• A taxa de mutação espontânea é baixa: 10-8/gene/célula 
Considerando a taxa de mutação espontânea, a chance 
de ocorrer transformação maligna é baixa 
103 x 10-48 ou 1 x 10-45 
Chance de acumular 
6 mutações numa 
única célula do 
organismo 
= 
Ação de agentes mutagênicos e carcinogênicos aumenta 
a taxa de mutação, mas não o suficiente para explicar o 
acúmulo de mutações observadas no câncer 
Para uma célula tornar-se maligna, é necessário que acumule 
mutações, mas acumular mutações não é fácil... 
só considerando 
mutações de ponto 
Mecanismos que podem aumentar a chance de malignização 
Maior número de 
células mutadas, maior 
a chance de outra 
mutação “vantajosa” 
ocorrer 
Assim 
sucessivamente 
Câncer 
1-Expansão clonal 
Mais frequente em 
tecidos que dividem 
mais, como medula 
óssea e epitélios 
Genes fundamentais para a manutenção da 
estabilidade genômica – quando inativados, 
aumentam a taxa geral de mutações 
Genes “mutadores” 
Eventos externos 
Químicos e físicos 
Eventos internos 
•Espécies reativas de O2 
•Erros na duplicação 
•Alterações químicas 
espontâneas 
Genes alvo 
Genes de reparo 
DNApol 
Genes do ciclo celular 
p53 
Outros genes 
•Supressores de tumor 
•Oncogenes 
•Angiogênese 
•Invasão 
•Metástase 
2- O fenótipo mutador 
Fenótipo 
maligno 
Duas grandes categorias de genes 
podem ser mutadas no câncer : 
PROTO-
ONCOGENES 
GENES 
SUPRESSORES 
DE TUMOR 
Genes que, quando mutados, são constitutivamente 
expressos, podendo resultar em proliferação descontrolada, 
inibição da apoptose e transformação neoplásica. 
 A mutação nestes genes resulta em ganho de função 
(quantitativo ou qualitativo) 
 Alteração em um único alelo já resulta em produto a mais - 
dominante 
 Forma normal do oncogene (antes de sofrer mutação): 
proto-oncogene 
ONCOGENES 
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Classes de 
proteínas 
que são 
codificadas 
por 
oncogenes 
Como os proto-oncogenes são mutados? 
1) Amplificação gênica: são feitas muitas cópias de um gene 
Ex. : gene N-MYC 
Regiões 
homogeneamente 
coradas 
Double 
minutes 
fator de transcrição 
#2 
Ex. : gene HER2 (ou HERBB2) 
Controle 
Positivo 
Receptor de fator de crescimento 
2 – Translocações cromossômicas 
Ex. : BCR/ABL em leucemia mielóide crônica 
2.a ) Produção de proteínas quiméricas 
 
2.b) Transposição para uma região que é muito ativa 
transcricionalmente 
•IGH : muito expresso em linfócitos 
 
•C-MYC : fator de transcrição que 
estimula proliferação celular 
Ex. : C-MYC/IGH em 
linfoma de Burkit 
FGF4 FGF3 
MTC 
CCND1 5’ 3’ 
quebra Lócus da ciclina – 11q13 
D 
3’ 
V 
5’ CCND1 
Rearranjo 
3’ 5’ 
C J D V 
quebra Lócus da Ig – 14q32 
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3 – Mutação de ponto Ex. : gene RAS 
EGFR 
RAS 
mutado 
Fatores de 
crescimento 
Genes que inibem o fenótipo neoplásico, geralmente 
envolvidos na inibição da divisão celular e ativação da 
apoptose. Quando são inativados ou perdidos, o crescimento 
descontrolado torna-se possível. 
 Mutações nestes genes resultam em perda de função 
 Os dois alelos precisam estar inativados para que 
haja contribuição para o processo tumoral - recessivo 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
Hipótese de Knudson (“2 hits”) 
Retinoblastoma: 
Os dois eventos ocorrem nas 
células somáticas 
Retinoblastoma: tumor infantil de retina, raro e agressivo 
2 eventos são necessários para desencadear o tumor 
Os dois alelos dos genes supressores de tumor devem ser 
inativados para contribuir para o processo tumoral 
3% dos tumores em menores de 15 anos 
1:1.000.000 nascimentos 
Genes zeladores 
 (caretakers 
-proteção do genoma) 
Genes porteiros 
 (gatekeepers - 
proliferação e sobrevida) 
Reparodo DNA 
Proteção do telômero 
Controle do ciclo celular 
Apoptose 
Estabilidade genômica 
Os genes supressores de tumor podem ser classificados em: 
Genes zeladores 
Quando mutados, não promovem a formação do tumor 
diretamente, mas resultam em instabilidade genética, 
aumentando a taxa geral de mutações 
Telomerase: mantêm a estabilidade dos telômeros no 
início do desenvolvimento 
Genes dos mecanismos de reparo : ausência da função 
provoca acúmulo de mutações. Ex. : BRCA, MLH1 
Genes porteiros 
APC Câncer de cólon poliposo familial 
TP53 Câncer de mama 
Câncer de cólon não poliposo MSH2 
Uma vez mutados, lideram a transformação neoplásica em 
determinado tipo celular 
 
• Qualquer gene envolvido no controle do crescimento celular: 
controle do ciclo celular, apoptose e diferenciação. 
RB Retinoblastoma 
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Como os genes supressores de tumor são mutados? 
1) Mutação pontual: alteração de uma ou poucas bases, 
resultando em perda ou diminuição da função 
2) Deleção do gene: pequenas deleções 
cromossômicas, que não são visíveis ao microscópio 
3) Metilação da região promotora: impede ligação do 
aparato basal de transcrição à região promotora 
Diferentes tumores carregam alterações cromossômicas 
recorrentes que os caracterizam 
Além da informação no DNA dos genes codificando 
proteínas, a informação genética pode residir em : 
1) Genes codificando para RNA somente 
2) Marcas químicas no DNA e em proteínas 
Epigenética 
Mecanismos que agem sobre o DNA modificando o seu 
estado, mas não alteram a sequência de bases; marcas 
químicas que podem ser herdadas com os 
cromossomos. 
Fatores de 
transcrição 
Metilação das 
citosinas na região 
promotora 
 Hipometilação: 
genes que devem 
estar silenciados 
voltam a se 
expressar 
A metilação de C na região promotora impede a ligação dos 
fatores basais de transcrição 
Hipermetilação = 
Silenciamento gênico 
Não ocorre alteração 
da informação 
genética (mutação) 
O crescimento maligno é determinado por 6 alterações fisiológicas : 
Auto -suficiência em sinalização 
 de crescimento 
Insensibilidade à sinalização 
 anti-crescimento Evasão do processo 
apoptótico 
Angiogênese 
Potencial replicativo 
ilimitado 
Invasão tecidual e 
 metástase 
- Imortalidade 
- Crescimento rápido 
- Interação anormal com 
as outras células 
Hipótese de Knudson (“2 hits”) 
Retinoblastoma esporádico : 
Os dois eventos ocorrem nas 
céls. somáticas 
Retinoblastoma herdado : 
1 evento na célula germinativa 
1 evento na célula somática 
Retinoblastoma : tumor infantil de retina, raro e agressivo 
2 eventos são necessários para desencadear o tumor 
Os dois alelos dos genes supressores de tumor devem ser 
inativados para contribuir para o processo tumoral 
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Câncer Esporádico 
Mutação linhagem 
Germinativa 
Tumores múltiplos 
Início precoce 
(5-10%) 
Mutação 
somática 
Gene normal 
Mutação 
somática 
Mutação 
somática 
Tumor único 
Início tardio 
(90-95%) 
Predisposição Hereditária ao Câncer 
 Dr. Alfred G. Knudson 
A hipótese de Knudson pode explicar a predisposição 
herdada ao câncer (cânceres familiais) 
Doença Gene 
Polipose adenomatosa do cólon familial APC 
Câncer de cólon hereditário, não poliposo MSH2, MLH1 
Câncer de mama e ovário BRCA1 
Câncer de mama de início precoce BRCA2 
Síndrome de Li Fraumeni TP53 
Ataxia telangiectasia ATM 
Melanoma familial CDKN2A (p16) 
Características Clínicas das Síndromes de 
Predisposição hereditária ao Câncer: 
- Idade de início precoce. 
 
- Bilateralidade e/ou Multifocal. 
 
- Mais de um membro da família afetado. 
 
- Heredograma com padrão dominante 
-Responsáveis pela Síndrome de Predisposição ao Câncer Mama/Ovário Hereditária. 
 
 
Ex: Genes BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12.3) 
2 
40 
54 
53 
58 61 
61 57 
60 
54 59 64 
Br Br Ov 
66 
9 85 
91 
 
Ex: Genes MLH1 MSH2 MSH6 PMS2) -Responsáveis pela Síndrome de Predisposição ao 
Câncer de Colon não associado a Polipose 
 
 
Síndrome de 
Predisposição ao 
Câncer 
Mama/Ovário 
Hereditária. 
 
 
 Síndrome de 
Predisposição 
ao Câncer de 
Colon não 
associado a 
Polipose 
 
 
Normativas para o Diagnóstico clínico: 
Câncer 
Esporádico 
Famílias com 
susceptibilidade 
genética para o 
câncer 
Síndromes de câncer 
hereditário 
Mutações 
genéticas 
Fatores Hereditários 
Fatores Ambientais 
Mutações em 
genes de reparo 
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Resumindo... 
 O câncer se desenvolve em múltiplos estágios 
 Várias mutações (cromossômicas e pontuais) se acumulam 
durante a progressão tumoral 
 Oncogenes e genes supressores de tumor são as maiores 
classes de genes mutados no câncer 
 Alterações epigenéticas podem contribuir para o câncer 
 
• Griffiths AFJ, et al.. Introduction to genetic analysis. 10th ed. New York: W.H. 
Freeman and Co., 2012. 
 
• Lewin B. Genes IX. Sudbury USA: Jones and Bartlett Publishers, 2008. 
 
 
• Snustad & Simmons. Fundamentos de Genética. 6ta ed. Guanabara-Koogan Ed. 
2013 
 
 
 
 
 
 
 
Indicações de leitura